Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xaluprine 20 mg/ml suukaudne suspensioon
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 20 mg merkaptopuriinmonohüdraati.
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 3 mg aspartaami, 1 mg metüülparahüdroksübensoaati (naatriumsoolana), 0,5 mg etüülparahüdroksübensoaati (naatriumsoolana) ja sahharoosi (mikrokogustes).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudne suspensioon.
Suspensioon on roosa kuni pruuni värvusega.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Xaluprine on näidustatud ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Xaluprinega peab toimuma ägeda lümfoblastleukeemiaga patsientide ravis kogenud arsti või tervishoiutöötajate järelevalve all.
Annustamine Annus sõltub tähelepanelikult jälgitavast hematotoksilisusest. Annust tuleb igal patsiendil hoolikalt kohandada kasutatavale raviprotokollile. Sõltuvalt ravifaasist jäävad alg- ja sihtannused üldjuhul vahemikku 25...75 mg/m2 kehapindala kohta ööpäevas, kuid peavad olema väiksemad nendel, kellel on tiopuriini metüültransferaasi (TPMT) või nudix hüdrolaas 15 (NUDT15) ensümaatiline aktiivsus vähenenud või puudub (vt lõik 4.4).
25 mg/m2 50 mg/m2 75 mg/m2 Annus Ruumala Annus Ruumala Annus Ruumala BSA (m2) BSA (m2) BSA (m2) (mg) (ml) (mg) (ml) (mg) (ml) 0,20–0,29 6 0,3 0,20–0,23 10 0,5 16 0,8 0,30–0,36 8 0,4 0,24–0,26 12 0,6 20 1,0 0,37–0,43 10 0,5 0,27–0,29 14 0,7 24 1,2 0,44–0,51 12 0,6 0,30–0,33 16 0,8 28 1,4 0,52–0,60 14 0,7 0,34–0,37 18 0,9 32 1,6 0,61–0,68 16 0,8 0,40–0,44 20 1,0 36 1,8 0,69–0,75 18 0,9 0,45–0,50 24 1,2 40 2,0 0,76–0,84 20 1,0 0,51–0,58 28 1,4 44 2,2 0,85–0,99 24 1,2 0,59–0,66 32 1,6 48 2,4 1,0–1,16 28 1,4 0,67–0,74 36 1,8 52 2,6 1,17–1,33 32 1,6 0,75–0,82 40 2,0 56 2,8 1,34–1,49 36 1,8 0,83–0,90 44 2,2 60 3,0 1,50–1,64 40 2,0 0,91–0,98 48 2,4 64 3,2 1,65–1,73 44 2,2 0,99–1,06 52 2,6 68 3,4 Patsientide erirühmad Eakad Eakatel ei ole läbi viidud vastavaid uuringuid. Siiski on sellistel patsientidel soovitatav jälgida neeru- ja makstalitlust ning mis tahes kahjustuse ilmnemisel peab kaaluma Xaluprine annuse vähendamist.
Neerukahjustus Et merkaptopuriini farmakokineetikat ei ole neerukahjustuse korral ametlikult uuritud, ei saa vastavaid annustamissoovitusi anda. Et neerutalitluse kahjustumine võib põhjustada merkaptopuriini ja selle metaboliitide elimineerimise aeglustumist ning seeläbi kumulatiivse toime tugevnemist, tuleb kaaluda kahjustatud neerutalitlusega patsientidele antavate algannuste vähendamist. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida annusega seotud kõrvaltoimete osas. Maksakahjustus Et merkaptopuriini farmakokineetikat ei ole maksakahjustuse korral ametlikult uuritud, ei saa vastavaid annustamissoovitusi anda. Et võimalik on merkaptopuriini eliminatsiooni vähenemine, tuleb kaaluda kahjustatud maksatalitlusega patsientidele antavate algannuste vähendamist. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida annusega seotud kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.4).
Üleminek tabletilt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi Merkaptopuriini on saada ka tableti kujul. Merkaptopuriini suukaudne suspensioon ja tablett ei ole maksimaalse plasmakontsentratsiooni osas bioekvivalentsed ning seetõttu on ühelt ravimvormilt teisele üle minnes soovitatav patsiendi süvendatud hematoloogiline jälgimine (vt lõik 5.2).
Kombinatsioonid ksantiini oksüdaasi inhibiitoritega Allopurinool ja teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid vähendavad merkaptopuriini katabolismi kiirust. Kui allopurinooli ja merkaptopuriini manustatakse samal ajal, on oluline manustada ainult veerand merkaptopuriini tavalisest annusest. Vältida tuleb muude ksantiini oksüdaasi inhibiitorite kasutamist (vt lõik 4.5).
TPMT mutatsiooniga patsiendid Merkaptopuriini metaboliseeritakse polümorfse tiopuriini metüültransferaasi ensüümi abil. Pärilikult väikese või puuduva tiopuriini metüültransferaasi aktiivsusega patsientidel on suurem oht raske toksilisuse tekkeks merkaptopuriini tavaannuste kasutamisel ja üldiselt on neil vaja annust oluliselt vähendada. Puuduva või vähenenud tiopuriini metüültransferaasi aktiivsusega patsientide tuvastamiseks võib kasutada tiopuriini metüültransferaasi genotüübi või fenotüübi määramist. Xaluprinet saavatel patsientidel ei saa hematoloogilist jälgimist asendada tiopuriini metüültransferaasi testimisega. Homosügootse puudulikkusega patsientile ei ole tehtud kindlaks optimaalset algannust (vt lõik 4.4).
NUDT15 mutatsiooniga patsiendid Patsientidel, kellel on pärilik geeni NUDT15 mutatsioon, on suurem oht raskekujulise merkaptopuriini toksilisuse tekkeks (vt lõik 4.4). Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.4). Enne merkaptopuriiniga ravi alustamist võib kaaluda NUDT15 mutatsioonide genotüüpilist testimist. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu. Manustamisviis Ravimit Xaluprine kasutatakse suu kaudu ja enne manustamist tuleb seda uuesti dispergeerida (vähemalt 30 sekundit tugevasti loksutades).
Suukaudse suspensiooni ettenähtud annuse täpseks mõõtmiseks on kaasas kaks annustamissüstalt (1 ml ja 5 ml). Õige ruumala manustamiseks on soovitatav, et tervishoiutöötaja nõustab patsienti või hooldajat, millist süstalt kasutada.
Ravimit Xaluprine võib võtta koos toiduga või tühja kõhu peale, kuid patsiendil tuleb manustamisviis ühtlustada. Annust ei tohi võtta koos piima või piimasaadustega (vt lõik 4.5). Ravimit Xaluprine tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast piima või piimasaaduste tarvitamist.
Merkaptopuriinil ilmneb kellaajast sõltuv farmakokineetika ja efektiivsuse muutlikkus. Võrreldes hommikul manustamisega võib õhtul manustamine vähendada retsidiivide riski. Seetõttu tuleb Xaluprine päevane annus võtta õhtul.
Pärast Xaluprine igat annust tuleb juua klaas vett, et aidata annusel jõuda makku kadudeta ja terviklikult.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Kasutamine samal ajal kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Tsütotoksilisus ja hematoloogiline jälgimine Merkaptopuriiniga ravimine põhjustab luuüdi supressiooni, mis toob kaasa leukopeenia ja trombotsütopeenia ning harvemal juhul aneemia. Ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid. Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine jätkub pärast ravi lõpetamist, seega peab ravi lõpetama kohe, kui ilmnevad esimesed märgid vererakkude arvu ebanormaalselt suurest vähenemisest. Kui merkaptopuriini andmine katkestatakse piisavalt vara, on luuüdi supressioon pöörduv.
TPMT mutatsiooniga patsiendid Patsiendid tiopuriini metüültransferaasi ensüümi päriliku puudulikkusega või selle puudumisega, mis on tingitud TPMT geeni mutatsioonist, on väga tundlikud merkaptopuriini müelosupressiivse toime suhtes ja neil on soodumus luuüdi kiireks supressiooniks pärast ravi alustamist merkaptopuriiniga. Manustamisel koos tiopuriini metüültransferaasi inhibeerivate toimeainetega, näiteks olsalasiini, mesalasiini või sulfasalasiiniga, võib probleem süveneda. Mõned laborid pakuvad võimalust tiopuriini metüültransferaasi puudulikkuse testimiseks, kuid ei ole näidatud, et nende testidega saaks tuvastada kõik patsiendid, kellel on oht raske toksilisuse tekkeks. Seetõttu on vaja tähelepanelikult jälgida vererakkude arvu. Homosügootse tiopuriini metüültransferaasi puudulikkusega patsientidel on üldjuhul vaja annust oluliselt vähendada, et vältida eluohtliku luuüdi supressiooni kujunemist.
Inimestel, kes on saanud merkaptopuriini kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega, on kirjeldatud võimalikku seost vähenenud tiopuriini metüültransferaasi aktiivsuse ja sekundaarsete leukeemiate ning müelodüsplaasia vahel (vt lõik 4.8).
NUDT15 mutatsiooniga patsiendid Patsientidel, kellel on pärilik geeni NUDT15 mutatsioon, on tiopuriini tavaannuste korral suurem risk raske merkaptopuriini toksilisuse, nt varajase leukopeenia ja alopeetsia, tekkeks. Nendel patsientidel tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti homosügootse NUDT15 mutatsiooni korral (vt lõik 4.2). NUDT15 c.415C>T esinemissagedus erinevates etnilistes gruppides on järgmine: ida-aasialastel 10%, latiinodel 4%, eurooplastel 0,2% ja aafriklastel 0%. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu. Immunosupressioon Elusvaktsiinidega immuniseerimine võib immuunpuudulikkusega inimestel tekitada infektsioone. Seetõttu ei ole soovitatav immuniseerimine elusvaktsiinidega.
Ühelgi juhul ei tohi remissioonis olevad patsiendid saada elusvaktsiine enne, kui leitakse, et patsient on võimeline vaktsiinile reageerima. Keemiaravi lõpetamise ja patsiendi vaktsiinile reageerimise võime taastumise vaheline aeg sõltub kasutatud immunosupressiooni põhjustavate ravimite intensiivsusest ja tüübist, põhihaigusest ja teistest teguritest.
Merkaptopuriini annust tuleb vajadusel vähendada, kui seda kombineeritakse teiste ravimitega, mille esmaseks või teiseseks toksilisuseks on müelosupressioon (vt lõik 4.5).
Maksatoksilisus Xaluprine kahjustab maksa ja ravi ajal tuleb iga nädal kontrollida maksatalitlust. Varem esineva maksahaigusega patsientidel ja neil, kes saavad muud potentsiaalselt hepatotoksilist ravi, võib olla soovitatav sagedasem jälgimine. Patsientidele tuleb anda juhised katkestada Xaluprine kasutamine kohe, kui ilmneb ikterus (vt lõik 4.8). Neerutoksilisus Remissioonide indutseerimise ajal, kui ilmneb rakkude kiire lüüsumine, peab jälgima kusihappe sisaldust veres ja uriinis, sest kujuneda võivad hüperurikeemia ja/või hüperurikosuuria ning on oht kusihappe nefropaatiaks. Hüdratsioon ja uriini alkaliseerimine võivad vähendada neerutüsistuste ohtu.
Pankreatiit registreerimata näidustusel kasutamise korral põletikulise soolehaigusega patsientidel Põletikulise soolehaiguse tõttu registreerimata näidustusel ravitud patsientidel on pankreatiiti kirjeldatud sagedusega ≥ 1/100 kuni < 1/10 (sage).
Mutageensus ja kartsinogeensus Immunosupressiivset ravi (sh merkaptopuriin) saavatel patsientidel on lümfoproliferatiivsete haiguste ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eelkõige nahavähi (melanoom ja mittemelanoom), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) ja emakakaela in situ vähi tekke suurem risk. Suurem risk näib olevat seotud immunosupressiivse ravi tugevuse ja kestusega. On andmeid, et immunosupressiivse ravi katkestamine põhjustab lümfoproliferatiivse haiguse osalist taandumist.
Mitut immunosupressanti (sh tiopuriinid) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu rakendada ettevaatusega, sest see võib põhjustada mõnel juhul surmaga lõppevaid lümfoproliferatiivseid haigusi. Mitme samaaegselt manustatava immunosupressandi kombinatsioon suurendab Epsteini-Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete haiguste tekkimise riski.
Perifeersete lümfotsüütide kromosoomides täheldati aberratsioonide suurenemist leukeemiaga patsientidel, märkimata annuses merkaptopuriini saanud neerurakulise kartsinoomiga patsientidel ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel, keda raviti annustega 0,4...1,0 mg/kg päevas.
Arvestades toimet raku desoksüribonukleiinhappele (DNA), võib merkaptopuriin olla kartsinogeenne ja sellisele teoreetilisele ohule tuleb pöörata ravimisel tähelepanu.
Põletikulise soolehaigusega* patsientidel, keda on ravitud asatiopriini (merkaptopuriini eelravim) või merkaptopuriiniga, kombinatsioonis anti-TNF (tumor necrosis factor) alfaga või selleta, tekkis hepatosplenaalne T-rakuline lümfoom. See haruldast tüüpi T-rakuline lümfoom on agressiivse kuluga ja tavaliselt fataalne (vt ka lõik 4.8). *põletikuline soolehaigus (inflammatory bowel disease, IBD) on litsentseerimata näidustus. Makrofaagide aktivatsiooni sündroom Makrofaagide aktiveerumise sündroom (MAS) on tuntud eluohtlik haigus, mis võib tekkida autoimmuunhaiguse, eelkõige põletikulise soolehaigusega (IBD) (registreerimata näidustus) patsientidel ja merkaptopuriini kasutamine võib vastuvõtlikkust selle haiguse tekkeks suurendada. Kui makrofaagide aktiveerumise sündroom tekib või on selle kahtlus, tuleb seda hinnata ja ravida võimalikult vara ning ravi merkaptopuriiniga tuleb katkestada. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud selliste nakkuste nagu Epsteini-Barri viiruse ja tsütomegaloviiruse suhtes, sest teadaolevalt käivitavad need makrofaagide aktiveerumise sündroomi.
Infektsioonid Patsientidel, keda on ravitud üksnes merkaptopuriini või merkaptopuriini ja muude immunosupressantidega, sh kortikosteroididega, on täheldatud suuremat vastuvõtlikkust viirus-, seen- ja bakteriaalsete infektsioonide, sh raskekujulise või ebatüüpilise infektsiooni ja viiruse reaktiveerumise suhtes. Neil patsientidel võivad infektsioonid ja tüsistused olla raskekujulisemad kui patsientidel, keda pole merkaptopuriiniga ravitud.
Enne ravi alustamist tuleb arvesse võtta varasemat kokkupuudet tuulerõugeviirusega või sellesse nakatumist. Vajaduse korral võib järgida kohalikke juhiseid, sh osutada profülaktilist ravi. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda B-hepatiidi seroloogilist testimist. Kui seroloogiline testimine annab positiivse tulemuse, võib järgida kohalikke juhiseid, sh osutada profülaktilist ravi. Ägeda lümfoidse leukeemiaga patsientidel, keda raviti merkaptopuriiniga, on teatatud neutropeenilise sepsise esinemisest. Kokkupuude UV-kiirgusega Patsiendid, keda ravitakse merkaptopuriiniga, on päikese suhtes tundlikumad. Kokkupuudet päikese ja UV-kiirgusega tuleb piirata ning patsientidele tuleb soovitada kanda kaitseriietust ja kasutada suure kaitsefaktoriga päikesekaitsekreemi.
Ainevahetus- ja toitumishäired Puriini analooge (asatiopriini ja merkaptopuriini) võib mõjutada niatsiini rada, mis võib viia nikotiinhappe defitsiidini (pellagra). Puriini analoogide kasutamisel on teatatud pellagra juhtudest, eriti kroonilise põletikulise soolehaigusega patsientidel. Pellagra diagnoosimist tuleb kaaluda lokaliseeritud pigmenteerunud lööbega (dermatiit), gastroenteriidiga või neuroloogilise defitsiidiga, sealhulgas kognitiivsete funktsioonide halvenemisega patsientidel. Tuleb alustada asjakohast ravi niatsiini/nikotiinamiidi lisanditega.
Lapsed Ägeda lümfoidse leukeemiaga lastel, kes said merkaptopuriini, on teatatud sümptomaatilise hüpoglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik teatatud juhtudest esines alla kuueaastastel või väikese kehamassiindeksiga lastel.
Koostoimed Kui suukaudseid antikoagulante manustatakse koos merkaptopuriiniga, on soovitatav INRi (rahvusvaheline standardsuhe) süvendatud jälgimine (vt lõik 4.5).
Abiained See ravimpreparaat sisaldab aspartaami (E951), mis on fenüülalaniini allikas. Ravim võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele. Prekliinilised ja kliinilised andmed puuduvad, et hinnata aspartaami kasutamist alla 12 nädala vanustel imikutel.
Preparaat sisaldab ka naatriummetüülparahüdroksübensoaati ja naatriumetüülparahüdroksübensoaati, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).
See ravim sisaldab sahharoosi. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoos malabsorptsiooni või sukraas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Pikaajaline kasutamine suurendab hambakaariese riski ja vastava suuhügieeni säilitamine on vajalik. Suspensiooni ohutu käsitsemine Lapsevanemad ja hooldajad peavad vältima Xaluprine kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui suspensioon satub nahale või limaskestale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta (vt lõik 6.6).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Toidu mõju merkaptopuriinile Merkaptopuriini manustamine koos toiduga võib süsteemset ekspositsiooni pisut vähendada, kuid tõenäoliselt ei ole sellel kliinilist tähtsust. Seetõttu võib Xaluprinet võtta koos toiduga või tühja kõhu peale, kuid patsiendil tuleb manustamisviis ühtlustada. Annust ei tohi võtta koos piima või piimasaadustega, sest need sisaldavad ksantiini oksüdaasi (merkaptopuriini metaboliseerivat ensüümi) ja võivad seetõttu vähendada merkaptopuriini plasmakontsentratsiooni.
Merkaptopuriini toime teistele ravimitele Vaktsiinid Samaaegne manustamine kollapalaviku vaktsiiniga on vastunäidustatud, sest immuunpuudulikkusega patsientidel on oht surmaga lõppeva haiguse tekkeks (vt lõik 4.3). Immuunpuudulikkusega patsiente ei ole soovitatav vaktsineerida ka teiste elusvaktsiinidega (vt lõik 4.4).
Antikoagulandid On kirjeldatud varfariini hüübimisvastase toime pärssumist, kui seda anti koos merkaptopuriiniga. Samaaegsel manustamisel koos suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav jälgida INRi (rahvusvaheline standardiseeritud suhe) väärtust.
Antiepileptikumid Tsütotoksilised ained võivad vähendada fenütoiini imendumist soolestikust. Soovitatav on hoolikalt jälgida seerumi fenütoiinisisaldust. Võimalikud on ka teiste epilepsiavastaste ravimite sisalduse muutused. Ravi ajal Xaluprinega tuleb hoolikalt jälgida antiepileptikumide sisaldust seerumis ja vajaduse korral annust kohandada.
Teiste ravimite toime merkaptopuriinile Allopurinooli/oksipurinooli/tiopuriinide/ja teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid Ksantiini oksüdaasi aktiivsust inhibeerivad allopurinool, oksipurinool ja tiopurinool, mille tulemusena väheneb bioloogiliselt aktiivse 6-tioinosiinhappe muundumine bioloogiliselt mitteaktiivseks 6- tiokarbamiidiks. Kui allopurinooli ja Xaluprinet manustatakse samal ajal, on oluline manustada ainult veerand Xaluprine tavaannusest, sest allopurinool vähendab merkaptopuriini metabolismi kiirust ksantiini oksüdaasi vahendusel. Ka teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid, näiteks febuksostaat, võivad vähendada merkaptopuriini metabolismi ja samaaegne manustamine ei ole soovitatav, sest ei ole piisavalt andmeid otsustamiseks, kui palju annust täpselt vähendada.
Aminosalitsülaadid In vitro tõendid näitavad, et aminosalitsüülhappe derivaadid (nt olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) pärsivad merkaptopuriini metaboliseerivat tiopuriini metüültransferaasi ensüümi. Seetõttu tuleb neid samal ajal Xaluprinet saavatele patsientidele manustada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).
Infliksimab Täheldatud on merkaptopuriini eelravimi asatiopriini ja infliksimabi koostoimeid. Patsientidel, kes said asatiopriini, suurenes infliksimabi infusioonile järgnenud esimestel nädalatel ajutiselt 6-TGN-i (6- tioguaniinnukleotiid, asatiopriini aktiivne metaboliit) tase ja vähenes leukotsüütide keskmine arv, mis 3 kuu pärast taastus varasematele tasemetele. Metotreksaat Metotreksaat (20 mg/m2 suukaudselt) suurendas merkaptopuriini ekspositsiooni (kõveraalune pindala, AUC) ligikaudu 31% võrra ning metotreksaat (2 või 5 g/m2 intravenoosselt) suurendas merkaptopuriini AUC-d vastavalt 69% ja 93% võrra. Samaaegsel manustamisel koos metotreksaadi suure annusega võib merkaptopuriini annus vajada kohandamist.
Ribaviriin Ribaviriin inhibeerib inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi (inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH) ensüümi, mille tagajärjel väheneb aktiivsete tioguaniini nukleotiidide (TGN) teke. Pärast merkaptopuriini ja ribaviriini eelravimi samaaegset manustamist on teatatud raskest müelosupressioonist; seetõttu ei soovitata ribaviriini ja merkaptopuriini samaaegselt manustada (vt lõik 5.2).
Müelosupressiivsed ained Merkaptopuriini kombineerimisel teiste müelosupressiivsete ainetega tuleb olla ettevaatlik; hematoloogilise jälgimise alusel võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Kontratseptsioon meestel ja naistel Tõendid merkaptopuriini teratogeensuse kohta inimesel on ebaselged. Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad ravi ajal ning vähemalt vastavalt kolme või kuue kuu jooksul pärast viimase annuse saamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Loomkatsed näitavad embrüotoksilisi ja embrüoletaalseid toimeid (vt lõik 5.3).
Rasedus Xaluprinet ei tohi kasude ja riskide hoolika hindamiseta anda patsientidele, kes on rasedad või kelle rasestumise tõenäosus on suur.
On kirjeldatud enneaegseid sünde ja väikest sünnikaalu pärast ema ekspositsiooni merkaptopuriinile. Pärast isa või ema ekspositsiooni ravimile on teatatud ka kaasasündinud väärarenditest ja iseeneslikest abortidest. Pärast ema ravimist merkaptopuriini ja teiste keemiaravi preparaatide kombinatsiooniga on kirjeldatud kaasasündinud hulgiväärarendeid.
Värskemast epidemioloogilisest uuringust selgub, et raseduse ajal merkaptopuriinile eksponeeritud naistel ei ole suurem risk sünnitada enneaegu, ajalisi väikese sünnikaalu või kaasasündinud väärarenditega lapsi.
Raseduse ajal merkaptopuriinile eksponeeritud naiste vastsündinud lapsi on soovitatav jälgida hematoloogiliste ja immuunsüsteemi häirete osas.
Seoses asatiopriiniga (merkaptopuriini eelravimiga) on aeg-ajalt teatatud rasedusaegsest kolestaasist. Rasedusaegse kolestaasi kinnitamise korral tuleb hoolikalt hinnata kasu emale ja mõju lootele.
Imetamine Merkaptopuriini on leitud asatiopriinravi saavate naiste ternespiimast ja rinnapiimast ning seetõttu ei tohi Xaluprinet saavad naised last imetada.
Fertiilsus Merkaptopuriiniga ravimise mõju inimese fertiilsusele ei tunta, kuid on teateid õnnestunud isaks-/emakssaamisest pärast ravi saamist lapsepõlves või teismeliseeas. On kirjeldatud mööduvat rasket oligospermiat, mis järgnes ekspositsioonile merkaptopuriinile kombinatsioonis kortikosteroididega.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Toimeaine farmakoloogia põhjal ei saa ennustada kahjulikku mõju neile tegevustele.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Merkaptopuriiniga ravimise peamine kõrvaltoime on luuüdi supressioon, mis toob kaasa leukopeenia ja trombotsütopeenia.
Merkaptopuriini kohta on vähe kaasaegset kliinilist dokumentatsiooni, millele tuginedes saaks kõrvaltoimete sageduse täpselt kindlaks teha.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimetena on tuvastatud järgmised nähud. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt viirusinfektsioonid, neutropeeniaga Hea-, pahaloomulised ja (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) täpsustamata kasvajad (sealhulgas ja emakakaela in situ vähk (vt tsüstid ja polüübid) lõik 4.4) Vere ja lümfisüsteemi häired trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia†, pellagra (vt Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Fotosensitiivsusreaktsioon, Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Teadmata * Põletikulise soolehaigusega patsientidel; litsentseerimata näidustus. † Lastel.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Merkaptopuriin on loomadele ja inimestele hepatotoksiline. Histoloogilised leiud inimesel on kinnitanud maksa nekroosi ja sapipaisu. Hepatotoksilisuse esinemus varieerub suurel määral ja see võib esineda mis tahes annuse puhul, kuid on sagedasem soovitatava annuse ületamisel.
Maksatalitluse testide jälgimine võimaldab varakult avastada maksatoksilisust. Kui ravi merkaptopuriiniga peatatakse piisavalt vara, on see harilikult pöörduv, kuid on esinenud surmaga lõppevaid maksakahjustusi.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid ja nähud Toimed seedeelundkonnale, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus ning isutus võivad olla üleannustamisele viitavad varased sümptomid. Põhiline toksiline mõju avaldub luuüdile, põhjustades müelosupressiooni. Kroonilise üleannustamise korral on hematoloogiline toksilisus tõenäoliselt tugevam kui Xaluprine ühekordse sissevõtmise järel. Esineda võib ka maksatalitluse häireid ja gastroenteriiti. Üleannustamise oht suureneb, kui merkaptopuriiniga samal ajal antakse ksantiini oksüdaasi inhibiitoreid (vt lõik 4.5).
Üleannustamise ravi Teadaoleva antidoodi puudumisel tuleb verepilti hoolikalt jälgida ja alustada vajaduse korral üldist toetavat ravi koos kohase vereülekandega. merkaptopuriini üleannustamise korral ei pruugi aktiivsed meetmed (nt aktiivsöe või maoloputuse kasutamine) olla efektiivsed, kui neid protseduure ei saa teha annuse sissevõtmisele järgneva 60 minuti jooksul.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid, ATC-kood: L01BB02
Toimemehhanism Merkaptopuriin on inaktiivne eelravim, mis toimib puriini antagonistina, kuid vajab tsütotoksilisuse ilmnemiseks liikumist rakku ja rakusisest anabolismi tioguaniini nukleotiidideks. Merkaptopuriini metaboliidid pärsivad de novo puriini sünteesi ja puriini nukleotiidide interkonversioone. Tioguaniini nukleotiidid liidetakse nukleiinhapetega ja see aitab kaasa toimeaine tsütotoksilistele mõjudele.
Tavaliselt on merkaptopuriini ja 6-tioguaniini vahel ristresistentsus.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Suukaudse merkaptopuriini biosaadavus varieerub indiviiditi suurel määral, mis tuleneb tõenäoliselt presüsteemsest metabolismist. Suukaudsel manustamisel 7 lapseealisele patsiendile annuses 75 mg/m2 oli keskmine biosaadavus 16% manustatud annusest, ulatudes 5%-st kuni 37%-ni.
Võrdlevas biosaadavuse uuringus näidati tervetel vabatahtlikel täiskasvanutel (n = 60) 50 mg Xaluprine suukaudse suspensiooni bioekvivalentsust 50 mg võrdlustabletiga AUC osas, kuid mitte C -i osas Suukaudse suspensiooni keskmine (90% CI) C oli 39% (22...58%) kõrgem kui tabletil, max . max ehkki indiviididevaheline varieeruvus (% CV) oli suukaudsel suspensioonil (46%) väiksem kui tabletil (69%). Biotransformatsioon Merkaptopuriini rakusisest anabolismi katalüüsivad mitmed ensüümid, kuni viimaks moodustuvad 6-tioguaniini nukleotiidid (TGN), kuid TGNiks muundumise käigus moodustuvad mitmed TGN-vaheühendid. Hüpoksantiini-guaniini fosforibosüültransferaasi katalüüsitav esimene aste annab tioinosiinmonofosfaadi (TIMP). Edasised sammud hõlmavad ensüüme inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaas (IMPDH) TIMP-i ja guaniinmonofosfaadi süntetaas. Merkaptopuriiniga toimub ka S-metüülimine ensüümi tiopuriini S-metüültransferaasi (TPMT) abil, mis annab inaktiivse metüülmerkaptopuriini. Kuid TPMT katalüüsib ka peamise nukleotiidmetaboliidi TIMP S-metüülimist, et moodustada metüültioinosiinmonofosfaat (mTIMP). TIMP ja mTIMP inhibeerivad mõlemad fosforibosüülpürofosfaadi aminotransferaasi, puriini de novo sünteesimiseks olulist ensüümi. Ksantiini oksüdaas on põhiline kataboolne ensüüm ja see muudab merkaptopuriini inaktiivseks metaboliidiks - 6-tiokarbamiidiks. See eritub uriiniga. Ligikaudu 7% suukaudsest annusest eritub esialgsel kujul merkaptopuriinina 12 tunni jooksul pärast manustamist. Eritumine Merkaptopuriini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 90 ± 30 minutit, kuid aktiivsete metaboliitide poolväärtusaeg (ligikaudu 5 tundi) on pikem kui lähteühendil. Keha näiline kliirens on 4832 ± 2562 ml/min/m2. Merkaptopuriin siseneb vähesel määral liikvorisse.
Merkaptopuriin elimineeritakse peamiselt metabolismi teel.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Genotoksilisus Nagu teised antimetaboliidid, on ka merkaptopuriin mutageenne ja põhjustab hiirtel ning rottidel in vitro ja in vivo kromosoomide aberratsioone.
Kartsinogeensus Arvestades merkaptopuriini genotoksilist potentsiaali, on see ka potentsiaalne kartsinogeen.
Teratogeensus Emale mittetoksilistes annustes põhjustab merkaptopuriin hiirtel, rottidel, hamstritel ja küülikutel embrüoletaalsust ning raskeid teratogeenseid toimeid. Embrüotoksilisuse raskusaste ja väärarendite tüüp sõltuvad kõikidel liikidel annuse suurusest ning tiinuse järgust manustamise ajal.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Ksantaankummi Aspartaam (E951) Kontsentreeritud vaarikamahl Sahharoos Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E219) Naatriumetüülparahüdroksübensoaat (E215) Kaaliumsorbaat (E202) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud
Pärast esmakordset avamist: 56 päeva
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna (vt lõik 6.6).
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Merevaigukollane III tüüpi klaasist pudel, millel on pitseriga lastekindel kork (HDPE koos laiendatud polüetüleenist voodriga), sisaldab 100 ml suukaudset suspensiooni.
Igas pakendis on üks pudel, LDPE pudeliadapter ja 2 annustamissüstalt (1 ml gradueeritud süstal ja 5 ml gradueeritud süstal).
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Ohutu käsitlemine Igaüks, kes käsitseb Xaluprinet, peab pesema käsi enne ja pärast annuse manustamist. Ekspositsiooniriski vähendamiseks peavad lapsevanemad ja hooldajad kasutama Xaluprine käsitsemisel ühekordseid kaitsekindaid. Tuleb vältida Xaluprine kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui Xaluprine satub nahale või limaskestale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta. Mahavalgunud vedelik tuleb kohe ära pühkida.
Rasedad, rasestumist planeerivad või imetavad naised ei tohi Xaluprinet käsitseda.
Lapsevanematele/hooldajatele ning patsientidele tuleb soovitada hoida Xaluprinet laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik allaneelamine võib lastele olla surmav.
Hoidke pudelit tihedalt suletuna, et kaitsta toote terviklikkust ja vähendada juhusliku väljavalgumise ohtu. Pudelit tuleb vähemalt 30 sekundit tugevasti loksutada, et tagada suukaudse suspensiooni korralik segunemine.
Jäätmekäitlus Xaluprine on tsütotoksiline ravim. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil Am Rhein Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/727/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. märts 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18 november 2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Pronav Clinical Ltd. Unit 5 Dublin Road Business Park Carraroe, Sligo F91 D439 Iirimaa
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xaluprine 20 mg/ml suukaudne suspensioon merkaptopuriinmonohüdraat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 20 mg merkaptopuriini monohüdraat.
3. ABIAINED
Sisaldab veel naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), naatriumetüülparahüdroksübensoaati (E215), kaaliumsorbaati (E202), naatriumhüdroksiidi, aspartaami (E951) ja sahharoosi. Lisateave on pakendi infolehel.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudne suspensioon.
100 ml klaaspudel Pudeliadapter 1 ml ja 5 ml annustamissüstlad
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Võtta arsti juhiste kohaselt, kasutada kaasasolevaid annustamissüstlaid.
Enne kasutamist tuleb vähemalt 30 sekundit tugevasti loksutada.
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: 56 päeva pärast esmakordset avamist visake ravim ära. Avatud kuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil Am Rhein Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/727/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Xaluprine 20 mg/ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xaluprine 20 mg/ml suukaudne suspensioon merkaptopuriinmonohüdraat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks ml suspensiooni sisaldab 20 mg merkaptopuriini monohüdraat.
3. ABIAINED
Sisaldab veel naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), naatriumetüülparahüdroksübensoaati (E215), kaaliumsorbaati (E202), naatriumhüdroksiidi, aspartaami (E951) ja sahharoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudne suspensioon.
100 ml.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Võtta arsti juhiste järgi, kasutada kaasasolevaid annustamissüstlaid.
Enne kasutamist tuleb vähemalt 30 sekundit tugevasti loksutada.
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: 56 päeva pärast esmakordset avamist visake ravim ära. Avatud kuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil Am Rhein Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/727/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr: