RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

WELIREG 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg belsutifaani. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Sinine ovaalne tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „177“, mõõtmetega ligikaudu 13 x 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom

WELIREG on näidustatud monoteraapiana kaugelearenenud heledarakulise neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle haigus on progresseerunud pärast kahte või enamat raviliini, mis sisaldasid PD-(L)1 inhibiitorit ja vähemalt kahte VEGFile suunatud ravi.

Von Hippeli-Lindau sündroomile iseloomulikud kasvajad

WELIREG on näidustatud monoteraapiana von Hippeli-Lindau sündroomi raviks täiskasvanud patsientidel, kes vajavad kaasuva lokaalselt piirdunud neerurakk-kartsinoomi, kesknärvisüsteemi hemangioblastoomide või pankrease neuroendokriinsete kasvajate ravi ning kellele lokaliseeritud protseduurid ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima vähiravi kogemusega eriarst.

Annustamine

WELIREGi soovitatav annus on 120 mg belsutifaani (kolm 40 mg tabletti), mis manustatakse üks kord ööpäevas, iga päev samal kellaajal. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Vahelejäänud annus Kui WELIREGi annus jääb võtmata, võib selle võtta niipea kui võimalik samal päeval. Järgmisel päeval tuleb jätkata tavapäraste ööpäevaste annustega. Vahelejäänud annuse kompenseerimiseks ei tohi võtta lisatablette.

Kui patsient oksendab mis tahes ajal pärast WELIREGi võtmist, ei tohi uut annust võtta. Järgmine annus tuleb võtta järgmisel päeval.

Annuse kohandamine WELIREGi annuse kohandamine kõrvaltoimete korral on kokku võetud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annuse kohandamine

Kõrval- Raskusaste* Annuse kohandamine toimed Aneemia 3. raskusaste (hemoglobiin • Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime (vt lõik 4.4) < 8 g/dl; < 4,9 mmol/l; < 80 g/l; taandub ≤ 2. raskusastmeni näidustatud on transfusioon) • Taasalustada ravi sama või

4. raskusaste (eluohtlikud • Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime

tagajärjed või näidustatud on taandub ≤ 2. raskusastmeni vältimatu sekkumine) • Taasalustada ravi vähendatud Hüpoksia 3. raskusaste, asümptomaatiline • Valida, kas jätkata ravi või katkestada, (vt lõik 4.4) (vähenenud hapnikusaturatsioon kuni kõrvaltoime taandub puhkeolekus (nt ≤ 2. raskusastmeni pulssoksümeeter < 88% või • Taasalustada ravi vähendatud PaO 2 ≤ 55 mmHg)) annusega (vähendada 40 mg võrra)

3. raskusaste, sümptomaatiline • Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime

(vähenenud hapnikusaturatsioon taandub ≤ 2. raskusastmeni puhkeolekus (nt • Taasalustada ravi vähendatud pulssoksümeeter < 88% või annusega (vähendada 40 mg võrra) PaO 2 ≤ 55 mmHg)) või lõpetada, sõltuvalt hüpoksia

4. raskusaste (eluohtlik • Lõpetada jäädavalt

hingamisteede kahjustus; vajalik on vältimatu sekkumine (nt trahheotoomia või intubeerimine)) Teised 3. raskusaste • Katkestada annustamine, kuni kõrvaltoimed kõrvaltoime taandub (vt lõik 4.8) ≤ 2. raskusastmeni

4. raskusaste • Lõpetada jäädavalt

* Põhinevad Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia üldiste kriteeriumite (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events NCI CTCAE) versioonil 5.0

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel on neerukahjustus, sealhulgas lõppstaadiumi neeruhaigus (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole soovitatav kerge (üldbilirubiin ≤ normi ülempiir (upper limit of normal, ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN või üldbilirubiin > 1 kuni 1,5 x ULN ja mis tahes ASAT) või mõõduka (üldbilirubiin vahemikus > 1,5 x ULN kuni ≤ 3 x ULN ja mis tahes ASAT või Childi-Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel. Belsutifaani ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

WELIREG on suukaudseks manustamiseks.

Tabletid tuleb tervelt alla neelata ja neid võib võtta koos toiduga või ilma. Tablette ei tohi poolitada, purustada ega närida, sest on teadmata, kas see mõjutab belsutifaani imendumist.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus von Hippeli-Lindau (VHL) sündroomile iseloomulike kasvajatega patsientidel (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aneemia

Kliinilistes uuringutes belsutifaani saanud patsientidel on teatatud aneemia esinemisest (vt lõik 4.8). Enne belsutifaaniga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal tuleb patsiente jälgida aneemia suhtes. 3. raskusastme aneemia tekkimisel tuleb ravi belsutifaaniga katkestada ja ravida patsiente kooskõlas standardse ravipraktikaga, sh manustada erütropoeesi stimuleerivat ainet (erythropoiesis-stimulating agent, ESA), kuni kõrvaltoime taandub ≤ 2. raskusastmeni (lisateavet vt ESAde ravimiteabest). 3. raskusastme aneemia kordumisel tuleb ravi belsutifaaniga lõpetada. 4. raskusastme aneemia tekkimisel tuleb belsutifaani kasutamine katkestada ja 4. raskusastme aneemia kordumisel ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2). Hüpoksia

Kliinilistes uuringutes belsutifaani saanud patsientidel on teatatud hüpoksia esinemisest (vt lõik 4.8). Enne belsutifaaniga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal tuleb pulssoksümeetriga jälgida hapnikusaturatsiooni. 3. raskusastme asümptomaatilise hüpoksia tekkimisel tuleb kaaluda lisahapniku manustamist ja ravi jätkamist või katkestamist. Kui ravi katkestati, tuleb belsutifaani manustamist taasalustada vähendatud annuses. 3. raskusastme sümptomaatilise hüpoksiaga patsientidel tuleb ravi belsutifaaniga katkestada, ravida hüpoksiat ning taasalustada belsutifaani manustamist vähendatud annuses. Sümptomaatilise hüpoksia kordumisel tuleb ravi katkestada. 4. raskusastme hüpoksia korral tuleb ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Embrüofetaalne toksilisus: rasestumisvõimelised naised

Belsutifaan võib inimestel põhjustada embrüofetaalseid kahjustusi, sh loote surma (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Enne belsutifaaniga ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi kontrollida raseduse suhtes.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal belsutifaaniga ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast viimast annust, sest esineb võimalik risk lootele (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Kesknärvisüsteemi (KNS) hemorraagiad VHL sündroomile iseloomulike KNS hemangioblastoomidega patsientidel

VHL sündroomile iseloomulike KNS hemangioblastoomidega patsientidel on esinenud KNS hemorraagiaid, sh surmaga lõppenud juhud. Arstid peavad olema tähelepanelikud, et märgata KNS hemorraagia nähtusid või sümptomeid VHL sündroomile iseloomulike KNS hemangioblastoomidega patsientidel, kes saavad ravi belsutifaaniga.

Teave abiainete kohta

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro ja farmakogenoomika uuringud näitavad, et belsutifaan metaboliseerub UGT2B17 ja CYP2C19 vahendusel ning et belsutifaan indutseerib CYP3A4 isoensüümi kontsentratsioonist sõltuval viisil.

Belsutifaani mõju teistele ravimpreparaatidele

Belsutifaani samaaegne manustamine teiste CYP3A4 substraatide, sh hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega vähendab CYP3A4 substraatide kontsentratsioone, mis võib vähendada nende substraatide efektiivsust. Sellise vähenemise ulatus võib olla enam väljendunud patsientidel, kes on nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad (vt lõik 5.2). Vältida tuleb belsutifaani manustamist samaaegselt tundlike CYP3A4 substraatidega, mille puhul kontsentratsioonide minimaalne vähenemine võib viia substraadi terapeutilise toime kadumiseni. Kui samaaegne manustamine on möödapääsmatu, tuleb suurendada tundliku CYP3A4 substraadi annust vastavalt selle ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttele.

Belsutifaani samaaegne manustamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega võib viia kontratseptsiooni ebaõnnestumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.6) või suurendada läbimurdeveritsusi. Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid ravi ajal belsutifaaniga alternatiivset mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit või laseksid oma meessoost partneril kasutada kondoomi. Ühes kliinilises uuringus põhjustas belsutifaani annuse 120 mg üks kord ööpäevas manustamine midasolaami kõveraaluse pindala (area under the curve, AUC) vähenemist 40% võrra; see toime on kooskõlas nõrga CYP3A4 indutseerijaga. Belsutifaani manustamine võib põhjustada CYP3A4 mõõdukat indutseerimist patsientidel, kellel on suuremad belsutifaani plasmakontsentratsioonid (vt lõik 5.2).

In vitro andmete alusel võib eeldada, et belsutifaan inhibeerib MATE2-K kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ning välistada ei saa MATE1 inhibeerimist.

Belsutifaan on CYP2B6 ja CYP2C8 indutseerija in vitro. In vivo uuringuid ei ole läbi viidud. Samaaegne manustamine belsutifaaniga võib põhjustada tundlike CYP2B6 ja/või CYP2C8 substraatide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist vähenemist.

Teiste ravimpreparaatide mõju belsutifaanile

Belsutifaani samaaegne manustamine UGT2B17 või CYP2C19 inhibiitoritega suurendab belsutifaani kontsentratsiooni plasmas, mis võib suurendada belsutifaani kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskust. Belsutifaani samaaegne manustamine CYP3A4 inhibiitoritega patsientidele, kellel on vähenenud nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aktiivsus, suurendab eeldatavasti belsutifaani kontsentratsiooni plasmas, mis võib suurendada belsutifaani kõrvaltoimete riski. Patsiente tuleb jälgida aneemia ja hüpoksia suhtes ning vähendada belsutifaani annust vastavalt soovitustele (vt lõik 4.2).

Tugevate CYP2C19 indutseerijate mõju belsutifaani kontsentratsioonile ei ole veel uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Enne belsutifaaniga ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi kontrollida raseduse suhtes. Belsutifaan võib rasedatele manustamisel põhjustada embrüofetaalseid kahjustusi, sh loote surma (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama üliefektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal belsutifaaniga ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast viimast annust. Belsutifaani kasutamine võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid ravi ajal belsutifaaniga alternatiivset mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit või laseksid oma meespartneril kasutada kondoomi (vt lõik 4.5).

Rasedus

Belsutifaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Neerurakk-kartsinoom (Renal cell carcinoma, RCC) Belsutifaani ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi belsutifaaniga.

Von Hippeli-Lindau (VHL) sündroomile iseloomulikud kasvajad Belsutifaan on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Kui naine rasestub ravi ajal belsutifaaniga, tuleb ravi katkestada. Imetamine

Puuduvad andmed belsutifaani või selle metaboliitide esinemise kohta rinnapiimas, nende toime kohta rinnaga toidetavale lapsele või piima produktsioonile. Kuna ravim võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid rinnaga toidetud lastel, tuleb naistele soovitada, et nad ei toidaks last rinnaga ravi ajal belsutifaaniga ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast viimast annust.

Fertiilsus

Loomkatsete leidude alusel võib belsutifaan kahjustada reproduktsioonivõimeliste meeste ja naiste viljakust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb seda võimalikku riski selgitada. Ei ole teada, kas viljatust kahjustav toime on pöörduv.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Belsutifaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast belsutifaani manustamist võib esineda pearinglust ja väsimust (vt lõik 4.8).

Patsientidele tuleb soovitada, et nad ei juhiks sõidukeid ega kasutaks masinaid enne, kui nad on piisavalt kindlad, et ravi belsutifaaniga ei põhjusta neil kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Belsutifaani ohutust on hinnatud 576-l soliidtuumoritega ja VHL sündroomile iseloomulike lokaalselt piirdunud kasvajatega patsiendil, keda raviti kliinilistes uuringutes 120 mg belsutifaaniga üks kord ööpäevas. Belsutifaani manustamise kestuse mediaan oli 9,2 kuud (vahemik: 0,1…55,4 kuud).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed ravi ajal belsutifaaniga olid aneemia (84,2%), väsimus (42,7%), iiveldus (24,1%), düspnoe (21,4%), pearinglus (17,9%) ja hüpoksia (16,3%).

Kõige sagedamad 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimed olid aneemia (28,8%) ja hüpoksia (12,2%). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid hüpoksia (7,1%), aneemia (4,7%) ja düspnoe (1,2%).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu katkestati belsutifaani annustamine, olid aneemia (7,1%), hüpoksia (5,4%), väsimus (2,6%), iiveldus (2,4%), düspnoe (1,7%) ja pearinglus (1,6%). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu vähendati belsutifaani annust, olid hüpoksia (6,3%), aneemia (3,8%) ja väsimus (1,7%). Kõige sagedam kõrvaltoime, mille tõttu ravi belsutifaaniga lõpetati, oli hüpoksia (1,4%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Koondandmebaasis leiduvad kõrvaltoimed, millest teatati belsutifaaniga ravitud patsientidel (n = 576) või millest on teatatud turuletulekujärgsel kasutamisel, on loetletud tabelis 2. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Tabel 2. Kõrvaltoimed belsutifaaniga ravitud patsientidel*

Organsüsteemi klass Kõik raskusastmed 3. ja 4. raskusaste Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia† Väga sage Väga sage Närvisüsteemi häired

Pearinglus Väga sage - Vaskulaarsed häired Hemorraagia‡# Väga sage Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe Väga sage Sage Hüpoksia Väga sage Väga sage Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage Sage Uuringud Kehakaalu suurenemine Sage Sage *Tabelis 2 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused võivad hõlmata olemasoleva põhihaiguse mõju. †Aneemia hõlmab aneemiat ja hemoglobiinisisalduse vähenemist. ‡Hõlmab erinevaid veritsusjuhtusid erinevates asukohtades, mida ei ole eraldi loetletud. Hemorraagia terminid, millest teatati 5 või enamal belsutifaaniga ravitud patsiendil, olid hematuuria, hemoptüüs, kontusioon ja ninaverejooks (mis tahes raskusastmega) ning hematuuria (3. kuni 4. raskusaste). #Hõlmab KNS hemorraagiat (esines üks surmaga lõppenud juht) (vt lõik 4.4). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Aneemia (vt lõik 4.4) Aneemiat esines 83%-l kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga (renal cell carcinoma, RCC) patsientidest, kes said belsutifaani; 32%-l oli 3. raskusastme ja 0,5%-l oli 4. raskusastme aneemia. Aja mediaan aneemia alguseni oli 29 päeva (vahemik: 1 päev kuni 27 kuud). 22% aneemiaga patsientidest said ainult transfusioone, 20% ainult ESAsid ja 14% nii transfusioone kui ka ESAsid. Patsientidele manustatud ESA annuste arvu mediaan oli 6,5 (vahemik: 1…87). Patsientidele manustati ESAt hemoglobiinitaseme ja raviarsti otsuse alusel (vt lõik 5.1).

Aneemiat esines 90,2%-l VHL sündroomile iseloomulike kasvajatega patsientidest, kes said belsutifaani; 11,5%-l patsientidest oli 3. raskusastme aneemia. Aja mediaan mis tahes raskusastme aneemia juhtude alguseni oli 30 päeva (vahemik: 1 päev kuni 8 kuud). Kõigist aneemiaga patsientidest 1,8% said ainult transfusioone, 16,4% said ainult ESAsid ja 9,1% patsientidest said nii transfusioone kui ka ESAsid. Patsientidele manustatud ESA annuste arvu mediaan oli 5 (vahemik: 1…35). Patsientidele manustati ESAt hemoglobiinitaseme ja raviarsti otsuse alusel (vt lõik 5.1).

3. raskusastme aneemia esinemissagedus suurenes koos belsutifaani suuremate kontsentratsioonidega patsientidel, kelle ravieelsed hemoglobiinisisaldused olid < 12 g/dl (vt lõik 4.4).

Hüpoksia (vt lõik 4.4) Hüpoksiat esines 15%-l kaugelearenenud RCCga patsientidest, kes said belsutifaani; 10%-l patsientidest oli 3. raskusastme hüpoksia ja 0,3%-l 4. raskusastme hüpoksia. Kõigist hüpoksiaga patsientidest 70% said hapnikravi. Aja mediaan hüpoksia alguseni oli 31 päeva (vahemik: 1 päev kuni 21 kuud).

Hüpoksiast (3. raskusaste) teatati 1,6%-l VHL sündroomile iseloomulike kasvajatega patsientidest, kes said belsutifaani. Aeg hüpoksia alguseni oli 56 päeva.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Belsutifaani üleannustamisel puudub spetsiifiline ravi. Üleannustamise kahtluse korral tuleb vastavalt vajadusele katkestada belsutifaani manustamine ja alustada toetavat ravi. Suurim kliiniliselt uuritud belsutifaani annus oli 600 mg ööpäevane koguannus (200 mg kolm korda ööpäevas). 26 patsiendil, kes said ööpäevaseid annuseid 320 mg kuni 600 mg, olid kõige sagedamad kõrvaltoimed aneemia (92%), düspnoe (42%) ja väsimus (42%).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX74

Toimemehhanism

Belsutifaan on transkriptsioonifaktori HIF-2α (hüpoksiast indutseeritav faktor 2-alfa) inhibiitor. Normaalse hapnikusisalduse korral toimub HIF-2α lagundamine VHL-valgu vahendusel. VHL-valgu funktsiooni kahjustamine toob kaasa HIF-2α kumuleerumise. Sellest tulenevalt translokeerub HIF-2α rakutuuma ja hakkab reguleerima rakkude proliferatsiooni, angiogeneesi ja kasvajate kasvamisega seotud geenide ekspressiooni. Belsutifaan seondub HIF-2α-ga ning hüpoksia või VHL-valgu funktsioonihäire tingimustes blokeerib belsutifaan HIF-2α-HIF-1β koostoimet, mille tulemuseks on HIF-2α sihtgeenide transkriptsiooni ja ekspressiooni vähenemine.

Farmakodünaamilised toimed

Patsientidel jälgiti HIF-2α inhibeerimise farmakodünaamilise markerina erütropoetiini (EPO) sisaldust ringlevas vereplasmas. Täheldati, et EPO vähenemine sõltus annusest/ekspositsioonist, ning annuste puhul, mis ületavad 120 mg üks kord ööpäevas, täheldati vähenemise platooefekti. Maksimaalne EPO supressioon ilmnes pärast 2 nädalat kestnud järjestikust belsutifaani manustamist (keskmine protsentuaalne vähenemine algväärtusest ligikaudu 60%). Pärast 12-nädalast ravi taastus keskmine EPO sisaldus järk-järgult algtaseme väärtusteni. Soovitatava annuse (120 mg üks kord ööpäevas) juures ei olnud belsutifaanil kliiniliselt olulist mõju QTc-intervallile.

Kliiniline efektiivsus

Kliiniline uuring kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga (RCC) täiskasvanud patsientidel Belsutifaani efektiivsust hinnati uuringus LITESPARK-005, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga III faasi kliiniline uuring belsutifaani ja everoliimuse võrdlemiseks 746-l mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise RCCga patsiendil, kelle haigus oli progresseerunud pärast PD-1/L1 kontrollpunkti inhibiitorite ja VEGF retseptorile suunatud ravide saamist kas järjestikku või kombinatsioonis. Patsiendid võisid olla saanud kuni 3 eelnevat raviskeemi ja neil pidi olema RECIST v1.1 kohaselt mõõdetav haigus. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli hüpoksia, aktiivsed kesknärvisüsteemi metastaasid või kliiniliselt oluline südamehaigus. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama 120 mg belsutifaani või 10 mg everoliimust suukaudselt üks kord ööpäevas. Randomiseerimine stratifitseeriti rahvusvahelise metastaatilise RCC andmebaasi konsortsiumi (International Metastatic RCC Database Consortium,

IMDC) riskikategooriate (soodne versus keskmine versus halb) ja eelnevate VEGF retseptorile suunatud ravide arvu (1 versus 2…3) alusel.

Patsientide seisundit hinnati radioloogiliselt 9. nädalal alates randomiseerimise kuupäevast, siis iga 8 nädala järel kuni 49. nädalani ja seejärel iga 12 nädala järel.

Uuringus LITESPARK-005 osalenud 746 patsiendist 369 patsienti said kahte või enamat raviliini, mis sisaldasid PD-(L)1 inhibiitorit ja vähemalt kahte VEGFile suunatud ravi. Nende patsientide ravieelsed tunnused olid järgmised: vanuse mediaan 63 aastat (vahemik: 33…82 aastat), 40% 65-aastased või vanemad; 11% 75-aastased või vanemad; 79% mehed; 78% europiidsest rassist; 12% asiaadid; 1% mustanahalised või afroameeriklased; 42% ECOG sooritusvõime staatusega 0 ja 56% ECOG sooritusvõime staatusega 1. Varasemad raviliinid: 17% patsientidest oli saanud 2, 81% oli saanud 3 ning 2% oli saanud 4 eelnevat raviliini. Patsientide jaotus IMDC riskikategooriate alusel oli: 22% soodne, 66% keskmine ja 12% halb.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida mõõdeti pimendatud sõltumatu keskse hindamise (blinded independent central review, BICR) abil RECIST v1.1 alusel, ja üldine elulemus (overall survival, OS). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid objektiivset ravivastust (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestust (duration of response, DOR), mida mõõdeti BICRi abil RECIST v1.1 alusel. Üldpopulatsioonis tõestati uuringu eelnevalt määratletud vaheanalüüsis PFSi (HR: 0,75 [95% CI 0,63; 0,90], p-väärtus 0,00077) ja ORRi (21,9% versus 3,5%, p-väärtus < 0,00001) statistiliselt olulist paranemist belsutifaani rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes everoliimusega (jälgimisperioodi mediaan 13,5 kuud [vahemik: 0,2…31,8 kuud]).

Tabelis 3 on kokku võetud põhilised efektiivsusnäitajad kahte või enamat raviliini (mis sisaldasid PD-(L)1 inhibiitorit ja vähemalt kahte VEGFile suunatud ravi) saanud patsientide alarühmas uuringus LITESPARK-005. PFSi ja OSi KM kõverad on esitatud joonistel 1 ja 2.

Tabel 3. Efektiivsustulemused uuringus LITESPARK-005 patsientidel, kes said kahte või enamat raviliini, mis sisaldasid PD-(L)1 inhibiitorit ja vähemalt kahte VEGFile suunatud ravi Tulemusnäitaja Belsutifaan Everoliimus PFS* Juhtude arv, n (%) 127 (67,9%) 130 (71,4%) PFSi mediaan† kuudes (95% CI) 4,6 (3,5; 7,3) 5,4 (3,8; 6,5) Riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,73 (0,57; 0,94) OS¶ Juhtude arv, n (%) 128 (68,1%) 125 (68,7%) OSi mediaan† kuudes (95% CI) 21,8 (17,4; 25,8) 18,1 (14,2; 23,9) Riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,94 (0,74; 1,21) ORR* % (95% CI) 24,1% (18,1; 30,8) 3,3% (1,2; 7,0) Täielik ravivastus, n (%) 5 (2,7%) 0 (0%) Osaline ravivastus, n (%) 40 (21,4%) 6 (3,3%) Ravivastuse kestus* Mediaan kuudes (vahemik) NR (1,9+; 23,1+) 17,2 (3,8; 17,2) * Põhineb esimesel eelnevalt määratletud vaheanalüüsil (jälgimisperioodi mediaan 13,2 kuud), hinnatuna BICR abil † Kaplani-Meieri meetodil tsenseeritud andmetega ‡ Põhineb Coxi regressioonimudelil ¶ Põhineb lõplikul analüüsil (jälgimisperioodi mediaan 18,9 kuud). + Tähistab käimasolevat ravivastust NR = ei saabunud (not reached) Ravivastuseni kulunud aja (time to response, TTR) mediaan oli belsutifaani harus 3,7 kuud (vahemik: 1,7…16,6) ja everoliimuse harus 3,0 kuud (vahemik: 1,8…5,4) (jälgimisperioodi mediaan

13,5 kuud) patsientide alarühmas, kes said uuringus LITESPARK-005 kahte või enamat raviliini, mis sisaldasid PD-(L)1 inhibiitorit ja vähemalt kahte VEGFi vastast ravi.

Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver raviharude järgi uuringus LITESPARK-005 patsientidel, kes said kahte või enamat raviliini, mis sisaldasid PD-(L)1

* Jälgimisperioodi mediaan 13,2 kuud

)%( sumelule abavinooissergorP Ohustatute arv Belsutifaan Everoliimus

Joonis 2. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver raviharude järgi uuringus LITESPARK-005 patsientidel, kes said kahte või enamat raviliini, mis sisaldasid PD-(L)1 inhibiitorit ja vähemalt

* Jälgimisperioodi mediaan 18,9 kuud

Kliiniline uuring von Hippeli-Lindau (VHL) sündroomile iseloomulike kasvajatega täiskasvanud patsientidel Belsutifaani efektiivsust hinnati uuringus LITESPARK-004, mis oli avatud II faasi kliiniline uuring 61-l VHL sündroomiga patsiendil, kellel oli vähemalt üks mõõdetav neerupaikmega soliidtuumor (määratletud RECIST v1.1 alusel) ja kes ei vajanud kohe kirurgilist operatsiooni. Patsiendil võis olla ka teisi VHL sündroomile iseloomulikke kasvajaid, nagu KNS hemangioblastoomid ja pankrease neuroendokriinne kasvaja (pancreatic neuroendocrine tumour, pNET). Patsiendid said annuse 120 mg belsutifaani üks kord ööpäevas. Patsientide seisundit hinnati radioloogilise uuringuga ligikaudu 12 nädalat pärast ravi alustamist ja edaspidi iga 12 nädala järel. Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Patsientidel oli nõutav ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Uuringust välistati patsiendid, kellel esines mis tahes tõendeid metastaatilise haiguse kohta, kas RCC või muud VHL sündroomile iseloomulikud kasvajad, vajadus koheseks kirurgiliseks sekkumiseks kasvajaravi eesmärgil, mis tahes suur kirurgiline protseduur viimase 4 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist, mis tahes oluline kardiovaskulaarne juht viimase 6 kuu jooksul enne uuringuravimi manustamist või kes olid varem saanud süsteemset ravi VHL sündroomile iseloomuliku RCC tõttu. Uuringusse LITESPARK-004 kaasatud 61 patsiendi populatsiooni tunnused olid järgmised: vanuse mediaan 41 aastat, 3,3% vanuses 65 aastat või vanemad; 52,5% mehed; 90,2% europiidsest rassist; 82,0%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 0 ja 16,4%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 1. Seitsmekümne seitsmele protsendile patsientidest oli varem tehtud kirurgilisi protseduure RCC tõttu. Ülejäänud VHL

)%( sumelule enidlÜ Ohustatute arv Belsutifaan Everoliimus

sündroomile iseloomulikud kasvajad olid kõhunäärme kolded (100,0%), neist 36,1% olid pankrease neuroendokriinsed kasvajad, KNS hemangioblastoomid (82,0%) ja võrkkesta angioomid (19,7%).

VHL sündroomile iseloomuliku RCC puhul oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja ORR, mida mõõtis radioloogilise uuringu abil RECIST v1.1 alusel tsentraalne sõltumatu hindamiskogu (independent review committee, IRC). Efektiivsuse lisatulemusnäitajad olid DOR ja TTR. Teiste VHL sündroomile iseloomulike kasvajate puhul hinnati teiseste tulemusnäitajatena ORRi ja DORi.

Tabelis 4 on kokku võetud efektiivsustulemused VHL sündroomile iseloomulike RCC kasvajate kohta uuringus LITESPARK-004, mis põhinevad vaheanalüüsil jälgimisperioodi mediaaniga 49,7 kuud.

Tabel 4. Efektiivsusandmed VHL sündroomile iseloomulike RCC kasvajate korral uuringus LITESPARK-004

Tulemusnäitaja Belsutifaan ORR* % (95% CI) 67,2% (54,0; 78,7) Täielik ravivastus 11,5% Osaline ravivastus 55,7% Ravivastuse kestus† Mediaan kuudes (vahemik) NR (8,6+; 44,4+) % kestusega ≥ 12 kuud 100,0% Aeg ravivastuseni Mediaan kuudes (vahemik) 11,1 (2,7; 41,2) Efektiivsusandmete jälgimisperioodi mediaan on 49,7 kuud (andmekogumise lõpp-kuupäev 3. aprill 2023) * Ravivastus: parim objektiivne ravivastus on kinnitatud täielik ravivastus või osaline ravivastus † Põhineb Kaplani-Meieri hinnangufunktsioonil + Tähistab kestvat ravivastust NR = ei saabunud Teiste VHL sündroomile iseloomulike kasvajate puhul kuulusid efektiivsuse tulemusnäitajate hulka ORR ja DOR, mida IRC hindas RECIST v1.1 alusel. Need tulemused on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Belsutifaani efektiivsustulemused teiste VHL sündroomile iseloomulike kasvajate korral

Tulemusnäitaja Hinnatavate KNS Hinnatavate ORR* % (95% CI) 48% (33,7; 62,6) 90,9% (70,8; 98,9) Täielik ravivastus 8,0% 50,0% Osaline ravivastus 40,0% 40,9% Ravivastuse kestus† Mediaan kuudes (vahemik) NR NR % kestusega ≥ 12 kuud 95,5% 100,0% Efektiivsusandmete jälgimisperioodi mediaan on 49,7 kuud (andmekogumise lõpp-kuupäev 3. aprill 2023) * Ravivastus: parim objektiivne ravivastus on kinnitatud täielik ravivastus või osaline ravivastus † Põhineb Kaplani-Meieri hinnangufunktsioonil + Tähistab kestvat ravivastust NR = ei saabunud

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama WELIREGiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neerukasvajate ja VHL sündroomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Belsutifaani farmakokineetika on sarnane tervetel isikutel ja soliidtuumoritega (sh kaugelearenenud RCC) patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on 120 mg belsutifaaniga ravitud patsientidel simuleeritud geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsiooni (CV%) C 1,5 µg/ml (46%) ja AUC on 20,8 µg•h/ml (64%). Tasakaalukontsentratsioon saabub ligikaudu 3 päevaga. 0…24hr Imendumine Pärast 120 mg belsutifaani ühekordse annuse suukaudset manustamist saabus belsutifaani maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T mediaan) 1…2 tundi pärast annustamist. Toidu mõju Rasvarikas suure kaloraažiga eine põhjustas belsutifaani maksimaalse kontsentratsiooni saabumise hilinemise ligikaudu 2 tunni võrra, kuid ei mõjutanud ekspositsiooni (AUC). Pärast rasvarikka suure kaloraažiga eine söömist esines C i mõõdukas 24% vähenemine, mis ei olnud aga kliiniliselt oluline. Seetõttu saab belsutifaani võtta toidust sõltumatult. Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on keskmine (CV%) jaotusruumala 120 l (28,2%). Belsutifaani seonduvus plasmavalkudega on 45%. Belsutifaani vere/plasma kontsentratsioonide suhe on 0,88.

Biotransformatsioon Belsutifaani metabolism toimub peamiselt UGT2B17 ja CYP2C19 ning väiksemas ulatuses CYP3A4 vahendusel. Nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 puhul esineb geneetilisi polümorfisme (vt „Patsientide erirühmad – Nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad“).

Ravimite koostoimete in vitro hindamised Belsutifaan on UGT2B17, CYP2C19 ja CYP3A4 substraat. Aktiivne transport ei ole oluline belsutifaani jaotumist määrav tegur. Belsutifaan ei ole CYP ensüümide, UGT ensüümide ega transporterite inhibiitor, välja arvatud MATE2-K ja võimalik, et ka MATE1. Belsutifaan ei indutseeri isoensüümi CYP1A2, kuid belsutifaan indutseerib kontsentratsioonist sõltuval viisil isoensüüme CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 (vt lõik 4.5).

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on keskmine (CV%) kliirens 5,89 l/h (60,6%) ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 14 h.

Pärast radiomärgistatud belsutifaani suukaudset manustamist tervetele isikutele eritus ligikaudu 49,6% annusest uriiniga ja 51,7% roojaga (peamiselt inaktiivsete metaboliitidena). Ligikaudu 6% annusest leiti uriinist muutumatul kujul.

Lineaarsus

Plasma C ja AUC suurenesid proportsionaalselt annusevahemikus 40 mg…120 mg. max Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Tervete isikute ja vähipatsientide belsutifaani populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi belsutifaani keskmistes kontsentratsioonides normaalse neerufunktsiooniga ning kerge või mõõduka neerukahjustusega (hinnangulise glomeerulite filtratsioonikiiruse (estimated glomerular filtration rate, eGFR) järgi hinnatud) isikute vahel. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide spetsiaalses farmakokineetika uuringus vähenes belsutifaani kontsentratsioon (AUC ) enne hemodialüüsi 6% võrra ja suurenes pärast hemodialüüsi 14% võrra (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Tervete isikute ja vähipatsientide belsutifaani populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi belsutifaani keskmistes kontsentratsioonides normaalse maksafunktsiooniga (üldbilirubiin ja ASAT ≤ ULN) ja kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või üldbilirubiin > 1 kuni 1,5 x ULN ja mis tahes ASAT) isikute vahel. Spetsiaalses farmakokineetika uuringus suurenes belsutifaani kontsentratsioon (AUC ) mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ B) 52% võrra. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.2). Nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad Patsientidel, kes on nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad, on belsutifaani ekspositsioonid suuremad, mis võib suurendada belsutifaani kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskust; seega tuleb ekspositsiooni hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Belsutifaani metabolism toimub peamiselt UGT2B17 ja CYP2C19 vahendusel. Nende ensüümide aktiivsus varieerub indiviidide vahel, kes kannavad erinevaid geneetilisi variante, mis võib mõjutada belsutifaani kontsentratsioone. Aeglased metaboliseerijad on isikud, kellel arvatakse olevat vähene kuni puuduv ensüümi aktiivsus. Patsientidel, kes on nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad, võib CYP3A4 olla peamine eliminatsioonirada.

Ligikaudu 15% europiidse rassi esindajatest, 11% ladinaameeriklastest, 6% afroameeriklastest, 38% Lõuna-Aasia ja 69% Ida-Aasia päritolu inimestest on UGT2B17 aeglased metaboliseerijad. Ligikaudu 2% europiidse rassi esindajatest, 1% ladinaameeriklastest, 5% afroameeriklastest, 8% Lõuna-Aasia ja 13% Ida-Aasia päritolu inimestest on CYP2C19 aeglased metaboliseerijad. Ligikaudu 0,4% europiidse rassi esindajatest, 0,1% ladinaameeriklastest, 0,3% afroameeriklastest, 3% Lõuna-Aasia ja 9% Ida-Aasia päritolu inimestest on nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad. Jaapani elanikkonna seas on UGT2B17, CYP2C19 ning nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglaste metaboliseerijate eeldatavad esinemissagedused vastavalt 77%, 19% ja 15%. Ameerika Ühendriikide rahvastikus on UGT2B17, CYP2C19 ning nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglaste metaboliseerijate eeldatavad esinemissagedused vastavalt 16%, 3% ja 0,5%, arvestades suuremate rassiliste/etniliste rühmade teatatud osakaalusid USA elanikkonnast. Nii CYP2C19 kui ka UGT2B17 aeglaste metaboliseerijate mõju belsutifaani ekspositsioonile hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsis. Populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel prognoositakse, et patsientidel, kes on CYP2C19, UGT2B17 või nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad, on soovitatava annusega saavutatud ekspositsioonid (tasakaaluseisundi AUC ) vastavalt 1,3; 2,7 või 3,3 korda suuremad kui tüüpilisel võrdluspatsiendil (UGT2B17 kiire 0…24 h metaboliseerija, CYP2C19 kiire/keskmine metaboliseerija). Efektiivsuse ja ohutuse ekspositsioonivastuse analüüside ja riski-kasu profiili alusel ei ole annust soovitatav kohandada.

Vanuse, soo, etnilise kuuluvuse, rassi ja kehakaalu mõjud Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei omanud vanus (vahemik: 19 kuni 90 aastat), sugu, etniline kuuluvus, rass ega kehakaal (vahemik: 42,1 kuni 166 kg) kliiniliselt olulist mõju belsutifaani farmakokineetikale. Rassidevahelised võimalikud erinevused ravimi ekspositsioonides võivad tuleneda erinevustest metabolismis osalevate ensüümide esinemuses (vt „Patsientide erirühmad – Nii UGT2B17 kui ka CYP2C19 aeglased metaboliseerijad“).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Rottidel ja hiirtel läbi viidud suukaudse korduvtoksilisuse uuringutes kestusega kuni 3 kuud ilmnes aneemia kõigi annuste kasutamisel, sh ekspositsioonide juures, mis olid inimese ekspositsioonidest väiksemad. Kuigi aneemia oli pöörduv, on see inimeste puhul asjakohane kõrvaltoime.

Kartsinogeensus

Transgeensete rasH2 hiirtega on läbi viidud 26-nädalane kartsinogeensuse uuring belsutifaani annustega kuni 600 mg/kg ööpäevas, mis vastab kuni 28 korda suurematele kontsentratsioonidele kui inimestel heakskiidetud annuse kasutamisel saavutatavad kontsentratsioonid. Belsutifaaniga seotud kasvajalisi leide ei esinenud ühegi annusevahemiku puhul ja kartsinogeenseid riske uuringus ei tuvastatud.

Mutageensus

Belsutifaan ei olnud inimekspositsioonist 1,7 korda suurema ekspositsiooni juures genotoksiline in vitro bakteriaalse mutageneesi ja mikrotuumade uuringutes ega in vivo rottide mikrotuumade uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus

Belsutifaaniga ei ole läbi viidud fertiilsusuuringuid. 3-kuulises korduvtoksilisuse uuringus hiirtel täheldati pöördumatut munandite atroofiat/degeneratsiooni ja oligospermiat ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui inimestel soovitatava annusega 120 mg ööpäevas saavutatud ekspositsioonid. Koertel ei täheldatud toksilisi toimeid munanditele kuni ekspositsioonideni, mis sarnanesid inimestel saavutatavate ekspositsioonidega. 3-kuulistes toksilisusuuringutes ei leitud muutusi rottide ega koerte emasloomade suguorganites, kuid HIF-2α-l on funktsionaalne roll hiirte emakas embrüo implanteerumise ja tiinuse väljakujunemise ajal. HIF-2α inhibeerimine kokkupuutel belsutifaaniga võib häirida embrüo implanteerumist, mis viib emasloomade fertiilsuse kahjustumiseni. Rottide embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas belsutifaani manustamine organogeneesi perioodil embrüofetaalset letaalsust kuni 100%, vähenenud loote sünnikaalu ja loote skeleti väärarenguid ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või väiksemad kui inimestel soovitatava annusega 120 mg ööpäevas saavutatud ekspositsioonid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos (E468) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid. Pakendis on 90 (3 karpi, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1893/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. veebruar 2025 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. jaanuar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne WELIREGi turuletulekut igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riikliku pädeva asutusega tervishoiutöötajate juhiste sisu ja vormi, sh teabevahetusvahendid, levitamisviisid ja muud ohutusnõustamise vahendite aspektid. Pakendis on ka patsiendi kaart.

Ohutusnõustamise vahendite eesmärk on teavitada sobivatest rasestumisvastastest meetmetest raseduse vältimiseks belsutifaaniga ravi saavatel patsientidel.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus WELIREGi turustatakse, on kõigile tervishoiutöötajatele ja naissoost rasestumisvõimelistele patsientidele, kes eeldatavasti WELIREGi vastavalt kas määravad või kasutavad, antud järgmine teabematerjalide komplekt või ligipääs sellele:

• Juhised tervishoiutöötajatele
• Patsiendi kaart

Tervishoiutöötajate teabematerjal:

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Juhised tervishoiutöötajatele

Juhised tervishoiutöötajatele:

• Belsutifaani manustamine rasedale naisele võib põhjustada embrüo ja loote kahjustusi, sh loote surma. Belsutifaan on vastunäidustatud rasedatele, kes saavad von Hippeli-Lindau (VHL) sündroomile iseloomulike kasvajate ravi. Belsutifaani ei tohi kasutada raseduse ajal naistel, kes saavad neerurakk-kartsinoomi ravi, välja arvatud juhul kui ravi belsutifaaniga on hädavajalik naise kliinilise seisundi tõttu. Üksikasjalikud juhised, kuidas vähendada rasestumisvõimeliste naiste võimalikku riski raseduseaegseks ravimiga kokkupuutumiseks, mis põhinevad järgmistel soovitustel: o Enne belsutifaaniga ravi alustamist tuleb teha rasedustest. o Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama üliefektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal belsutifaaniga ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist. o Patsiendile tuleb selgitada, et belsutifaan võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seepärast tuleb kasutada mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit või lasta oma meessoost partneril kasutada kondoomi. o Enne belsutifaaniga ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naissoost patsiente teavitada embrüo- ja lootekahjustuse võimalikust riskist ning sobivatest rasestumisvastastest vahenditest. Vajadus katkestada ravi belsutifaaniga, kui patsient kavatseb rasestuda või kui rasedus on tuvastatud. Pakendis on kaasas patsiendi kaart. Enne ravi alustamist peavad tervishoiutöötajad selgitama igale rasestumisvõimelisele naissoost patsiendile, mis on patsiendi kaardi eesmärk.

Patsiendi kaart:

• Rasedatel ei tohi belsutifaani kasutada, sest belsutifaani kasutamine raseduse ajal võib põhjustada loote kahjustusi, sh loote surma. Väljendid kirjeldamaks seda, kuidas vähendada võimalikku riski raseduseaegseks ravimiga kokkupuuteks, mis põhinevad järgmistel soovitustel: o Enne belsutifaaniga ravi alustamist tuleb teha rasedustest. o Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama üliefektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal belsutifaaniga ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist. o Belsutifaan võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seepärast tuleb kasutada mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit või lasta oma meessoost partneril kasutada kondoomi. o Kui naine rasestub ravi ajal belsutifaaniga, peab ta viivitamatult pöörduma oma raviarsti poole. Belsutifaani määranud arsti kontaktandmed. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb juhendada, et nad räägiksid tervishoiutöötajaga belsutifaani võtmise ajal kasutatavatest rasestumisvastastest vahenditest. Patsienti tuleb juhendada, et ta loeks pakendi infolehest lisainfot belsutifaani ohutuse kohta.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Kinnitamaks belsutifaani monoteraapia efektiivsust ja ohutust von Hippeli- 2027 Lindau haigusega täiskasvanud patsientidel, kes vajavad kaasuva lokaalselt I kvartal piirdunud neerurakk-kartsinoomi (RCC), kesknärvisüsteemi (KNS) hemangioblastoomide või pankrease neuroendokriinsete kasvajate (pNET) ravi ning kellele lokaliseeritud protseduurid ei sobi, peab müügiloa hoidja esitama käimasoleva uuringu MK-6482-004 (avatud II faasi üheharuline uuring belsutifaani pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse täiendavaks hindamiseks von Hippeli-Lindau haigusega seotud neerurakk-kartsinoomiga patsientide ravis) lõpptulemused. Kinnitamaks belsutifaani monoteraapia efektiivsust ja ohutust von Hippeli- 2027 Lindau haigusega täiskasvanud patsientidel, kes vajavad kaasuva lokaalselt I kvartal piirdunud RCC, KNS hemangioblastoomide või pNETi ravi ning kellele lokaliseeritud protseduurid ei sobi, peab müügiloa hoidja esitama vähemalt 64 patsiendi efektiivsuse ja ohutuse andmed, mis on kogutud jälgimisperioodi kestusega vähemalt 24 kuud käimasoleva uuringu MK-6482-015 (II faasi kontrollrühmata uuring belsutifaani efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks von Hippeli-Lindau haigusega seotud kasvajatega patsientidel, kellel on vähemalt 1 mõõdetav RCC, pNET või feokromotsütoom/paraganglioom (PPGL) kasvaja) kohordis B1.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP – KOOS SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

WELIREG 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid belzutifanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg belsutifaani.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 90 (3 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1893/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

WELIREG 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED SISEKARP – ILMA SINISE RAAMITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

WELIREG 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid belzutifanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg belsutifaani.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 30 õhukese polümeerikattega tabletti Ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1893/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

WELIREG 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

WELIREG 40 mg tabletid belzutifanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Patsiendi kaart

Oluline teave naissoost rasestumisvõimelistele patsientidele

WELIREG (belsutifaan) [Piktogramm]

Te ei tohi rasestuda WELIREGi võtmise ajal. Kui te olete rase: o Ärge võtke WELIREGi von Hippeli-Lindau haiguse raviks. o Rääkige oma arstiga WELIREGi kasutamisest neerurakk-kartsinoomi raviks.

• WELIREG võib kahjustada loodet teie emakas ja põhjustada raseduse katkemist.
• Enne WELIREGi võtmist ja ravi ajal rääkige viivitamatult oma arstile, kui te olete rase, arvate end olevat rase, rasestute või soovite rasestuda.
• Enne kui te alustate WELIREGi võtmist, teeb arst teile rasedustesti.

Kontratseptsioon (raseduse vältimine)

• Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, nagu rasestumisvastased tabletid, süsted või transdermaalsed plaastrid ei pruugi WELIREGi võtmise ajal nii hästi toimida.
• Raseduse vältimiseks kasutage tõhusat mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit või laske oma meesoost partneril kasutada kondoomi WELIREGi võtmise ajal ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast viimast annust.
• Arutage oma arsti või apteekriga, millised rasestumisvastased vahendid sobivad teile kõige paremini.

Lugege tähelepanelikult lisateavet pakendi infolehest.

Olulised kontaktandmed Minu nimi ___________ Minu arsti nimi _____________ Telefon kabinetis _____________

[MSD logo]