ATC Kood: C02KX06

Toimeaine: sotatertsept

Tootja: Merck Sharp & Dohme B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber ja lahusti Winrevair 60 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti (sotaterceptum). 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 50 mg sotatertsepti.

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti (sotaterceptum). 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 50 mg sotatertsepti.

Sotatertsept on rekombinantne homodimeerne fusioonvalk, mis koosneb omavahel seotud inimese IgG1 Fc domeenist ja IIA tüüpi inimese aktiviiniretseptori (ActRIIA) ekstratsellulaarsest domeenist ning see on toodetud hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti (süstelahuse pulber).

Pulber: valge kuni valkjas pulber.

Lahusti: selge värvitu süstevesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Winrevair kombinatsioonis teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) ravimeetoditega on näidustatud WHO II, III ja IV funktsionaalsesse klassi kuuluva PAH-i raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Winrevair’iga tohib alustada ja peab jälgima ainult arst, kellel on kogemus PAH-i diagnoosimise ja ravi alal.

Annustamine

Winrevair’i manustatakse üks kord iga 3 nädala järel ühe subkutaanse süstena vastavalt patsiendi kehakaalule.

Soovitatav algannus Enne esimese annuse manustamist tuleb määrata hemoglobiinisisaldus (Hgb) ja trombotsüütide arv (vt lõik 4.4). Ravi on vastunäidustatud, kui trombotsüütide arv on püsivalt < 50 x 109/l (vt lõik 4.3).

Ravi alustatakse ühekordse annusega 0,3 mg/kg (vt tabel 1).

Tabel 1. Süstitav maht annuse 0,3 mg/kg puhul

Patsiendi kehakaalu Süstitav maht Komplekti tüüp vahemik (kg) (ml)* 30,0…40,8 0,2 40,9…57,4 0,3 57,5…74,1 0,4 74,2...90,8 0,5 Komplektis on 90,9…107,4 0,6 1 x 45 mg viaal 107,5…124,1 0,7 124,2…140,8 0,8 140,9…157,4 0,9 157,5…174,1 1,0 Komplektis on 174,2…180,0 1,1 1 x 60 mg viaal *Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml (vt lõik 6.6)

Soovitatav eesmärkannus Kolm nädalat pärast ühekordset algannust 0,3 mg/kg tuleb pärast rahuldava Hgb ja trombotsüütide arvu kindlakstegemist annust suurendada soovitatava eesmärkannuseni 0,7 mg/kg (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine hemoglobiinisisalduse suurenemise või trombotsüütide arvu vähenemise tõttu“). Ravi tuleb jätkata annusega 0,7 mg/kg iga 3 nädala järel, välja arvatud juhul kui annust on vaja kohandada.

Tabel 2. Süstitav maht annuse 0,7 mg/kg puhul

Patsiendi kehakaalu vahemik (kg) Süstitav Komplekti tüüp 30,0…31,7 0,4 31,8…38,9 0,5 39,0…46,0 0,6 Komplektis on 46,1…53,2 0,7 1 x 45 mg viaal 53,3…60,3 0,8 60,4…67,4 0,9

67,5…74,6 1,0 74,7…81,7 1,1 81,8…88,9 1,2 89,0…96,0 1,3 96,1…103,2 1,4 103,3…110,3 1,5 Komplektis on 110,4…117,4 1,6 2 x 45 mg viaali 117,5…124,6 1,7 124,7…131,7 1,8 131,8…138,9 1,9 139,0…146,0 2,0 146,1…153,2 2,1 Komplektis on 153,3…160,3 2,2 2 x 60 mg viaali 160,4…167,4 2,3 167,5 ja enam 2,4 *Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml (vt lõik 6.6) Annuse kohandamine hemoglobiinisisalduse suurenemise või trombotsüütide arvu vähenemise tõttu Esimese 5 annuse puhul (või kauem, kui väärtused ei ole stabiilsed) tuleb jälgida Hgb ja trombotsüütide arvu. Seejärel tuleb Hgb ja trombotsüütide arv määrata iga 3…6 kuu järel ja vajadusel kohandada annust (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Ravi tuleb 3 nädala võrra edasi lükata (st ühe annuse võrra edasi lükata), kui esineb midagi järgnevast:

Hgb tõus > 1,24 mmol/l (2 g/dl) võrreldes eelmise annusega ja üle normväärtuse ülempiiri (upper limit of normal, ULN). Hgb tõus > 2,48 mmol/l (4 g/dl) võrreldes algväärtusega. Hgb tõus > 1,24 mmol/l (2 g/dl) üle ULN-i. Trombotsüütide arvu vähenemine < 50 x 109/l.

Enne ravi taasalustamist tuleb uuesti kindlaks teha Hgb ja trombotsüütide arv. Kui ravi on edasi lükatud > 9 nädala võrra, tuleb ravi alustada uuesti annusega 0,3 mg/kg ning pärast rahuldava Hgb ja trombotsüütide arvu kindlakstegemist tuleb annust suurendada soovitatava eesmärkannuseni 0,7 mg/kg.

Kui ravi on edasi lükatud > 9 nädala võrra seoses trombotsüütide arvu püsimisega < 50 x 109/l, peab arst enne ravi taasalustamist uuesti hindama patsiendi kasu/riski suhet.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Kui vahelejäänud annust ei ole manustatud 3 päeva jooksul plaanitud kuupäevast, tuleb raviskeemi kohandada, et säilitada 3-nädalased annustamisintervallid.

Eakad ≥ 65 aasta vanustel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustuse alusel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Saadaval on piiratud andmed sotatertsepti kasutamise kohta PAH-iga patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksakahjustus Maksakahjustuse (Childi-Pugh’ klass A kuni C) alusel ei ole vaja annust kohandada. Sotatertsepti ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed Winrevair’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Winrevair on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne kasutamist tuleb see muuta manustamiskõlblikuks. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat on selge kuni pärlendav ja värvitu kuni kergelt pruunikaskollane lahus.

Winrevair’i tuleb manustada subkutaanse süstena kõhtu (vähemalt 5 cm kaugusel nabast), õlavarde või reie ülaossa. Seda ei tohi süstida kohtadesse, kus nahk on armiline, valulik või verevalumiga. Sama süstekohta ei tohi kasutada kaheks järjestikuseks süsteks.

Winrevair’i süstelahuse pulber ja lahusti on mõeldud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel. Patsiendid ja hooldajad tohivad manustada ravimpreparaati, kui seda peetakse sobivaks ja kui nad on saanud tervishoiutöötajalt koolituse selle kohta, kuidas Winrevair’i süstelahuse pulbrit ja lahustit manustamiskõlblikuks muuta, ette valmistada, mõõta ja süstida. Tervishoiutöötaja peab järgmisel visiidil, peagi pärast koolitust, veenduma, et patsient või hooldaja suudab need sammud õigesti teha. Tervishoiutöötaja peab ka kaaluma vajadust korduvalt kontrollida patsiendi või hooldaja manustamistehnikat, kui annust kohandatakse, kui patsient vajab teistsugust komplekti, kui patsiendil tekib erütrotsütoos (vt lõik 4.4) või mis tahes muul ajal vastavalt tervishoiutöötaja otsusele.

Üksikasjalikud juhised Winrevair’i õigeks ettevalmistamiseks ja manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Patsiendid, kelle trombotsüütide arv on enne ravi alustamist püsivalt < 50 x 109/l.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Erütrotsütoos

Ravi ajal sotatertseptiga on patsientidel täheldatud Hgb-sisalduse suurenemist. Raske erütrotsütoos võib suurendada tromboembooliliste kõrvaltoimete ja vere hüperviskoossuse sündroomi riski. Erütrotsütoosiga patsientidel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest neil on suurenenud risk tromboembooliliste kõrvaltoimete tekkeks. Hgb-sisaldust tuleb kontrollida enne iga annuse manustamist esimese 5 annuse puhul (või kauem, kui väärtused ei ole stabiilsed) ja seejärel iga 3…6 kuu järel, et teha kindlaks, kas annust on vaja kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Kui patsiendil tekib erütrotsütoos, peab tervishoiutöötaja kaaluma patsiendi või hooldaja manustamistehnika uuesti hindamist.

Raske trombotsütopeenia

Mõnedel sotatertseptiga ravi saavatel patsientidel on täheldatud trombotsüütide arvu vähenemist, sh rasket trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 50 x 109/l). Trombotsütopeenia esinemist on sagedamini teatatud patsientidel, kes said ka prostatsükliini infusiooni (7,7% kuni 24,5%) võrreldes patsientidega, kes ei saanud prostatsükliini infusiooni (0,0% kuni 3,7%) (vt lõik 4.8). Raske trombotsütopeenia võib suurendada veritsusjuhtude riski (vt lõik 4.8). Trombotsüütide arvu tuleb kontrollida enne iga annuse manustamist esimese 5 annuse puhul (või kauem, kui väärtused ei ole stabiilsed) ja seejärel iga 3…6 kuu järel, et teha kindlaks, kas annust on vaja kohandada (vt lõik 4.2).

Tõsine veritsus

Kliinilistes uuringutes on ravi ajal sotatertseptiga täheldatud tõsiseid veritsusjuhtusid (sh seedetrakti, intrakraniaalne veritsus) 4,3%-l kuni 7,0%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Tõsise veritsusjuhuga patsiendid olid suurema tõenäosusega saanud taustaravi prostatsükliiniga ja/või antitrombootilisi aineid, neil oli väike trombotsüütide arv või vanus 65 või rohkem aastat. Patsiente tuleb nõustada mis tahes verekaotuse nähtude ja sümptomite osas. Arst peab veritsust hindama ja seda vastavalt ravima. Tõsise veritsuse korral ei tohi patsiendile sotatertsepti manustada.

Kliiniliste andmete piiratus

Kliinilised uuringud ei hõlmanud patsiente, kellel oli inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV), portaalse hüpertensiooniga, skistosomiaasiga või kopsu venooklusiivse haigusega (pulmonary veno- occlusive disease, PVOD) seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 0,20 mg polüsorbaat 80 ühes ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel on soovitatav teha enne ravi alustamist rasedustest. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist, juhul kui ravi katkestatakse (vt lõik 5.3).

Rasedus

Sotatertsepti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (implantatsioonijärgsete kadude suurenemine, loote kehakaalu vähenemine ja luustumise hilinemine) (vt lõik 5.3).

Winrevair’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas sotatertsept/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb katkestada ravi ajaks ja 4 kuuks pärast viimase raviannuse manustamist.

Fertiilsus

Loomkatsete andmetele tuginedes võib sotatertsept kahjustada naiste ja meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sotatertsept ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed nii uuringus STELLAR, ZENITH kui ka HYPERION (suurim esinemissagedus kõigi uuringute lõikes) olid ninaverejooks (45,3%), peavalu (26,7%), teleangiektaasia (26,3%), kõhulahtisus (25,6%), hemoglobiinisisalduse suurenemine (15,1%), trombotsütopeenia (15,1%), pearinglus (14,7%), seljavalu (14%), lööve (12,3%), seedetrakti veritsus (11,6%) ja igemete veritsus (10,5%).

Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia (< 1,2%), ninaverejooks (< 1,2%) ja pearinglus (< 1,2%).

Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid ninaverejooks ja teleangiektaasia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Sotatertsepti ohutust hinnati III faasi platseebokontrolliga uuringutes STELLAR, ZENITH ja HYPERION, mis hõlmasid vastavalt 163, 86 ja 160 sotatertseptiga ravitud PAH-iga patsienti (vt lõik 5.1). Sotatertsepti ravi kestuse mediaan uuringus STELLAR oli 313 päeva, uuringus ZENITH 434,5 päeva ja uuringus HYPERION 442,5 päeva. Tabelis 3 on esitatud sotatertsepti kasutamisel platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatatud kõrvaltoimed. Need on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000) ning teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Trombotsütopeenia1,2 Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Südame häired Teadmata Perikardi efusioon1 Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Ninaverejooks mediastiinumi häired Aeg-ajalt Intrapulmonaalne šunt3

Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Teleangiektaasia1

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu4 kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Süstekoha sügelus reaktsioonid Uuringud Sage Vererõhu tõus1,6 1 Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus 2 Hõlmab „trombotsütopeeniat“ ja „trombotsüütide arvu vähenemist“ 3 Vt „pikaajalised ohutusandmed“ 4 Esinemissageduse kategooria põhineb uuringul ZENITH 5 Hõlmab „seedetrakti veritsust“, „seedetrakti ülaosa veritsust“, „hematemeesi“, „seedetrakti alaosa veritsust“, „hematotseesiat“, „rektaalset veritsust“, „verirooja“ ja „maoveritsust“. 6 Hõlmab „hüpertensiooni“, „diastoolse vererõhu tõusu“ ja „vererõhu tõusu“ Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Suurenenud hemoglobiinisisaldus Uuringus STELLAR teatati Hgb-sisalduse suurenemisest („hemoglobiinisisalduse suurenemine“ ja „polütsüteemia“) 8,6%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Laboratoorsete andmete põhjal esines Hgb-sisalduse mõõdukat suurenemist (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) üle ULN-i) 15,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest.

Uuringus HYPERION teatati Hgb-sisalduse suurenemisest 11,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Laboratoorsete andmete põhjal esines Hgb-sisalduse mõõdukat suurenemist 5,7%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest.

Hgb-sisalduse suurenemist korrigeeriti annuse kohandamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeenia Uuringus STELLAR teatati trombotsütopeeniast („trombotsütopeenia“ ja „trombotsüütide arvu vähenemine“) 10,4%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Raske trombotsüütide arvu vähenemine < 50 x 109/l esines 3,1%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Trombotsütopeeniast teatati sagedamini patsientidel, kes said ka prostatsükliini infusiooni (21,5%), võrreldes patsientidega, kes ei saanud prostatsükliini infusiooni (3,1%).

Uuringus ZENITH teatati trombotsütopeeniast 15,1%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Raske trombotsüütide arvu vähenemine < 50 x 109/l esines 6,0%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Trombotsütopeeniast teatati üksnes patsientidel, kes said ka prostatsükliini infusiooni (24,5%).

Uuringus HYPERION teatati trombotsütopeeniast 4,4%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Sotatertseptiga ravi saavatel patsientidel ei esinenud rasket trombotsüütide arvu vähenemist < 50 x 109/l. Trombotsütopeeniast teatati sagedamini patsientidel, kes said ka prostatsükliini infusiooni (7,7%), võrreldes patsientidega, kes ei saanud prostatsükliini infusiooni (3,7%).

Trombotsütopeeniat korrigeeriti annuse kohandamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Teleangiektaasia Uuringus STELLAR täheldati teleangiektaasiaid 16,6%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 18,6 nädalat. Teleangiektaasia tõttu katkestas sotatertsepti rühmas ravi 1% patsientidest.

Uuringus ZENITH täheldati teleangiektaasiaid 25,6%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 12,8 nädalat. Sotatertsepti rühmas ei katkestanud teleangiektaasia tõttu ravi ükski patsient.

Uuringus HYPERION täheldati teleangiektaasiaid 26,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 19,6 nädalat. Sotatertsepti rühmas katkestas teleangiektaasia tõttu ravi 0,6% patsientidest.

Vererõhu tõus Uuringus STELLAR teatati vererõhu tõusust 4,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. 24. nädalaks suurenes sotatertsepti saavatel patsientidel keskmine süstoolne vererõhk algväärtusega võrreldes 2,2 mmHg võrra ja diastoolne vererõhk suurenes 4,9 mmHg võrra. Uuringus ZENITH teatati vererõhu tõusust 2,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. 24. nädalaks suurenes sotatertsepti saavatel patsientidel keskmine süstoolne vererõhk algväärtusega võrreldes 3,1 mmHg võrra ja diastoolne vererõhk suurenes 5,1 mmHg võrra.

Uuringus HYPERION teatati vererõhu tõusust 6,9%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. 24. nädalaks suurenes sotatertsepti saavatel patsientidel keskmine süstoolne vererõhk algväärtusega võrreldes 3,6 mmHg võrra ja diastoolne vererõhk suurenes 4,5 mmHg võrra.

Perikardi efusioon Sotatertseptiga ravitud patsientidel on teatatud esmakordse või süveneva perikardi efusiooni (sh südametamponaad) juhtudest vaatamata paranenud või stabiilsele PAH hemodünaamikale. Enamik juhtudest teatati patsientidel, kellel oli sidekoe haigusega seotud PAH, olemasolev perikardi efusioon või mõlemad seisundid; enamik patsiente said ka prostatsükliini analooge.

Eakad

< 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste alamrühmade vahel ei esinenud ohutuses erinevusi, välja arvatud veritsusega seotud kõrvaltoimed (kliiniliselt huvipakkuvate kõrvaltoimete koondrühm).

Uuringus STELLAR esines veritsusi sagedamini sotatertsepti vanemaealiste kasutajate alamrühmas (52% versus 31,9% alla 65-aastastel patsientidel), kuid olulist lahknevust vanuserühmade vahel ei täheldatud ühegi spetsiifilise veritsuskõrvaltoime puhul. Tõsiseid veritsusi esines 3,6%-l < 65-aastastest ja 8,0%-l ≥ 65-aastastest sotatertsepti saavatest patsientidest.

Uuringus ZENITH esines veritsusi sagedamini sotatertsepti vanemaealiste kasutajate alamrühmas (73,3% versus 60,7% alla 65-aastastel patsientidel). Tõsiseid veritsusi esines 3,6%-l < 65-aastastest ja 13,3%-l ≥ 65-aastastest sotatertsepti saavatest patsientidest.

Uuringus HYPERION esines veritsusi sagedamini sotatertsepti vanemaealiste kasutajate alamrühmas (55,9% versus 38% alla 65-aastastel patsientidel). Tõsiseid veritsusi esines 2,2%-l < 65-aastastest ja 13,2%-l ≥ 65-aastastest sotatertsepti saavatest patsientidest.

Pikaajalised ohutusandmed

Pikaajalised ohutuse koondandmed on saadud 431 patsiendilt, kes osalesid II faasi ja III faasi kliinilistes uuringutes (PULSAR, SPECTRA ja STELLAR). Enamik neist patsientidest jätkas uuringus SOTERIA, mis on käimasolev avatud jälgimisuuring sotatertsepti pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks. Keskmine ekspositsiooni kestus oli 173 nädalat, maksimaalne ekspositsioon oli 355 nädalat. Ohutusprofiil oli üldiselt sarnane pöördelises uuringus STELLAR täheldatuga. Paremalt vasakule suunatud intrapulmonaalset šunteerumist on täheldatud patsientidel, kellel ilmnes süvenev hüpokseemia vaatamata pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni hemodünaamika paranemisele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

I faasi tervete vabatahtlike uuringus koges üks osaleja, kellele manustati sotatertsepti annus 1 mg/kg kohta, Hgb tõusu koos sümptomaatilise hüpertensiooniga; see paranes flebotoomia kasutamisel.

Üleannustamise korral PAH-iga patsiendile tuleb hoolikalt jälgida Hgb ja vererõhu tõusu ning vajadusel osutada sobivat toetavat ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Sotatertsept ei ole hemodialüüsiga eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood: C02KX06

Toimemehhanism

Sotatertsept on aktiviini signaaliraja inhibiitor, mis on väga selektiivne aktiviin A suhtes. Aktiviin A on dimeerne glükoproteiin, mis kuulub transformeeriva kasvufaktor β (transforming growth factor-β, TGF-β) ligandide superperekonda. Aktiviin A seondub IIA-tüüpi aktiviiniretseptoriga (activin receptor type IIA, ActRIIA), mis reguleerib põletiku, rakkude proliferatsiooni, apoptoosi ja kudede homöostaasi põhisignaaliülekannet.

Aktiviin A tase on PAH-iga patsientidel suurenenud. Aktiviini seondumine ActRIIA-ga soodustab proliferatiivset signaaliülekannett, samal ajal väheneb antiproliferatiivse II tüüpi luu

morfogeneetilise valgu retseptori (anti-proliferative bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII) signaaliülekanne. PAH-i aluseks oleva ActRIIA-BMPRII signaaliülekande tasakaalustamatus põhjustab veresoonerakkude hüperproliferatsiooni ja selle tagajärjel kopsuarteri seina patoloogilist remodelleerimist, ahendades arteri valendikku, suurendades kopsuveresoonte resistentsust ja põhjustades kopsuarteri rõhu tõusu ning parema vatsakese funktsioonihäiret.

Sotatertsept koosneb rekombinantsest homodimeersest IIA tüüpi inimese aktiviiniretseptori-Fc (recombinant homodimeric activin receptor type IIA-Fc, ActRIIA-Fc) fusioonvalgust, mis toimib ligandide suhtes lõksuna, korjates ära liigse aktiviin A ja teised ActRIIA ligandid, et pärssida aktiviini signaaliülekannet. Selle tulemusena tasakaalustab sotatertsept taas proproliferatiivset (ActRIIA/Smad2/3-vahendatud) ja antiproliferatiivset (BMPRII/Smad1/5/8-vahendatud) signaaliülekannet, moduleerides vaskulaarset proliferatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

II faasi kliinilises uuringus (PULSAR) hinnati pulmonaalset vaskulaarset resistentsust (pulmonary vascular resistance, PVR) PAH-iga patsientidel pärast 24-nädalast ravi sotatertseptiga. PVR-i vähenemine võrreldes algväärtusega oli märkimisväärselt suurem sotatertsepti 0,7 mg/kg ja 0,3 mg/kg rühmades võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud vähimruutude (least squares, LS) keskmine erinevus algväärtusest oli -269,4 dyn*sek/cm5 (95% CI: -365,8; -173,0) sotatertsepti 0,7 mg/kg rühmas ja -151,1 dyn*sek/cm5 (95% CI: -249,6; -52,6) sotatertsepti 0,3 mg/kg rühmas.

PAH-i rottide mudelites vähendas sotatertsepti analoog proinflammatoorsete markerite ekspressiooni kopsuarteri seinal, vähendas leukotsüütide varude täiendamist, pärssis endoteeli- ja silelihasrakkude proliferatsiooni ning soodustas apoptoosi haigestunud veresoonkonnas. Neist rakulistest muutustest tulenevad õhemad veresoonte seinad, arteriaalse ja parema vatsakese remodelleerimisprotsessi pöördumine ning hemodünaamika paranemine.

Immunogeensus Ravimivastased antikehad (anti-drug antibodies, ADA) tuvastati 27%-l patsientidest uuringus STELLAR, 43%-l patsientidest uuringus ZENITH ja 40%-l patsientidest uuringus HYPERION. Mingeid tõendeid ADA-de mõjust farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

STELLAR Keskses uuringus STELLAR hinnati sotatertsepti efektiivsust PAH-iga täiskasvanud patsientidel. STELLAR oli topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline paralleelrühmadega kliiniline uuring, milles 323 PAH-iga (WHO II või III klass) patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas sotatertsepti (algannus 0,3 mg/kg, mida suurendati kuni eesmärkannuseni 0,7 mg/kg) (n = 163) või platseebot (n = 160), mida manustati subkutaanselt üks kord iga 3 nädala järel. Patsiendid jätkasid neile määratud ravi pikaajalise topeltpimeda raviperioodi jooksul, kuni kõik patsiendid olid saanud ravi 24 nädalat. Selles uuringus osalejad olid täiskasvanud, kelle vanuse mediaan oli 48,0 aastat (vahemik: 18 kuni 82 aastat), neist 16,7% olid ≥ 65-aastased. Kehakaalu mediaan oli 68,2 kg (vahemik: 38,0 kuni 141,3 kg); 89,2% osalejatest olid valgest rassist ja 79,3% ei olnud hispaanlased ega latiinod ning 79,3% olid naised. Kõige sagedamad PAH-i etioloogiad olid idiopaatiline PAH (58,5%), pärilik PAH (18,3%) ja sidekoe haigusega seotud PAH (14,9%), paigaldatud süsteemse/kopsuvereringe šuntidega lihtsa kaasasündinud südamehaigusega seotud PAH (5%) või ravimi või toksiini poolt indutseeritud PAH (3,4%). Keskmine aeg PAH-i diagnoosimisest kuni sõeluuringuni oli 8,76 aastat.

Enamik osalejaid said PAH-i taustaraviks kas kolmik- (61,3%) või kaksikravi (34,7%) ning üle ühe kolmandiku (39,9%) said prostatsükliini infusioone. WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvate patsientide osakaal oli 48,6% ja WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluva haigusega patsientide

osakaal oli 51,4%. Uuringust STELLAR jäeti välja patsiendid, kellel oli diagnoositud HIV-iga seotud PAH, portaalhüpertensiooniga seotud PAH, skistosomiaasiga seotud PAH või PVOD.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 6 minuti kõnnitesti (6-Minute Walk Distance, 6MWD) muutus algväärtusest 24. nädalal. Sotatertsepti ravirühmas oli platseeboga korrigeeritud 6MWD muutuse mediaan võrreldes algväärtusega 24. nädalal 40,8 meetrit (95% CI: 27,5; 54,1; p < 0,001). 6MWD platseeboga korrigeeritud muutuste mediaani 24. nädalal hinnati ka alamrühmades. Ravitoime oli ühtlane erinevate alamrühmade (sh sugu, PAH diagnostiline rühm, taustaravi algtasemel, prostatsükliini infusioonravi algtasemel, WHO funktsionaalne klass ja PVR algtasemel) lõikes.

Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid järgmiste näitajate paranemist: mitmekomponentne paranemine (multicomponent improvement, MCI), PVR, B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment (N-terminal pro-B-type natriuretic peptiide, NT-proBNP), WHO funktsionaalne klass, surmani või esimese kliinilise halvenemise sündmuseni kuluv aeg.

MCI oli eelnevalt määratletud tulemusnäitaja, mida mõõdeti nende patsientide protsendiga, kes saavutasid 24. nädalaks kõik kolm järgmist kriteeriumi võrreldes algväärtusega: 6MWD paranemine (suurenemine ≥ 30 m), NT-proBNP paranemine (NT-proBNP vähenemine ≥ 30% või NT-proBNP taseme < 300 ng/l säilitamine/saavutamine) ja WHO funktsionaalse klassi paranemine või WHO II funktsionaalse klassi säilitamine.

Haiguse progresseerumist mõõdeti surma või esimese kliinilise halvenemise juhuni kulunud aja järgi. Kliinilise halvenemise juhud hõlmasid seisundi halvenemise tõttu kopsu- ja/või südamesiirdamise ootejärjekorda kandmist, vajadust alustada päästvat ravi heakskiidetud PAH-i taustaraviga või vajadust suurendada prostatsükliini infusiooni annust ≥ 10%võrra, kodade septostoomia vajadust, hospitaliseerimist PAH-i halvenemise tõttu (≥ 24 tunniks) või PAH-i halvenemist (WHO funktsionaalse klassi halvenemine ja 6MWD vähenemine ≥ 15% võrra, kusjuures mõlemad sündmused toimusid samaaegselt või erinevatel aegadel). Kliinilise seisundi halvenemise juhte ja surma registreeriti kuni viimase patsiendi 24. nädala visiidini (andmed kuni andmekogumise lõppkuupäevani; ekspositsiooni kestuse mediaan 33,6 nädalat).

24. nädalal esines 38,9%-l sotatertseptiga ravitud patsientidest mitmekomponentse paranemise (multicomponent improvement, MCI) paremus võrreldes 10,1%-ga platseeborühmas (p < 0,001). PVR-i ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühma vahel oli -234,6 dyn*sek/cm5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). NT-proBNP ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühma vahel oli -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). WHO funktsionaalse klassi paranemine võrreldes algtasemega esines 29%-l patsientidest sotatertsepti rühmas versus 13,8%-l platseeborühmas (p < 0,001). Võrreldes platseeboga vähendas ravi sotatertseptiga surma või kliinilise halvenemise juhtude esinemissagedust 82% (HR 0,182, 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) (vt tabel 4). Sotatertsepti ravitoime võrreldes platseeboga avaldus 10. nädalaks ja püsis kogu uuringu vältel.

Tabel 4. Surm või kliinilise halvenemise juhud uuringus STELLAR

Surnud või vähemalt ühe kliinilise halvenemise juhuga 7 (4,3) 29 (18,1) isikute koguarv, n (%) Surnud või vähemalt ühe kliinilise halvenemise juhtude hinnang*, n (%) Surm 2 (1,2) 6 (3,8) Halvenemise tõttu kopsu- ja/või südamesiirdamise 1 (0,6) 1 (0,6) ootejärjekorda lisamine Kodade septostoomia vajadus 0 (0,0) 0 (0,0) PAH-i tõttu hospitaliseerimine (≥ 24 tunniks) 0 (0,0) 8 (5,0) PAH-i halvenemine† 4 (2,5) 15 (9,4) * Uuritaval võib olla rohkem kui üks hinnang, mis on registreeritud tema esimese kliinilise halvenemise juhu kohta. 2-l platseebot ja mitte ühelgi sotatertsepti kasutanud isikutest oli esimese kliinilise halvenemise juhu kohta dokumenteeritud rohkem kui üks hinnang. Sellest analüüsist on välja jäetud komponent „vajadus alustada päästvat ravi heakskiidetud PAH-i raviga või vajadus suurendada prostatsükliini infusiooni annust vähemalt 10% võrra“. † PAH-i ravi halvenemist määratleti mõlema järgneva sündmuse esinemisega mis tahes ajal, isegi kui need algasid erinevatel aegadel, võrreldes algväärtustega: (a) WHO funktsionaalse klassi halvenemine (II-st III-ks, III-st IV-ks, II-st IV-ks jne); ja (b) 6MWD vähenemine ≥ 15% võrra (kinnitatud kahe 6MWT-ga, mis on tehtud vähemalt 4-tunnise, kuid mitte rohkem kui 1 nädala pikkuse ajavahega). N = uuritavate arv täieliku analüüsivalimi (full analysis set, FAS) populatsioonis; n = uuritavate arv kategooria kohta. Protsendid on arvutatud valemiga (n/N)*100. ZENITH Uuringus ZENITH hinnati sotatertsepti efektiivsust suure suremuse riskiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli WHO III ja IV funktsionaalsesse klassi kuuluv PAH. ZENITH oli topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline paralleelrühmadega kliiniline uuring, milles 172 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas sotatertsepti (algannus 0,3 mg/kg, mida suurendati kuni eesmärkannuseni 0,7 mg/kg) (n = 86) või platseebot (n = 86), mida manustati subkutaanselt üks kord iga 3 nädala järel. Patsiendid, kellel ei esinenud esmase koondtulemusnäitaja juhtusid, jätkasid topeltpimedas platseebokontrolliga raviperioodis, kuid patsiendid, kellel esines PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks hospitaliseerimise juht, sobisid kaasamiseks avatud pikaajalisse jätku-uuringusse (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA.

ZENITH uuringus osalejad olid täiskasvanud vanuse mediaaniga 57,5 aastat (vahemik: 18 kuni 75 aastat), kellest 29,1% olid ≥ 65-aastased; 86,6% osalejatest olid valgest rassist ning 87,8% ei olnud hispaanlased ega latiinod; 76,7% olid naised. Uuritud PAH-i etioloogiad olid idiopaatiline PAH (50,0%), sidekoe haigusega seotud (connective tissue diseases, CTD) PAH (27,9%), pärilik PAH (10,5%), ravimi või toksiini poolt indutseeritud PAH (6,4%) ning korrigeeritud kaasasündinud šundiga seotud PAH (5,2%). Keskmine aeg PAH-i diagnoosimisest kuni sõeluuringuni oli 7,68 aastat. Osalejad said PAH-i taustaraviks kas kolmik- (72,1%) või kaksikravi (27,9%) ning 59,3% said prostatsükliini infusioone. WHO III funktsionaalse klassi haigusega patsientide osakaal oli 74,4% ja WHO IV funktsionaalsesse klassi kuulus 25,6%. REVEAL Lite 2 riskiskoor oli 2,3%-l osalejatest < 9, 67,4%-l osalejatest 9 kuni 10 ja 30,2%-l osalejatest ≥ 11. Uuringust ZENITH jäeti välja patsiendid, kellel oli diagnoositud HIV-iga seotud PAH, portaalhüpertensiooniga seotud PAH, PVOD või kopsukapillaaride hemangiomatoos või kapillaarse ja/või venoosse haaratuse väljendunud nähud.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli aeg esimese juhuni, mille hulka kuulusid surm kõigil põhjustel, kopsusiirdamine ning PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks hospitaliseerimine. Ravi sotatertseptiga vähendas esmase koondtulemusnäitaja esimese juhu esinemissagedust 76% võrra (HR: 0,24; 95% CI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) (vt tabel 5). Andmekogumise lõppkuupäeva seisuga oli esmase koondtulemusnäitaja juhtusid sotatertsepti rühmas (15 (17,4%)) väiksemal hulgal osalejatel kui platseeborühmas (47 (54,7%)).

Platseeborühmas oli aja mediaan esimese juhuni 9,6 kuud (95% CI: 6,2; 14,8). Kaplani-Meieri kõverate lahknemine algas ligikaudu 5. nädalal ning erinevus suurenes kogu ülejäänud uuringu kestel (vt joonis 1). Ravitoime oli ühtlane erinevates alamrühmades, sh vanus, sugu, PAH-i alamtüüp (CTD-ga seotud versus CTD-ga mitteseotud), WHO funktsionaalne klass, algtaseme taustaravi kaksik- või kolmikraviga, algtaseme ravi prostatsükliini infusioonidega, algtaseme PVR ja algtaseme eGFR.

Tabel 5. Esmase tulemusnäitaja komponendid uuringus ZENITH

≥ 1 esmase juhuga osalejate arv (%) 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) uuringu ZENITH ajal või pärast uuringut < 0,0001

Esmase koondtulemusnäitaja esimene juht komponentide kaupab Surm kõigil põhjustel 6 (7,0) 3 (3,5) Kopsusiirdamine 1 (1,2) 1 (1,2) PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks 8 (9,3) 43 (50,0) hospitaliseerimine Koondtulemusnäitaja mis tahes juhtudega osalejadd Surm kõigil põhjustel c,e 7 (8,1) 13 (15,1) Kopsusiirdamine 1 (1,2) 6 (7,0) PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks 8 (9,3) 43 (50,0) hospitaliseerimine

a Esmase koondtulemusnäitaja analüüs hõlmab esmakordseid hinnatud haigestumuse-suremuse juhtusid kuni andmekogumise lõppkuupäevani. Kaasatud on kõik andmekogumise lõppkuupäevale eelnevad surmajuhud sõltumata hinnangust ja sellest, kas need esinesid uuringu ZENITH kestel või pärast seda. b Osalejad, kellel esines > 1 komponent, on arvesse võetud vaid esimesena esinenud komponendi puhul. c Hõlmab kõiki surmajuhtusid kuni andmekogumise lõppkuupäevani, välja arvatud juhud, mis esinesid pärast kopsusiirdamist või uuringusse SOTERIA kaasamist. d Iga esmase koondtulemusnäitaja komponenti näidatakse eraldi tulemusnäitajana. Osaleja on arvesse võetud enam kui ühel real, kui tal esines enam kui üks esmase tulemusnäitaja definitsioonile vastavat juhtu. e Vastab uuringu ZENITH esimesele teisesele tulemusnäitajale.

Joonis 1. Aeg esimese juhuni (sh surm kõigil põhjustel, kopsusiirdamine või PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks hospitaliseerimine) uuringus ZENITH Kaplani-Meieri diagrammil

n = riskiga osalejate arv

Esmase tulemusnäitaja tulemuste alusel peatati uuring, kui vaheanalüüsil tuvastati soodne mõju. Hierarhilise testimisstrateegia esimese teisese tulemusnäitaja, üldise elulemuse (OS), esmane analüüs hõlmas kõiki surmajuhtusid kuni andmekogumise lõppkuupäevani, välja arvatud need, mis esinesid pärasid kopsusiirdamist või pikaajalisse jälgimisuuringusse kaasamist (vt tabel 5). OS-i HR-i punkthinnang oli sotatertsepti ravirühma kasuks võrreldes platseeborühmaga (HR: 0,42; 95% CI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), kuid vaheanalüüsil statistilise olulisuse piiri (p < 0,0021) ei ületatud.

Ülejäänud teisesed tulemusnäitajad hõlmasid siirdamisvaba elulemuse, NT-proBNP, keskmise kopsuarteri vererõhu (pulmonary arterial pressure, PAP), PVR-i, 6MWD, südame väljutusmahu ja WHO funktsionaalse klassi paranemist.

Siirdamisvaba elulemuse punkthinnang oli sotatertsepti ravirühma kasuks võrreldes platseeborühmaga (HR: 0,34; 95% CI: 0,15; 0,78). 24. nädalal oli NT-proBNP väärtuse ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel -2339,1 pg/ml (95% CI: (-3378,7 kuni -1299,4). Keskmise PAP-i ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel oli -21,2 mm Hg (95% CI: -27,8 kuni -14,6). PVR-i väärtuse ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel oli -339,6 dyn*sek/cm5 (95% CI: -511,1 kuni -168,1). 6MWD ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel oli 63,0 m (95% CI: 23,2 kuni 102,7). Südame väljutusmahu ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel oli 0,5 l/min (95%

laakaso editneistap atuhuj amlI Sotatertsept (n) Platseebo (n)

CI: -0,2 kuni 1,2). WHO funktsionaalse klassi paranemine võrreldes algtasemega esines 55,8%-l patsientidest sotatertsepti rühmas, võrreldes 27,9%-ga platseeborühmas.

HYPERION Uuringus HYPERION hinnati sotatertsepti efektiivsust esmaselt diagnoositud PAH-iga (WHO II või III funktsionaalne klass, diagnoositud 12 kuu jooksul enne sõeluuringut) täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni suur haiguse progressiooni risk. HYPERION oli ülemaailmne topeltpime platseebokontrolliga kliiniline uuring, milles 320 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas sotatertsepti (algannus 0,3 mg/kg, mida suurendati kuni eesmärkannuseni 0,7 mg/kg) (n = 160) või platseebot (n = 160), mida manustati subkutaanselt üks kord iga 3 nädala järel. HYPERION lõpetati varakult, tuginedes positiivsetele tulemustele, mis saadi uuringu ZENITH vaheanalüüsist, ja sotatertsepti kliinilise programmi koondandmete ülevaatest.

Selles uuringus osalejad olid täiskasvanud vanuse mediaaniga 60,0 aastat (vahemik: 18 kuni 88 aastat), kellest 40,6% olid ≥ 65-aastased; 86,3% osalejatest olid valgest rassist ning 76,6% ei olnud hispaanlased ega latiinod; 72,5% olid naised. Uuritud PAH-i etioloogiad olid idiopaatiline PAH (59,4%), sidekoe haigusega (connective tissue diseases, CTD) seotud PAH (30,3%), pärilik PAH (5,9%), ravimi või toksiini poolt indutseeritud PAH (2,5%) ning kaasasündinud südamehaigusega seotud PAH, korrigeeritud süsteemse ja kopsuvereringe vahelise šundiga (vähemalt 1 aasta pärast šundiga korrigeerimist (1,9%)). Keskmine aeg alates PAH-i diagnoosimisest oli 0,7 aastat. Kõik osalejad said PAH-i taustaraviks kas kaksik- (72,2%) või kolmikravi (27,8%) ning 16,6% said prostatsükliini infusioone. WHO II funktsionaalse klassi haigusega patsientide osakaal oli 21,3% ja WHO III funktsionaalsesse klassi kuulus 78,8%. REVEAL Lite 2 riskiskoor oli 20,6%-l osalejatest < 6, 50,9%-l osalejatest 6 kuni 7 ja 28,1%-l osalejatest ≥ 8. COMPERA 2 riskiskoor oli väike 1,9%-l osalejatest, mõõdukas-väike 64,1%-l osalejatest, mõõdukas-suur 32,2%-l osalejatest, suur 1,6%-l osalejatest ning puudus 0,3%-l osalejatest. Uuringust HYPERION jäeti välja patsiendid, kellel oli diagnoositud HIV-iga seotud PAH, portaalhüpertensiooniga seotud PAH, skistosomiaasiga seotud PAH, PVOD või kopsukapillaaride hemangiomatoos.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli aeg kliinilise halvenemiseni (time to clinical worsening, TTCW), mida määratleti kui aega surmani või esimese kinnitatud haigusjuhuni. Selle tulemusnäitaja juhtumite hulka kuulusid surm kõigil põhjustel, plaaniväline PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks hospitaliseerimine, kodade septostoomia, kopsusiirdamine ning 6MWD halvenemine võrreldes algtasemega koos vähemalt ühega järgmistest: WHO funktsionaalse klassi halvenemine, parempoolse südamepuudulikkuse halvenemise nähud/sümptomid või uue PAH taustaravi lisamine või manustamistee muutmine parenteraalseks.

Sotatertsepti ravirühmas oli esimese kliinilise halvenemise juhu kogemise risk 76% väiksem kui platseeborühmas (HR: 0,24; 95% CI: 0,14; 0,41; p < 0,0001) (vt tabel 6). Esmase tulemusnäitaja juht esines sotatertsepti rühmas väiksemal arvul osalejatest (17 (10,6%)) kui platseeborühmas (59 (36,9%)).

Platseeborühmas oli TTCW mediaan 23,0 kuud (95% CI: 17,3; NR). Kaplani-Meieri kõverate lahknemine algas ligikaudu 5. nädalal ning erinevus suurenes kogu ülejäänud uuringu kestel (vt joonis 2). Ravitoime oli ühtlane erinevates alamrühmades, sh vanus, sugu, PAH-i alamtüüp (idiopaatiline PAH, CTD-ga seotud PAH), PAH-i taustaravi kaksik- või kolmikraviga, WHO funktsionaalne klass, ravi prostatsükliini infusioonidega versus ilma, PVR, eGFR, REVEAL Lite 2 skoor, mõõdukas-väike versus mõõdukas-suur COMPERA 2 riskiskoor.

Tabel 6. Esmase tulemusnäitaja komponendid uuringus HYPERION

≥ 1 esmase juhuga osalejate arv (%) 17 (10,6) 59 (36,9) 0,24 (0,14; 0,41) uuringu HYPERION ajal või pärast uuringut* < 0,0001 Esmase koondtulemusnäitaja esimene juht komponentide kaupa† Surm kõigil põhjustel 7 (4,4) 5 (3,1) Plaaniväline hospitaliseerimine PAH-i halvenemise 2 (1,3) 12 (7,5) tõttu ≥ 24 tunniks Kodade septostoomia 0 0 Kopsusiirdamine 0 0 Soorituse halvenemine koormusel PAH-i tõttu 8 (5,0) 46 (28,8) Koondtulemusnäitaja komponentide mis tahes juhuga osalejad‡ Surm kõigil põhjustel 7 (4,4) 6 (3,8) Plaaniväline hospitaliseerimine PAH-i halvenemise 3 (1,9) 14 (8,8) tõttu ≥ 24 tunniks Kodade septostoomia 0 0 Kopsusiirdamine 0 0 Soorituse halvenemine koormusel PAH-i tõttu§ 8 (5,0) 46 (28,8) * Esmase koondtulemusnäitaja analüüs hõlmab esmakordseid hinnatud kliinilise halvenemise juhtusid. Kaasatud on kõik surmajuhud sõltumata hinnangust ja sellest, kas need esinesid uuringu HYPERION kestel või pärast seda, välja arvatud juhud, mis esinesid pärast kaasamist uuringusse SOTERIA. † Osalejad, kellel esines > 1 komponent, on arvesse võetud vaid esimesena esinenud komponendi puhul. Osalejad, kellel esines esmase juhuna samaaegselt mitu komponenti, on arvesse võetud iga sobiva esmakordse komponendi puhul. ‡ Iga esmase koondtulemusnäitaja komponenti näidatakse eraldi tulemusnäitajana. Osaleja on arvesse võetud enam kui ühel real, kui tal esines enam kui üks esmase tulemusnäitaja definitsioonile vastav juht. § Määratletud 6MWD vähenemisena võrreldes keskmisega sõeluuringu ajal 2 järjestikusel katsel (mille vahel pidi olema vähemalt 4 tundi) ja vähemalt ühena järgmistest: WHO funktsionaalse klassi halvenemine, parempoolse südamepuudulikkuse halvenemise nähud/sümptomid või PAH-i taustaravi lisamine/muutmine.

Joonis 2. Aeg esimese kliinilise halvenemise juhuni uuringus HYPERION Kaplani-Meieri

diagrammil

n = riskiga osalejate arv Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid järgmiste näitajate paranemist: mitmekomponentne paranemine (multicomponent improvement, MCI), NT-proBMP, WHO funktsionaalne klass ja 6MWD.

MCI-d mõõdeti nende osalejate osakaaluga, kes saavutasid 24. nädalaks algväärtusega võrreldes kõik järgneva: 6MWD paranemine (suurenemine ≥ 30 m), NT-proBNP paranemine (NT-proBNP vähenemine ≥ 30% või NT-proBNP taseme < 300 ng/l säilitamine/saavutamine) ja WHO funktsionaalse klassi paranemine või WHO II funktsionaalse klassi säilitamine. Iga MCI määratluse komponendi puhul oli täheldatud osalejate osakaal sotatertsepti rühmas suurem kui platseeborühmas. Kõigile kolmele MCI kriteeriumile vastanud osalejate osakaal oli sotatertsepti rühmas märkimisväärselt suurem (29,4%) kui platseeborühmas (14,6%) (p = 0,003). 24. nädalal oli 6MWD väärtuse ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). NT-proBNP väärtuse ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel oli -308,6 pg/ml (95% CI: -434,84; -182,37). WHO funktsionaalse klassi paranemine võrreldes algtasemega esines 55,2%-l patsientidest sotatertsepti rühmas, võrreldes 38,9%-ga platseeborühmas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Winrevair’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

laakaso editneistap atuhuj amlI Sotatertsept (n) Platseebo (n)

5.2 Farmakokineetilised omadused

II ja III faasi uuringutes PULSAR, SPECTRA ja STELLAR olid PAH-iga patsientidel tasakaaluseisundi AUC ja tasakaaluseisundi maksimaalse kontsentratsiooni (C ) geomeetrilised keskmised (% variatsioonikoefitsient (CV %)) väärtused annuses 0,7 mg/kg iga 3 nädala järel vastavalt 171,3 µg×ööpäev/ml (34,2%) ja 9,7 µg/ml (30%). Sotatertsepti AUC ja C suurenevad proportsionaalselt annusega. Tasakaalukontsentratsioon saabub ligikaudu 15 nädalat kestnud ravi järel. Sotatertsepti AUC akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 2,2. III faasi uuringus ZENITH olid sotatertsepti ekspositsioonid PAH-iga osalejatel kooskõlas eelmainitud andmetega. Imendumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on subkutaanse (s.c.) ravimvormi absoluutne biosaadavus ligikaudu 66%. Pärast korduvat annustamist iga 4 nädala järel saavutatakse sotatertsepti maksimaalne kontsentratsioon maksimaalse ravimikontsentratsioonini (T ) kuluva aja mediaaniga ligikaudu 7 päeva (vahemik 2 kuni 8 päeva). Jaotumine

Sotatertsepti tsentraalne jaotusruumala (CV%) on ligikaudu 3,6 l (24,7%). Perifeerne jaotusruumala (CV%) on ligikaudu 1,7 l (73,3%).

Biotransformatsioon

Sotatertsept kataboliseerub üldise valkude lagunemise protsessi käigus.

Eritumine

Sotatertsepti kliirens on ligikaudu 0,18 l ööpäevas. Geomeetriline keskmine terminaalne poolväärtusaeg (CV%) on ligikaudu 21 päeva (33,8%).

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Sotatertsepti farmakokineetikas (FK) ei täheldatud erinevusi vanuse (18 kuni 81 aastat), soo ega etnilise kuuluvuse (82,9% europiidid, 3,1% mustanahalised, 7,1% asiaadid ja 6,9% muud) alusel. Kehakaal Sotatertsepti kliirens ja tsentraalne jaotusruumala suurenevad kehakaalu suurenemisega. Soovitatav kehakaalul põhinev annustamisskeem tagab sotatertsepti ühtlased plasma kontsentratsioonid.

Neerukahjustus Sotatertsepti farmakokineetika oli võrreldav kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR vahemikus 30 kuni 89 ml/min/1,73 m2) PAH-iga patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) patsientidega. Raske neerukahjustus (eGFR vahemikus 15…30 ml/min/1,73 m2, n = 3) ei mõjutanud sotatertsepti farmakokineetikat. Lisaks on sotatertsepti FK võrreldav ilma PAH-ita, lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Sotatertsept ei ole hemodialüüsiga eemaldatav. Saadaval on piiratud andmed sotatertsepti kasutamise kohta PAH-iga patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksakahjustus Sotatertsepti ei ole uuritud PAH-iga patsientidel, kellel on maksakahjustus (Childi-Pugh’ klassifikatsioon A kuni C). Maksakahjustus ei mõjuta eeldatavasti sotatertsepti metabolismi, sest sotatertsept metaboliseerub tsellulaarse katabolismi kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sotatertseptiga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse ega mutageensuse uuringuid.

Korduvtoksilisus

Rottidel ja ahvidel kestsid kõige pikemad subkutaanse toksilisuse uuringud vastavalt 3 kuud ja 9 kuud. Rottidel esinenud kõrvaltoimed hõlmasid eferentsete juhade/munandite degeneratsiooni, neerupealiste kongestiooni/nekroosi ning membranoproliferatiivset glomerulonefriiti ja tubulointerstitsiaalset nefriiti neerudes. Neerudes toimunud muutused ei olnud pöörduvad pärast 1-kuulist taastumisperioodi. Ahvidel hõlmasid kahjulikud muutused interstitsiaalse maatriksi suurenemist kortikomedullaarses ühenduskohas, neerupäsmakeste suuruse vähenemist, glomerulonefriiti ja tubulointerstitsiaalset nefriiti neerudes. Ahvidel taandusid neerumuutused osaliselt pärast 3-kuulist taastumisperioodi. Rottidel ja ahvidel olid sotatertsepti ekspositsioonid täheldatavat ebasoodsat toimet mitteavaldaval tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) ≤ 2 korda suuremad võrreldes kliinilise ekspositsiooniga inimesel maksimaalse soovitatava annuse (maximum recommended human dose, MRHD) juures. Muud leiud, mis esinesid ahvidel kliinilise ekspositsiooni väärtuste piires, olid põletikulised maksainfiltraadid, lümfikoe kadu põrnas ning soonepõimiku põletikulised infiltraadid.

Reproduktsioonitoksilisus

Emasloomade fertiilsusuuringus pikenes innatsükkel, vähenes tiinuste määr, suurenesid implatatsioonieelsed ja -järgsed kaod ning vähenes elusa pesakonna suurus. Emasloomade fertiilsuse tulemusnäitajatele vastava NOAEL taseme juures ületas sotatertsepti ekspositsioon 2-kordselt kliinilist AUC-d MRHD juures.

Isasloomadel esinesid pöördumatud histoloogilised muutused eferentsetes juhades, munandites ja munandimanustes. Histomorfoloogilised muutused rottide munandites korreleerusid vähenenud fertiilsusindeksiga, mis oli pöörduv 13-nädalase ravivaba perioodi kestel. Munandite histoloogilistele muutustele vastavat NOAEL taset ei tuvastatud ning isasloomade fertiilsuse funktsionaalsetele muutustele vastav NOAEL tase vastab süsteemsele ekspositsioonile, mis ületab 2 korda kliinilist ekspositsiooni MRHD juures.

Embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringutes hõlmasid rottidel ja küülikutel täheldatud toimed elusloodete arvu ja loote kehamassi vähenemist, luustumise hilinemist ning resorptsioonide ja implantatsioonijärgsete kadude arvu suurenemist. Ainult rottidel esines ka skeletimuutusi (lisaroiete arvu suurenemine ning muutused rinna- või nimmelülide arvus). Rottidel ja küülikutel vastas NOAEL tase sotatertsepti ekspositsioonidele, mis ületasid vastavalt 2 korda ja 0,4 korda kliinilist ekspositsiooni MRHD juures. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud sotatertseptiga seotud kõrvaltoimeid emasloomade esimese põlvkonna (F1) poegadel, kelle emadele manustati tiinuse ajal inimese maksimaalset soovitatavat annust hinnanguliselt kuni 2-kordselt ületavaid annuseid. F1 põlvkonna poegadel, kelle emadele annustati sotatertsepti laktatsiooni ajal, korreleerus poegade kehamassi vähenemine suguküpsuse hilinemisega. Poegade kasvamisele ja küpsemisele avalduva mõju NOAEL tase vastab süsteemsele ekspositsioonile, mis ületab 0,6 korda kliinilist ekspositsiooni MRHD juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sidrunhappe monohüdraat (E330) Naatriumtsitraat (E331) Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutamisaegne biokeemiline ja biofüüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada kohe või mitte hiljem kui 4 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2 ml mahuga I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud polümeerkattega bromobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist sulguriga, millel on laimiroheline polüpropüleenist eemaldatav kate. Viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti.

Süstel (I tüüpi klaasist kolbampull, mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgiga) sisaldab 1 ml lahustit.

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2 ml mahuga I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud polümeerkattega bromobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist sulguriga, millel on burgundiapunane polüpropüleenist eemaldatav kate. Viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti.

Süstel (I tüüpi klaasist kolbampull, mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgiga) sisaldab 1,3 ml lahustit.

Winrevair’i süstelahuse pulber ja lahusti on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

Komplektid, milles on 1 viaal 45 mg pulbriga, 1 süstel 1,0 ml lahustiga, 1 annustamissüstal, millel on 0,1 ml märgistused, 1 viaaliadapter (13 mm), 1 süstenõel ja 4 alkoholilapikest.
Komplektid, milles on 2 viaali 45 mg pulbriga, 2 süstlit 1,0 ml lahustiga, 1 annustamissüstal, millel on 0,1 ml märgistused, 2 viaaliadapterit (13 mm), 1 süstenõel ja 8 alkoholilapikest.
Komplektid, milles on 1 viaal 60 mg pulbriga, 1 süstel 1,3 ml lahustiga, 1 annustamissüstal, millel on 0,1 ml märgistused, 1 viaaliadapter (13 mm), 1 süstenõel ja 4 alkoholilapikest.
Komplektid, milles on 2 viaali 60 mg pulbriga, 2 süstlit 1,3 ml lahustiga, 1 annustamissüstal, millel on 0,1 ml märgistused, 2 viaaliadapterit (13 mm), 1 süstenõel ja 8 alkoholilapikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Õige ravimikomplekti valimine

Kui patsiendi kehakaalu tõttu on vajalik kasutada kahte 45 mg või kahte 60 mg viaali, tuleb kahe 1 viaaliga komplekti asemel kasutada ühte 2 viaaliga komplekti, et vältida vajadust teha mitu süstet (vt lõik 6.5).

Manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhised

Winrevair’i süstelahuse pulber ja lahusti tuleb enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ning manustada ühe süstena vastavalt patsiendi kehakaalule (vt lõik 4.2).

Lugege komplektiga kaasas olevast eraldi kasutusjuhendi voldikust üksikasjalikke sammsammulisi juhiseid ravimpreparaadi ettevalmistamiseks ja manustamiseks. Allpool on esitatud ülevaade manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhistest.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Võtke komplekt külmkapist välja ja oodake 15 minutit, et süstel (süstlid) ja ravimpreparaat saaksid enne ettevalmistamist soojeneda toatemperatuurini.
Kontrollige viaalilt, et ravimpreparaadi kõlblikkusaeg ei oleks möödas. Pulber peab olema valge kuni valkjas ja võib välja näha nagu terve või purunenud paakunud pulbri mass.
Eemaldage kate viaalilt, mis sisaldab pulbrit, ja pühkige kummist punnkorki alkoholilapikesega.
Kinnitage viaalile viaaliadapter.
Kontrollige süstlit visuaalselt kahjustuste või lekete suhtes ja kontrollige süstlis olevat steriilset vett, et selles ei oleks nähtavaid osakesi.
Murdke ära süstli kork ja kinnitage süstel viaaliadapteri külge.
Süstige kogu steriilne vesi kinnitatud süstlist viaali, mis sisaldab pulbrit: 45 mg viaaliga on kaasas süstel, mis sisaldab 1,0 ml steriilset vett. 60 mg viaaliga on kaasas süstel, mis sisaldab 1,3 ml steriilset vett. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist saab 45 mg viaalist vaid kuni 0,9 ml ravimiannuse ja 60 mg viaalist vaid kuni 1,2 ml ravimiannuse. Ravimi lõplik kontsentratsioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist on 50 mg/ml.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks keerutage viaali ettevaatlikult. Ärge

loksutage viaali ega raputage jõuliselt.

Jätke viaal kuni 3 minutiks seisma, et mullid kaoksid.
Kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust visuaalselt. Kui see on õigesti segunenud, peab manustamiskõlblikuks muudetud lahus olema selge kuni pärlendav ja värvitu kuni kergelt pruunikaskollane ning selles ei tohi olla klompe ega pulbrit.
Kruvige süstel viaaliadapteri küljest lahti ja visake tühjendatud süstel minema.
Kui teile on määratud 2 viaaliga komplekt, korrake selles lõigus olevaid samme teise viaali ettevalmistamiseks.
Kasutage manustamiskõlblikuks muudetud lahust niipea kui võimalik, kuid mitte hiljem kui 4 tundi pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Annustamissüstla ettevalmistamine

Enne annustamissüstla ettevalmistamist kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust visuaalselt. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni pärlendav ja värvitu kuni kergelt pruunikaskollane ning selles ei tohi olla klompe ega pulbrit.
Pühkige viaaliadapterit alkoholilapikesega.
Võtke annustamissüstal oma pakendist välja ja ühendage süstal viaaliadapteri külge.
Pöörake süstal ja viaal põhjaga ülespoole ja tõmmake süstlasse süstimiseks vajalik maht vastavalt patsiendi kehakaalule. Kui annuse suurus nõuab kahe viaali kasutamist, tõmmake esimesest viaalist välja kogu ravim ja süstige kogu sisu aeglaselt teise viaali, et tagada täpne annus. Pöörake süstal ja viaal põhjaga ülespoole ja tõmmake süstlasse vajalik kogus ravimpreparaati.
Vajadusel suruge kolvi abil süstlast välja liigne ravimpreparaat või õhk.
Eemaldage süstal viaaliadapteri küljest ja kinnitage süstlale nõel.

Manustamine Winrevair’i tuleb manustada ühe subkutaanse süstena.

Valige süstekoht kõhul (vähemalt 5 cm kaugusel nabast), reie ülaosas või õlavarrel ja pühkige seda alkoholilapikesega. Valige iga süste jaoks uus koht, kus ei ole arme, valulikkust ega verevalumeid. Kui ravimit manustab patsient või hooldaja, tuleb neid juhendada, et nad süstiksid ainult kõhtu või reie ülaosasse (vt voldikut „Kasutusjuhend“).
Tehke subkutaanne süste.
Visake tühjendatud süstal minema. Ärge kasutage süstalt korduvalt.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse juhiseid vt lõik 4.4.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/001 EU/1/24/1850/002 EU/1/24/1850/003 EU/1/24/1850/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber Winrevair 60 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti (sotaterceptum). 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 50 mg sotatertsepti.

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti (sotaterceptum). 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 50 mg sotatertsepti.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Winrevair’iga tohib alustada ja peab jälgima ainult arst, kellel on kogemus PAH-i diagnoosimise ja ravi alal.

Annustamine

Winrevair’i manustatakse üks kord iga 3 nädala järel ühe subkutaanse süstena vastavalt patsiendi kehakaalule.

Ravi alustatakse ühekordse annusega 0,3 mg/kg (vt tabel 1).

Tabel 1. Süstitav maht annuse 0,3 mg/kg puhul

Patsiendi kehakaalu Süstitav maht Pakendi tüüp vahemik (kg) (ml)* 30,0…40,8 0,2 40,9…57,4 0,3 57,5…74,1 0,4 74,2...90,8 0,5 Pakendis on 90,9…107,4 0,6 1 x 45 mg viaal 107,5…124,1 0,7 124,2…140,8 0,8 140,9…157,4 0,9 157,5…174,1 1,0 Pakendis on 174,2…180,0 1,1 1 x 60 mg viaal *Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml (vt lõik 6.6)

Tabel 2. Süstitav maht annuse 0,7 mg/kg puhul

Patsiendi kehakaalu vahemik (kg) Süstitav Pakendi tüüp 30,0…31,7 0,4 31,8…38,9 0,5 39,0…46,0 0,6 Pakendis on 46,1…53,2 0,7 1 x 45 mg viaal 53,3…60,3 0,8 60,4…67,4 0,9 67,5…74,6 1,0 74,7…81,7 1,1 81,8…88,9 1,2 89,0…96,0 1,3 96,1…103,2 1,4 103,3…110,3 1,5 Pakendis on 110,4…117,4 1,6 2 x 45 mg viaali 117,5…124,6 1,7 124,7…131,7 1,8 131,8…138,9 1,9 139,0…146,0 2,0 146,1…153,2 2,1 Pakendis on 153,3…160,3 2,2 2 x 60 mg viaali 160,4…167,4 2,3 167,5 ja enam 2,4 *Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml (vt lõik 6.6)

Annuse kohandamine hemoglobiinisisalduse suurenemise või trombotsüütide arvu vähenemise tõttu Esimese 5 annuse puhul (või kauem, kui väärtused ei ole stabiilsed) tuleb jälgida Hgb ja trombotsüütide arvu. Seejärel tuleb Hgb ja trombotsüütide arv määrata iga 3…6 kuu järel ja vajadusel kohandada annust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ravi tuleb 3 nädala võrra edasi lükata (st ühe annuse võrra edasi lükata), kui esineb midagi järgnevast:

Hgb tõus > 1,24 mmol/l (2 g/dl) võrreldes eelmise annusega ja üle normväärtuse ülempiiri (upper limit of normal, ULN). Hgb tõus > 2,48 mmol/l (4 g/dl) võrreldes algväärtusega. Hgb tõus > 1,24 mmol/l (2 g/dl) üle ULN-i. Trombotsüütide arvu vähenemine < 50 x 109/l.

Enne ravi taasalustamist tuleb uuesti kindlaks teha Hgb ja trombotsüütide arv.

Kui ravi on edasi lükatud > 9 nädala võrra, tuleb ravi alustada uuesti annusega 0,3 mg/kg ning pärast rahuldava Hgb ja trombotsüütide arvu kindlakstegemist tuleb annust suurendada soovitatava eesmärkannuseni 0,7 mg/kg.

Kui ravi on edasi lükatud > 9 nädala võrra seoses trombotsüütide arvu püsimisega < 50 x 109/l, peab arst enne ravi taasalustamist uuesti hindama patsiendi kasu/riski suhet.

Eakad ≥ 65 aasta vanustel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustuse (Childi-Pugh’ klass A kuni C) alusel ei ole vaja annust kohandada. Sotatertsepti ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed Winrevair’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Winrevair on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne kasutamist tuleb see muuta manustamiskõlblikuks. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat on selge kuni pärlendav ja värvitu kuni kergelt pruunikaskollane lahus. Winrevair’i tuleb manustada subkutaanse süstena kõhtu (vähemalt 5 cm kaugusel nabast), õlavarde või reie ülaossa. Seda ei tohi süstida kohtadesse, kus nahk on armiline, valulik või verevalumiga. Sama süstekohta ei tohi kasutada kaheks järjestikuseks süsteks.

Juhised Winrevair’i õigeks ettevalmistamiseks ja manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kelle trombotsüütide arv on enne ravi alustamist püsivalt < 50 x 109/l.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Erütrotsütoos

Raske trombotsütopeenia

Tõsine veritsus

Kliinilised uuringud ei hõlmanud patsiente, kellel oli inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV), portaalse hüpertensiooniga, skistosomiaasiga või kopsu venooklusiivse haigusega (pulmonary veno occlusive disease, PVOD) seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 0,20 mg polüsorbaat 80 ühes ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Rasedus

Winrevair’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas sotatertsept/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb katkestada ravi ajaks ja 4 kuuks pärast viimase raviannuse manustamist.

Fertiilsus

Loomkatsete andmetele tuginedes võib sotatertsept kahjustada naiste ja meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sotatertsept ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed nii uuringus STELLAR, ZENITH kui ka HYPERION (suurim esinemissagedus kõigi uuringute lõikes) olid ninaverejooks (45,3%), peavalu (26,7%), teleangiektaasia (26,3%), kõhulahtisus (25,6%), hemoglobiinisisalduse suurenemine (15,1%), trombotsütopeenia (15,1%), pearinglus (14,7%), seljavalu (14%), lööve (12,3%), seedetrakti veritsus (11,6%) ja igemete veritsus (10,5%).

Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia (< 1,2%), ninaverejooks (< 1,2%) ja pearinglus (< 1,2%).

Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid ninaverejooks ja teleangiektaasia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis 3 on esitatud sotatertsepti kasutamisel platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatatud kõrvaltoimed. Need on loetletud MedDRA

organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000) ning teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioonid infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia1,2 häired Suurenenud hemoglobiinisisaldus1 Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Südame häired Teadmata Perikardi efusioon1 Respiratoorsed, Väga sage Ninaverejooks rindkere ja Aeg-ajalt Intrapulmonaalne šunt3 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Teleangiektaasia1 kahjustused Lööve Lihaste, luustiku ja Väga sage Seljavalu4 sidekoe kahjustused Üldised häired ja Sage Süstekoha sügelus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Vererõhu tõus1,6 1 Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus 2 Hõlmab „trombotsütopeeniat“ ja „trombotsüütide arvu vähenemist“ 3 Vt „pikaajalised ohutusandmed“ 4 Esinemissageduse kategooria põhineb uuringul ZENITH 5 Hõlmab „seedetrakti veritsust“, „seedetrakti ülaosa veritsust“, „hematemeesi“, „seedetrakti alaosa veritsust“, „hematotseesiat“, „rektaalset veritsust“, „verirooja“ ja „maoveritsust“. 6 Hõlmab „hüpertensiooni“, „diastoolse vererõhu tõusu“ ja „vererõhu tõusu“ Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Suurenenud hemoglobiinisisaldus Uuringus STELLAR teatati Hgb-sisalduse suurenemisest („hemoglobiinisisalduse suurenemine“ ja „polütsüteemia“) 8,6%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Laboratoorsete andmete põhjal esines Hgb-sisalduse mõõdukat suurenemist (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) üle ULN-i) 15,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest.

Uuringus ZENITH teatati Hgb-sisalduse suurenemisest 15,1%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Laboratoorsete andmete põhjal esines Hgb-sisalduse mõõdukat suurenemist 7,1%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Uuringus HYPERION teatati Hgb-sisalduse suurenemisest 11,3%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest. Laboratoorsete andmete põhjal esines Hgb-sisalduse mõõdukat suurenemist 5,7%-l sotatertseptiga ravi saavatest patsientidest.

Hgb-sisalduse suurenemist korrigeeriti annuse kohandamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeeniat korrigeeriti annuse kohandamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eakad

< 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste alamrühmade vahel ei esinenud ohutuses erinevusi, välja arvatud veritsusega seotud kõrvaltoimed (kliiniliselt huvipakkuvate kõrvaltoimete koondrühm).

Uuringus STELLAR esines veritsusi sagedamini sotatertsepti vanemaealiste kasutajate alamrühmas (52% vs. 31,9% alla 65-aastastel patsientidel), kuid olulist tasakaalustamatust vanuserühmade vahel ei täheldatud ühegi spetsiifilise veritsuskõrvaltoime puhul. Tõsiseid veritsusi esines 3,6%-l < 65-aastastest ja 8,0%-l ≥ 65-aastastest sotatertsepti saavatest patsientidest.

Pikaajalised ohutusandmed

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

I faasi tervete vabatahtlike uuringus koges üks osaleja, kellele manustati sotatertsepti annus 1 mg/kg kohta, Hgb tõusu koos sümptomaatilise hüpertensiooniga; see paranes flebotoomia kasutamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood: C02KX06

Toimemehhanism

Aktiviin A tase on PAH-iga patsientidel suurenenud. Aktiviini seondumine ActRIIA-ga soodustab proliferatiivset signaaliülekannet, samal ajal väheneb antiproliferatiivse II tüüpi luu morfogeneetilise

valgu retseptori (anti-proliferative bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII) signaaliülekanne. PAH-i aluseks oleva ActRIIA-BMPRII signaaliülekande tasakaalustamatus põhjustab veresoonerakkude hüperproliferatsiooni ja selle tagajärjel kopsuarteri seina patoloogilist remodelleerimist, ahendades arteri valendikku, suurendades kopsuveresoonte resistentsust ja põhjustades kopsuarteri rõhu tõusu ning parema vatsakese funktsioonihäiret.

Farmakodünaamilised toimed

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

osakaal oli 51,4%. Uuringust STELLAR jäeti välja patsiendid, kellel oli diagnoositud HIV-ga seotud PAH, portaalhüpertensiooniga seotud PAH, skistosomiaasiga seotud PAH või PVOD.

Tabel 4. Surm või kliinilise halvenemise juhud uuringus STELLAR

Surnud või vähemalt ühe kliinilise halvenemise juhuga 7 (4,3) 29 (18,1) isikute koguarv, n (%) Surnud või vähemalt ühe kliinilise halvenemise juhtude hinnang*, n (%) Surm 2 (1,2) 6 (3,8) Halvenemise tõttu kopsu- ja/või südamesiirdamise 1 (0,6) 1 (0,6) ootejärjekorda lisamine Kodade septostoomia vajadus 0 (0,0) 0 (0,0) PAH-i tõttu hospitaliseerimine (≥ 24 tunniks) 0 (0,0) 8 (5,0) PAH-i halvenemine† 4 (2,5) 15 (9,4) * Uuritaval võib olla rohkem kui üks hinnang, mis on registreeritud tema esimese kliinilise halvenemise juhu kohta. 2-l platseebot ja mitte ühelgi sotatertsepti kasutanud isikutest oli esimese kliinilise halvenemise juhu kohta dokumenteeritud rohkem kui üks hinnang. Sellest analüüsist on välja jäetud komponent „vajadus alustada päästvat ravi heakskiidetud PAH-i raviga või vajadus suurendada prostatsükliini infusiooni annust vähemalt 10% võrra“. † PAH-i ravi halvenemist määratleti mõlema järgneva sündmuse esinemisega mis tahes ajal, isegi kui need algasid erinevatel aegadel, võrreldes algväärtustega: (a) WHO funktsionaalse klassi halvenemine (II-st III-ks, III-st IV-ks, II-st IV-ks jne); ja (b) 6MWD vähenemine ≥ 15% võrra (kinnitatud kahe 6MWT-ga, mis on tehtud vähemalt 4-tunnise, kuid mitte rohkem kui 1 nädala pikkuse ajavahega). N = uuritavate arv täieliku analüüsivalimi (full analysis set, FAS) populatsioonis; n = uuritavate arv kategooria kohta. Protsendid on arvutatud valemiga (n/N)*100. ZENITH Uuringus ZENITH hinnati sotatertsepti efektiivsust suure suremuse riskiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli WHO III või IV funktsionaalsesse klassi kuuluv PAH. ZENITH oli topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline paralleelrühmadega kliiniline uuring, milles 172 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas sotatertsepti (algannus 0,3 mg/kg, mida suurendati kuni eesmärkannuseni 0,7 mg/kg) (n = 86) või platseebot (n = 86), mida manustati subkutaanselt üks kord iga 3 nädala järel. Patsiendid, kellel ei esinenud esmase koondtulemusnäitaja juhtusid, jätkasid topeltpimedas platseebokontrolliga raviperioodis, kuid patsiendid, kellel esines PAH-i halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks hospitaliseerimise juht, sobisid kaasamiseks avatud pikaajalisse jätku-uuringusse (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA.

Tabel 5. Esmase tulemusnäitaja komponendid uuringus ZENITH

≥ 1 esmase juhuga osalejate arv (%) 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) uuringu ZENITH ajal või pärast uuringut < 0,0001

Joonis 1. Aeg esimese juhuni (sh surm kõigil põhjustel, kopsusiirdamine või PAH-i

halvenemise tõttu ≥ 24 tunniks hospitaliseerimine) uuringus ZENITH Kaplani-Meieri diagrammil

n = riskiga osalejate arv

CI: -0,2 kuni 1,2). WHO funktsionaalse klassi paranemine võrreldes algtasemega esines 55,8%-l patsientidest sotatertsepti rühmas, võrreldes 27,9%-ga platseeborühmas.

Tabel 6. Esmase tulemusnäitaja komponendid uuringus HYPERION

Joonis 2. Aeg esimese kliinilise halvenemise juhuni uuringus HYPERION Kaplani-Meieri

diagrammil

MCI-d mõõdeti nende osalejate osakaaluga, kes saavutasid 24. nädalaks võrreldes algväärtusega kõik järgneva: 6MWD paranemine (suurenemine ≥ 30 m), NT-proBNP paranemine (NT-proBNP vähenemine ≥ 30% või NT-proBNP taseme < 300 ng/l säilitamine/saavutamine) ja WHO funktsionaalse klassi paranemine või WHO II funktsionaalse klassi säilitamine. Iga MCI määratluse komponendi puhul oli täheldatud osalejate osakaal sotatertsepti rühmas suurem kui platseeborühmas. Kõigile kolmele MCI kriteeriumile vastanud osalejate osakaal oli sotatertsepti rühmas märkimisväärselt suurem (29,4%) kui platseeborühmas (14,6%) (p = 0,003). 24. nädalal oli 6MWD väärtuse ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). NT-proBNP väärtuse ravierinevuse mediaan sotatertsepti ja platseeborühmade vahel oli -308,6 pg/ml (95% CI: -434,84; -182,37). WHO funktsionaalse klassi paranemine võrreldes algtasemega esines 55,2%-l patsientidest sotatertsepti rühmas, võrreldes 38,9%-ga platseeborühmas.

Lapsed

laakaso editneistap atuhuj amlI Sotatertsept (n) Platseebo (n)

5.2 Farmakokineetilised omadused

II ja III faasi uuringutes PULSAR, SPECTRA ja STELLAR olid PAH-iga patsientidel tasakaaluseisundi AUC ja tasakaaluseisundi maksimaalse kontsentratsiooni (C ) geomeetrilised keskmised (% variatsioonikoefitsient (CV %)) väärtused annuses 0,7 mg/kg iga 3 nädala järel vastavalt 171,3 µg×ööpäev/ml (34,2%) ja 9,7 µg/ml (30%). Sotatertsepti AUC ja C suurenevad proportsionaalselt annusega.Tasakaalukontsentratsioon saabub ligikaudu 15 nädalat kestnud ravi järel. Sotatertsepti AUC akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 2,2. III faasi uuringus ZENITH olid sotatertsepti ekspositsioonid PAH-iga osalejatel kooskõlas eelmainitud andmetega. Imendumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on subkutaanse (s.c.) ravimvormi absoluutne biosaadavus ligikaudu 66%. Pärast korduvat annustamist iga 4 nädala järel saavutatakse sotatertsepti maksimaalne kontsentratsioon maksimaalse ravimikontsentratsioonini (T ) kuluva aja mediaaniga ligikaudu 7 päeva (vahemik 2 kuni 8 päeva). Jaotumine

Sotatertsepti tsentraalne jaotusruumala (CV%) on ligikaudu 3,6 l (24,7%). Perifeerne jaotusruumala (CV%) on ligikaudu 1,7 l (73,3%).

Biotransformatsioon

Sotatertsept kataboliseerub üldise valkude lagunemise protsessi käigus.

Eritumine

Sotatertsepti kliirens on ligikaudu 0,18 l ööpäevas. Geomeetriline keskmine terminaalne poolväärtusaeg (CV%) on ligikaudu 21 päeva (33,8%).

Patsientide erirühmad

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sotatertseptiga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse ega mutageensuse uuringuid.

Korduvtoksilisus

Reproduktsioonitoksilisus

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sidrunhappe monohüdraat (E330) Naatriumtsitraat (E331) Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutamisaegne biokeemiline ja biofüüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada kohe või mitte hiljem kui 4 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber

Winrevair süstelahuse pulber ja lahusti on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

Pakendis on 1 viaal, mis sisaldab 45 mg pulbrit
Pakendis on 2 viaali, mis sisaldavad 45 mg pulbrit

Pakendis on 1 viaal, mis sisaldab 60 mg pulbrit
Pakendis on 2 viaali, mis sisaldavad 60 mg pulbrit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Õige ravimikomplekti valimine

Manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhised

Winrevair’i süstelahuse pulber tuleb enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ning manustada ühe süstena vastavalt patsiendi kehakaalule (vt lõik 4.2).

Manustamiskõlblikuks muutmine

Võtke pakend külmkapist välja ja oodake 15 minutit, et ravimpreparaat saaks enne ettevalmistamist soojeneda toatemperatuurini.
Kontrollige viaalilt, et ravimpreparaadi kõlblikkusaeg ei oleks möödas. Pulber peab olema valge kuni valkjas ja võib välja näha nagu terve või purunenud paakunud pulbri mass.
Eemaldage kate viaalilt, mis sisaldab pulbrit, ja pühkige kummist punnkorki alkoholilapikesega.
Muutke viaali sisu steriilse veega manustamiskõlblikuks: Igasse 45 mg Winrevair’i viaali tuleb süstida 1,0 ml steriilset vett; Igasse 60 mg Winrevair’i viaali tuleb süstida 1,3 ml steriilset vett. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist saab 45 mg viaalist vaid kuni 0,9 ml ravimiannuse ja 60 mg viaalist vaid kuni 1,2 ml ravimiannuse. Ravimi lõplik kontsentratsioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist on 50 mg/ml.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks keerutage viaali ettevaatlikult. Ärge loksutage viaali ega raputage jõuliselt.
Jätke viaal kuni 3 minutiks seisma, et mullid kaoksid.
Kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust visuaalselt. Kui see on õigesti segunenud, peab manustamiskõlblikuks muudetud lahus olema selge kuni pärlendav ja värvitu kuni kergelt pruunikaskollane ning selles ei tohi olla klompe ega pulbrit.
Kui teile on määratud 2 viaaliga pakend, korrake selles lõigus olevaid samme teise viaali ettevalmistamiseks.
Kasutage manustamiskõlblikuks muudetud lahus ära niipea kui võimalik, kuid mitte hiljem kui 4 tundi pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Manustamine Winrevair’i tuleb manustada ühe subkutaanse süstena.

Enne annustamissüstla ettevalmistamist kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust visuaalselt. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni pärlendav ja värvitu kuni kergelt pruunikaskollane ning selles ei tohi olla klompe ega pulbrit.
Tõmmake süstlasse vajalikkogus süstelahust ühest või kahest viaalist, vastavalt patsiendi kehakaalule.
Valige süstekoht kõhul (vähemalt 5 cm kaugusel nabast), reie ülaosas või õlavarrel ja pühkige seda alkoholilapikesega. Valige iga süste jaoks uus koht, kus ei ole arme, valulikkust ega verevalumeid.
Tehke subkutaanne süste.
Visake tühjendatud süstal minema. Ärge kasutage süstalt korduvalt.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse juhiseid vt lõik 4.4.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/005 EU/1/24/1850/006 EU/1/24/1850/007 EU/1/24/1850/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Abbvie Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester, MA 01605 USA

Samsung Biologics Co. Ltd 300 Songdo Bio-Daero, Yeonsu-Gu, Incheon, 21987, Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Komplekt, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber ja lahusti sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalist saab välja tõmmata 0,9 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

1 viaal 45 mg (pulber), 1 süstel (lahusti), 1 viaaliadapter, 1 annustamissüstal, 1 nõel, 4 alkoholilapikest

45 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja voldikut. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Winrevair 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

19. MUUD ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBIKAANE SISEPINNAL

Ülemine kandik Ülemisel kandikul on vahendid ravimi kokkusegamiseks.

A Ravimiviaal B Süstel (lahusti) C Viaaliadapter F Alkoholilapikesed

B Tõstke siit

Alumine kandik Alumisel kandikul on vahendid ravimi süstimiseks.

D Nõel E Annustamissüstal süstimiseks F Alkoholilapikesed

Tähtis: Ärge kasutage Winrevair’i enne, kui teie tervishoiutöötaja on teile või teie hooldajale õpetanud, kuidas seda ravimit õigesti ette valmistada ja süstida. Palun lugege enne Winrevair’i kasutamist Kasutusjuhendit.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ÜLEMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

A B C F Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ALUMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

D E F Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Komplekt, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA SÜSTLI ETIKETIL

Komplekt, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 45 mg lahusti

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Komplekt, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber ja lahusti sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalidest saab välja tõmmata 1,8 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

2 viaali 45 mg (pulber), 2 süstlit (lahusti), 2 viaaliadapterit, 1 annustamissüstal, 1 nõel, 8 alkoholilapikest

45 mg 45 mg

90 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja voldikut. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Winrevair 2 x 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

19. MUUD ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBIKAANE SISEPINNAL

Ülemine kandik Ülemisel kandikul on vahendid ravimi kokkusegamiseks.

A Ravimiviaal B Süstel (lahusti) C Viaaliadapter F Alkoholilapikesed

B 1/2 B 2/2

C 1/2 C 2/2

A 1/2 A 2/2

Alumine kandik Alumisel kandikul on vahendid ravimi süstimiseks.

D Nõel E Annustamissüstal süstimiseks F Alkoholilapikesed

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ÜLEMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

1. komplekt

1/2 A 1/2 B 1/2 C F

2. komplekt

2/2 A 2/2 B 2/2 C

Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ALUMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

D E F Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Komplekt, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA SÜSTLI ETIKETIL

Komplekt, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 45 mg lahusti

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Komplekt, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber ja lahusti sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalist saab välja tõmmata 1,2 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

1 viaal 60 mg (pulber), 1 süstel (lahusti), 1 viaaliadapter, 1 annustamissüstal, 1 nõel, 4 alkoholilapikest

60 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja voldikut. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Winrevair 60 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

19. MUUD ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBIKAANE SISEPINNAL

Ülemine kandik Ülemisel kandikul on vahendid ravimi kokkusegamiseks.

A Ravimiviaal B Süstel (lahusti) C Viaaliadapter F Alkoholilapikesed

B Tõstke siit

Alumine kandik Alumisel kandikul on vahendid ravimi süstimiseks.

D Nõel E Annustamissüstal süstimiseks F Alkoholilapikesed

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ÜLEMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

A B C F Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ALUMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

D E F Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Komplekt, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

60 mg

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA SÜSTLI ETIKETIL

Komplekt, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 60 mg lahusti

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,3 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Komplekt, milles on kaks 60 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber ja lahusti sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalidest saab välja tõmmata 2,4 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

2 viaali 60 mg viaali (pulber), 2 süstlit (lahusti), 2 viaaliadapterit, 1 annustamissüstal, 1 nõel, 8 alkoholilapikest

60 mg 60 mg

120 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja voldikut. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Winrevair 2 x 60 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

19. MUUD ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBIKAANE SISEPINNAL

Ülemine kandik Ülemisel kandikul on vahendid ravimi kokkusegamiseks.

A Ravimiviaal B Süstel (lahusti) C Viaaliadapter F Alkoholilapikesed

B 1/2 B 2/2

C 1/2 C 2/2

A 1/2 A 2/2

Alumine kandik Alumisel kandikul on vahendid ravimi süstimiseks.

D Nõel E Annustamissüstal süstimiseks F Alkoholilapikesed

Tähtis: Ärge kasutage Winrevair’i enne, kui teie tervishoiutöötaja on teile või teie hooldajale

õpetanud, kuidas seda ravimit õigesti ette valmistada ja süstida. Palun lugege enne Winrevair’i kasutamist Kasutusjuhendit.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ÜLEMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on kaks 60 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

1. komplekt

1/2 A 1/2 B 1/2 C

2. komplekt

2/2 A 2/2 B 2/2 C

Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBI ALUMISEL KANDIKUL

Komplekt, milles on kaks 60 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

D E F Tõstke siit

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Komplekt, milles on kaks 60 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

60 mg

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA SÜSTLI ETIKETIL

Komplekt, milles on kaks 60 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 60 mg lahusti

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,3 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Pakend, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalist saab välja tõmmata 0,9 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

1 viaal 45 mg

45 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Pakend, milles on üks 45 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Pakend, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalidest saab välja tõmmata 1,8 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

2 viaali 45 mg

45 mg 45 mg

90 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Pakend, milles on kaks 45 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 45 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Pakend, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalist saab välja tõmmata 1,2 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber.

1 viaal 60 mg

60 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1850/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VIAALI ETIKETIL

Pakend, milles on üks 60 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber sotaterceptum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

60 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED – VÄLISPAKEND

Pakend, milles on kaks 60 mg viaali

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Winrevair 60 mg süstelahuse pulber sotaterceptum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 60 mg sotatertsepti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on 50 mg/ml ja viaalidest saab välja tõmmata 2,4 ml.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

2 viaali 60 mg

60 mg 60 mg

120 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Winrevair - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

19. MUUD ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KARBIKAANE SISEPINNAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS