RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 50 mg safinamiidile.

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 100 mg safinamiidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Oranž kuni vasetooni metalse läikega ümmargune kaksiknõgus 7 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis “50”.

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Oranž kuni vasetooni metalse läikega ümmargune kaksiknõgus 9 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis “100”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused Xadago on näidustatud idiopaatilise Parkinsoni tõve (PT) raviks täiskasvanud patsientidel täiendava ravimina levodopa (L-dopa) stabiilsele annusele eraldi või kombineerituna teiste PT ravimitega keskmise raskusega kuni väljakujunenud haigusega patsientidel, kellel esineb ravitoime kõikumisi.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Safinamiidi algannus on 50 mg ööpäevas. Päevast annust võib suurendada 100 mg-ni ööpäevas vastavalt individuaalsele kliinilisele vajadusele. Kui ravimi annus jääb võtmata, siis tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Safinamiidi kasutamise kogemused üle 75-aastastel patsientidel on piiratud.

Maksakahjustus Safinamiid on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Annuse kohandamine kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Väiksem annus - 50 mg ööpäevas on soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Kui patsientide maksakahjustus progresseerub mõõdukast raskeks, tuleb safinamiidi kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4). Neerukahjustus Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik.

Lapsed Safinamiidi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Safinamiidi tuleb võtta koos veega. Safinamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.4 ja 4.5). Samaaegne ravi petidiiniga (vt lõik 4.4 ja 4.5). Kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Kasutamine albinismiga patsientidel, retinaalse degeneratsiooni, uveiidi, päriliku retinopaatia või raske progressiivse diabeetilise retinopaatia korral (vt lõik 4.4 ja 5.3).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine hoiatus

Üldjuhul võib safinamiidi kasutada koos selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI), võttes väikseimat toimivat annust ning jälgides, et ei tekiks serotoniinergilisi sümptomeid. Eriti tuleb vältida safinamiidi ning fluoksetiini või fluvoksamiini samaaegset kasutamist või kui samaaegne ravi on vajalik, tuleks neid ravimeid kasutada väikestes annustes (vt lõik 4.5). Puhastusperiood, mis vastab eelnevalt kasutatud SSRI viiele poolväärtusajale, peab eelnema safinamiidiga ravi alustamisele.

Vähemalt 7 päeva peab olema möödunud safinamiidiga ravi lõpetamisest kui alustatakse ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Safinamiidi manustamisel koos ravimitega, mis on BCRP (breast cancer resistance protein) substraadid, vt konkreetse ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksakahjustus

Tuleb olla ettevaatlik, kui alustatakse ravi safinamiidiga mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Kui patsientide maksakahjustus progresseerub mõõdukast raskeks, tuleb ravi safinamiidiga lõpetada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Patsientidel, kellel on esinenud võrkkesta haigusi, võib tekkida võrkkesta degeneratsioon.

Safinamiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on esinenud oftalmoloogilisi haiguslikke seisundeid, kuna see suurendab võimalikku võrkkesta kahjustuse riski (nt patsiendid, kelle suguvõsas on esinenud pärilikke võrkkesta haigusi, või patsiendid, kellel on esinenud uveiiti), vt lõigud 4.3 ja 5.3.

Impulsi kontrolli häired (IKH)

Impulsi kontrolli häired võivad esineda dopamiini agonistide ja/või dopaminergiliste ravimitega ravitud patsientidel. Mõningatel juhtudel on impulsi kontrolli häireid täheldatud ka teiste MAO inhibiitorite kasutamisel. Ravi safinamiidiga ei ole seostatud impulsi kontrolli häirete ilmemise sagenemisega. Patsiente ja hooldajaid tuleb teavitada IKH-de käitumuslikest sümptomitest, mida on täheldatud MAO inhibiitoritega ravitud patsientidel, kaasa arvatud krambid, kinnismõtted, patoloogiline hasartmängusõltuvus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne raha kulutamine või ostlemine. Dopaminergiliste ravimite kõrvaltoimed

Safinamiid, kasutatuna lisaks levodopale, võib levodopa kõrvalnähte võimendada ning eelnevalt esinenud düskineesia võib ägeneda, mis nõuab levodopa annuse vähendamist. Seda efekti ei täheldatud, kui safinamiidi kasutati Parkinsoni tõve varases staadiumis olevate patsientide puhul lisaks dopamiini agonistidele.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised ravimite koostoimed in vivo ja in vitro

MAO inhibiitorid ja petidiin Safinamiidi ei tohi manustada koos teiste MAO inhibiitoritega (sh moklobemiid ), kuna see võib põhjustada mitteselektiivset MAO inhibeerimist, mis võib viia hüpertensiivse kriisini (vt lõik 4.3).

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Kuna see võib olla klassiefekt, on safinamiidi ja petidiini samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

On teatatud koostoimetest MAO inhibiitorite ja sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel kasutamisel. Võttes arvesse safinamiidi MAO inhibeerivat toimet, tuleb safinamiidi ja sümpatomimeetikumide, mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavad ravimid, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini, samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatlikkusega (vt lõik 4.4).

Dekstrometorfaan On teatatud koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Võttes arvesse safinamiidi MAO inhibeerivat toimet, ei ole safinamiidi ja dekstrometorfaani samaaegne manustamine soovitatav või kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Antidepressandid Safinamiidi ja fluoksetiini või fuvoksamiini samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4), kuna SSRI-de ja dekstrometorfaani kasutamisel koos MAO inhibiitoritega on esinenud (küll harva) tõsiseid kõrvalmõjusid (nt serotoniinisündroom). Vajadusel peab neid ravimeid kasutama väikseima toimiva annusena. Enne safinamiidiga ravi alustamist tuleb arvestada puhastusperioodiga, mis vastab eelnevalt kasutatud SSRI viiele poolväärtusajale.

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4). Võttes arvesse safinamiidi selektiivset ja tagasipöörduvat MAO-B inhibeerivat toimet, võib antidepressante manustada, kuid võimalikult väikestes annustes.

In vivo ja in vitro farmakokineetilised ravimite koostoimed

Safinamiid võib põgusalt inhibeerida BCRP-d in vitro. Ravimite koostoimete uuringutes täheldati inimestel rosuvastatiiniga nõrka koostoimet (AUC suurenemine 1,25 kuni 2,00 korda), kuid

diklofenakiga olulist koostoimet ei täheldatud. Safinamiidi ja ravimite, mis on BCRP substraadid (nt rosuvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, tsiprofloksatsiin, metotreksaat, topotekaan, diklofenak või glüburiid), koos manustamisel on soovitatav patsiente jälgida ja määrata nende ravimi omaduste kokkuvõtete põhjal kindlaks annuse kohandamise vajalikkus. Safinamiid eritub peaaegu täielikult metabolismi teel, suuresti suure sidumisvõimega amidaaside abil, mida pole veel iseloomustatud. Safinamiid eritub peamiselt uriiniga. Inimese maksa mikrosoomides (IMM) näib N-dealkülatsiooni aste olevat katalüüsitud CYP3A4 poolt, kuna safinamiidi kliirens inimese maksa mikrosoomides inhibeeritakse 90% ulatuses ketokonasooli poolt.

Safinamiid inhibeerib OCT1 in vitro kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel portaalveenis. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik safinamiidi samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis on OCT1 substraadid ja mille T on safinamiidiga sarnane (2 tundi) (nt metformiin, atsükloviir, gantsükloviir), sest selle max tulemusena võib nende substraatide kontsentratsioon suureneda. Metaboliit NW-1153 on OAT3-e substraat kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Safinamiidiga samaaegselt manustatud ravimid, mis on OAT3-e inhibiitorid, võivad vähendada NW- 1153-e kliirensit ning seeläbi suurendada selle plasmakontsentratsiooni. NW-1153-e plasmakontsentratsioon on madal (1/10 muutumatul kujul safinamiidist). Sellel potentsiaalsel tõusul puudub suure tõenäosusega kliiniline olulisus, kuna metaboolse raja esimene saadus NW-1153 muutub edasi sekundaarseteks ja tertsiaarseteks metaboliitideks.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Safinamiidi ei tohi kasutada fertiilses eas naised, kui ei kasutata efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Safinamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Xadago’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kättesaadavad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud safinamiidi eritumist piima (vt täpsemalt lõik 5.3). Ohtu imikule ei saa välistada. Xadago’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et safinamiidi ravi kahjustab emaste rottide paljunemisvõimet ning põhjustab muutusi sperma kvaliteedis. Isaste rottide viljakust see ei mõjuta (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal safinamiidiga võib tekkida unisust ja pearinglust, seetõttu tuleb patsiente hoiatada ohtlike masinate, sh mootorsõidukite käsitsemise eest, kuni nad on piisavalt kindlad, et safinamiid ei mõju neile halvasti.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal safinamiidiga tekkis kõige sagedamini kõrvaltoimena düskineesiat patsientidel, kes kasutasid koos ainult L-dopaga või koos teiste Parkinsoni tõve ravimitega

SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite koostoimel võib tekkida tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu hüpertensiivne kriis (kõrge vererõhk, teadvusekadu), maliigne neuroleptiline sündroom (segadus, higistamine, lihasjäikus, hüpertermia, kreatiinfosfokinaasi tõus), serotoniini sündroom (segadus, hüpertensioon, lihasjäikus, hallutsinatsioonid) ja hüpotensioon. MAO- inhibiitorite puhul on täheldatud ravimite koosmõju sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel.

Impulsi kontrolli häired; patoloogiline hasartmängude mängimine, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne raha kulutamine või asjade ostmine, söömishood ja kompulsiivne söömine võivad esineda naistel, keda on ravitud dopamiini agonistidega ja/või teiste dopamiinergiliste ravimitega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool olev tabel sisaldab kõiki kõrvaltoimeid, mida kliiniliste uuringute käigus peeti ravimiga seotuks.

Kõrvaltoimete esinemissageduse konventsioon: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harva klass sage Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon Bronhopneumoonia, infestatsioonid furunkul, Hea-, Basaalrakuline Acrochordon, pahaloomulised kartsinoom melanotsüütneevus, ja täpsustamata seborroiline keratoos, kasvajad nahapapilloom (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia, Eosinofiilia, lümfisüsteemi leukopeenia, lümfopeenia häired kõrvalekalded punaste Ainevahetus- ja Isu vähenemine, Kahheksia, toitumishäired hüpertriglütserideemia, hüperkaleemia

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harva klass sage Psühhiaatrilised Unetus Hallutsinatsioonid, Sundkäitumine, häired depressioon, deliirium, Närvisüsteemi Düskineesia Paresteesia, Koordinatsioonihäired, häired somnolentsus tasakaaluhäire, tähelepanuhäired, Silma Katarakt Hägune nägemine, Amblüoopia, kahjustused skotoom, kromatopsia, Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Südame häired Südamepekslemine, Müokardiinfarkt Vaskulaarsed Ortostaatiline Hüpertensioon, Arteriaalne spasm, häired hüpotensioon hüpotensioon, ateroskleroos, Respiratoorsed, Köha, Bronhospasm, rindkere ja düspnoe, düsfoonia, mediastiinumi nohu orofarüngeaalne valu, häired orofarüngeaalne spasm

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harva klass sage Seedetrakti häired Iiveldus Kõhukinnisus, Maohaavand, Maksa ja Hüperbilirubineemia sapiteede häired Naha ja hüperhidroos, Alopeeetsia, nahaaluskoe üldine sügelus, villid, kahjustused fotosensitiivsus, kontaktdermatiit, Lihaste, luustiku Seljavalu, Anküloseeriv spondüliit, ja sidekoe lihasspasmid, külje valu, kahjustused lihasjäikus, liigeste turse, Neerude ja Noktuuria, Uriinipakitsus, kuseteede häired Düsuuria polüuuria, püuuria, Reproduktiivse Erektsioonihäired Healoomuline eesnäärme süsteemi ja hüperplaasia, rinnanäärme rinnanäärmete häired, häired rinnanäärme valu Üldised häired ja Väsimus, Vähenenud ravimi toime, manustamiskoha asteenia, ravimi talumatus, reaktsioonid kõnnihäired, külmatunne,

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harva klass sage Uuringud Kehakaalu langus, Kaltsiumi vähenemine Vigastus, Kukkumine Jalaluumurd Kontusioon, mürgistus ja veresoonte blokeerumine protseduuri rasvade tõttu, tüsistused peavigastus, Sotsiaalsed Hasartmängudega tingimused tegelemine Valitud ravimi kõrvaltoimete kirjeldus Düskineesiat esines ravi varajases faasis, seda hinnati “tõsiseks” ning viis väga väheste patsientide (ligikaudu 1,5%) ravimi manustamise lõpetamiseni ning ei vajanud annuse vähendamist ühegi patsiendi puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9. Üleannustamine Ühel patsiendil, kes eeldatavasti manustas ühe kuu jooksul rohkem kui 100 mg ööpäevas, täheldati segasuse sümptomeid, unisust, hajameelsust ning laienenud pupille. Need sümptomid kadusid ilma tagajärgedeta pärast ravimi võtmise katkestamist.

Safinamiidi tahtliku või mittetahtliku üleannustamisega kaasnevate sündmuste muster ja sümptomid on seotud selle farmakodünaamikaga: MAO-B inhibitsioon koos toimest sõltuvate Na+ kanalite inhibeerimisega. MAO-B liigse inhibitsiooni (dopamiini taseme suurenemine) sümptomid võivad olla

kas hüpertensioon, posturaalne hüpotensioon, hallutsinatsioonid, ärrituvus, iiveldus, oksendamine ja düskineesia. Teadaolevalt ei ole safinamiidi jaoks antidooti või safinamiidi üleannustamise korral spetsiaalset ravi. Kui toimub oluline üleannustamine, tuleb ravi safinamiidiga katkestada ja täiendavat ravi tuleb manustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Parkinsonivastased ained, monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitorid, ATC kood: N04BD03

Toimemehhanism

Safinamiid toimib läbi nii dopaminergilise kui mittedopaminergilise toimemehhanismi. Safinamiid on selektiivne ja tagasipöörduv monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitor, mis põhjustab dopamiini ekstratsellulaarset taseme tõusu striaatumis. Safinamiidi seostatakse voltaaž-sõltuvate naatriumi (Na+) kanalite olekust sõltuva inhibitsiooniga ja stimuleeritud glutamaatide vabanemise moduleerimisega. Andmed selle kohta, mis ulatuses mitte-dopamiinergiline mõju mõjutab üldist efekti, puuduvad.

Farmakodünaamilised toimed

Parkinsoni tõvega patsientidega läbiviidud uuringute tulemusena välja töötatud populatsiooni PK mudelid näitavad, et safinamiidi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline toime ei sõltu vanusest, soost, kehakaalust, neerude funktsioonist, levodopa kasutamisest, mis viitab sellele, et nende muutujate põhjal ei ole tarvis annuseid muuta.

Parkinsoni tõvega patsientidega läbiviidud platseebo kontrolliga uuringute kõrvaltoimeid puudutavate andmete ühine analüüs näitab, et safinamiid ning paljude nende patsientide poolt sagedamini kasutatavate ravimite (antihüpertensiivsed, beeta-blokaatorid, kolesterooli langetavad, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, prootonpumba inhibiitorid, antidepressandid jne) samaaegne manustamine ei suurenda kõrvaltoimete esinemise riski. Uuringuid ei stratifitseeritud kaasravimite seisukohalt ning nende ravimite kohta ei viidud läbi koostoime randomiseerituid uuringuid.

Kliiniline efektiivsus Uuringud keskmise raskusega kuni väljakujunenud haigusega PT patsientidega

Safinamiidi efektiivsust lisaravimina keskmise raskusega kuni väljakujunenud haigusega PT patsientidel, kellel esines motoorseid fluktuatsioone ja kes võtsid juba L-dopat kas üksi või kombinatsioonis teiste PT ravimitega, hinnati kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus: uuring SETTLE (uuring 27919; 50…100 mg/ööpäev; 24 nädalat) ja uuring 016/018 (50 ja 100 mg/ööpäev; 2-aastane topeltpime platseebokontrolliga uuring).

Esmaseks efektiivsuse näitajaks oli muutus algtasemest lõpp-punkti, mis toimus ON-ajal ja ilma häiriva düskineesiata.

Sekundaarsed efektiivsuse näitajad olid OFF-aeg, ÜPTH II ja III (ühtlustatud Parkinsoni tõve hindamisskaala – osad II ja III) ja üldine kliiniline muutus (Clinical Global Impression of Change CGI-C)

Mõlemad, nii SETTLE kui ka 016/018 uuringud näitasid olulist safinamiidi paremust võrreldes platseeboga annustes 50 ja 100 mg/ööpäev nii esmaste kui ka valitud sekundaarsete efektiivsuse

näitajate suhtes nagu on kokku võetud allpool olevas tabelis. Mõju ON-ajale võrreldes platseeboga säilis mõlema safinamiidi annuse korral 24-kuulise topeltpimeda raviperioodi lõpuni.

Uuring (24 nädalat) (2 aastat) (24 nädalat) Annus Safinamiid Safinamiid Safinamiid (mg/ööpäev) Platseebo Platseebo Platseebo (a) Randomisee 222 223 224 222 223 224 275 274 ritud Vanus 60,1 60,1 60,1 60,1 59,4 (9,5) 59,4 (9,5) 62,1 (9,0) 61,7 (9,0) (aastad) (b) (9,7) (9,2) (9,7) (9,2) PT kestus 7,9 8,2 7,9 8,2 8,4 (3,8) 8,4 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4) (aastad) (b) (3,9) (3,8) (3,9) (3,8) ON-aeg ilma häiriva düskineesiata (tunnid) (c) Algtase (b) 9,4 9,6 9,4 9,6 9,3 (2,2) 9,3 (2,2) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4) VRK (SV) 1,0 1,2 1,4 1,5 0,5 (0,2) 0,8 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1) VR erinevus vs platseebo 95% [0,1, [0,3, [0,1, [0,2, usalduspiir 0,9] 1,0] 1,0] 1,1] p-väärtus 4 2 0 8 OFF- aeg (tundides) (c) Algtase (b) 5,2 5,2 5,2 5,2 5,3 (2,1) 5,3 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0) VRK (SV) -1,4 -1,5 -1,5 -1,6 -0,8 -0,5 -1,5 (0,20) (0,10) (0,10) VR erinevus vs platseebo 95% [-0,9, [-1,0, [-0,8, [-0,9, [-1,3, usalduspiir -0,3] -0,4] -0,2] -0,3] -0,7] p-väärtus 2 001 8 3 ÜPTH III (c) Algtase (b) 27,3 28,4 27,3 28,4 28,6 28,6 23,0 22,3 (12,0) (12,0) (12,8) (11,8) VRK (SV) -6,1 -6,8 -5,6 -6,5 -4,5 -2,6 -3,5 (0,83) (0,34) (0,34) VR erinevus vs platseebo 95% [-3,0, [-3,7, [-2,6, [-3,5, [-1,8, usalduspiir -0,2] -0,9] 0,2] -0,6] 0,0] p-väärtus 7 0 9 7 ÜPTH II (c) Algtase (b) 11,8 12,1 11,8 12,1 12,2 (5,9) 12,2 (5,9) 10,4 (6,3) 10,0 (5,6) VRK (SV) -1,9 -2,3 -2.0 -2,5 -1,2 (0,4) -1,4 (0,3) -0,8 (0,2) -1,2 (0,2) VR erinevus vs platseebo 95% [-1,3, [-1,7, [-1,3, [-1,8, [-0,9, usalduspiir -0,0] -0,5] 0,0] -0,4] 0,0]

Uuring (24 nädalat) (2 aastat) (24 nädalat) Annus Safinamiid Safinamiid Safinamiid (mg/ööpäev) Platseebo Platseebo Platseebo (a) p-väärtus 7 7 6 0 Ravile allumise analüüsid (post-hoc) (e) n(%) ON-aja 119 121 125 117 93 116 152 pikenemine (54,8 (56,0 100 (47,2) (57,6 (54,2 (43,9) (42,5) (56,3) ≥60 minutit ) ) ) ) p-väärtus 0,0013 ≥60 minutit ON-aja pikenemine ja OFF-aja 32 (15,1) (24,0 (25,9 28 (13,2) (19,8 (19,4 24 (8,8) 49 (18,1) vähenemine ning ≥30% ÜPTH III paranemine p-väärtus 6 1 1 7 CGI-C: palju/väga palju 72 78 62 64 paremaks 42 (19,8) (33,2 (36,1 46 (21,7) (28,6 (29,6 26 (9,5) 66 (24,4) muutunud ) ) ) ) seisundiga patsiendid p-väärtus (f) 7 2 2 5 (a) Päevane suunatud annus, (b) Keskmine (standardhälve), (c) valimi (modifitseeritud ravikavatsusega) analüüs; segamudeli korduvmõõtmiste mudel muutuseks algtasemelt lõpp-punkti hõlmab ravi piirkonda ja visiiti kui fikseeritud efekte ja algtaset kui ühismuutujaid; (d) suunatud annus 100 mg/ööpäevas. SV: standardviga, SH: standardhälve. VRK: vähimruutude keskmine, VR: vähimruutude erinevus vs platseebo; (e) valimi analüüs: iga grupi patsientide arv (protsent), kes vastavad ravivastuse definitsioonile (f) ravigruppide riskisuhete hii-ruut-test võrreldes platseeboga kasutades logistilist regressioonimudelit koos fikseeritud ravimi ja riigi mõjuga . modifitseeritud ravikavatsusega valim: uuring 016/018 - platseebo (n=212), safinamiid 50 mg ööpäevas (n=217) ja 100 mg ööpäevas (n=216), ja SETTLE-platseebo (n=270), safinamiid 50…100 mg ööpäevas (n=273). Lapsed Safinamiidi farmakodünaamilist toimet ei ole lastel ja noorukitel hinnatud. 5.2. Farmakokineetilised omadused Imendumine Safinamiid imendub kiiresti pärast suukaudsete annuste ühekordset või korduvat manustamist, saavutades T ajavahemikus 1,8…2,8 h pärast annustamist tühja kõhuga. Absoluutne biosaadavus on max kõrge (95%), mis näitab, et safinamiid imendub pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult ja esmane metabolism on tühine. Tänu heale imendumisele on safinamiid suure läbitavusega aine.

Jaotumine

Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 165 l, mis on 2,5 korda suurem keha ruumalast, mis viitab ss safinamiidi ulatuslikule jaotumisele väljaspool vereringet. Üldkliirensiks määrati 4,6 l/h, mis liigitab safinamiidi madala kliirensiga aineks. Safinamiidi seonduvus plasma valkudega on 88…90%. Biotransformatsioon

Inimestel elimineerub safinamiid peaaegu täielikult metabolismi teel (muutumata kujul safinamiidist <10% eritus uriiniga, seda vahendasid peamiselt tugevad amidaasid, mida pole veel iseloomustatud). In vitro eksperimendid viitasid, et amidaaside inhibeerimine inimese hepatotsüütides viis NW-1153-e formatsiooni täieliku supressioonini. Amidaas, mida sisaldavad veri, plasma, seerum, simuleeritud maomahl ja simuleeritud soolenõre ja inimese karboksüülesteraasid hCE-1 ja hCE-2 ei vastuta safinamiidi biotransformatsiooni eest NW-1153-ks. Amidaas FAAH suutis NW-1153-e moodustumist katalüüsida vaid väikestel kiirustel. Seega on tõenäoline, et teised amidaasid on seotud NW-1153-ks muundamisega. Safinamiidi metabolism ei sõltu tsütokroom P450-l (CYP) põhinevatel ensüümidel.

Metaboliidi struktuuri väljaselgitamine tõi esile safinamiidi kolm metaboolset rada. Peamine radadest hõlmab endas amiidi osa hüdrolüütilist oksüdatsiooni, mille tulemuseks on põhimetaboliit ‘safinamiidhape’ (NW-1153). Teine rada hõlmab eetersideme oksüdatiivset lõhustamist, mille tulemusena tekib‘O-debensüleeritud safinamiid’ (NW-1199). Viimasena moodustub ‘N-dealküleeritud hape’ (NW-1689) kas safinamiidi (väike) või peamise safinamiidhappe metaboliidi (NW-1153) (suur) aminosideme oksüdatiivse lõhustamise tulemusena. ‘N-dealküleeritud hape’ (NW-1689) konjugeerub glükuroonhappega andes ära oma atsüülglükuroniidi. Ükski neist metaboliitidest ei ole farmakoloogiliselt aktiivne.

Kliiniliselt olulistes süsteemsetes kontsentratsioonides ei näi safinamiid oluliselt indutseerivat või inhibeerivat ensüüme. In vitro metabolismiuuringud on viidanud, et olulistes kontsentratsioonides (C vaba safinamiidi 0,4 µM 100 mg/ööpäev) ei esine inimesel tsütokroomide P450, CYP2A6, 2B6, max 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5 olulist indukstiooni või inhibeerimist. Ketokonasooli, L-dopa ja CYP1A2 ning CYP3A4 substraatidega (kofeiin ja midasolaam) läbi viidud spetsiaalsed ravimite koostoime uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist mõju safinamiidi või L-dopa, kofeiini ja midasolaami farmakokineetikale. Massibilansi uuring näitas, et muutmata kujul 14C-safinamiidi plasma AUC moodustas ligikaudu 30% koguradioaktiivsusest AUC , mis viitab ulatuslikule metabolismile. Transportvalgud Esialgsed in vitro uuringud on näidanud, et safinamiid ei ole transportvalkude P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 või OAT2P1 substraat. Metaboliit NW-1153 ei ole OCT2-e või OAT1-e substraat, vaid on OAT3-e substraat. See side võib vähendada NW-1153-e kliirensit ja suurendada selle sisaldust; seevastu on NW-1153-e kontsentratsioon madal (1/10 peamisest safinamiidist) ja kuna see muutub ainevahetuse käigus sekundaarseteks ja tertsiaarseteks metaboliitideks, ei ole see tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

Safinamiid inhibeerib mööduvalt BCRP-d peensooles (vt lõik 4.5). Kontsentratsioonis 50µM inhibeeris safinamiid OATP1A2-d ja OATP2P1-d. Olulised safinamiidi plasmakontsentratsioonid on tunduvalt madalamad, seega on nende transportvalkude kliiniliselt oluline koosmõju samaaegselt manustatud substraatidega ebatõenäoline. NW-1153 ei ole kontsentratsioonis kuni 5µM OCT2-e, MATE1-e või MATE2-K-e inhibiitor.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Safinamiidi farmakokineetika on nii peale ühekordset kui korduvaid annuseid lineaarne. Sõltuvust ajast ei täheldatud. Eritumine

Safinamiid metaboliseerub peaaegu täielikult (<10% manustatud annusest oli muutumata kujul uriinis). Pärast 192 tunni möödumist eraldus ainega seotud radioaktiivsus suures osas uriiniga (76%) ning vaid väikestes kogustes roojaga (1,5%). Radioaktiivsuse terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 80 tundi.

Safinamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20…30 tundi (tasakaaluseisund saavutati nädala jooksul).

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksahaigusega patsientide suurenes safinamiidi plasmakontsentratsioon marginaalselt (30% AUC-s), samas kui mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes plasmakontsentratsioon ligikaudu 80% võrra (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Võrreldes tervete uuritavatega ei muutunud safinemiidi plasmakontsentratsioon mõõduka või raske neerukahjustus korral (vt lõik 4.2).

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Pärast korduvaid safinamiidiannuseid, mille tulemuseks oli madalam plasmakontsentratsioon kui eeldatav plasmakontsentratsioon maksimaalset raviannust saavate patsientide puhul, täheldati närilistel võrkkesta degeneratsiooni. Vaatamata suuremale plasmakontsentratsioonile kui närilistel või inimestel maksimaalse annuse korral, ei täheldatud ahvide puhul võrkkesta degeneratsiooni.

Pikaajalised loomadega läbiviidud uuringud on näidanud krampide teket (plasma AUC põhjal 1,6 kuni 12,8 korda suurem kui kliinilistes tingimustes inimestel). Inimeste plasmakontsentratsioonidele sarnastel kontsentratsioonidel täheldati maksa hüpertroofiat ning maksa rasvväärastusi ainult närilistel. Fosfolipidoosi täheldati peamiselt näriliste kopsudes, kui nende plasmakontsentratsioon sarnanes inimeste plasmakontsentratsioonile ning ka ahvidel (plasmakontsentratsioon inimeste plasmakontsentratsioonist 12 korda suurem).

Safinamiid ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro süsteemides, mis kasutasid baktereid ja imetajate rakke. Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringute tulemusel puudus tumorigeenne potentsiaal safinamiidi patsientidel maksimaalse terapeutilise annuse korral oodatava plasmakontsentratsioonist vastavalt 2,3- kuni 4,0- korda suurema plasmakontsentratsiooni korral.

Emaste rottidega läbiviidud fertiilsusuuringud näitasid inimestel kasutatavast kontsentratsioonist 3 korda suurema kontsentratsiooni puhul kollaskehade ja implantatsioonikohtade arvu vähenemist. Isaste rottide puhul täheldati inimeste puhul eeldatavast kontsentratsioonist 1,4 korda suuremate kontsentratsioonide korral normist erinevat morfoloogiat ning spermatosoidide kiiruse vähenemist. Isaste rottide fertiilsust see ei mõjutanud.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüo ja loote uuringud näitasid, et inimeste plasmakontsentratsioonidest vastavalt 2- ja 3-korda suuremate safinamiidi plasmakontsentratsioonide korral tekkisid väärarendid. Safinamiidi kasutamine koos levodopa/karbidopaga põhjustas embrüo ja loote uuringute andmetel kõrvaltoimeid, kusjuures loote skeleti-lihassüsteemi anomaaliate esinemissagedus oli kõrgem kui kumbagi ravimit eraldi kasutades.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringu käigus täheldati eeldatavate kliiniliste kontsentratsioonide sarnaste kontsentratsioonide puhul peogade suremust, piima puudumist ja vastsündinute hepatotoksilisust. Toksilist mõju maksale koos kaasnevate sümptomitega, nagu kollane/oranž nahk ja kolju, vahendatakse safinamiidiga kokku puutunud rotipoegadel peamiselt emaka kaudu, samas kui otsene kokkupuude ema piimaga avaldas vähest mõju.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon tüüp A Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Hüpromelloos Makrogool (6000) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kaaliumalumiiniumsilikaat (E555)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi .

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu 14, 28, 30, 90 ja 100 tabletiga PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Itaalia tel: +39 02 665241 faks: +39 02 66501492 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/984/001 EU/1/14/984/002 EU/1/14/984/003 EU/1/14/984/004 EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/984/006 EU/1/14/984/007 EU/1/14/984/008 EU/1/14/984/009 EU/1/14/984/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. veebruar 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutav tootja nimi ja aadress Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Saksamaa

Zambon S.p.A. Via della Chimica, 9 36100 Vicenza Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid safinamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 50 mg safinamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/984/001 EU/1/14/984/002 EU/1/14/984/003 EU/1/14/984/004 EU/1/14/984/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xadago 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XADAGO 50 mg tabletid safinamiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Zambon S.p.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid safinamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 100 mg safinamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/984/006 EU/1/14/984/007 EU/1/14/984/008 EU/1/14/984/009 EU/1/14/984/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xadago 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xadago 100 mg tabletid safinamiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Zambon S.p.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU