ATC Kood: L04AF01

Toimeaine: tofatsitiniib

Tootja: Pfizer Europe MA EEIG

Artikli sisukord

Näidustus: Tofatsitiniib on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (positiivse või negatiivse reumatoidfaktoriga polüartriit ja edasiarenenud oligoartriit) ja juveniilse psoriaatilise artriidi raviks 2-aastastele ja vanematele patsientidele, kelle ravivastus varasemale ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav. Tofatsitiniibi võib kasutada kombinatsioonis metotreksaadiga või monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui ravi metotreksaadiga on sobimatu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Lisaks sellele infolehele annab arst teile ka patsiendi teabekaardi, mis sisaldab tähtsat ohutusalat informatsiooni, millest peate teadlik olema enne XELJANZi võtmist ja XELJANZ-ravi ajal. Kandke seda patsiendi teabekaarti endaga kaasas.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on XELJANZ ja milleks seda kasutatakse

XELJANZ on ravim, mis sisaldab toimeainet tofatsitiniib.

XELJANZi kasutatakse järgmiste põletikuliste haiguste raviks:

reumatoidartriit;
psoriaatiline artriit;
haavandiline koliit;
anküloseeriv spondüliit;
polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja juveniilne psoriaatiline artriit.

Reumatoidartriit XELJANZi kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske aktiivne reumatoidartriit, pikaajaline haigus, mis põhjustab peamiselt valu ja turseid teie liigestes.

XELJANZi kasutatakse koos metotreksaadiga kui eelnev reumatoidartriidi ravi ei olnud piisav või hästi talutav. XELJANZi võib võtta ka ainuravimina juhtudel, kui ravi metotreksaadiga ei taluta või ravi metotreksaadiga ei ole soovitatav.

XELJANZ vähendab tõestatult valu ja liigeste paistetust ja parandab igapäevategevuste sooritamise võimet, kui seda võetakse üksi või koos metotreksaadiga.

Psoriaatiline artriit XELJANZi kasutatakse psoriaatiliseks artriidiks nimetatava haigusseisundi raviks täiskasvanutel. Nimetatud seisund kujutab endast põletikulist liigesehaigust, millega kaasneb sageli psoriaas. Kui teil on aktiivne psoriaatiline artriit, antakse teile kõigepealt mõnda teist ravimit psoriaatilise artriidi raviks. Kui teie ravivastus ei ole piisav või kui te ei talu ravimit, võidakse teie aktiivse psoriaatilise artriidi nähtude ja sümptomite raviks ning igapäevaste toimingute tegemise hõlbustamiseks määrata XELJANZi.

XELJANZi kasutatakse koos metotreksaadiga aktiivse psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientide raviks.

Anküloseeriv spondüliit XELJANZi kasutatakse anküloseerivaks spondüliidiks nimetatava põletikulise lülisambahaiguse raviks.

Kui teil on anküloseeriv spondüliit, võidakse teile esmalt määrata teisi ravimeid. Kui ravivastus nendele ravimitele ei ole piisavalt hea, määratakse teile XELJANZ. XELJANZ võib aidata vähendada seljavalu ja parandada füüsilist funktsiooni. Need mõjud võivad hõlbustada teie tavalisi igapäevaseid tegevusi ja seega parandada teie elukvaliteeti.

Haavandiline koliit Haavandiline koliit on jämesoole põletikuline haigus. XELJANZi kasutatakse täiskasvanutel haavandilise koliidi nähtude ja sümptomite leevendamiseks, kui teie ravivastus varasemale haavandilise koliidi ravile ei olnud piisav või teil esines selle suhtes talumatus.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja juveniilne psoriaatiline artriit XELJANZi kasutatakse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi – pikaajalise, peamiselt liigeste valu ja paistetust põhjustava haiguse – raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel.

XELJANZi kasutatakse ka juveniilse psoriaatilise artriidi – põletikulise liigesehaiguse, millega sageli kaasneb psoriaas –, raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel.

XELJANZi võib kasutada koos metotreksaadiga, kui varasem polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi või juveniilse psoriaatilise artriidi ravi ei olnud piisav või hästi talutav. XELJANZi võib võtta ka ainuravimina juhtudel, kui ravi metotreksaadiga ei taluta või ravi metotreksaadiga ei ole soovitatav.

2. Mida on vaja teada enne XELJANZi võtmist

XELJANZi ei tohi võtta

kui olete tofatsitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil on raske infektsioon, nt vereringeinfektsioon või aktiivne tuberkuloos;
kui teid on teavitatud, et teil on raske maksahaigus, sh tsirroos (maksa sidekoestumine);
kui te olete rase või imetate.

Kui te ei ole mistahes ülaltoodud teabes kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne XELJANZi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

kui teil on infektsioon või infektsiooni sümptomid, nt palavik, higistamine, külmavärinad, lihasvalud, köha, hingamisraskused, röga teke või selle muutused, kehakaalu langus, soe, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, raskused või valu neelamisel, kõhulahtisus või kõhuvalu, põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedasem urineerimine, suur väsimustunne;
kui teil on mõni haigusseisund, mis suurendab teie infektsiooniohtu (nt diabeet, HIV/AIDS või nõrk immuunsüsteem);
kui teil on olnud mõni infektsioon, teid ravitakse mõne infektsiooni vastu või teil on korduma kippuvad infektsioonid. Teavitage oma arsti viivitamatult, kui te tunnete end halvasti. XELJANZ võib vähendada teie organismi infektsioonidele reageerimise võimet ja põhjustada olemasoleva infektsiooni ägenemist või suurendada uue infektsiooni tekke ohtu;
kui teil on või on olnud tuberkuloos või te olete olnud lähedases kontaktis tuberkuloosi põdeva isikuga. Teie arst testib teid enne XELJANZiga ravi alustamist tuberkuloosi suhtes ja võib ravi kestel testi korrata;
kui teil on krooniline kopsuhaigus;
kui teil on maksaprobleeme;

kui teil on või on olnud B- või C-hepatiit (maksa mõjutavad viirused). Viirus võib XELJANZi võtmise ajal aktiveeruda. Teie arst võib teha enne XELJANZiga ravi algust ja ravi ajal hepatiidi määramiseks vereanalüüse;
kui olete 65-aastane või vanem, kui teil on olnud mõnda tüüpi vähkkasvaja, samuti kui olete praegune või varasem suitsetaja. XELJANZ võib suurendada teatud tüüpi vähkide tekkeriski. XELJANZiga ravitavatel patsientidel on teatatud valgete vererakkude vähist, kopsuvähist ja teistest vähkkasvajatest (nt rinnavähk, nahavähk, eesnäärme- ja pankreasevähk). Kui teil tekib XELJANZi võtmise ajal vähkkasvaja, otsustab arst, kas XELJANZi ravi tuleb lõpetada;
kui teil on teadaolevalt luumurdude tekkerisk, nt kui olete 65-aastane või vanem, naissoost või võtate kortikosteroide (nt prednisooni);
XELJANZit võtvatel patsientidel on täheldatud mittemelanoomse nahavähi juhte. Teie arst võib soovitada XELJANZi võtmise ajal nahka perioodiliselt kontrollida. Kui ravi ajal või pärast seda tekivad uued nahakahjustused või kui olemasolevate kahjustuste välimus muutub, teatage sellest oma arstile;
kui teil on olnud divertikuliit (üks jämesoolepõletiku tüüpidest) või mao- või soolehaavandid (vt lõik 4);
kui teil on neeruprobleeme;
kui te planeerite end vaktsineerida, siis rääkige sellest oma arstiga. XELJANZi võtmise ajal ei tohi teatud tüüpi vaktsiine kasutada. Enne XELJANZi võtmise alustamist peate uuendama kõiki soovitatavaid vaktsineerimisi. Teie arst otsustab, kas vajate herpes zoster’i vastast vaktsiini;
kui teil on südameprobleeme, kõrgvererõhutõbi või kõrge kolesteroolitase ning kui te olete praegune või endine suitsetaja.

On teatatud XELJANZiga ravitud patsientidest, kellel on tekkinud verehüübed (trombid) kopsudes või veenides. Teie arst hindab riski trombide tekkeks teie kopsudes ja veenides ja otsustab, kas XELJANZ on teile sobiv. Kui teil on juba varem olnud probleeme trombide tekkega kopsudes ja veenides või kui teil on suurem risk trombide tekkeks (nt kui te olete tugevalt ülekaaluline, teil on vähk, südameprobleemid, suhkurtõbi, varem (eelneva 3 kuu jooksul) olnud südameinfarkt, hiljutine ulatuslik kirurgiline operatsioon, kui te kasutate suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid / hormoonasendusravi, kui teil või teie lähisugulastel on tuvastatud hüübimishäire), kui te olete eakas või te suitsetate praegu või olete suitsetanud varem, siis arst võib otsustada, et XELJANZ ei sobi teile.

Teatage kohe oma arstile:

kui teil tekib XELJANZi kasutamise ajal äkiline hingeldus või hingamisraskus, rindkerevalu või valu selja ülaosas, käe või jala turse või jalavalu või hellus või jala või käe punetus või värvi muutus, sest need võivad olla kopsudes või veenides oleva trombi nähud;
kui teil on ägedalt tekkinud nägemishäired (hägune nägemine, osaline või täielik nägemiskaotus), sest need võivad olla silmades olevate verehüüvete nähud;
kui teie täheldate või teie partner või hooldaja täheldab uue tugeva peavalu tekkimist, millega võivad kaasneda iiveldus ja oksendamine, minestamine, pearinglus või minestustunne, ajutised nägemishäired, ühe kehapoole nõrkus, vaimse seisundi progresseeruv halvenemine, krambihood või teadvusekaotus, kuna need sümptomid võivad viidata verehüüvetele aju ümbritsevates veenides;
kui teil tekivad südameinfarkti nähud ja sümptomid, sealhulgas tugev valu rindkeres või pitsitustunne (mis võib levida kätte, lõuga, kaela, selga), õhupuudus, külm higi, minestustunne või äkiline pearinglus. On teatatud XELJANZiga ravitud patsientidest, kellel on tekkinud südameprobleem, sealhulgas südameinfarkt. Teie arst hindab riski südameprobleemide tekkeks ja otsustab, kas XELJANZ on teile sobiv;
kui teie märkate või teie partner või hooldaja märkab uusi neuroloogilisi sümptomeid või olemasolevate sümptomite süvenemist, sealhulgas üldist lihasenõrkust; nägemishäireid; muutuseid mõtlemises, mälus või tegelikkuse tajumises, mis võivad põhjustada segasusseisundit ja isiksuse muutusi, võtke kohe ühendust oma arstiga, sest need võivad olla väga harvaesineva tõsise ajuinfektsiooni – progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) – sümptomid.

Täiendavad jälgimisanalüüsid Teie arst peab tegema vereanalüüsid, enne kui hakkate XELJANZi võtma, 4...8 nädalat pärast ravi algust ning seejärel iga 3 kuu tagant, et teha kindlaks, kas teie vere valgeliblede (neutrofiilide või lümfotsüütide) või vere punaliblede arv on madal (aneemia).

Te ei tohi XELJANZi võtta, kui teie vere valgeliblede (neutrofiilide või lümfotsüütide) või punaliblede arv on liiga madal. Kui vaja, võib teie arst teie XELJANZ-ravi katkestada, et vähendada infektsiooni (vere valgeliblede arv) või aneemia (vere punaliblede arv) riski.

Teie arst võib teha ka teisi analüüse, näiteks kontrollida teie vere kolesteroolitaset või jälgida teie maksa seisundit. Teie arst peab teie kolesteroolitaset kontrollima 8 nädalat pärast seda, kui hakkate XELJANZi võtma. Teie arst peab teie maksa seisundit perioodiliselt kontrollima.

Eakad 65-aastastel ja vanematel inimestel esineb kõrgem infektsioonide, sealhulgas mõnel juhul tõsiste infektsioonide esinemissagedus. Rääkige kohe oma arstile, kui märkate mingeid infektsioonidele iseloomulikke sümptomeid.

65-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla infektsioonide, südameinfarkti ja teatud tüüpi vähkkasvajate suurem tekkerisk. Teie arst võib otsustada, et XELJANZ ei sobi teile.

Asiaatidest patsiendid Jaapani ja Korea päritolu patsientidel esineb sagedamini vöötohatist. Rääkige oma arstile, kui märkate oma nahal valulikke ville.

Teil võib olla ka suurem teatud kopsuprobleemide oht. Rääkige oma arstile, kui teil tekivad hingamisraskused.

Lapsed ja noorukid XELJANZi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud.

Muud ravimid ja XELJANZ Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes teisi ravimeid.

Teatage oma arstile, kui teil on suhkurtõbi või võtate ravimeid suhkurtõve ravimiseks. Arst võib otsustada, et vajate tofatsitiniibi võtmise ajal suhkurtõvevastaste ravimite väikseimaid annuseid. Teatud ravimeid ei tohi koos XELJANZiga võtta. XELJANZiga koos võtmisel võivad need muuta XELJANZi sisaldust teie organismis ning XELJANZi annust võib olla vaja kohandada. Öelge kindlasti oma arstile, kui kasutate ravimeid, mis sisaldavad järgmisi toimeaineid:

antibiootikumid, nt rifampitsiin, millega ravitakse bakteriaalseid infektsioone; flukonasool, ketokonasool, millega ravitakse seeninfektsioone.

XELJANZi ei ole soovitatav kasutada koos ravimitega, mis pärsivad immuunsüsteemi, sh nn bioloogiliste (antikeha) sihtravimitega, nagu ravimid, mis inhibeerivad tuumori nekroosi faktorit, interleukiin-17, interleukiin-12/interleukiin-23, integriinivastased ravimid ning tugevate keemiliste immunosupressantidega, sh asatiopriin, merkaptopuriin, tsüklosporiin ja takroliimus. XELJANZi võtmine koos nende ravimitega võib suurendada kõrvaltoimete, sh infektsiooni tekkeriski.

Raskeid infektsioone ja luumurde võib esineda sagedamini neil, kes võtavad ka kortikosteroide (nt prednisoon).

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. XELJANZi ei tohi kasutada raseduse ajal. Öelge oma arstile kohe, kui te XELJANZi võtmise ajal rasestute.

Kui te võtate XELJANZi ja imetate last, peate imetamise lõpetama, kuni olete oma arstiga rääkinud XELJANZiga ravi lõpetamisest.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine XELJANZ ei mõjuta või mõjutab vähesel määra autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

XELJANZ sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

XELJANZ sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas XELJANZi võtta

Selle ravimi kirjutab teile välja ja jälgib selle kasutamist erialaarst, kes teab, kuidas teie haigusseisundit ravida.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Soovitatavat annust ei tohi ületada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 5 mg kaks korda ööpäevas.

Psoriaatiline artriit

Soovitatav annus on 5 mg kaks korda ööpäevas.

Kui te põete reumatoidartriiti või psoriaatilist artriiti, võib arst teile määrata kaks korda ööpäevas võetavate XELJANZi 5 mg õhukese polümeerikattega tablettide asemel üks kord ööpäevas võetavad XELJANZi 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid või vastupidi. Võite alustada üks kord ööpäevas võetavate XELJANZi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide või kaks korda ööpäevas võetavate XELJANZi õhukese polümeerikattega tablettide võtmist pärast ükskõik kumba tableti viimase annuse võtmist. Ilma arsti korralduseta ei tohi üle minna XELJANZi õhukese polümeerikattega tablettide võtmiselt XELJANZi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide võtmisele ega vastupidi.

Anküloseeriv spondüliit

Soovitatav annus on 5 mg kaks korda ööpäevas. Kui XELJANZ ei ole 16 nädala jooksul toimima hakanud, võib arst otsustada ravi lõpetada.

Haavandiline koliit

Soovitatav annus on 10 mg kaks korda ööpäevas 8 nädala jooksul, millele järgneb 5 mg kaks korda ööpäevas.
Teie arst võib otsustada pikendada algset ravi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas veel 8 nädalaks (kokku 16 nädalat), millele järgneb 5 mg kaks korda ööpäevas.
Teie arst võib otsustada lõpetada XELJANZiga ravi, kui XELJANZ ei avalda teile toimet 16 nädala jooksul.
Patsientide puhul, kes on eelnevalt võtnud haavandilise koliidi ravimiseks bioloogilisi ravimeid (nt organismis tuumori nekroosi faktori tegevust blokeerivad ravimid) ja kellele need ravimid ei avaldanud toimet, võib arst otsustada suurendada XELJANZi annust 10 mg-ni kaks korda ööpäevas, kui 5 mg XELJANZi kaks korda ööpäevas manustamisega ei saadud teil

piisavat ravivastust. Teie arst kaalub võimalikke riske, sealhulgas verehüüvete (trombide) tekkimise riski kopsudesse ja veenidesse, ning võimalikku kasu teile. Teie arst annab teile teada, kui see kohaldub teile.

Kui teie ravi katkestatakse, võib teie arst otsustada teie ravi uuesti alustada.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja juveniilne psoriaatiline artriit

Soovitatav annus patsientidele kehakaaluga ≥ 40 kg on 5 mg kaks korda ööpäevas.

Püüdke võtta oma tablett iga päev samal ajal (üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul).

Tofatsitiniibi tablette võib purustada ja võtta koos veega.

Teie arst võib vähendada annust, kui teil on maksa- või neeruprobleemid või kui teile on välja kirjutatud teatud muud ravimid. Kui teie vereanalüüsid näitavad vere valge- või punaliblede arvu vähenemist, võib arst ravi kas ajutiselt või lõplikult peatada.

XELJANZ on suukaudseks manustamiseks. Te võite XELJANZi võtta nii koos toiduga või ilma.

Kui te võtate XELJANZi rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate rohkem tablette kui ette nähtud, teatage sellest viivitamatult oma arstile või apteekrile.

Kui te unustate XELJANZi võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine tablett tavalisel ajal ja jätkake samal viisil.

Kui te lõpetate XELJANZi võtmise Ärge lõpetage XELJANZi võtmist oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned võivad olla tõsised ja vajada arstiabi.

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja juveniilse psoriaatilise artriidiga patsientidel olid kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedus samasugused, nagu täheldati reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, v.a mõned nakkused (gripp, farüngiit, sinusiit, viirusnakkus) ja seedetrakti või üldised häired (ülakõhuvalu, iiveldus, oksendamine, palavik, peavalu, köha), mis esinesid sagedamini juveniilse idiopaatilise artriidiga laste populatsioonis. Võimalikud tõsised kõrvaltoimed Harvadel juhtudel võivad infektsioonid olla eluohtlikud. Teatatud on ka kopsuvähist, valgete vererakkude vähist ja südameinfarktist.

Pöörduge kohe arsti poole, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest. Tõsiste infektsioonide (sage) tunnused on muu hulgas

palavik ja külmavärinad; köha; villid nahal; kõhuvalu; püsivad peavalud.

Maohaavandite ja maomulgustuse (perforatsiooni) (aeg-ajalt) tunnused on

palavik;

kõhu- või ülakõhuvalu; veri väljaheites; seletamatud muutused sooletühjendamisharjumustes.

Perforatsioonid maos või soolestikus tekivad kõige sagedamini inimestel, kes võtavad lisaks mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid või kortikosteroide (nt prednisoon).

Allergiliste reaktsioonide (teadmata) tunnused on

pitsitustunne rindkeres; vilistav hingamine; raske pearinglus või uimasus; huulte-, keele- või kõriturse; nõgestõbi (sügelus või nahalööve).

Kopsudes või veenides või silmades olevate verehüüvete (trombide) (aeg-ajalt: venoosse trombemboolia) tunnused on muu hulgas

äkiline hingeldus või hingamisraskus; valu rinnus või ülaseljas; käe või jala paistetus; jala valu või hellus; jala või käe punetus või värvi muutus; ägedalt tekkinud nägemishäired; uue tugeva peavalu teke; minestamine, pearinglus või minestustunne; ühe kehapoole nõrkus, vaimse seisundi progresseeruv halvenemine, krambihood või teadvusekaotus.

Südameinfarkti (esinemissagedus aeg-ajalt) tunnused on muuhulgas

tugev valu või pitsitustunne rindkeres (võib levida kätte, lõuga, kaela, selga); õhupuudustunne; külm higi; minestustunne või äkiline pearinglus.

Muud kõrvaltoimed, mida on täheldatud XELJANZi manustamisel, on loetletud allpool.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st): kopsuinfektsioon (kopsupõletik ja bronhiit), vöötohatis (herpes zoster), nina-, kurgu- või ninaneelupõletik (nasofarüngiit), gripp, sinusiit, põiepõletik (tsüstiit), kurguvalu (farüngiit), lihaseensüümide aktiivsuse suurenemine veres (viitab lihase probleemidele), kõhuvalu (mis võib tuleneda maoseina põletikust), oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, seedehäired, vere valgeliblede arvu vähenemine, vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia), labajalgade ja käelabade paistetus, peavalu, kõrge vererõhk (hüpertensioon), köha, nahalööve, akne.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st): vereinfektsioon (sepsis), lümfoom (valgete vererakkude vähk), luid ja teisi organeid hõlmav tuberkuloos (dissemineerunud tuberkuloos), muud ebatavalised infektsioonid, liigeseinfektsioonid, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres (viitab maksaprobleemidele), lihase- ja liigesevalu.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st): aju ja selgroogu hõlmav tuberkuloos, meningiit, pehmete kudede ja sidekirme (fastsia) infektsioon.

Kui reumatoidartriidi ravimisel kasutati ainuüksi XELJANZi, esines kõrvaltoimeid üldjuhul harvem, kui kombinatsioonis metotreksaadiga.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas XELJANZi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil, pudelil või karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate tablettidel nähtavaid kahjustusi (nt tabletid on purunenud või värvi muutnud).

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida XELJANZ sisaldab

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tablett Toimeaine on tofatsitiniib.

Iga 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).
Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „XELJANZ sisaldab laktoosi“), naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „XELJANZ sisaldab naatriumi“), magneesiumstearaat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool ja triatsetiin.

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tablett Toimeaine on tofatsitiniib.

Iga 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).
Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „XELJANZ sisaldab laktoosi“), naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „XELJANZ sisaldab naatriumi“), magneesiumstearaat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool, triatsetiin, FD&C sinine nr 2 / indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) ja FD&C sinine nr 1 / briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133).

Kuidas XELJANZ välja näeb ja pakendi sisu

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tablett on valge ja kujult ümmargune.

Tabletid on saadaval blistritena, mis sisaldavad 14 tabletti. Iga pakend sisaldab 56, 112 või 182 tabletti ja iga pudel sisaldab 60 või 180 tabletti.

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tablett on sinine ja kujult ümmargune.

Tabletid on saadaval blistritena, mis sisaldavad 14 tabletti. Iga pakend sisaldab 56, 112 või 182 tabletti ja iga pudel sisaldab 60 või 180 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

Tootja

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België /Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Lietuva Pfizer NV/SA Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +35621 344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00 España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421-2-3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on XELJANZ ja milleks seda kasutatakse

XELJANZ on ravim, mis sisaldab toimeainet tofatsitiniib.

XELJANZi kasutatakse järgmiste põletikuliste haiguste raviks:

reumatoidartriit
psoriaatiline artriit
anküloseeriv spondüliit

XELJANZ vähendab tõestatult valu ja liigeste paistetust ja parandab igapäevategevuste sooritamise võimet, kui seda võetakse üksi või koos metotreksaadiga.

Anküloseeriv spondüliit XELJANZi kasutatakse anküloseerivaks spondüliidiks nimetatava põletikulise lülisambahaiguse raviks.

2. Mida on vaja teada enne XELJANZi võtmist

XELJANZi ei tohi võtta

kui olete tofatsitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil on raske infektsioon, nt vereringeinfektsioon või aktiivne tuberkuloos;
kui teid on teavitatud, et teil on raske maksahaigus, sh tsirroos (maksa sidekoestumine);
kui te olete rase või imetate.

Kui te ei ole mistahes ülaltoodud teabes kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne XELJANZi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

kui teil on infektsioon või infektsiooni sümptomid, nt palavik, higistamine, külmavärinad, lihasvalud, köha, hingamisraskused, röga teke või selle muutused, kehakaalu langus, soe, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, raskused või valu neelamisel, kõhulahtisus või kõhuvalu, põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedasem urineerimine, suur väsimustunne;
kui teil on mõni haigusseisund, mis suurendab teie infektsiooniohtu (nt diabeet, HIV/AIDS või nõrk immuunsüsteem);
kui teil on olnud mõni infektsioon, teid ravitakse mõne infektsiooni vastu või teil on korduma kippuvad infektsioonid. Teavitage oma arsti viivitamatult, kui te tunnete end halvasti. XELJANZ võib vähendada teie organismi infektsioonidele reageerimise võimet ja põhjustada olemasoleva infektsiooni ägenemist või suurendada uue infektsiooni tekke ohtu;
kui teil on või on olnud tuberkuloos või te olete olnud lähedases kontaktis tuberkuloosi põdeva isikuga. Teie arst testib teid enne XELJANZiga ravi alustamist tuberkuloosi suhtes ja võib ravi kestel testi korrata;
kui teil on krooniline kopsuhaigus;
kui teil on maksaprobleeme;
kui teil on või on olnud B- või C-hepatiit (maksa mõjutavad viirused). Viirus võib XELJANZi võtmise ajal aktiveeruda. Teie arst võib teha enne XELJANZiga ravi algust ja ravi ajal hepatiidi määramiseks vereanalüüse;
kui olete 65-aastane või vanem, kui teil on olnud mõnda tüüpi vähkkasvaja, samuti kui olete praegune või varasem suitsetaja. XELJANZ võib suurendada teatud tüüpi vähkide tekkeriski. XELJANZiga ravitavatel patsientidel on teatatud valgete vererakkude vähist, kopsuvähist ja teistest vähkkasvajatest (nt rinnavähk, nahavähk, eesnäärme- ja pankreasevähk). Kui teil tekib XELJANZi võtmise ajal vähkkasvaja, otsustab arst, kas XELJANZi ravi tuleb lõpetada;
kui teil on teadaolevalt luumurdude tekkerisk, nt kui olete 65-aastane või vanem, naissoost või võtate kortikosteroide (nt prednisooni);
XELJANZit võtvatel patsientidel on täheldatud mittemelanoomse nahavähi juhte. Teie arst võib soovitada XELJANZi võtmise ajal nahka perioodiliselt kontrollida. Kui ravi ajal või pärast seda tekivad uued nahakahjustused või kui olemasolevate kahjustuste välimus muutub, teatage sellest oma arstile;
kui teil on olnud divertikuliit (üks jämesoolepõletiku tüüpidest) või mao- või soolehaavandid (vt lõik 4);
kui teil on neeruprobleeme;
kui te planeerite end vaktsineerida, siis rääkige sellest oma arstiga. XELJANZi võtmise ajal ei tohi teatud tüüpi vaktsiine kasutada. Enne XELJANZi võtmise alustamist peate uuendama kõiki soovitatavaid vaktsineerimisi. Teie arst otsustab, kas vajate herpes zoster’i vastast vaktsiini;

kui teil on südameprobleeme, kõrgvererõhutõbi või kõrge kolesteroolitase ning kui te olete praegune või endine suitsetaja;
teatage oma arstile, kui teil on seedetrakti ahenemine, sest harvadel juhtudel on teatatud seedetrakti ummistumisest patsientidel, kes võtavad teisi, sarnases toimeainet prolongeeritult vabastava tableti vormis ravimeid;
kui te võtate XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette, võite oma väljaheites näha midagi tabletisarnast. See on toimeainet prolongeeritult vabastava tableti kest pärast ravimi imendumist teie organismi. See on ootuspärane ja te ei pea selle pärast muretsema.

Teatage kohe oma arstile:

kui teil tekib XELJANZi kasutamise ajal äkiline hingeldus või hingamisraskus, rindkerevalu või valu selja ülaosas, käe või jala turse või jalavalu või hellus või jala või käe punetus või värvi muutus, sest need võivad olla kopsudes või veenides oleva trombi nähud;
kui teil on ägedalt tekkinud nägemishäired (hägune nägemine, osaline või täielik nägemiskaotus), sest need võivad olla silmades olevate verehüüvete nähud;
kui teie täheldate või teie partner või hooldaja täheldab uue tugeva peavalu tekkimist, millega võivad kaasneda iiveldus ja oksendamine, minestamine, pearinglus või minestustunne, ajutised nägemishäired, ühe kehapoole nõrkus, vaimse seisundi progresseeruv halvenemine, krambihood või teadvusekaotus, kuna need sümptomid võivad viidata verehüüvetele aju ümbritsevates veenides;
kui teil tekivad südameinfarkti nähud ja sümptomid, sealhulgas tugev valu rindkeres või pitsitustunne (mis võib levida kätte, lõuga, kaela, selga), õhupuudus, külm higi, minestustunne või äkiline pearinglus. On teatatud XELJANZiga ravitud patsientidest, kellel on tekkinud südameprobleem, sealhulgas südameinfarkt. Teie arst hindab riski südameprobleemide tekkeks ja otsustab, kas XELJANZ on teile sobiv;
kui teie märkate või teie partner või hooldaja märkab uusi neuroloogilisi sümptomeid või olemasolevate sümptomite süvenemist, sealhulgas üldist lihasenõrkust; nägemishäireid; muutuseid mõtlemises, mälus või tegelikkuse tajumises, mis võivad põhjustada segasusseisundit ja isiksuse muutusi, võtke kohe ühendust oma arstiga, sest need võivad olla väga harvaesineva tõsise ajuinfektsiooni – progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) – sümptomid.

65-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla infektsioonide, südameinfarkti ja teatud tüüpi vähkkasvajate suurem tekkerisk. Teie arst võib otsustada, et XELJANZ ei sobi teile.

Asiaatidest patsiendid Jaapani ja Korea päritolu patsientidel esineb sagedamini vöötohatist. Rääkige oma arstile, kui märkate oma nahal valulikke ville.

Teil võib olla ka suurem teatud kopsuprobleemide oht. Rääkige oma arstile, kui teil tekivad hingamisraskused.

Lapsed ja noorukid XELJANZi ei soovitata alla 18-aastastele lastele ega noorukitele. XELJANZi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud.

Muud ravimid ja XELJANZ Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes teisi ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi koos XELJANZiga võtta. XELJANZiga koos võtmisel võivad need muuta XELJANZi sisaldust teie organismis ning XELJANZi annust võib olla vaja kohandada. Öelge kindlasti oma arstile, kui kasutate ravimeid, mis sisaldavad järgmisi toimeaineid:

antibiootikumid, nt rifampitsiin, millega ravitakse bakteriaalseid infektsioone; flukonasool, ketokonasool, millega ravitakse seeninfektsioone.

XELJANZi ei ole soovitatav kasutada koos ravimitega, mis pärsivad immuunsüsteemi, sh nn bioloogiliste (antikeha) sihtravimitega, nagu ravimid, mis inhibeerivad tuumori nekroosi faktorit, interleukiin-17, interleukiin-12/interleukiin-23, integriinivastased ravimid, ning tugevate keemiliste immunosupressantidega, sh asatiopriin, merkaptopuriin, tsüklosporiin ja takroliimus. XELJANZi võtmine koos nende ravimitega võib suurendada kõrvaltoimete, sh infektsiooni tekkeriski.

Raskeid infektsioone ja luumurde võib esineda sagedamini neil, kes võtavad ka kortikosteroide (nt prednisoon).

Rasedus ja imetamine Kui te olete fertiilses eas naine, peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit nii XELJANZiga ravi ajal kui ka vähemalt 4 nädalat pärast viimase ravimiannuse manustamist. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. XELJANZi ei tohi kasutada raseduse ajal. Öelge oma arstile kohe, kui te XELJANZi võtmise ajal rasestute.

Kui te võtate XELJANZi ja imetate last, peate imetamise lõpetama, kuni olete oma arstiga rääkinud XELJANZiga ravi lõpetamisest.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine XELJANZ ei mõjuta või mõjutab vähesel määra autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

XELJANZi 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab sorbitooli Ravim sisaldab ligikaudu 152 mg sorbitooli ühes toimeainet prolongeeritult vabastavas tabletis.

3. Kuidas XELJANZi võtta

Selle ravimi kirjutab teile välja ja jälgib selle kasutamist erialaarst, kes teab, kuidas teie haigusseisundit ravida.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Soovitatavat annust ei tohi ületada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Reumatoidartriit, psoriaatiline artriit ja anküloseeriv spondüliit Soovitatav annus on üks11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett üks kord ööpäevas.

Proovige võtta tablett (üks 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett) iga päev samal ajal, nt hommikul või õhtul.

Neelake XELJANZi 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid alla tervena, nii et oleks tagatud kogu annuse nõuetekohane jõudmine organismi. Ärge purustage, poolitage ega närige.

Kui te põete reumatoidartriiti, psoriaatilist artriiti või anküloseerivat spondüliiti, võib arst teile määrata kaks korda ööpäevas võetavate XELJANZi 5 mg õhukese polümeerikattega tablettide asemel üks kord ööpäevas võetavad XELJANZi 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid või vastupidi. Võite alustada üks kord ööpäevas võetavate XELJANZi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide või kaks korda ööpäevas võetavate XELJANZi õhukese polümeerikattega tablettide võtmist pärast ükskõik kumba tableti viimase annuse võtmist. Ilma arsti korralduseta ei tohi üle minna XELJANZi õhukese polümeerikattega tablettide võtmiselt XELJANZi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide võtmisele ega vastupidi.

XELJANZ on suukaudseks manustamiseks. Te võite XELJANZi võtta nii koos toiduga või ilma.

Anküloseeriv spondüliit

Kui XELJANZ ei ole 16 nädala jooksul toimima hakanud, võib arst otsustada ravi lõpetada.

Kui te võtate XELJANZi rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate rohkem toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette kui ette nähtud, rääkige sellest viivitamatult oma arstile või apteekrile. Kui te unustate XELJANZi võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine toimeainet prolongeeritult vabastav tablett tavalisel ajal ja jätkake samal viisil.

Kui te lõpetate XELJANZi võtmise Ärge lõpetage XELJANZi võtmist oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned võivad olla tõsised ja vajada arstiabi.

Võimalikud tõsised kõrvaltoimed Harvadel juhtudel võivad infektsioonid olla eluohtlikud. Teatatud on ka kopsuvähist, valgete vererakkude vähist ja südameinfarktist.

Pöörduge kohe arsti poole, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest.

Tõsiste infektsioonide (sage) tunnused on muu hulgas

palavik ja külmavärinad; köha; villid nahal; kõhuvalu; püsivad peavalud.

Maohaavandite ja maomulgustuse (perforatsiooni) (aeg-ajalt) tunnused on

palavik; kõhu- või ülakõhuvalu; veri väljaheites; seletamatud muutused sooletühjendamisharjumustes.

Perforatsioonid maos või soolestikus tekivad kõige sagedamini inimestel, kes võtavad lisaks mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid või kortikosteroide (nt prednisoon).

Allergiliste reaktsioonide (teadmata) tunnused on

pitsitustunne rindkeres; vilistav hingamine; raske pearinglus või uimasus; huulte-, keele- või kõriturse; nõgestõbi (sügelus või nahalööve).

Kopsudes või veenides või silmades olevate verehüüvete (trombide) (aeg-ajalt: venoosse trombemboolia) tunnused on muu hulgas

äkiline hingeldus või hingamisraskus; valu rinnus või ülaseljas; käe või jala paistetus; jala valu või hellus; jala või käe punetus või värvi muutus; ägedalt tekkinud nägemishäired; uue tugeva peavalu teke; minestamine, pearinglus või minestustunne; ühe kehapoole nõrkus, vaimse seisundi progresseeruv halvenemine, krambihood või teadvusekaotus.

Südameinfarkti (esinemissagedus aeg-ajalt) tunnused on muuhulgas

tugev valu või pitsitustunne rindkeres (võib levida kätte, lõuga, kaela, selga); õhupuudustunne; külm higi; minestustunne või äkiline pearinglus.

Muud kõrvaltoimed, mida on täheldatud XELJANZi manustamisel, on loetletud allpool.

punaliblede arvu vähenemine (aneemia), labajalgade ja käelabade paistetus, peavalu, kõrge vererõhk (hüpertensioon), köha, nahalööve, akne.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st): aju ja selgroogu hõlmav tuberkuloos, meningiit, pehmete kudede ja sidekirme (fastsia) infektsioon.

Kui reumatoidartriidi ravimisel kasutati ainuüksi XELJANZi, esines kõrvaltoimeid üldjuhul harvem kui kombinatsioonis metotreksaadiga.

5. Kuidas XELJANZi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil, pudelil või karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate tablettidel nähtavaid kahjustusi (nt tabletid on purunenud või värvi muutnud).

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida XELJANZ sisaldab

Toimeaine on tofatsitiniib.

Iga 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 11 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).
Teised koostisosad on sorbitool (E420) (vt lõik 2 „ XELJANZi 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab sorbitooli“), hüdroksüetüültselluloos, kopovidoon,

magneesiumstearaat, tselluloosatsetaat, hüdroksüpropüültselluloos (E463), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin, punane raudoksiid (E172), šellak (E904), ammooniumhüdroksiid (E527), propüleenglükool (E1520) ja must raudoksiid (E172).

Kuidas XELJANZ välja näeb ja pakendi sisu

XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett on roosa ja kujult ovaalne.

Tabletid on saadaval blistritena, mis sisaldavad 7 tabletti. Iga pakend sisaldab 28 või 91 tabletti. Tableid on saadaval ka pudelites, milles on ränigeeliga desikant ja 30 või 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

Tootja

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België /Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Lietuva Pfizer NV/SA Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +35621 344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. Z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00 España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421-2-3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on XELJANZ ja milleks seda kasutatakse

XELJANZ 1 mg/ml suukaudne lahus on ravim, mis sisaldab toimeainet tofatsitiniib.

XELJANZ 1 mg/ml suukaudset lahust kasutatakse pikaajalise, peamiselt liigestes valu ja turseid põhjustava haiguse aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel.

XELJANZ 1 mg/ml suukaudset lahust kasutatakse ka juveniilse psoriaatilise artriidi – põletikulise liigesehaiguse, millega sageli kaasneb psoriaas –, raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel.

XELJANZ 1 mg/ml suukaudset lahust võib kasutada koos metotreksaadiga, kui varasem polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi või juveniilse psoriaatilise artriidi ravi ei olnud piisav või hästi talutav. Võib võtta ka ainult XELJANZ 1 mg/ml suukaudset lahust, juhul kui ravi metotreksaadiga ei ole talutav või ravi metotreksaadiga ei soovitata.

2. Mida on vaja teada enne XELJANZi võtmist

XELJANZi ei tohi võtta

kui olete tofatsitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
kui teil on raske infektsioon, nt vereringeinfektsioon või aktiivne tuberkuloos
kui teid on teavitatud, et teil on raske maksahaigus, sh tsirroos (maksa sidekoestumine)
kui te olete rase või imetate

Kui te ei ole mistahes ülaltoodud teabes kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne XELJANZi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

kui teil on infektsioon või infektsiooni sümptomid, nt palavik, higistamine, külmavärinad, lihasvalud, köha, hingamisraskused, röga teke või selle muutused, kehakaalu langus, soe, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, raskused või valu neelamisel, kõhulahtisus või kõhuvalu, põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedasem urineerimine, suur väsimustunne;
kui teil on mõni haigusseisund, mis suurendab teie infektsiooniohtu (nt diabeet, HIV/AIDS või nõrk immuunsüsteem);
kui teil on olnud mõni infektsioon, teid ravitakse mõne infektsiooni vastu või teil on korduma kippuvad infektsioonid. Teavitage oma arsti viivitamatult, kui te tunnete end halvasti. XELJANZ võib vähendada teie organismi infektsioonidele reageerimise võimet ja põhjustada olemasoleva infektsiooni ägenemist või suurendada uue infektsiooni tekke ohtu;
kui teil on või on olnud tuberkuloos või te olete olnud lähedases kontaktis tuberkuloosi põdeva isikuga. Teie arst testib teid enne XELJANZiga ravi alustamist tuberkuloosi suhtes ja võib ravi kestel testi korrata;
kui teil on krooniline kopsuhaigus;
kui teil on maksaprobleeme;
kui teil on või on olnud B- või C-hepatiit (maksa mõjutavad viirused). Viirus võib XELJANZi võtmise ajal aktiveeruda. Teie arst võib teha enne XELJANZiga ravi algust ja ravi ajal hepatiidi määramiseks vereanalüüse;
kui teil on olnud mõnda tüüpi vähkkasvaja, samuti kui olete praegune või varasem suitsetaja. XELJANZ võib suurendada teatud tüüpi vähkide tekkeriski. XELJANZiga ravitavatel patsientidel on teatatud valgete vererakkude vähist, kopsuvähist ja teistest vähkkasvajatest (nt rinnavähk, nahavähk, eesnäärme- ja pankreasevähk). Kui teil tekib XELJANZi võtmise ajal vähkkasvaja, otsustab arst, kas XELJANZi ravi tuleb lõpetada;
kui teil on teadaolevalt luumurdude tekkerisk, nt kui olete 65-aastane või vanem, naissoost või võtate kortikosteroide (nt prednisooni);
XELJANZit võtvatel patsientidel on täheldatud mittemelanoomse nahavähi juhte. Teie arst võib soovitada XELJANZi võtmise ajal nahka perioodiliselt kontrollida. Kui ravi ajal või pärast seda tekivad uued nahakahjustused või kui olemasolevate kahjustuste välimus muutub, teatage sellest oma arstile;
kui teil on olnud divertikuliit (üks jämesoolepõletiku tüüpidest) või mao- või soolehaavandid (vt lõik 4);
kui teil on neeruprobleeme;
kui te planeerite end vaktsineerida, siis rääkige sellest oma arstiga. XELJANZi võtmise ajal ei tohi teatud tüüpi vaktsiine kasutada. Enne XELJANZi võtmise alustamist peate uuendama kõiki soovitatavaid vaktsineerimisi. Teie arst otsustab, kas vajate herpes zoster’i vastast vaktsiini;
kui teil on südameprobleeme, kõrgvererõhutõbi või kõrge kolesteroolitase ning kui te olete praegune või endine suitsetaja.

On teatatud XELJANZiga ravitud patsientidest, kellel on tekkinud verehüübed (trombid) kopsudes või veenides. Teie arst hindab riski trombide tekkeks teie kopsudes ja veenides ja otsustab, kas XELJANZ on teile sobiv. Kui teil on juba varem olnud probleeme trombide tekkega kopsudes ja veenides või kui teil on suurem risk trombide tekkeks (nt kui te olete tugevalt ülekaaluline, teil on vähk, südameprobleemid, suhkurtõbi, varem (eelneva 3 kuu jooksul) olnud südameinfarkt, hiljutine ulatuslik kirurgiline operatsioon, kui te kasutate suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid / hormoonasendusravi, kui teil või teie lähisugulastel on tuvastatud hüübimishäire) või kui te suitsetate praegu või olete suitsetanud varem, siis arst võib otsustada, et XELJANZ ei sobi teile.

Teatage kohe oma arstile:

kui teil tekib XELJANZi kasutamise ajal äkiline hingeldus või hingamisraskus, rindkerevalu või valu selja ülaosas, käe või jala turse või jalavalu või hellus või jala või käe punetus või värvi muutus, sest need võivad olla kopsudes või veenides oleva trombi nähud;
kui teil on ägedalt tekkinud nägemishäired (hägune nägemine, osaline või täielik nägemiskaotus), sest need võivad olla silmades olevate verehüüvete nähud;

kui teie täheldate või teie partner või hooldaja täheldab uue tugeva peavalu tekkimist, millega võivad kaasneda iiveldus ja oksendamine, minestamine, pearinglus või minestustunne, ajutised nägemishäired, ühe kehapoole nõrkus, vaimse seisundi progresseeruv halvenemine, krambihood või teadvusekaotus, kuna need sümptomid võivad viidata verehüüvetele aju ümbritsevates veenides;
kui teil tekivad südameinfarkti nähud ja sümptomid, sealhulgas tugev valu rindkeres või pitsitustunne (mis võib levida kätte, lõuga, kaela, selga), õhupuudus, külm higi, minestustunne või äkiline pearinglus. On teatatud XELJANZiga ravitud patsientidest, kellel on tekkinud südameprobleem, sealhulgas südameinfarkt. Teie arst hindab riski südameprobleemide tekkeks ja otsustab, kas XELJANZ on teile sobiv;
kui teie märkate või teie partner või hooldaja märkab uusi neuroloogilisi sümptomeid või olemasolevate sümptomite süvenemist, sealhulgas üldist lihasenõrkust; nägemishäireid; muutuseid mõtlemises, mälus või tegelikkuse tajumises, mis võivad põhjustada segasusseisundit ja isiksuse muutusi, võtke kohe ühendust oma arstiga, sest need võivad olla väga harvaesineva tõsise ajuinfektsiooni – progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) – sümptomid.

Eakad Tofatsitiniibi 1 mg/ml suukaudse lahuse ohutus ja efektiivsus eakatel ei ole tõestatud.

Asiaatidest patsiendid Jaapani ja Korea päritolu patsientidel esineb sagedamini vöötohatist. Rääkige oma arstile, kui märkate oma nahal valulikke ville.

Teil võib olla ka suurem teatud kopsuprobleemide oht. Rääkige oma arstile, kui teil tekivad hingamisraskused.

Lapsed ja noorukid Ravimit ei tohi anda alla 2 aasta vanustele patsientidele.

Ravim sisaldab propüleenglükooli ja seda tuleb 2 aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatusega ja ainult arsti soovitusel (vt lõik „XELJANZ sisaldab propüleenglükooli“). Muud ravimid ja XELJANZ Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes teisi ravimeid.

antibiootikumid, nt rifampitsiin, millega ravitakse bakteriaalseid infektsioone flukonasool, ketokonasool, millega ravitakse seeninfektsioone

Raskeid infektsioone ja luumurde võib esineda sagedamini neil, kes võtavad ka kortikosteroide (nt prednisoon).

Rasedus ja imetamine Kui te olete fertiilses eas naine, peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit nii XELJANZ-ravi ajal kui ka vähemalt 4 nädalat pärast viimase ravimiannuse manustamist.

Kui te võtate XELJANZi ja imetate last, peate imetamise lõpetama, kuni olete oma arstiga rääkinud XELJANZiga ravi lõpetamisest.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine XELJANZ ei mõjuta või mõjutab vähesel määra autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

XELJANZ sisaldab propüleenglükooli Ravim sisaldab 2,39 mg propüleenglükooli ühes milliliitris suukaudses lahuses.

XELJANZ sisaldab naatriumbensoaati Ravim sisaldab 0,9 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris suukaudses lahuses.

XELJANZ sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas XELJANZi võtta

Selle ravimi kirjutab teile välja ja jälgib selle kasutamist erialaarst, kes teab, kuidas teie haigusseisundit ravida.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Soovitatavat annust ei tohi ületada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus 2-aastastele ja vanematele patsientidele põhineb järgmistel kaalukategooriatel (vt tabel 1).

Tabel 1. XELJANZi annus kaheaastastele ning vanematele polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja juveniilse psoriaatilise artriidiga patsientidele Kehakaal (kg) Annustamisskeem 10...< 20 3,2 mg (3,2 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas 20...< 40 4 mg (4 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas ≥ 40 Teie arst võib vähendada annust, kui teil on maksa- või neeruprobleemid või kui teile on välja kirjutatud teatud muud ravimid. Kui teie vereanalüüsid näitavad vere valge- või punaliblede arvu vähenemist, võib arst ravi kas ajutiselt või lõplikult peatada.

Kui te põete polüartikulaarset juveniilset idiopaatilist artriiti või juveniilset psoriaatilist artriiti võib arst teid viia üle ravile XELJANZ 5 ml suukaudse lahusega kaks korda ööpäevas või XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega kaks korda ööpäevas.

XELJANZ on suukaudseks manustamiseks. Te võite XELJANZi võtta nii koos toiduga või ilma.

Püüdke võtta XELJANZi iga päev samal ajal (üks kord hommikul ja üks kord õhtul).

Kui te võtate XELJANZi rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate rohkem XELJANZ 1 mg/ml suukaudset lahust kui ette nähtud, teatage sellest viivitamatult oma arstile või apteekrile.

Kui te unustate XELJANZi võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine annus tavalisel ajal ja jätkake samal viisil.

Kui te lõpetate XELJANZi võtmise Ärge lõpetage XELJANZi võtmist oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned võivad olla tõsised ja vajada arstiabi.

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja juveniilse psoriaatilise artriidiga patsientidel olid kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedus samasugused, nagu täheldati reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, v.a mõned nakkused (gripp, farüngiit, sinusiit, viirusnakkus) ja seedetrakti või üldised häired (kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, palavik, peavalu, köha), mis esinesid sagedamini juveniilse idiopaatilise artriidiga laste populatsioonis.

Võimalikud tõsised kõrvaltoimed Harvadel juhtudel võivad infektsioonid olla eluohtlikud. Teatatud on ka kopsuvähist, valgete vererakkude vähist ja südameinfarktist. Pöörduge kohe arsti poole, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest.

Tõsiste infektsioonide (sage) tunnused on muu hulgas

palavik ja külmavärinad; köha; villid nahal; kõhuvalu; püsivad peavalud.

Maohaavandite ja maomulgustuse (perforatsiooni) (aeg-ajalt) tunnused on

palavik; kõhu- või ülakõhuvalu; veri väljaheites; seletamatud muutused sooletühjendamisharjumustes.

Perforatsioonid maos või soolestikus tekivad kõige sagedamini inimestel, kes võtavad lisaks mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid või kortikosteroide (nt prednisoon).

Allergiliste reaktsioonide (teadmata) tunnused on

pitsitustunne rindkeres; vilistav hingamine; raske pearinglus või uimasus; huulte-, keele- või kõriturse; nõgestõbi (sügelus või nahalööve).

Kopsudes või veenides või silmades olevate verehüüvete (trombide) (aeg-ajalt: venoosse trombemboolia) tunnused on muu hulgas

äkiline hingeldus või hingamisraskus; valu rinnus või ülaseljas; käe või jala paistetus; jala valu või hellus; jala või käe punetus või värvi muutus; ägedalt tekkinud nägemishäired; uue tugeva peavalu teke; minestamine, pearinglus või minestustunne; ühe kehapoole nõrkus, vaimse seisundi progresseeruv halvenemine, krambihood või teadvusekaotus.

Südameinfarkti (esinemissagedus aeg-ajalt) tunnused on muuhulgas

tugev valu või pitsitustunne rindkeres (võib levida kätte, lõuga, kaela, selga); õhupuudustunne; külm higi; minestustunne või äkiline pearinglus.

Muud kõrvaltoimed, mida on täheldatud XELJANZi manustamisel, on loetletud allpool.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st): kopsuvähk, tuberkuloos, neeruinfektsioon, nahainfektsioon, herpes simplex või külmavillid (huuleohatis), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (võimalik sümptom neeruprobleemidele), kolesteroolisisalduse suurenemine (sh LDL-i hulga suurenemine), palavik, kurnatus (väsimus), kehakaalu tõus, dehüdratsioon (veepuudus), lihasevenitus, tendoniit, liigeste paistetus, liigesenihestus, ebatavalised tunnetused, unehäired, siinuste ummistus (ninakinnisus), hingeldus või hingamisraskused, nahapunetus, sügelus, rasvmaks, valulik väikeste soole limaskesta sopistuste põletik (divertikuliit), viirusinfektsioonid, soolestikku mõjutavad viirusinfektsioonid, teatud tüüpi nahavähid (mittemelanoomsed). Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st): vereinfektsioon (sepsis), lümfoom (valgete vererakkude vähk), luid ja teisi organeid hõlmav tuberkuloos (dissemineerunud tuberkuloos), muud ebatavalised infektsioonid, liigeseinfektsioonid, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres (viitab maksaprobleemidele), lihase- ja liigesevalu.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st): aju ja selgroogu hõlmav tuberkuloos, meningiit, pehmete kudede ja sidekirme (fastsia) infektsioon.

Kui reumatoidartriidi ravimisel kasutati ainuüksi XELJANZi, esines kõrvaltoimeid üldjuhul harvem, kui kombinatsioonis metotreksaadiga.

5. Kuidas XELJANZi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või pudelil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpudelis ja -pakendis, valguse eest kaitstult.

Visata ära 60 päeva pärast esmast avamist.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate lahuses nähtavaid riknemise märke.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida XELJANZ sisaldab

Toimeaine on tofatsitiniib.

Üks ml sisaldab 1 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).
Teised koostisosad on greipfruudi maitseaine [sisaldab propüleenglükooli (E1520) (vt lõik 2 „XELJANZ sisaldab propüleenglükooli“), glütserooli (E422) ja looduslikke maitseaineid], vesinikkloriidhapet, piimhapet (E270), puhastatud vett, naatriumbensoaati (E21) (vt lõik 2 „XELJANZ sisaldab naatriumbensoaati“ ja „XELJANZ sisaldab naatriumi“), sukraloosi (E955) ja ksülitooli (E967).

Kuidas XELJANZ välja näeb ja pakendi sisu

XELJANZ 1 mg/ml suukaudne lahus on selge värvitu lahus. 1 mg/ml suukaudne lahus on saadaval valget värvi 250 ml HDPE-pudelites, mis sisaldavad 240 ml suukaudset lahust. Ühes pakendis on üks HDPE-pudel, üks sissesurutav pudeliadapter ja üks suukaudse manustamise süstal skaala jaotustega 3,2 ml, 4 ml ja 5 ml.

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

Tootja

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem

Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België /Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Lietuva Pfizer NV/SA Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +35621 344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421-2-3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige

Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

„Juhised XELJANZi suukaudse lahuse kasutamiseks“ vt lõik 7.

7. Juhised XELJANZi suukaudse lahuse kasutamiseks

Enne XELJANZi suukaudse lahuse võtmist lugege kasutusjuhist. Need võivad sisaldada uut teavet. Oluline teave XELJANZi suukaudse lahuse annuse mõõtmise kohta

Kasutage määratud annuse mõõtmiseks ja manustamiseks alati XELJANZi suukaudse lahuse juurde kuuluvat suukaudse manustamise süstalt. Kui te ei ole kindel, paluge tervishoiutöötajal näidata, kuidas määratud annust mõõta.

Kuidas XELJANZi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Visake allesjäänud XELJANZi suukaudne lahus ära pärast 60 päeva möödumist. XELJANZi pudeli äraviskamise meelespidamiseks kirjutage esmase kasutamise kuupäev karbile ja siia. Esmase kasutamise kuupäev ____.____.____.

Üks XELJANZi suukaudse lahuse karp sisaldab järgmist.

1 sissesurutav pudeliadapter
1 pudel XELJANZi suukaudse lahusega
1 suukaudse manustamise süstal

Enne iga kasutamist Peske käed seebi ja veega ning asetage karbis olevad esemed puhtale tasasele pinnale.

1. toiming: võtke pudel karbist välja.

Võtke XELJANZi suukaudse lahuse pudel karbist välja.

2. toiming: avage pudel.

Avage pudel. Eemaldage pudeli suul olev kleebis (ainult esimesel korral).

Ärge visake ära lapsekindlat korki.

Märkus. Pudelit ei pea enne kasutamist loksutama.

3. toiming: paigaldage sissesurutav pudeliadapter.

Eemaldage sissesurutav pudeliadapter ja suukaudse manustamise süstal plastikümbrisest. Asetage pudel tasasele pinnale ja suruge sissesurutava pudeliadapteri rihvatud ots pöialdega lõpuni pudeli kaela sisse, samal ajal pudelit tugevalt kinni hoides.

Märkus: ärge sissesurutavat pudeliadapterit pärast selle paigaldamist eemaldage.

4. toiming: väljutage õhk suukaudse manustamise süstlast.

Liigse õhu eemaldamiseks suruge suukaudse manustamise süstla kolb täielikult sisse kuni süstla silindri otsani.

5. toiming: sisestage suukaudse manustamise süstal.

Sisestage suukaudse manustamise süstal sissesurutavas pudeliadapteris oleva ava kaudu püstiasendis pudelisse, kuni see on kindlalt oma kohal.

6. toiming: tõmmake pudelist annus.

Kui suukaudse manustamise süstal on oma kohal, pöörake pudel tagurpidi. Tõmmake kolb tagasi.

Kui märkate suukaudse manustamise süstlas õhumulle, lükake kolb täielikult sisse ja suukaudne lahus tagasi pudelisse. Seejärel tõmmake pudelist suukaudse lahuse määratud annus.

7. toiming: eemaldage suukaudse manustamise süstal.

Pöörake pudel püsti ja asetage see tasasele pinnale. Suukaudse manustamise süstla eemaldamiseks pudeliadapterist ja pudelist tõmmake suukaudse manustamise süstal silindrist hoides otse üles.

8. toiming: kontrollige süstlasse tõmmatud annust.

Kontrollige, et suukaudse manustamise süstlasse oleks tõmmatud õige annus.

Kui annus ei ole õige, sisestage suukaudse manustamise süstla ots tugevalt pudeliadapterisse. Lükake kolb täielikult sisse, nii et suukaudne lahus voolaks tagasi pudelisse. Korrake 6. ja 7. toimingut.

9. toiming: võtke XELJANZi annus.

Asetage suukaudse manustamise süstla ots patsiendi põse siseküljele.

Kogu suukaudses süstlas oleva ravimi manustamiseks lükake kolb aeglaselt lõpuni sisse. Veenduge, et patsiendile jääks aega ravimi allaneelamiseks.

10. toiming: sulgege pudel.

Pudeli tihedaks sulgemiseks keerake lapsekindlat korki päripäeva sissesurutavat pudeliadapterit eemaldamata.

XELJANZi suukaudse lahuse kaitsmiseks valguse eest pange pudel karpi tagasi ja sulgege karp.

11. toiming: puhastage suukaudse manustamise süstal.

Kolvi eemaldamiseks silindrist tõmmake kolb ja silinder üksteisest eemale.

Pärast iga kasutamist loputage mõlemad veega.

Laske õhu käes kuivada, seejärel pange suukaudse manustamise süstal tagasi karbis oleva suukaudse lahuse juurde.

Hoidke suukaudse manustamise süstalt koos XELJANZi suukaudse lahusega. Ärge visake suukaudse manustamise süstalt ära.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab tofatsitiniibtsitraati, mis vastab 5 mg tofatsitiniibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 59,44 mg laktoosi.

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab tofatsitiniibtsitraati, mis vastab 10 mg tofatsitiniibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 118,88 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge ümmargune tablett läbimõõduga 7,9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „Pfizer“ ja teisel „JKI 5“.

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinine ümmargune tablett läbimõõduga 9,5 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „Pfizer“ ja teisel „JKI 10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Tofatsitiniib kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kes ei talu üht või mitut haigust modifitseerivat antireumaatilist ravimit või kelle ravivastus neile oli ebapiisav (vt lõik 5.1). Tofatsitiniibi võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui ravi metotreksaadiga on sobimatu (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Psoriaatiline artriit

Tofatsitiniib kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutele, kelle ravivastus eelnevale ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav või ravi suhtes on esinenud talumatus (vt lõik 5.1).

Anküloseeriv spondüliit

Tofatsitiniib on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanud patsientidele, kelle ravivastus tavapärasele ravile on olnud ebapiisav.

Haavandiline koliit

Tofatsitiniib on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanutele, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravimile on olnud ebapiisav, kadunud või kes ei talu nimetatud raviviise (vt lõik 5.1).

Juveniilne idiopaatiline artriit

Tofatsitiniib on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (positiivse reumatoidfaktoriga või negatiivse reumatoidfaktoriga polüartriit ja edasiarenenud oligoartriit) ja juveniilse psoriaatilise artriidi raviks 2-aastastele ja vanematele patsientidele, kelle ravivastus varasemale ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav.

Tofatsitiniibi võib kasutada kombinatsioonis metotreksaadiga või monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui ravi metotreksaadiga on sobimatu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi selliste haigusseisundite diagnoosimises ja ravis, milleks tofatsitiniib on näidustatud.

Annustamine

Reumatoidartriit ja psoriaatiline artriit

Soovitatav annus on 5 mg õhukese polümeerikattega tablett kaks korda ööpäevas, mida ei tohi ületada.

Kasutamisel koos MTX-iga ei ole annuse kohandamine vajalik.

Teave ülemineku kohta tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettidelt tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele ja vastupidi vt tabel 1.

Tabel 1. Üleminek tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettidelt tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele ja vastupidi Üleminek tofatsitiniibi 5 mg Tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette manustatuna õhukese polümeerikattega kaks korda ööpäevas ja tofatsitiniibi 11 mg toimeainet prolongeeritult tablettidelt tofatsitiniibi 11 mg vabastavaid tablette manustatuna üks kord ööpäevas võib omavahel toimeainet prolongeeritult vahetada järgmisel päeval pärast emma-kumma viimase annuse vabastavatele tablettidele ja manustamist. vastupidia a Toimeainet prolongeeritult vabastava ja õhukese polümeerikattega ravimvormi farmakokineetika võrdlus vt lõik 5.2. Anküloseeriv spondüliit

Tofatsitiniibi soovitatav annus on 5 mg manustatuna kaks korda ööpäevas.

Haavandiline koliit

Induktsioonravi Induktsioonravi soovitatav annus on 10 mg suukaudselt manustatuna kaks korda ööpäevas 8 nädala jooksul.

Patsientidel, kes ei saavuta 8. nädalaks piisavat ravivastust, võib pikendada alustusannust 10 mg kaks korda ööpäevas veel 8 nädalaks (kokku 16 nädalat), millele järgneb säilitusannus 5 mg kaks korda ööpäevas. Tofatsitiniibi induktsioonravi tuleb lõpetada kõigil patsientidel, kellel ei ilmne 16. nädalaks mingit ravivastust.

Säilitusravi Säilitusravi soovitatav annus on 5 mg tofatsitiniibi manustatuna suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Säilitusravi annust 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ei soovitata haavandilise koliidiga patsientidele, kellel on teadaolevad venoosse trombemboolia (VTE), tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja pahaloomuliste kasvajate riskitegurid, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv muu ravi (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Haavandilise koliidiga patsientidel, kellel ei esine suurenenud riski VTE, tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ega pahaloomuliste kasvajate tekkeks (vt lõik 4.4), võib kaaluda 10 mg tofatsitiniibi suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas, kui patsiendi ravivastus 5 mg tofatsitiniibi manustamisele kaks korda ööpäevas on vähenenud või kui patsient ei ole reageerinud haavandilise koliidi teistele ravivõimalustele, näiteks ravile tuumori nekroosi faktori inhibiitoriga (TNF-i inhibiitor). Säilitusravi annust 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas tohib kasutada võimalikult lühikese aja jooksul. Kasutama peab väikseimat annust, mis on vajalik ravivastuse säilitamiseks.

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus tofatsitiniibile, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega tavapäraste ravijuhiste kohaselt.

Ravi taasalustamine haavandilise koliidi korral Ravi katkestamisel võib kaaluda tofatsitiniibiga ravi uuesti alustamist. Ravivastuse kadumisel võib kaaluda tofatsitiniibiga ravi uuesti alustamist annusega 10 mg kaks korda ööpäevas. Kliinilistes uuringutes kestis ravi katkestamise periood kuni üks aasta. Efektiivsus võidakse uuesti saavutada 8-nädalase raviga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (JIA) ja juveniilne aktiivne psoriaatiline artriit (active psoriatic arthritis, PsA) (lapsed vanuses 2...18 aastat)

Tofatsitiniibi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX).

Soovitatav annus 2-aastastele ja vanematele patsientidele põhineb järgmistel kehakaalu kategooriatel. Tabel 2. Tofatsitiniibi annus kaheaastastele ning vanematele polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja juveniilse PsA-ga patsientidele Kehakaal (kg) Annustamisskeem 10...< 20 3,2 mg (3,2 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas 20...< 40 4 mg (4 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas ≥ 40 Üle 40 kg kaaluvad patsiendid, keda ravitakse tofatsitiniibi 5 ml suukaudse lahusega kaks korda ööpäevas, võib üle viia ravile tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvaid patsiente ei tohi tofatsitiniibi suukaudse lahusega ravilt üle viia.

Manustamise katkestamine ja lõpetamine täiskasvanutel ja lastel

Ravi tofatsitiniibiga tuleb katkestada raske infektsiooni tekkimisel kuni infektsiooni nähtude kadumiseni.

sõltuvad manustamise ajutise katkestamise või täieliku lõpetamise soovitused laboratoorsete analüüside kõrvalekallete raskusest (vt lõik 4.4).

Manustamist ei ole soovitatav alustada patsientidel, kelle lümfotsüütide absoluutarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) on alla 750 raku mm3 kohta.

Tabel 3. Väike lümfotsüütide absoluutarv Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku mm3 kohta) ALC on suurem kui või Annust mitte muuta. võrdne 750-ga ALC 500…750 Juhul kui ALC vähenemine sellesse vahemikku on püsiv (rutiinse

ALC alla 500 Kui laboratoorne väärtus on kinnitatud 7 päeva jooksul toimunud

Manustamist ei ole soovitatav alustada täiskasvanud patsientidel, kelle neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) on alla 1000 raku mm3 kohta. Manustamist ei ole soovitatav alustada lastel, kelle neutrofiilide absoluutarv (ANC) on alla 1200 raku mm3 kohta.

Tabel 4. Väike neutrofiilide absoluutarv Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku mm3 kohta) ANC üle 1000 Annust mitte muuta. ANC 500...1000 Juhul kui ANC vähenemine sellesse vahemikku on püsiv (rutiinse

ANC alla 500 Kui laboratoorne väärtus on kinnitatud 7 päeva jooksul toimunud

Manustamist ei ole soovitatav alustada täiskasvanud patsientidel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 9 g/dl. Manustamist ei ole soovitatav alustada lastel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 10 g/dl.

Tabel 5. Madal hemoglobiini väärtus

Laboratoorne väärtus Soovitus (g/dl) Langus vähem kui või kuni Annust mitte muuta. 2 g/dl ning väärtus kõrgem kui või võrdne 9,0 g/dl Langus rohkem kui 2 g/dl Manustamine tuleb katkestada kuni hemoglobiini väärtuste või väärtus madalam kui normaliseerumiseni. 8,0 g/dl (kinnitatud kordusanalüüsidega) Koostoimed

Tofatsitiniibi ööpäevast koguannust tuleb vähendada poole võrra patsientidel, kes saavad tsütokroom (CYP) P450 3A4 tugevatoimelisi inhibiitoreid (nt ketokonasool), ja patsientidel, kes saavad samaaegselt ühte või mitut ravimpreparaati, mille tulemusena tekib nii CYP3A4 mõõdukas pärsitus kui ka CYP2C19 tugev pärsitus (nt flukonasool) (vt lõik 4.5), järgmiselt:

Tofatsitiniibi annust tuleb vähendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas patsientidel, kes saavad 5 mg kaks korda ööpäevas (täiskasvanud patsientidel ja lastel).
Tofatsitiniibi annust tuleb vähendada 5 mg-ni kaks korda ööpäevas patsientidel, kes saavad 10 mg kaks korda ööpäevas (täiskasvanud patsientidel).

Ainult lapsed: olemasolevad andmed näitavad, et kliinilist paranemist täheldatakse 18 nädala jooksul alates tofatsitiniibiga ravi alustamisest. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul kliinilist paranemist ilmnenud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt uuesti kaaluda.

Ravi lõpetamine anküloseeriva spondüliidi korral

Olemasolevad andmed näitavad, et anküloseeriva spondüliidi kliinilist paranemist täheldatakse 16 nädala jooksul alates tofatsitiniibiga ravi alustamisest. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul kliinilist paranemist ilmnenud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt uuesti kaaluda.

Erirühmad

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed kasutamise kohta 75 aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud. 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutamise kohta vt lõik 4.4.

Maksakahjustus

Tabel 6. Annuse kohandamine maksakahjustuse korral Maksakahjustuse Klassifikatsioon Erineva tugevusega tablettide annuste raskusaste kohandamine maksakahjustuse korral Kerge Child-Pugh A Annust ei ole vaja kohandada. Mõõdukas Child-Pugh B Annust tuleb vähendada kuni annuseni 5 mg üks kord

Raske Child-Pugh C Tofatsitiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega

Neerukahjustus

Tabel 7. Annuse kohandamine neerukahjustuse korral Neerukahjustuse Kreatiniini kliirens Erineva tugevusega tablettide annuste kohandamine raskusaste neerukahjustuse korral Kerge 50…80 ml/min Annust ei ole vaja kohandada. Mõõdukas 30…49 ml/min Annust ei ole vaja kohandada. Raske (sh < 30 ml/min Annust tuleb vähendada kuni annuseni 5 mg üks kord hemodialüüsi ööpäevas, kui näidustatud annus normaalse saavad neerufunktsiooni korral on 5 mg kaks korda ööpäevas. patsiendid)

Lapsed

Tofatsitiniibi ohutus ja efektiivsus polüartikulaarse JIA ja juveniilse PsA-ga lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Tofatsitiniibi ohutus ja efektiivsus teiste näidustustega (nt haavandilise koliidiga) lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tofatsitiniibi võetakse suukaudselt, koos toiduga või ilma.

Patsiendid, kellel on raskusi neelamisega, võivad tofatsitiniibi tabletid purustada ja koos veega alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos (TB), rasked infektsioonid, nt sepsis, või oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2). Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tofatsitiniibi tohib kasutada ainult siis, kui järgmistele kriteeriumitele vastavatel patsientidel teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole:

65-aastased ja vanemad;
patsiendid, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või kellel on muud

kardiovaskulaarsed riskitegurid (nt praegused või varasemad pikaajalised suitsetajad);

pahaloomuliste kasvajate riskiteguritega patsiendid (nt praegune pahaloomuline kasvaja või selle

olemasolu anamneesis). Kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

Arvestades tõsiste infektsioonide, müokardiinfarkti, pahaloomuliste kasvajate ja mis tahes põhjusel suremise suurenenud riski tofatsitiniibi kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel, tohib tofatsitiniibi nendel patsientidel kasutada ainult siis, kui teisi sobivad ravivõimalusi ei ole (vt lisateave allpool lõikudes 4.4 ja 5.1).

Kombinatsioon teiste raviviisidega

Tofatsitiniibi ei ole uuritud ning selle kasutamist tuleb vältida kombinatsioonis bioloogiliste ravimitega, nt TNF-antagonistide, interleukiin (IL)-1R antagonistide, IL-6R antagonistide ja CD20 vastaste monoklonaalsete antikehadega, IL-17 antagonistide, IL-12/IL-23 antagonistide, integriinivastaste ravimitega, selektiivsete kostimulatsiooni modulaatorite ja tugevatoimeliste immunosupressantide, nt asatiopriini, 6-merkaptopuriini, tsüklosporiini ja takroliimusega, kuna need võivad suurendada immunosupressiooni ja infektsiooniohtu.

RA kliinilistes uuringutes esines tofatsitiniibi kooskasutamisel MTX-iga kõrvaltoimeid sagedamini kui tofatsitiniibi monoteraapia korral.

Tofatsitiniibi kliinilistes uuringutes ei ole uuritud tofatsitiniibi kasutamist kombinatsioonis fosfodiesteraas-4 inhibiitoritega.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Tofatsitiniibi võtvatel patsientidel on täheldatud raskeid VTE juhte, sealhulgas kopsuembooliat (pulmonaalne emboolia, PE), millest mõned olid letaalse lõppega, aju venoosse siinuse tromboosi ja süvaveenitromboosi (SVT) (vt tabel 8 lõigus 4.8). Randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibi puhul annusest sõltuvat VTE riski suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Uuringu raames tehtud post hoc esmases analüüsis teadaolevate VTE riskiteguritega patsientide andmetega täheldati, et järgnevate VTE juhtude esinemissagedus oli suurem nendel tofatsitiniibiga ravitud patsientidel, kellel pärast 12-kuulist ravi oli D-dimeeride sisaldus ≥ 2 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), võrreldes patsientidega, kellel D-dimeeride sisaldus oli < 2 × ULN. Juhtude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud TNF-i inhibiitoriga ravitud patsientidel. Tõlgendamist piirab VTE juhtude vähesus ja D-dimeeride analüüsi piiratud kättesaadavus (hinnati ainult uuringu alguses, 12. kuul ja uuringu lõpus). Kõigi ravirühmade nendel patsientidel, kellel uuringu ajal VTE juhte ei esinenud, oli D-dimeeride keskmine sisaldus 12. kuul oluliselt vähenenud võrreldes uuringu algusega. Kuid ligikaudu 30% patsientidest, kellel järgnevaid VTE juhte ei esinenud, täheldati 12. kuul D-dimeeride sisaldust ≥ 2 × ULN, mis näitab D-dimeeride määramise piiratud spetsiifilisust selles uuringus.

Kardiovaskulaarsete või pahaloomuliste kasvajate riskiteguritega (vt ka lõik 4.4 „Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt)“ ja „Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused“) patsientidel tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole.

Patsientidel, kellel on muud VTE riskitegurid peale tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste või pahaloomuliste kasvajate riskitegurite, tuleb tofatsitiniibi kasutada ettevaatusega. VTE riskitegurite (v.a tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste või pahaloomuliste kasvajate riskitegurid) hulka kuuluvad varasem VTE, ulatuslik kirurgiline operatsioon, liikumatus, kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide või hormoonasendusravi kasutamine, pärilik hüübimishäire. Ravi ajal tofatsitiniibiga peab patsiente regulaarselt hindama VTE riski muutumise suhtes.

Reumatoidartriidi ja teadaolevate VTE riskiteguritega patsientidel tuleb kaaluda D-dimeeride sisalduse analüüsi tegemist ligikaudu 12 kuud pärast ravi alustamist. Kui D-dimeeride analüüsi tulemus on ≥ 2 × ULN, tuleb enne otsuse tegemist ravi jätkamise kohta tofatsitiniibiga kindlaks teha, et ravist saadav kliiniline kasu on suurem kui riskid.

VTE nähtude ja sümptomitega patsiendid vajavad kohest hinnangut ning VTE kahtlusega patsientidel peab tofatsitiniibiga ravi katkestama olenemata ravimi annusest või näidustusest.

Reetina veeni tromboos

Tofatsitiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud reetina veeni tromboosist (RVT) (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada kohe arsti poole pöörduma, kui neil ilmnevad RVT-le viitavad sümptomid.

Rasked infektsioonid

Tofatsitiniibi saavate patsientide puhul on teatatud rasketest ja mõnikord fataalse lõppega infektsioonidest, mis tulenevad bakteriaalsetest, mükobakteriaalsetest, invasiivsetest fungaalsetest, viraalsetest või muudest oportunistlikest patogeenidest (vt lõik 4.8). Aasia geograafilistes piirkondades on oportunistlike infektsioonide risk suurem (vt lõik 4.8). Kortikosteroidravi saavatel reumatoidartriidiga patsientidel võib olla eelsoodumus infektsioonide tekkeks. Ravi tofatsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on aktiivsed infektsioonid, sh lokaliseerunud infektsioonid.

Enne ravi alustamist tofatsitiniibiga tuleb ravi riske ja eeliseid kaaluda patsientidel:

kellel esinevad korduvad infektsioonid;
kellel esineb haigusloos raskeid või oportunistlikke infektsioone;
kes on elanud või reisinud endeemsete mükooside levialadel;
kellel esineb haigusseisundeid, mis võivad nad muuta infektsioonidele vastuvõtlikuks.

Kuna eakate ja diabeetikute hulgas esineb üldiselt rohkem infektsioone, peab eakate ja diabeetikute ravimisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.8). 65-aastastel ja vanematel patsientidel tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1).

Lümfopeenia raskusastme suurenedes võib infektsioonirisk olla suurem ning individuaalsete patsientide infektsiooniriski hindamisel tuleb arvesse võtta lümfotsüütide arvu. Ravi katkestamise ja jälgimise kriteeriume lümfopeenia puhul on kirjeldatud lõigus 4.2.

Tuberkuloos

Enne ravi alustamist tofatsitiniibiga tuleb ravi riske ja eeliseid kaaluda patsientidel:

kes on kokku puutunud TB-ga;
kes on elanud või reisinud endeemse TB levialadel.

Tofatsitiniibi manustamise eelselt ning vastavalt suunistele ka manustamise ajal tuleb patsiente hinnata ja testida latentse või aktiivse infektsiooni suhtes.

Latentse TB-ga patsiente, kelle testi tulemus on positiivne, tuleb enne tofatsitiniibi manustamist ravida standardse mükobakterivastase raviga.

Enne tofatsitiniibi manustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka neil patsientidel, kelle TB test on negatiivne, kuid haigusloos on latentne või aktiivne TB ning kelle puhul ei ole võimalik asjakohast ravi kinnitada, ja nendel, kelle test on negatiivne, kuid kellel on TB infektsiooni riskitegureid. Otsustamaks, kas antud patsiendi puhul on tuberkuloosivastase ravi alustamine asjakohane, on soovitatav konsulteerida TB ravikogemusega arstiga. Patsiente tuleb TB nähtude ja sümptomite tekke suhtes hoolikalt jälgida, sh neid patsiente, kes andsid enne ravi algust latentse TB infektsiooni suhtes negatiivse proovi.

Viiruse reaktivatsioon

Tofatsitiniibi saavatel patsientidel on täheldatud viiruse reaktivatsiooni ja herpesviiruse (nt herpes zoster) reaktivatsiooni (vt lõik 4.8).

Herpes zoster’i risk näib olevat suurem järgmistel tofatsitiniibiga ravitud patsientidel:

Jaapani või Korea päritolu patsiendid; patsiendid, kelle ALC on alla 1000 raku mm3 kohta (vt lõik 4.2); kroonilise RA-ga patsiendid, keda on eelnevalt ravitud kahe või enama bioloogilise haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR); patsiendid, keda ravitakse annusega 10 mg kaks korda ööpäevas.

Tofatsitiniibi toime kroonilise viirushepatiidi reaktiveerumisele on teadmata. Positiivse B- või C-hepatiidi proovi andnud patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud. Enne tofatsitiniibiga ravi alustamist tuleb patsiente viirushepatiidi suhtes testida kooskõlas ravijuhistega.

Tofatsitiniibi turuletulekujärgsel kasutamisel autoimmuunhaiguste raviks (sh kasutamine mitte heaks kiidetud näidustusel) on teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML). PML võib lõppeda surmaga ning seda diagnoosi tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt kaaluda immunokomprimeeritud patsientidel, kellel tekivad uued neuroloogilised sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad. PML-i kahtluse korral tuleb tofatsitiniibi manustamine asjakohase diagnostilise hindamise ajaks peatada. PML-i diagnoosi kinnitamise korral tuleb ravi tofatsitiniibiga lõpetada.

Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt) Tofatsitiniibi võtvatel patsientidel täheldati tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemist.

varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid, tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1).

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Tofatsitiniib võib mõjutada organismi pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme.

Randomiseeritud, turuletulekujärgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel pahaloomuliste kasvajate, eriti mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi suurenenud esinemissagedust võrreldes TNF-i inhibiitoritega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi esinemist tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati ka teistes kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgse kasutamise ajal.

Kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgse kasutamise ajal täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel ka teisi pahaloomulisi kasvajaid, sh rinnavähki, melanoomi, eesnäärmevähki ja pankreasevähki.

65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja pahaloomulise kasvaja muude riskiteguritega patsientidel (nt kellel on praegu või on varem diagnoositud pahaloomulisi kasvajaid, v.a edukalt ravitud mittemelanoomne nahavähk), tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1).

Kõigil patsientidel, aga eriti suurenenud nahavähiriskiga patsientidel (vt tabel 8 lõik 4.8) on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Ettevaatlik tuleb olla ka kroonilise kopsuhaigusega patsientide ravimisel, kuna nad võivad olla infektsioonidele vastuvõtlikumad. RA kliinilistes uuringutes tofatsitiniibiga ravitud patsientidel ning turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (millest mõned olid fataalse lõpuga), ehkki Janus kinaasi (JAK) inhibeerimise roll neil juhtudel on teadmata. Teadaolevalt ohustab Aasia päritoluga RA d põdevaid patsiente interstitsiaalse kopsuhaiguse suurem risk, seega tuleb nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik. Seedetrakti perforatsioonid

Kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsiooni juhtudest, ehkki JAK-inhibitsiooni roll nende juhtumite puhul ei ole teada. Tofatsitiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel võib olla suurem seedetrakti perforatsiooni tekkerisk (nt varasema divertikuliidiga patsiendid, samaaegselt kortikosteroide ja/või mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kasutavad patsiendid). Patsiente, kellel esinevad kõhupiirkonnas uued nähud ja sümptomid, tuleb kohe hinnata, et seedetrakti perforatsioon varakult tuvastada.

Luumurrud

Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud luumurde.

Olenemata näidustusest ja annusest tuleb tofatsitiniibi kasutada ettevaatusega luumurdude tekke riskiteguritega patsientidel, nt eakatel, naistel ja kortikosteroide kasutavatel patsientidel.

Maksaensüümid

suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus, tuleb olla ettevaatlik, seda eriti juhul, kui ravi alustatakse kombinatsioonis potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimpreparaatidega nagu MTX. Ravi alustamise järel on soovitatav teha rutiinseid maksaanalüüse ning igasuguste maksaensüümide aktiivsuse suurenemise põhjuseid otsekohe uurida, et tuvastada võimalikud ravimipõhised maksakahjustused. Ravimitekkese maksakahjustuse kahtluse korral tuleb tofatsitiniibi manustamine katkestada kuni diagnoosi välistamiseni.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tofatsitiniibi manustamisega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest. Teatatud allergiliste reaktsioonide hulgas olid angioödeem ja urtikaaria; esinenud on raskeid reaktsioone. Raskete allergiliste või anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi tofatsitiniibiga kohe katkestada.

Laboratoorsed parameetrid

Lümfotsüüdid Tofatsitiniibraviga seostati lümfopeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga. Lümfotsüütide arvu alla 750 raku mm3 kohta seostati raskete infektsioonide suurenenud esinemissagedusega. Ravi tofatsitiniibiga ei ole soovitatav alustada ega jätkata patsientidel, kelle lümfotsüütide arv on kinnitatult alla 750 raku mm3 kohta. Lümfotsüütide arvu tuleb mõõta ravi alustamisel ning seejärel iga 3 kuu järel. Soovituslikke annustamise kohandusi vastavalt lümfotsüütide arvule vt lõik 4.2.

Neutrofiilid Tofatsitiniibraviga seostati neutropeenia (alla 2000 raku mm3 kohta) suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga. Ravi tofatsitiniibiga ei ole soovitatav alustada täiskasvanud patsientidel, kelle ANC on alla 1000 raku mm3 kohta, ja lastel, kelle ANC on alla 1200 raku mm3 kohta. ANC-d tuleb mõõta algtasemel ning pärast 4...8 ravinädalat ning seejärel iga 3 kuu järel. Soovitatavaid annustamise kohandusi vastavalt ANC-le vt lõik 4.2.

Hemoglobiin Tofatsitiniibraviga on seostatud hemoglobiinisisalduse langust. Ravi tofatsitiniibiga ei ole soovitatav alustada täiskasvanud patsientidel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 9 g/dl, ja lastel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 10 g/dl. Hemoglobiini tuleb mõõta algtasemel ning pärast 4...8 ravinädalat ning seejärel iga 3 kuu järel. Soovituslikke annustamise kohandusi vastavalt hemoglobiinitasemele vt lõik 4.2. Lipiidide jälgimine Tofatsitiniibraviga seostati lipiidinäitude tõusu, nt üldkolesterool, madala tihedusega lipoproteiin (LDL) ja kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL). Maksimaalne toime avaldus reeglina 6 nädala jooksul. Lipiidinäitude hindamine tuleb teha 8 nädalat pärast tofatsitiniibiga ravi alustamist. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia ravijuhistele. Tofatsitiniibiga seotud üld- ja LDL-kolesterooli tõusu korral võib statiinravi kasutamine vähendada kolesterooli näitajad ravieelsele tasemele.

Hüpoglükeemia diabeedivastast ravi saavatel patsientidel

Diabeedivastaseid ravimeid saavatel patsientidel on pärast tofatsitiniibiga ravi alustamist teatatud hüpoglükeemiast. Hüpoglükeemia ilmnemisel võib olla vaja kohandada diabeedivastaste ravimite annuseid.

Vaktsineerimised

Enne tofatsitiniibiga ravi alustamist on soovitatav kõiki patsiente, eriti polüartikulaarse JIA (pJIA) ja juveniilse PsA-ga (jPsA) patsiente, vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile. Tofatsitiniibiga koos ei ole soovitatav kasutada elusvaktsiine. Elusvaktsiinide kasutamise otsuse langetamisel tuleb arvestada patsiendil olemasoleva immunosupressiooniga.

Profülaktilist vaktsineerimist vöötohatise vastu tuleb kaaluda kooskõlas immuniseerimisjuhendiga. Eriti hoolikalt tuleb arvestada kroonilist RA-d põdevate patsientidega, keda on eelnevalt ravitud kahe või enama bioloogilise HMR iga. Varicella zoster viiruse elusvaktsiini tohib manustada üksnes patsientidele, kes on teadaolevalt põdenud tuulerõugeid või kes on varicella zoster viiruse (VZV) suhtes seropositiivsed. Kui tuulerõugete anamneesis on kahtlusi või kui andmed ei ole usaldusväärsed, on soovitatav teha analüüs VZV vastaste antikehade tuvastamiseks.

Elusvaktsiinidega vaktsineerimine peab toimuma vähemalt 2 nädalat, aga eelistatavalt 4 nädalat enne tofatsitiniibiga ravi alustamist või kooskõlas kehtivate, immunomoduleerivate ravimitega seotud immuniseerimisjuhendiga. Elusvaktsiinide poolt ülekantud infektsiooni teisese edastamise kohta tofatsitiniibi saavatel patsientidel andmed puuduvad.

Abiainete sisaldus

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide võime mõjutada tofatsitiniibi farmakokineetikat (FK)

Kuna tofatsitiniib metaboliseerub CYP3A4 vahendusel, on tõenäoline koostoime ravimpreparaatidega, mis inhibeerivad või indutseerivad CYP3A4. Tofatsitiniibi kontsentratsioon plasmas suureneb, kui seda manustatakse koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (nt ketokonasool) või kui ühe või mitme ravimpreparaadi samaaegsest manustamisest tuleneb nii CYP3A4 keskmine inhibitsioon ja CYP2C19 tugev inhibitsioon (nt flukonasool) (vt lõik 4.2). Tofatsitiniibi kontsentratsioon plasmas väheneb, kui seda manustatakse koos tugevatoimeliste CYP indutseerijatega (nt rifampitsiin). Üksnes CYP2C19 inhibiitorid või P-glükoproteiin ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt tofatsitiniibi FK-d.

Manustamine koos ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor), flukonasooliga (keskmine CYP3A4 ja tugev CYP2C19 inhibiitor), takroliimusega (nõrk CYP3A4 inhibiitor) ning tsüklosporiiniga (keskmine CYP3A4 inhibiitor) suurendas tofatsitiniibi AUC-d, rifampitsiin (tugev CYP indutseerija) aga vähendas tofatsitiniibi AUC-d. Tofatsitiniibi manustamine koos tugevate CYP indutseerijatega (nt rifampitsiin) võib põhjustada kliinilise ravivastuse kadumise või vähenemise (vt joonis 1). CYP3A4 tugevatoimeliste indutseerijate manustamine koos tofatsitiniibiga ei ole soovitatav. Manustamine koos ketokonasooli ja flukonasooliga suurendas tofatsitiniibi C -i, takroliimus, tsüklosporiin ja rifampitsiin aga vähendasid tofatsitiniibi C -i. Samaaegne manustamine koos MTX-iga (15...25 mg üks kord nädalas) ei mõjutanud tofatsitiniibi FK-d RA patsientidel (vt joonis 1).

Joonis 1. Teiste ravimpreparaatide mõju tofatsitiniibi FK-le

Koosmanustatud FK Suhe ja 90% Soovitus ravimpreparaat usaldusvahemik ravim CYP3A inhibiitor Ketokonasool AU V ähendada tofatsitiniibi annusta CYP3A ja C F Y lu P k o C n a so i o n l h ibiitor CY R P i f i a n m du p t i s t e s e ii r n i ja Metotreksaat AU Annust mitte kohandada Takroliimus AU Tofatsitiniibi manustamist koos Tsüklosporiin AU Tofatsitiniibi manustamist koos Märkus: referentsrühm manustas üksnes tofatsitiniibi a Patsientidel, kes saavad tofatsitiniibi annuses 10 mg kaks korda ööpäevas, tuleb annust vähendada 5 mg-ni kaks korda ööpäevas. Patsientidel, kes saavad tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, tuleb annust vähendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Tofatsitiniibi võime mõjutada muude ravimpreparaatide FK-d Tofatsitiniibi koosmanustamine ei mõjutanud tervetel naissoost vabatahtlikel suukaudsete kontratseptiivide, levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli FK-d. RA patsientidel vähendas tofatsitiniibi koosmanustamine MTX-iga (üks kord nädalas 15...25 mg) MTX-i AUC-d 10% ja C -i 13%. MTX-i ekspositsiooni vähenemismäär ei anna alust MTX-i individuaalsete annuste muutmiseks. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad piisavad ja head kontrolliga uuringud tofatsitiniibi kasutamise kohta rasedatel. Tofatsitiniib on osutunud teratogeenseks rottidel ja küülikutel ning avaldanud mõju poegimisele, sünnituseelsele ja -järgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on tofatsitiniibi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised / kontratseptsioon naistel Fertiilses eas naistele tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste vahendite kasutamist tofatsitiniibiga ravi ajal ja vähemalt 4 nädalat pärast viimase annuse manustamist.

Imetamine

Avaldatud andmete põhjal eritub tofatsitiniib rinnapiima. Kirjanduses ja turuletulekujärgselt avaldatud andmete kohaselt ei ole tofatsitiniibi toimed rinnaga toidetavale imikule teada ja andmeid on piiratud hulk väikese arvu juhtude kohta, mille korral põhjuslikult seotud kõrvaltoimed puudusid. Riski imikutele ei saa välistada. Ettevaatusabinõuna on tofatsitiniibi kasutamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Formaalseid uuringuid võimaliku toime kohta inimese viljakusele ei ole läbi viidud. Tofatsitiniib kahjustas emaste rottide viljakust, kuid mitte isaste rottide oma (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tofatsitiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriit Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed olid rasked infektsioonid (vt lõik 4.4). Pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega olid tofatsitiniibi kõige tõsisemad kõrvaltoimed pneumoonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), kuseteede infektsioon (0,4%), tselluliit (0,4%), divertikuliit (0,3%) ja apenditsiit (0,2%). Tofatsitiniibi kasutamisel teatati järgmistest oportunistlikest infektsioonidest: TB ja muud mükobakteriaalsed infektsioonid, krüptokokk, histoplasmoos, ösofageaalne kandidiaas, multidermatomaalne herpes zoster, tsütomegaloviiruse infektsioon, BK viirusinfektsioonid ja listerioos. Mõnel patsiendil avaldus haigus dissemineerunud, mitte lokaliseerunud kujul. Esineda võib ka teisi infektsioone, millest kliinilistes uuringutes ei teatatud (nt koktsidioidmükoos).

Topeltpimedates, platseebo või metotreksaadi kontrolliga kliiniliste uuringute esimese 3 kuu vältel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (3,9%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (3,8%), ülemiste hingamisteede viirusinfektsioon (3,3%), kõhulahtisus (2,9%), iiveldus (2,7%) ja hüpertensioon (2,2%). Patsientide osakaal, kes katkestasid ravi kõrvaltoimete tõttu topeltpimeda, platseebo- või MTX-kontrolliga uuringute esimese 3 kuu vältel, oli tofatsitiniibi võtvate patsientide seas 3,8%. Kõige sagedamad infektsioonid, mis põhjustasid kontrolliga kliiniliste uuringute esimese 3 kuu vältel ravi katkestamise, olid herpes zoster (0,19%) ja pneumoonia (0,15%).

Psoriaatiline artriit Üldjoontes oli tofatsitiniibiga ravi saanud aktiivse PsA-ga patsientide ohutusprofiil kooskõlas tofatsitiniibiga ravi saanud RA-ga patsientidel täheldatuga.

Anküloseeriv spondüliit Üldjoontes oli tofatsitiniibiga ravi saanud aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsientide ohutusprofiil kooskõlas tofatsitiniibiga ravi saanud RA-ga patsientidel täheldatuga.

Haavandiline koliit Induktsioonravi uuringutes tofatsitiniibi annuses 10 mg kaks korda ööpäevas saanud patsientidel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu, nasofarüngiit, iiveldus ja artralgia.

Induktsioon- ja säilitusravi uuringutes olid nii tofatsitiniibi kui ka platseebo ravirühmades kõige sagedamini esinenud raskete kõrvaltoimete kategooriad seedetrakti häired ja infektsioonid ning kõige sagedasem raske kõrvaltoime oli haavandilise koliidi ägenemine.

Kokkuvõttes oli tofatsitiniibiga ravi saanud haavandilise koliidiga patsientide ohutusprofiil kooskõlas tofatsitiniibi ohutusprofiiliga RA näidustusel.

Kõrvaltoimete tabel

Alltoodud tabelis loetletud kõrvaltoimed pärinevad RA, PsA, anküloseeriva spondüliidi ja haavandilise koliidi patsientidega läbi viidud kliinilistest uuringutest ja on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi, mis on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 8. Kõrvaltoimed Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni < 1/10 000 saa hinnata Infektsioonid ja Pneumoonia Tuberkuloos Sepsis Kesknärvi- infestatsioonid Gripp Divertikuliit Urosepsis süsteemi Herpes zoster Püelonefriit Dissemineerunud tuberkuloos Kuseteede Tselluliit TB Krüptokokk- infektsioon Herpes simplex Baktereemia meningiit Sinusiit Viraalne gastroenteriit Pneumocystis Nekrotiseeriv Bronhiit Viirusinfektsioon jirovecii fastsiit Nasofarüngiit pneumoonia Entsefaliit Farüngiit Pneumokokiline Stafülokokk- Hea-, Kopsuvähk Lümfoom pahaloomulised Mittemelanoomsed ja täpsustamata nahavähid kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Lümfopeenia Leukopeenia lümfisüsteemi Aneemia Neutropeenia häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus* häired Angioödeem* Ainevahetus- ja Düslipideemia toitumishäired Hüperlipideemia Psühhiaatrilised Insomnia häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Südame häired Müokardiinfarkt Vaskulaarsed Hüpertensioon Venoosne häired trombemboolia** Respiratoorsed, Köha Düspnoe rindkere ja Siinuste ummistus mediastiinumi häired

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni < 1/10 000 saa hinnata Seedetrakti Ülakõhuvalu häired Oksendamine Kõhulahtisus Iiveldus Gastriit Düspepsia Maksa ja Hepaatiline steatoos Kõrvalekalded sapiteede häired Maksaensüümide maksafunktsiooni Naha ja Nahalööve Erüteem nahaaluskoe Akne Kihelus kahjustused Lihaste, luustiku Artralgia Liigeste paistetus Lihaste ja luustiku ja sidekoe Tendoniit valu kahjustused Üldised häired ja Perifeersed tursed Püreksia manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Uuringud Vere kreatiini Vere fosfokinaasi kreatiniinisisalduse aktiivsuse suurenemine suurenemine Vere Vigastus, Sideme nihestus mürgistus ja Lihasevenitus protseduuri tüsistused *Spontaansete teadete alusel **Venoosne trombemboolia hõlmab PE-d, SVT-d, reetina veeni tromboosi ja aju venoosse siinuse tromboosi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Venoosne trombemboolia Reumatoidartriit Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel VTE esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 5.1). Enamik neist tüsistustest olid rasked ja mõni lõppes surmaga. PE esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,17 (0,08…0,33); 0,50 (0,32…0,74) ja 0,06 (0,01…0,17) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. TNF-i inhibiitoritega võrreldes oli riskitiheduste suhe PE korral 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel 2,93 (0,79…10,83) ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel 8,26 (2,49; 27,43) (vt lõik 5.1). Enamikul tofatsitiniibiga ravitud patsientidest (97%), kellel täheldati PE-d, olid VTE riskitegurid.

Anküloseeriv spondüliit Randomiseeritud, kontrolliga II ja III faasi kombineeritud kliinilistes uuringutes ei esinenud kuni 48 nädala jooksul tofatsitiniibiga ravitud patsientidel (N = 420, jälgimisperioodi kestus 233 patsiendiaastat) mitte ühtegi VTE juhtu.

Haavandiline koliit Haavandilise koliidi käimasolevas jätku-uuringus täheldati PE ja SVT juhte 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutavatel patsientidel, kellel esines(id) kaasuv(ad) VTE riskitegur(id).

Infektsioonid

Reumatoidartriit Kontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes olid infektsioonimäärad 0...3 kuu jooksul 5 mg kaks korda ööpäevas (kokku 616 patsienti) ja 10 mg kaks korda ööpäevas (kokku 642 patsienti) tofatsitiniibi monoteraapia rühmades vastavalt 16,2% (100 patsienti) ja 17,9% (115 patsienti), võrrelduna 18,9% (23 patsienti) platseeborühmas (kokku 122 patsienti). Kontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes koos täiendavate HMR-idega olid infektsioonimäärad 0...3 kuu jooksul 5 mg kaks korda ööpäevas (kokku 973 patsienti) ja 10 mg kaks korda ööpäevas (kokku 969 patsienti) tofatsitiniib pluss HMR-i rühmas vastavalt 21,3% (207 patsienti) ja 21,8% (211 patsienti), võrrelduna 18,4% (103 patsienti) platseebo pluss HMR-i rühmas (kokku 559 patsienti).

Kõige sagedamini teatatud infektsioonideks olid ülemiste hingamisteede infektsioonid ja nasofarüngiit (vastavalt 3,7% ja 3,2%).

Üldine infektsioonide esinemismäär tofatsitiniibiga pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega (kokku 4867 patsienti) oli 46,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (vastavalt 43,8 ja 47,2 juhtu 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades). Monoteraapiat saavate patsientide lõikes (kokku 1750) olid määrad vastavalt 48,9 ja 41,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades. Täiendavalt HMR-e saavate patsientide lõikes (kokku 3117) olid määrad vastavalt 41,0 ja 50,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades.

Anküloseeriv spondüliit II ja III faasi kombineeritud kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus kuni 16-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul kaks korda ööpäevas 5 mg tofatsitiniibi saanute rühmas (185 patsienti) 27,6% ja platseeborühmas (187 patsienti) 23,0%. II ja III faasi kombineeritud kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus kuni 48 nädala jooksul kaks korda ööpäevas 5 mg tofatsitiniibi saanud patsientidel (N = 316) 35,1%. Haavandiline koliit Randomiseeritud 8 nädalat kestnud II/III faasi induktsioonravi uuringutes oli infektsioonidega patsientide osakaal tofatsitiniibi annuses 10 mg kaks korda ööpäevas saanute rühmas 21,1% (198 patsienti) võrreldes 15,2%-ga (43 patsienti) platseeborühmas. Randomiseeritud 52-nädalases III faasi säilitusravi uuringus oli infektsioonidega patsientide osakaal tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas saanud patsientide rühmas 35,9% (71 patsienti) ja annuses 10 mg kaks korda ööpäevas saanud patsientide rühmas 39,8% (78 patsienti) võrreldes 24,2%-ga (48 patsienti) platseeborühmas.

Kõigi tofatsitiniibiga ravitute hulgas oli kõige sagedamini teatatud infektsioon nasofarüngiit, mida esines 18,2% patsientidest (211 patsienti).

Kõigi tofatsitiniibiga ravitute hulgas oli üldine infektsioonide esinemismäär 60,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (hõlmas 49,4% patsientidest, kokku 572 patsienti).

Rasked infektsioonid

kaks korda ööpäevas monoteraapia rühmas oli määr 1,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta, platseeborühmas 0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ning MTX-i rühmas 1,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega oli raskete infektsioonide üldine esinemismäär tofatsitiniibi 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades vastavalt 2,4 ja 3,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamad rasked infektsioonid olid muu hulgas pneumoonia, herpes zoster, kuseteede infektsioon, tselluliit, gastroenteriit ja divertikuliit. Teatatud on oportunistlike infektsioonide juhtudest (vt lõik 4.4).

Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel raskete infektsioonide esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 4.4).

Raskete infektsioonide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 2,86 (2,41; 3,37); 3,64 (3,11; 4,23) ja 2,44 (2,02; 2,92) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Võrreldes TNF-i inhibiitoritega oli tofatsitiniibi annuse 5 mg kaks korda ööpäevas ja tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas manustamisel riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) raskete infektsioonide puhul vastavalt 1,17 (0,92; 1,50) ja 1,48 (1,17; 1,87).

Anküloseeriv spondüliit II ja III faasi kombineeritud kliinilistes uuringutes kuni 48 nädala jooksul kaks korda ööpäevas 5 mg tofatsitiniibi saanud patsientidest (N = 316) ühel tekkis tõsine infektsioon (aseptiline meningiit), mis annab tulemuseks haigestumuskordaja 0,43 kõrvaltoimetega patsienti 100 patsiendiaasta kohta.

Haavandiline koliit Haavandilise koliidi uuringutes esinenud raskete infektsioonide esinemismäärad ja tüübid sarnanesid üldiselt RA kliinilistes uuringutes tofatsitiniibi monoteraapia ravirühmades teatatutega.

Rasked infektsioonid eakatel 4271-st patsiendist, kes registreeriti RA uuringutesse I...VI (vt lõik 5.1), olid 608 RA patsienti 65-aastased või vanemad, sh 85 patsienti 75-aastased või vanemad. Raskete infektsioonide esinemissagedus tofatsitiniibiga ravitud 65-aastastel ja vanematel patsientidel oli suurem kui alla 65-aastastel (vastavalt 4,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta versus 2,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati 65-aastastel ja vanematel patsientidel, kellele manustati tofatsitiniibi 10 mg kaks korda ööpäevas, raskete infektsioonide esinemissageduse suurenemist võrreldes patsientidega, kellele manustati tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või TNF-i inhibiitoreid (vt lõik 4.4). 65-aastastel ja vanematel patsientidel oli raskete infektsioonide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 4,03 (3,02; 5,27); 5,85 (4,64; 7,30) ja 3,73 (2,81; 4,85) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta.

Võrreldes TNF-i inhibiitoritega oli tofatsitiniibi annuse 5 mg kaks korda ööpäevas ja tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas manustamisel 65-aastastele ja vanematele patsientidele HR raskete infektsioonide puhul vastavalt 1,08 (0,74; 1,58) ja 1,55 (1,10; 2,19).

Rasked infektsioonid müügiloa saamise järgses mittesekkuvas ohutusuuringus RA-ga patsientidel tofatsitiniibi müügiloa saamise järgsest mittesekkuvast ohutuse hindamise uuringust saadud registriandmed (US Corrona) näitasid, et raskeid infektsioone täheldati arvuliselt rohkem patsientidel, kellele manustati 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette üks kord ööpäevas, kui patsientidel, kelle manustati 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas. Alates mõlema ravimvormi turuletulekust oli haigestumuskordaja (95% CI) (st vanuse või soo järgi kohandamata) 11 mg toimet prolongeeritult vabastavaid tablette üks kord ööpäevas ja 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas manustanute rühmades 12 kuud pärast ravi alustamist vastavalt 3,45 (1,93; 5,69) ja 2,78 (1,74; 4,21) ning 36 kuud pärast ravi alustamist 4,71 (3,08; 6,91) ja 2,79 (2,01; 3,77) kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Võrreldes 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas manustamisega, oli 11 mg toimet prolongeeritult vabastavaid tablette üks kord ööpäevas manustamise korral kohandamata riskitiheduste suhe 12 kuu pärast 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) ja 36 kuu pärast 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24). Andmed põhinevad vähestelt kõrvaltoimetega patsientidelt, usaldusvahemikud olid suhtelised suured ja järelkontrolliaeg piiratud.

Viiruse reaktivatsioon

Tofatsitiniibiga ravitavatel Jaapani või Korea päritolu patsientidel, või kroonilise RA-ga patsientidel, keda on eelnevalt ravitud kahe või enama bioloogilise HMR-iga, või patsientidel, kelle ALC on alla 1000 raku mm3 kohta, või patsientidel, keda raviti annusega 10 mg kaks korda ööpäevas, võib olla suurem herpes zoster’i risk (vt lõik 4.4).

Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel või vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel herpes zoster’i juhtude sagenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega. Herpes zoster’i haigestumuskordaja (95% CI) oli tofatsitiniibi annuse 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite kasutamisel vastavalt 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) ja 1,18 (0,90; 1,52) kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta.

Laborianalüüsid

Lümfotsüüdid Kontrolliga kliinilistes RA uuringutes leidis kinnitust ALC vähemine alla 500 raku mm3 kohta 0,3% patsientidest ja ALC 500 …750 rakku mm3 kohta 1,9% patsientidest , kombineerituna 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg kaks korda ööpäevas annuste põhjal. RA pikaajalistes ohutuspopulatsiooni uuringutes leidis kinnitust ALC vähenemine alla 500 raku mm3 kohta 1,3% patsientidest ja ALC 500 …750 rakku mm3 kohta 8,4% patsientidest, kombineerituna 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg kaks korda ööpäevas annuste põhjal.

ALC vähenemist alla 750 raku mm3 kohta seostati raskete infektsioonide suurenenud esinemissagedusega (vt lõik 4.4).

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes tofatsitiniibravi korral täheldatud ALC muutused olid sarnased muutustega, mida täheldati RA kliinilistes uuringutes.

Neutrofiilid Kontrolliga kliinilistes RA uuringutes leidis kinnitust ANC näidu vähenemine alla 1000 raku mm3 kohta 0,08% patsientidest, kombineerituna 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg kaks korda ööpäevas annuste põhjal. Üheski ravirühmas ei leidnud kinnitust ANC näidu vähenemist alla 500 raku mm3 kohta. Puudus selge suhe neutropeenia ja raskete infektsioonide esinemise vahel.

RA pikaajalises ohutuspopulatsioonis jäi ANC näidu vähenemise muster ja esinemissagedus samasuguseks, mida nähti kontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes tofatsitiniibiga ravi korral täheldatud ANC muutused olid sarnased muutustega, mida täheldati RA kliinilistes uuringutes.

Trombotsüüdid RA, PsA, anküloseeriva spondüliidi ja haavandilise koliidi III faasi kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel pidi uuringusse kaasamiseks olema trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku mm3 kohta, seetõttu puudub teave nende patsientide kohta, kelle trombotsüütide arv oli enne tofatsitiniibiga ravi alustamist < 100 000 rakku mm3 kohta.

Maksaensüümide analüüsid Aeg-ajalt leidis RA patsientidel kinnitust maksaensüümide aktiivsuse suurenemine üle 3 korra normi ülempiirist (3 × ULN). Maksaensüümide aktiivuse suurenemisega nendel patsientidel andis ravirežiimi muutmine, nt kaasneva HMR-i annuse vähendamine, tofatsitiniibravi katkestamine või tofatsitiniibi annuse vähendamine tulemuseks maksaensüümide aktiivsuse vähenemise või normaliseerumise.

RA III faasi monoteraapia uuringu kontrolliga osas (0...3 kuud) (I uuring, vt lõik 5.1), täheldati 1,65%, 0,41% ja 0% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN. Selles uuringus täheldati 1,65%, 0,41% ja 0% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN.

RA III faasi täiendava HMR-iga uuringu kontrolliga osas (0...3 kuud) (II...V uuring, vt lõik 5.1) täheldati 0,9%, 1,24% ja 1,14% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN. Nendes uuringutes täheldati 0,72%, 0,5% ja 0,31% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN.

RA pikaajalistes jätku-uuringutes täheldati monoteraapia puhul ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3× ULN 1,1% ja 1,4% patsientidest, kes said tofatsitiniibi vastavalt annustes 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas. ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3× ULN täheldati nii tofatsitiniibi 5 mg kui 10 mg kaks korda ööpäevas saanud rühmades vähem kui 1,0%. RA pikaajalistes jätku-uuringutes täheldati HMR-ide taustravi puhul ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 x ULN 1,8% ja 1,6% patsientidest, kes said tofatsitiniibi vastavalt annustes 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas. ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 x ULN täheldati nii tofatsitiniibi 5 mg kui 10 mg kaks korda ööpäevas saanud rühmades vähem kui 1,0%.

Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel või vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravimisel ALAT-i aktiivsuse suurenemist 3 x ULN või rohkem vastavalt 6,01%, 6,54% ja 3,77% patsientidest. ASAT-i aktiivsuse suurenemist 3 x ULN või rohkem täheldati tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravimisel vastavalt 3,21%, 4,57% ja 2,38% patsientidest.

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes tofatsitiniibiga ravi korral täheldatud muutused maksaensüümide analüüsides olid sarnased muutustega, mida täheldati RA kliinilistes uuringutes.

Lipiidid Tõusu lipiidinäitudes (üldkolesterool, LDL-kolesterool, HDL-kolesterool, triglütseriidid) hinnati esmalt 1 kuu pärast tofatsitiniibiga ravi alustamist RA kontrolliga topeltpimedates kliinilistes uuringutes. Sel ajahetkel tuvastati tõus ning tase jäi seejärel stabiilseks.

Muutused lipiidinäitudes alates algtasemest kuni uuringu lõpuni (6...24 kuud) RA kontrolliga kliinilistes uuringutes on kokku võetud allpool.

Keskmine LDL-kolesterooli näit tõusis 12. kuuks 15% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ning 20% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas, ja tõusis 24. kuuks 16% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 19% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas. Keskmine HDL-kolesterooli näit tõusis 12. kuuks 17% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ning 18% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas, ja tõusis 24. kuuks 19% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 20% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas.

Tofatsitiniibravi lõpetamisel langesid lipiidide tasemed algnäitudeni.

Keskmine LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhe ja apolipoproteiin B (ApoB) / ApoA1 suhe jäi tofatsitiniibravil olevatel patsientidel peaaegu muutumatuks.

RA kontrolliga kliinilises uuringus vähenes tõus LDL-kolesterooli ja ApoB tasemes pärast statiinravi ravieelsele tasemele.

RA pikaajalistes ohutuspopulatsioonides jäi lipiidinäitude tõus samaks, mida nähti kontrolliga kliinilistes uuringutes.

Keskmine LDL-kolesterooli näit tõusis tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas,

tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidel 12. kuuks vastavalt 13,80%, 17,04% ja 5,50% võrra ja 24. kuuks vastavalt 12,71%, 18,14% ja 3,64% võrra.

Keskmine HDL-kolesterooli näit tõusis tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas,

tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidel 12. kuuks vastavalt 11,71%, 13,63% ja 2,82% võrra ja 24. kuuks vastavalt 11,58%, 13,54% ja 1,42% võrra.

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes tofatsitiniibravi korral täheldatud lipiidisisalduse muutused olid sarnased muutustega, mida täheldati RA kliinilistes uuringutes.

Müokardiinfarkt Reumatoidartriit Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel oli mitteletaalse müokardiinfarkti esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) ja 0,16 (0,07; 0,31) patsiendil 100 patsiendiaasta kohta. Teatati mõnest letaalsest müokardiinfarktist, mille esinemissagedus oli tofatsitiniibiga ravitud patsientidel sarnane TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Uuringus jälgiti 3 aasta jooksul vähemalt 1500 patsienti.

Pahaloomulised kasvajad, v.a mittemelanoomne nahavähk

Reumatoidartriit Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel oli kopsuvähi esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) ja 0,13 (0,05; 0,26) patsiendil 100 patsiendiaasta kohta (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Uuringus jälgiti 3 aasta jooksul vähemalt 1500 patsienti.

Lümfoomi esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) ja 0,02 (0,00; 0,10) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja juveniilne PsA pJIA, jPsA, ERA ja sJIA-ga lapsi hõlmanud keskses III faasi uuringus (uuring JIA-I) ja pikaajalises jätku-uuringus olid JIA-ga patsientidel esinenud kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedus üldiselt samasugused, nagu täheldati RA-ga täiskasvanud patsientidel, v.a mõned infektsioonid (ülemiste hingamisteede infektsioon ja viirusinfektsioon) ja seedetrakti või üldised häired (ülakõhuvalu ja püreksia), mis esinesid sagedamini JIA-ga laste populatsioonis. Kõige sagedamini samaaegselt kasutatav tavapärane sünteetiline HMR (tsHMR) oli MTX (1. päeval võtsid 157-st tsHMR-e manustavast patsiendist 156 MTX-i). Andmed tofatsitiniibi ohutusprofiili kohta selle samaaegsel manustamisel teiste tsHMR-idega on ebapiisavad.

Infektsioonid Uuringu JIA-I topeltpimedas osas oli infektsioon kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (44,3%). Infektsioonide raskusaste oli üldiselt kerge kuni mõõdukas.

Uuringus JIA-I teatati tõsistest infektsioonidest 3 tofatsitiniibi saanud patsiendil (1,3%), mis vastab esinemismäärale 2,43 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Herpes zoster’ist teatati 2 patsiendil (0,9%), esinemismäär oli 1,63 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Mõlemal juhul esines see ühel dermatoomil ega olnud tõsine.

Pikaajalises jätku-uuringus esinesid tõsised infektsioonid 14 tofatsitiniibi saanud patsiendil (4,6%), mis vastab esinemismäärale 1,50 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed olid herpes zoster ja kopsupõletik. Herpes zoster’i juhtudest teatati 6 patsiendil (2,0%), mis vastab esinemismäärale 0,64 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Neist 2 patsiendil (0,7%) esines herpes zoster’i tõsine juht mitmel dermatoomil, esinemismäär oli 0,21 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Lisaks teatati 3 herpes zoster’i juhust (2 tõsist ja 1 mittetõsine), mis piirdusid ühe dermatoomiga. Herpes zoster’i kuues juht oli mittetõsine, hõlmas 2 kõrvuti paiknevat dermatoomi ja see tekkis patsiendil, kellel oli uuringus 5,8 aastat varem teatatud varicella mittetõsisest juhust. Maksaga seotud kõrvaltoimed Kesksesse JIA uuringusse registreerimiseks pidi patsientidel olema ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemine alla 1,5 korra üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN). Uuringus JIA-I teatati ALAT-i aktiivsuse suurenemisest > 5 × ULN 2 järjestikusel visiidil 1-l tofatsitiniibiga ravitud ja MTX-iga taustravi saanud patsiendil (0,4%). Juhu puhul kinnitati seotus tofatsitiniibiga ja see taandus pärast metotreksaadiga ja tofatsitiniibiga ravi lõpetamist. Pikaajalises jätku-uuringus teatati ASAT-i või ALAT-i aktiivsuse suurenemisest > 5 × ULN 2 järjestikusel visiidil 2-patsiendil (0,66%). Mõlemal juhul kinnitati mitteseotus tofatsitiniibiga. Ükski kummaski uuringus teatatud kõrvaltoimetest ei vastanud Hy ravimist põhjustatud maksakahjustuse kriteeriumitele (Hy’s Law).

Laborianalüüsid Kliinilises arendusprogrammis osalenud JIA-ga patsientide laborianalüüside tulemused sarnanesid RA-ga täiskasvanud patsientidel täheldatutega. JIA keskses uuringus osalenud patsientidel pidi uuringusse registreerimiseks olema trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku mm3 kohta, seetõttu puudub teave nende JIA-ga patsientide kohta, kelle trombotsüütide arv oli enne tofatsitiniibiga ravi alustamist < 100 000 rakku mm3 kohta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav patsienti kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes jälgida. tofatsitiniibi üleannustamise korral puudub spetsiifiline antidoot. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Farmakokineetilised andmed kuni (k a) ühe 100 mg annuse kohta tervetel vabatahtlikel näitavad, et enam kui 95% manustatud annusest väljutatakse eeldatavalt 24 tunni jooksul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilised rühmad: immunosupressandid, Janus-kinaasi (jak) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF01

Toimemehhanism

Tofatsitiniib on tugev selektiivne JAK perekonna inhibiitor. Ensümaatilistes analüüsides inhibeerib tofatsitiniib JAK1, JAK2, JAK3 ning väiksemal määral ka TyK2. Ent tofatsitiniibi iseloomustab suur selektiivsus teiste inimese genoomi kinaaside suhtes. Inimese rakkudes inhibeerib tofatsitiniib eelistatult heterodimeersete tsütokiini retseptorite signaale, mis seostuvad JAK3 ja/või JAK1-ga, funktsionaalse selektiivsusega tsütokiini retseptorite suhtes, mis edastavad signaale JAK2 paaride vahel. Tofatsitiniibi poolt inhibeeritud JAK1 ja JAK3 summutavad interleukiinide (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) ja I ja II tüüpi interferoonide signaale, mis põhjustab immuun- ja põletikureaktsiooni modulatsiooni. Farmakodünaamilised toimed

Pärast pikaajalist ravi (tofatsitiniibiga ravi mediaanse kestusega ligikaudu 5 aastat) esines CD4+ ja CD8+ arvu mediaanne vähenemine vastavalt kas 28% või 27% algtasemega võrreldes. Vastukaaluna täheldatud vähenemisele pärast lühiajalist annustamist esines CD16/56+ NK rakkude arvus mediaanne tõus 73% algtasemega võrreldes. CD19+ R-rakkude arv pärast pikaajalist tofatsitiniibiga ravi rohkem ei tõusnud. Kõik need lümfotsüütide alaklasside muudatused taastusid algtasemele pärast ravi ajutist katkestamist. Raskete või oportunistlike infektsioonide või herpes zoster’i ja lümfotsüütide alaklasside arvude vaheliste seoste kohta polnud tõendeid (absoluutse lümfotsüütide arvu jälgimise kohta vt lõik 4.2).

Muudatused üldises seerumi IgG, IgM ja IgA tasemetes RA-ga patsientide 6-kuulise tofatsitiniibiga ravi käigus olid väikesed, annusest sõltumatud ning sarnanesid platseebo puhul esinenuga, viidates süsteemse humoraalse supressiooni puudumisele. RA patsientidel täheldati pärast ravi tofatsitiniibiga seerumi C-reaktiivse valgu (CRV) tasemes kiiret vähenemist, mis säilis kuni ravi lõpuni. Muudatused CRV-s, mida tofatsitiniibravi ajal täheldati, ei

olnud 2 nädalat pärast ravi katkestamist täielikult pöörduvad, viidates farmakodünaamilise aktiivsuse pikemale kestusele võrreldes poolväärtusajaga. Vaktsiiniuuringud

RA patsientidega läbi viidud kontrolliga kliinilises uuringus, kus ravi alustati kas tofatsitiniibiga 10 mg kaks korda ööpäevas või platseeboga, oli ravivastus gripivaktsiinile mõlemas rühmas sarnane: tofatsitiniib (57%) ja platseebo (62%). Pneumokokk-polüsahhariidvaktsiini puhul oli ravivastust näidanute arv järgmine: 32% patsientidest, kes said nii tofatsitiniibi kui ka MTX-i; 62% patsientidest tofatsitiniibi monoteraapia korral; 62% MTX-i monoteraapia korral ning 77% platseebo korral. Selle kliiniline tähendus on teadmata, kuid sarnased tulemused saadi ka eraldiseisvas gripi ning pneumokokk-polüsahhariidvaktsiinide uuringus, kus patsiendid said pikaajaliselt tofatsitiniibi 10 mg kaks korda ööpäevas.

RA-ga patsientidega, kes said täiendavalt MTX-i, viidi läbi kontrolliga uuring, kus patsiente immuniseeriti herpese nõrgestatud elusvaktsiiniga 2...3 nädalat enne 12-nädalase tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas või platseebo ravi algust. Nii tofatsitiniibi kui ka platseeborühmas täheldati 6. nädalal tõendeid humoraalsest ja rakulisest vastusest VZV-le. Need vastused sarnanesid vastustega, mida saadi tervetelt vabatahtlikelt vanuses 50 aastat ja üle selle. Patsiendil, kellel polnud haigusloos varicella infektsiooni ning algtasemel puudusid varicella vastased antikehad, esines 16 päeva pärast vaktsineerimist varicella vaktsiinitüve dissemineerumine. Tofatsitiniibravi katkestati ning patsient paranes pärast ravi standardses annuses viirusevastase ravimpreparaadiga. Sellel patsiendil esines hiljem jõuline, ehkki hiline humoraalne ja rakuline vastus vaktsiinile (vt lõik 4.4).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit Tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettide tõhusust ja ohutust hinnati 6 randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga mitmekeskuselises uuringus üle 18-aastastel patsientidel, kellel oli diagnoositud aktiivne RA lähtuvalt Ameerika Reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology, ACR) kriteeriumitest. Tabelis 9 on teave uuringu asjakohase ülesehituse ja populatsiooni omaduste kohta.

Tabel 9. III faasi kliinilised uuringud RA patsientidel tofatsitiniibi annustega 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas Uuringud Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V Uuring VI Uuring VII (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL Strategy) Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Patsiendirühm HMR-IR HMR-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX-iga MTX-IR Kontroll Platseebo Platseebo Platseebo Platseebo Platseebo MTX MTX, Taustravi Puudubb tsHMR-id MTX MTX MTX Puudubb 3 paralleel-rühma:

Uuringud Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V Uuring VI Uuring VII (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL Strategy) Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Põhiomaduse Monoteraapi Erinevad Aktiivne Röntgen TNFi-IR Monoteraapia Tofatsitiniib MTX-iga d a tsHMR-id kontroll , aktiivne või ilma vs. ADA Ravitud 610 792 717 797 399 956 1146 patsientide arv Uuringu 6 kuud 1 aasta 1 aasta 2 aastat 6 kuud 2 aastat 1 aasta kogukestus Tõhususe 3. kuu: 6. kuu: 6. kuu: 6. kuu: 3. kuu: 6. kuu: 6. kuu: kaastulemus- ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50 näitajadc HAQ-DI DAS28- DAS28- mTSS HAQ-DI ACR70 DAS28- 4(ESR) < 2, 4(ESR) < 2, DAS28- DAS28- 4(ESR) < 2,6 6 6 4(ESR) < 2, 4(ESR) < 2, Kohustuslik 3. kuu 6. kuu (platseebot saavad uuritavad 3. kuu NA NA aeg < 20% paranemisega tursunud ja valulike üleminekul liigeste arvus, kes hakkasid saama platseebolt tofatsitiniibi 3. kuul) tofatsitiniibi annusele 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas a. ≤3 iganädalast annust (MTX-iga varem ravimata). b.Malaariaravimid olid lubatud. c Kaastulemusnäitajad: mTSS-i keskmine muutus algtasemega võrreldes; ACR20 või ACR70 vastusega uuritavate protsent; HAQ-DI keskmine muutus algtasemega võrreldes; DAS28-4(ESR) < 2,6 (remissioon) saavutavate uuritavate protsent. mTSS = modifitseeritud Sharpi skoori üldtulemus, ACR20(70) = paranemine Ameerika Reumatoloogiakolledži alusel ≥20% (≥70%), DAS28 = haiguse aktiivsuse skoor 28 liigese põhjal, ESR = erütrotsüütide sadenemiskiirus, HAQ-DI = tervise hindamise küsimustiku puude indeks, HMR = haigust modifitseeriv reumavastane ravim, IR = ebapiisav ravivastus, tsHMR= tavapärane sünteetiline HMR, TNFi = tuumori nekroosi faktori inhibiitor, NA = ei ole kohaldatav, ADA = adalimumab, MTX = metotreksaat Ravivastus ACR-i vastus Uuringutes ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ja ORAL Strategy tofatsitiniibravil olnud ACR20, ACR50 ja ACR70 vastuse saavutanud patsientide protsendid on toodud tabelis 10. Kõigis uuringutes saavutasid kas 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas tofatsitiniibi saanud patsiendid platseeboravil olnud patsientidega võrreldes (või Oral Start uuringus ka MTX-ravil olnud patsientidega võrreldes) 3. ja 6. kuuks statistiliselt olulise ACR20, ACR50 ja ACR70 vastuse. Uuringu ORAL Strategy jooksul olid ravivastused tofatsitiniibile annuses 5 mg kaks korda ööpäevas + MTX arvuliselt sarnased adalimumabile annuses 40 mg + MTX ja mõlema ravi korral olid ravivastused arvuliselt suuremad kui tofatsitiniibi manustamisel annuses 5 mg kaks korda ööpäevas. Ravi toime oli patsientidel sarnane, olenemata reumatoidfaktori staatusest, vanusest, soost, rassist või haigusseisundist. Aeg avaldumiseni oli kiire (uuringutes ORAL Solo, ORAL Sync ja ORAL Step juba 2. nädalal) ning vastuse ulatus ravi vältel tugevnes. Nagu ka üldine ACR-i ravivastus tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas saanud patsientidel, paranesid ACR-i ravivastuse kõik komponendid kõigis uuringutes algtasemest alates pidevalt, sh valulike ja tursunud liigeste arv, patsiendi ja arsti üldine hinnang, puudeindeksi skoorid, valu hinnang ja CRV võrreldes patsientidega, kes said platseebot koos MTX-iga või teisi HMR-e.

Tabel 10. ACR-i ravivastusega patsientide osakaal (%)

Tulemus- Platseebo kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=122 monoteraapiana

3. kuu 26 60* 65*

ACR20

6. kuu NA 69 71

3. kuu 12 31* 37*

ACR50

6. kuu NA 42 47

3. kuu 6 15* 20***

ACR70

6. kuu NA 22 29

Tulemus- HMR(id) kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas + näitaja + HMR(id)

3. kuu 27 56* 63*

ACR20 6. kuu 31 53*** 57***

12. kuu NA 51 56

3. kuu 9 27* 33*

ACR50 6. kuu 13 34*** 36***

12. kuu NA 33 42

3. kuu 2 8 14*

ACR70 6. kuu 3 13*** 16***

12. kuu NA 19 25

Tulemus- Adalimumab 40 mg Aeg Platseebo korda ööpäevas + näitaja QOW + MTX ACR20 3. kuu 26 59*** 57*** 56***

6. kuu 28 51* 51* 46**

12. kuu NA 48 49 48

3. kuu 7 33* 27* 24***

ACR50 6. kuu 12 36*** 34*** 27**

12. kuu NA 36 36 33

3. kuu 2 12 15* 9*

ACR70 6. kuu 2 19*** 21*** 9*

12. kuu NA 22 23 17

Tulemus- Platseebo + MTX kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=156 + MTX

3. kuu 27 55* 66*

6. kuu 25 50* 62*

ACR20

12. kuu NA 47 55

24. kuu NA 40 50

3. kuu 8 28* 36*

6. kuu 8 32* 44*

ACR50

12. kuu NA 32 39

24. kuu NA 28 40

3. kuu 3 10 17*

6. kuu 1 14* 22*

ACR70

12. kuu NA 18 27

24. kuu NA 17 26

Tulemus- Platseebo + MTX kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=132 + MTX

3. kuu 24 41* 48***

ACR20

6. kuu NA 51 54

3. kuu 8 26* 28*

ACR50

6. kuu NA 37 30

3. kuu 2 14*** 10*

ACR70

6. kuu NA 16 16

Tulemus- MTX kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=184 monoteraapiana

3. kuu 52 69* 77*

6. kuu 51 71* 75*

ACR20

12. kuu 51 67 71*

24. kuu 42 63* 64*

3. kuu 20 40* 49*

6. kuu 27 46* 56*

ACR50

12. kuu 33 49 55*

24. kuu 28 48* 49*

3. kuu 5 20* 26*

6. kuu 12 25* 37*

ACR70

12. kuu 15 28 38*

24. kuu 15 34* 37*

Tulemus-näitaja Aeg Tofatsitiniib Tofatsitiniib Adalimumab ACR20 6. kuu 62,84 73,14ǂ 70,98 ACR50 6. kuu 38,28 46,01ǂ 43,78 ACR70 6. kuu 18,23 25,00ǂ 20,73

* p < 0,05; ** p < 0,001; *** p < 0,0001 versus platseebo (versus MTX uuringus ORAL Start) ǂ p < 0,05 – tofatsitiniib 5 mg + MTX vs. tofatsitiniib 5 mg uuringus ORAL Strategy (normaalsed p-väärtused, mitmikvõrdluse alusel kohandamata) QOW = üle ühe nädala, N = analüüsitud uuritavate arv, ACR20/50/70 = paranemine Ameerika Reumatoloogiakolledži ≥ 20, 50, 70% põhjal, NA = ei ole kohaldatav, MTX = metotreksaat. DAS28-4(ESR) ravivastus III faasi uuringute patsientidel oli algtasemel keskmine haiguse aktiivsuse skoor (DAS28-4[ESR]) 6,1...6,7. Kaks korda ööpäevas manustatavate 5 mg või 10 mg annustega ravitud patsientidel täheldati 3. kuul olulist vähenemist DAS28-4(ESR) näitajas algtasemega võrreldes (keskmine paranemine) vastavalt 1,8...2,0 ja 1,9...2,2, võrreldes platseeboravil olnud patsientidega (0,7...1,1). Uuringutes ORAL Step, ORAL Sync ja ORAL Standard DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28-4(ESR) < 2,6) saavutanud patsientide osakaalu andmed on näidatud tabelis 11.

Tabel 11. DAS28-4(ESR) < 2,6 remissiooni saavutanud uuritavate arv (%) 3. ja 6. kuul Tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas 3. kuu 133 6 + MTX

Tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas 3. kuu 134 8* + MTX Platseebo + MTX 3. kuu 132 2 Tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 312 8* Tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 315 11*** Platseebo 6. kuu 158 3 Tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 198 6* + MTX Tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 197 11*** + MTX Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. kuu 199 6* Platseebo + MTX 6. kuu 105 1 * p < 0,05; *** p < 0,0001 vs. platseebo SC = subkutaanne, QOW = üle ühe nädala, N = analüüsitud uuritavate arv, DAS28 = haiguse aktiivsuse skaala 28 liigest, ESR = erütrotsüütide sadenemiskiirus

Radiograafiline ravivastus Uuringutes ORAL Scan ja ORAL Start hinnati 6. ja 12. kuul liigese struktuuri kahjustuse progresseerumise inhibitsiooni radiograafiliselt ja seda väljendati keskmise muutusena algtasemest mTSS-is ja selle komponentides, erosiooniskoorina ning liigesepilu kitsenemise (joint space narrowing, JSN) skoorina.

Uuringus ORAL Scan inhibeeris tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas koos täiendava MTX-iga 6. ja 12. kuul oluliselt rohkem strukturaalse kahjustuse progresseerumist võrreldes platseebo pluss MTX-i raviga. Annuses 5 mg kaks korda ööpäevas näitas tofatsitiniib koos MTX-iga sarnast toimet keskmisele strukturaalse kahjustuse progresseerumisele (ei ole statistiliselt oluline). Erosiooni ja JSN-i skoori analüüs vastas üldistele tulemustele.

Platseebo pluss MTX-i rühmas ei esinenud 78% patsientidest 6. kuul radiograafilist progressiooni (mTSS muutus ≤ 0,5), võrreldes 89% ja 87% patsientidega, keda raviti vastavalt tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg annusega (pluss MTX) kaks korda ööpäevas (mõlemad olid olulised võrreldes platseebo pluss MTX-iga).

Uuringus ORAL Start inhibeeris tofatsitiniibi monoteraapia 6. ja 12. kuul MTX-iga võrreldes oluliselt rohkem strukturaalse kahjustuse progresseerumist, nagu esitatud tabelis 12. Tulemus püsis ka 24. kuul. Erosiooni ja JSN-i skoori analüüsid vastasid üldistele tulemustele.

MTX-i rühmas ei esinenud 70% patsientidest 6. kuul radiograafilist progressiooni, võrreldes 83% ja 90% patsientidega, keda raviti vastavalt tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg annusega kaks korda ööpäevas, kusjuures mõlemad olid olulised võrreldes MTX-iga.

Tabel 12. Radiograafilised muutused 6. ja 12. kuul Platseebo Tofatsitiniib Tofatsitiniib Tofatsitiniib Tofatsitiniib + MTX 5 mg kaks 5 mg kaks korda 10 mg kaks 10 mg kaks N = 139 + MTX MTX ööpäevas + + MTX Keskmine N = 277 Keskmine MTX Keskmine (SD)a Keskmine erinevus N = 290 erinevus mTSSc Algtase 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –

6. kuu 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) –0,3 (–0,7; 0,0) 0,1 (2,0) –0,4 (–0,8; 0,0)

12. kuu 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) –0,6 (–1,3; 0,0) 0,1 (2,9) –0,9 (–1,5; –0,2)

MTX Tofatsitiniib Tofatsitiniib Tofatsitiniib Tofatsitiniib N = 168 5 mg kaks 5 mg kaks korda 10 mg kaks 10 mg kaks Keskmine korda ööpäevas ööpäevas korda korda ööpäevas (SD)a N = 344 keskmine ööpäevas keskmine mTSSc Algtase 16 (29) 20 (41) – 19 (39) –

6. kuu 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) –0,7 (–1,0; –0,3) 0,0 (1,2) –0,8 (–1,2; –0,4)

12. kuu 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) –0,9 (–1,4; –0,4) 0,0 (1,5) –1,3 (–1,8; –0,8)

a SD = standardhälve b Erinevus vähimruutude keskmistes – tofatsitiniib miinus platseebo (95% CI = 95% usaldusvahemik) c 6. ja 12. kuu andmed on keskmine muutus algtasemest d Erinevus vähimruutude keskmistes – tofatsitiniib miinus MTX (95% CI = 95% usaldusvahemik)

Füüsilise funktsiooni vastus ja tervisega seotud tulemusnäitajad

Tofatsitiniib kas üksi või kombinatsioonis MTX-iga on näidanud füüsilise funktsiooni paranemist mõõdetuna HAQ-DI skooriga. Patsiendid, kes said tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas, näitasid platseeboga võrreldes oluliselt suuremat füüsilise funktsiooni paranemist algtasemest 3. kuul (uuringud ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Step) ning 6. kuul (uuringud ORAL Sync ja ORAL Standard). Tofatsitiniibi 5 või 10 mg kaks korda ööpäevas annust saanud patsiendid näitasid uuringutes ORAL Solo ja ORAL Sync oluliselt suuremat füüsilise funktsiooni paranemist võrreldes platseeboga juba 2. nädalal. Uuringute ORAL Standard, ORAL Step ja ORAL Sync muutus HAQ-DI skooris algtasemega võrreldes on esitatud tabelis 13.

Tabel 13. HAQ-DI LS keskmine erinevus algtasemega võrreldes 3. kuul Platseebo + MTX Tofatsitiniib Tofatsitiniib Adalimumab N = 96 N = 185 N = 183 N = 188 –0,24 –0,54*** –0,61*** –0,50*** N = 118 N = 117 N = 125 NA –0,18 –0,43*** –0,46*** NA Platseebo + Tofatsitiniib 5 mg kaks Tofatsitiniib 10 mg HMR(id) korda ööpäevas + kaks korda ööpäevas N = 147 N = 292 N = 292 NA –0,21 –0,46*** –0,56*** NA *** p < 0,0001, tofatsitiniib versus platseebo + MTX, LS = vähimruudud, N = patsientide arv, QOW = üle ühe nädala, NA = ei ole kohaldatav, HAQ-DI = tervise hindamise küsimustiku puude indeks

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati lühikese terviseküsimustiku vormi alusel (Short Form Health Survey, SF-36). 5 või 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saavatel patsientidel esines uuringutes ORAL Solo, ORAL Scan ja ORAL Step 3. kuul oluliselt suurem paranemine algtasemest võrreldes platseeboga kõigis 8 valdkonnas, samuti füüsilise komponendi kokkuvõtte ning vaimse komponendi kokkuvõtte skoorides. Uuringus ORAL Scan püsisid keskmised SF-36 paranemisnäidud tofatsitiniibravil olnud patsientidel 12 kuud.

Kurnatusest vabanemist hinnati kõigis uuringutes kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise kurnatuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) skaalal 3. kuul. Patsiendid, kes said tofatsitiniibi 5 mgvõi 10 mg kaks korda ööpäevas, näitasid kõigis 5 uuringus oluliselt suuremat kurnatusest vabanemist algtasemest platseeboga võrreldes. Uuringutes ORAL Standard ja ORAL Scan püsisid keskmised FACIT-F paranemisnäidud tofatsitiniibravil olnud patsientidel 12 kuud.

Une paranemist hinnati kõigis uuringutes 3. kuul uuringu uneskaala (Medical Outcomes Study Sleep, MOS-Sleep) uneprobleemide kokkuvõtvate indeksite I ja II abil. Patsiendid, kes said tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas, näitasid uuringutes ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Scan oluliselt suuremat paranemist algtasemest mõlemal skaalal platseeboga võrreldes. Uuringutes ORAL Standard ja ORAL Scan püsisid mõlema skaala keskmised paranemised tofatsitiniibravil olnud patsientidel 12 kuud.

Kliiniliste ravivastuste kestus

Toime kestust hinnati kuni kaheaastase kestusega uuringutes ACR20, ACR50, ACR70 ravivastuste järgi. Keskmise HAQ-DI muudatused ja DAS28-4(ESR) muudatused säilisid mõlemas tofatsitiniibi ravirühmas kuni uuringute lõpuni.

Randomiseeritud, müügiloa saamise järgsest ohutusuuringust reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel või vanematel patsientidel, samuti lõpetatud avatud pikaajalistest, kuni 8 aastat kestnud jätku-uuringutest pärinevad ka tõendid tofatsitiniibravi tõhususe püsimisest kuni 5 aastat. Pikaajalised kontrollitud ohutusandmed

riskitegurid on määratletud kui: aktiivne suitsetaja, hüpertensiooni diagnoos, diabeet, perekonnaanamneesis enneaegne koronaartõbi, varasem koronaartõbi, sealhulgas varasem revaskulariseeriv protseduur, aortokoronaarne šunteerimine, müokardiinfarkt, südameseiskus, ebastabiilne stenokardia, äge koronaarsündroom, ja reumatoidartriidiga seotud ekstraartikulaarse haiguse esinemine, näiteks reumatoidsõlmed, Sjögreni sündroom, kroonilisest haigusest põhjustatud aneemia, kopsuilmingud). Enamik (üle 90%) tofatsitiniibiga ravitud praegustest või varem suitsetanud patsientidest olid suitsetanud üle 10 aasta, suitsetamise kestuse mediaanaeg oli vastavalt 35,0 ja 39,0 aastat. Uuringu alustamisel pidid patsiendid kasutama metotreksaadi stabiilset annust; uuringus lubati annust kohandada.

Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 : 1 avatud uuringus saama kas 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas või TNF-i inhibiitorit (TNF-i inhibiitor oli kas 50 mg etanertsepti üks kord nädalas või 40 mg adalimumabi igal teisel nädalal). Esmased kaastulemusnäitajad olid kinnitatud pahaloomuline kasvaja (v.a mittemelanoomne nahavähk) ja kinnitatud suurte kardiovaskulaarsete tüsistuste liittulemusnäitaja. Kumulatiivse esinemissageduse ja tulemusnäitajate statistiline hindamine toimus pimemenetlusega. Uuringu statistilist jõudu hinnati sündmuste arvu järgi, kuid uuringus oli vajalik ka vähemalt 1500 patsiendi jälgimine 3 aasta jooksul. 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamine uuringus lõpetati ja patsiendid viidi üle saama 5 mg kaks korda ööpäevas, sest esinesid annusest sõltuvad venoosse trombemboolia (VTE) juhud. 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud patsientide ravirühma andmeid, mis koguti enne ja pärast annuse muutmist, analüüsiti nende algselt randomiseeritud ravirühmas.

Uuringus ei täidetud tofatsitiniibi kombineeritud annuste esmasel võrdlemisel TNF-i inhibiitoriga mittehalvemuse kriteeriume, sest 95% usaldusvahemiku ülempiir oli suurem kui eelmääratletud mittehalvemuse kriteerium (1,8) kinnitatud tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kinnitatud pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) korral.

Tulemused kinnitatud tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste, kinnitatud pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) ja valitud muude kõrvaltoimete kohta on esitatud allpool.

Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt) ja venoosne trombemboolia (VTE)

Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati mitteletaalse müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoriga ravitud patsientidega. Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati VTE juhtude annusest sõltuvat sagenemist võrreldes TNF-i inhibiitoriga ravitud patsientidega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 14. Tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste, müokardiinfarkti ja venoosse trombemboolia esinemissagedus ja riskitiheduste suhe MACEc IR (95% CI) 0,91 (0,67…1,21) 1,05 (0,78…1,38) 0,98 (0,79…1,19) 0,73 (0,52…1,01) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,24 (0,81…1,91) 1,43 (0,94…2,18) 1,33 (0,91…1,94) TNFi Letaalne müokardiinfarktc IR (95% CI) 0,00 (0,00…0,07) 0,06 (0,01…0,18) 0,03 (0,01…0,09) 0,06 (0,01…0,17) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 0,00 (0,00…Inf) 1,03 (0,21…5,11) 0,50 (0,10…2,49) TNFi Mitteletaalne müokardiinfarktc IR (95% CI) 0,37 (0,22…0,57) 0,33 (0,19…0,53) 0,35 (0,24…0,48) 0,16 (0,07…0,31) 100 PY kohta

HR (95% CI) vs. 2,32 (1,02…5,30) 2,08 (0,89…4,86) 2,20 (1,02…4,75) TNFi VTEd IR (95% CI) 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) TNFi PEd IR (95% CI) 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02) TNFi SVTd IR (95% CI) 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30) TNFi a 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma andmed sisaldavad andmeid nende patsientide kohta, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. b Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas. c Ravi ajal või kuni 60 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist toimuvate sündmuste põhjal. d Ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist toimuvate sündmuste põhjal. Lühendid: MACE = tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused, MI = müokardiinfarkt, VTE = venoosne trombemboolia, PE = kopsuemboolia (pulmonaalne emboolia), SVT = süvaveenitromboos, TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad, Inf = lõpmatus Järgmised müokardiinfarkti (letaalne ja mitteletaalne) teket prognoosivad tegurid tuvastati Coxi mitmemõõtmelise tagasisuunas valikuga mudeliga: vanus ≥ 65 aastat, mees, praegune või varasem suitsetamine, anamneesis diabeet ja anamneesis südame isheemiatõbi (sh müokardiinfarkt, südame isheemiatõbi, stabiilne stenokardia või südame pärgarterite protseduurid) (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pahaloomulised kasvajad Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati TNF-i inhibiitorit saanutega võrreldes pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk), eriti kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi esinemise sagenemist.

Tabel 15. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus ja riskitiheduste suhea Pahaloomulised kasvajad, v.a mittemelanoomne nahavähk IR (95% CI) 1,13 (0,87…1,45) 1,13 1,13 (0,94…1,35) 0,77 (0,55…1,04) 100 PY kohta (0,86…1,45)

HR (95% CI) vs. 1,47 (1,00…2,18) 1,48 1,48 (1,04…2,09) TNFi (1,00…2,19) Kopsuvähk IR (95% CI) 0,23 (0,12…0,40) 0,32 0,28 (0,19…0,39) 0,13 (0,05…0,26) 100 PY kohta (0,18…0,51) HR (95% CI) vs. 1,84 (0,74…4,62) 2,50 2,17 (0,95…4,93) TNFi (1,04…6,02) Lümfoom

IR (95% CI) 0,07 (0,02…0,18) 0,11 0,09 (0,04…0,17) 0,02 (0,00…0,10) 100 PY kohta (0,04…0,24) HR (95% CI) vs. 3,99 6,24 5,09 TNFi (0,45…35,70) (0,75…51,86) (0,65…39,78) Mittemelanoomne nahavähk IR (95% CI) 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50) TNFi a Pahaloomuliste kasvajate v.a mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi puhul ravi ajal või pärast ravi katkestamist kuni uuringu lõpuni tekkivate nähtude põhjal. Mittemelanoomse nahavähi juhtude puhul ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi katkestamist tekkivate nähtude põhjal. b 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühmas sisaldab nende patsientide andmeid, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. c Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas. Lühendid: TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad Järgmised pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) teket prognoosivad tegurid tuvastati Coxi mitmemõõtmelise tagasisuunas valikuga mudeliga: vanus ≥ 65 aastat ja praegune või varasem suitsetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suremus Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati TNF-i inhibiitoritega ravitutega võrreldes suremuse suurenemist. Suremuse peamised põhjused olid kardiovaskulaarsed tüsistused, infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad.

Tabel 16. Suremuse esinemissagedus ja riskitiheduste suhea Suremus (kõik põhjused) IR (95% CI) 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Letaalsed infektsioonid IR (95% CI) 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Letaalsed KV tüsistused IR (95% CI) 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Letaalsed pahaloomulised kasvajad IR (95% CI) 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64) a Ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi katkestamist tekkivate nähtude põhjal. b Andmed 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanute ravirühma kohta sisaldavad nende patsientide andmeid, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele.

c Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamise kohta. Lühendid: TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad, KV = kardiovaskulaarne, Inf = lõpmatus

Psoriaatiline artriit Tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettide efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse PsA-ga (≥ 3 tursunud liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) täiskasvanud patsientidel. Patsientidel pidi skriiningvisiidil olema aktiivne naastuline psoriaas. Mõlema uuringu esmased tulemusnäitajad olid ACR20 ravivastuse määr ja HAQ-DI muutus võrreldes ravieelsete näitajatega kolmandal ravikuul. Uuringus PsA-I (OPAL BROADEN) hinnati 422 patsienti, kelle varasem ravivastus tsHMR-ile (92,7% patsientidest said MTX-i) oli ebapiisav (efektiivsuse puudumise või ravitalumatuse tõttu); 32,7% selles uuringus osalenud ebapiisava ravivastusega patsientidest olid saanud kas enam kui ühte tsHMR-i või ühte tsHMR-i ja sünteetilist sihtmärgistatud HMR-i (ssHMR). Uuringus OPAL BROADEN oli eelnev ravi TNF-i inhibiitoritega keelatud. Kõik patsiendid pidid samaaegselt saama ühte tsHMR-i; 83,9% patsientidest said samaaegselt MTX-i, 9,5% patsientidest said samaaegselt

sulfasalasiini ja 5,7% patsientidest said samaaegselt leflunomiidi. PsA haiguse mediaankestus oli 3,8 aastat. Enne ravi algust põdes 79,9% patsientidest entesiiti ja 56,2% daktüliiti. Tofatsitiniibrühma randomiseeritud patsiendid said tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 12 kuud. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid viidi kolmandal ravikuul pimemenetlusega üle ühte tofatsitiniibi rühmadest, kus nad hakkasid saama tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 12 kuud. Adalimumabirühma (aktiivse võrdlusravimi rühm) randomiseeritud patsientidele manustati 12 kuu jooksul iga kahe nädala järel subkutaanselt 40 mg ravimit.

Uuringus PsA-II (OPAL BEYOND) hinnati 394 patsienti, kes olid lõpetanud TNF-i inhibiitori kasutamise efektiivsuse puudumise või ravitalumatuse tõttu; 36,0%-l oli varasem ebapiisav ravivastus enam kui ühele bioloogilisele HMR-ile. Kõik patsiendid pidid samaaegselt saama ühte tsHMR-i; 71,6% patsientidest said samaaegselt MTX-i, 15,7% patsientidest said samaaegselt sulfasalasiini ja 8,6% patsientidest said samaaegselt leflunomiidi. PsA haiguse mediaanne kestus oli 7,5 aastat. Enne ravi algust põdes 80,7% patsientidest entesiiti ja 49,2% daktüliiti. Tofatsitiniibrühma randomiseeritud patsiendid said tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 6 kuud. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid viidi kolmandal ravikuul pimemenetlusega üle ühte tofatsitiniibi rühmadest, kus nad hakkasid saama tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 6 kuud. Nähud ja sümptomid

Tofatsitiniibravi tulemusel paranesid mõned PsA nähud ja sümptomid märkimisväärselt; hindamisel lähtuti ACR20 kriteeriumitest võrreldes platseeboga kolmandal ravikuul. Hinnatud oluliste tulemusnäitajate efektiivsuse näitajad on esitatud tabelis 17.

Tabel 17. Uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND kliinilise ravivastuse saavutanud

ning ravieelsete näitajatega võrreldes olulise muutusega PsA patsientide osakaal (%) ebapiisava ravivastusega patsiendida (varem ebapiisava ravivastusega Ravirühm Plat- Tofatsitiniib Adalimumab 40 mg Plat- Tofatsitiniib seebo 5 mg kaks s.c. q2W seebo 5 mg kaks N 105 107 106 131 131 ACR20

3. kuu 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,***

6. kuu NA 59% 64% NA 60%

12. kuu NA 68% 60% - -

ACR50

3. kuu 10% 28%e, 33%* 15% 30%e,*

6. kuu NA 38% 42% NA 38%

12. kuu NA 45% 41% - -

ACR70

3. kuu 5% 17%e,* 19%* 10% 17%

6. kuu NA 18% 30% NA 21%

12. kuu NA 23% 29% - -

∆LEIf

3. kuu -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*

6. kuu NA -1,3 -1,3 NA -1,5

12. kuu NA -1,7 -1,6 - -

∆DSSf

3. kuu -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*

6. kuu NA -5,2 -5,4 NA -6,0

12. kuu NA -7,4 -6,1 - -

PASI75g

3. kuu 15% 43%d,* 39% 14% 21%

6. kuu NA 46% 55% NA 34%

12. kuu NA 56% 56% - -

* Nominaalne p ≤ 0,05; ** nominaalne p < 0,001; *** nominaalne p < 0,0001 aktiivravi kasutamisel võrreldes platseeboga kolmandal ravikuul. Lühendid: BSA = kehapind; ∆LEI = muutus Leedsi entesiidi indeksis võrreldes ravieelsete näitajatega; ∆DSS = muutus daktüliidi raskuse skooris võrreldes ravieelsete näitajatega; ACR20/50/70 = Ameerika Reumatoloogiakolledži skoori paranemine ≥ 20%, 50%, 70% võrra; tsHMR = tavapärane sünteetiline haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; N = randomiseeritud ja ravitud patsientide arv; NA = ei ole kohaldatav, kuna platseeboravi andmed ei ole pärast kolmandat ravikuud saadaval ülemineku tõttu platseebolt tofatsitiniibi annusele 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; s.c. q2w = subkutaanselt üks kord iga kahe nädala järel; TNFi = tuumori nekroosi faktori inhibiitor; PASI = psoriaasist haaratud kehapinna ja haiguse raskuse indeks; PASI75 = ≥ 75% paranemine PASI näitajates. a Efektiivsuse puudumisest ja/või talumatusest tingitud ebapiisav ravivastus vähemalt ühele tsHMR-ile. b Efektiivsuse puudumisest ja/või talumatusest tingitud ebapiisav ravivastus vähemalt ühele TNFi-le. c OPAL BEYOND kestis 6 kuud. d Saavutas eelmääratletud vähenevate väärtustega analüüsimisprotseduuri kohaselt globaalselt statistilise tähtsuse p-väärtusel ≤ 0,05. e Saavutas eelmääratletud vähenevate väärtustega analüüsimisprotseduuri kohaselt ACR näitajate (ACR50 ja ACR70) statistilise tähtsuse p-väärtusel ≤ 0,05. f Patsientidel, kelle ravieelne skoor oli > 0. g Patsientidel, kelle ravieelne BSA oli ≥ 3% ja PASI > 0. Kolmandal ravikuul olid nii varem TNF-i inhibiitoritega mitteravitud kui ka TNFi-ravile ebapiisava ravivastusega patsientidel, kes said tofatsitiniibiga ravi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, ACR20 saavutamise määr märkimisväärselt kõrgem kui platseeborühmas. Vanuse, soo, rassi, haiguse ravieelse

aktiivsuse ja PsA alamtüübi uurimisel erinevusi tofatsitiniibi ravivastustes ei tuvastatud. Mutileeriva

artriidiga või aksiaalse haaratusega patsientide arv oli eesmärgipäraseks hindamiseks liiga väike. Tofatsitiniibravi korral annuses 5 mg kaks korda ööpäevas täheldati statistiliselt olulist ACR20 saavutamise määra juba teisel ravinädalal (esimesel ravi alustamise järgsel hindamisel) võrreldes platseebo kasutamisega. Uuringus OPAL BROADEN saavutas 26,2% kaks korda ööpäevas tofatsitiniibi 5 mg, 25,5%

adalimumabi ja 6,7% platseebot saanud patsientidest kolmandal ravikuul MDA-vastuse (Minimal Disease Activity – haiguse minimaalne aktiivsus) (kaks korda ööpäevas manustatud tofatsitiniib 5 mg ravierinevus võrreldes platseeboga oli 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]). Uuringus OPAL BEYOND saavutas 22,9% kaks korda ööpäevas tofatsitiniibi 5 mg ja 14,5% platseebot saanud patsientidest MDA, ehkki kaks korda ööpäevas manustatud tofatsitiniib 5 mg ei saavutanud nominaalset statistilist tähtsust (kolmandal ravikuul oli ravierinevus võrreldes platseeboga 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8]). Radiograafiline ravivastus Uuringus OPAL BROADEN hinnati struktuurse liigesekahjustuse progresseerumist radiograafiliselt, kasutades van der Heijde modifitseeritud Sharpi skoori üldtulemusi (modified Total Sharp Score, mTSS), ning osa radiograafiliselt kinnitatud progressiooniga patsientidest (mTSS suurenemine > 0,5 võrreldes ravieelsete näitajatega) hinnati 12. ravikuul. 12. kuul ei tuvastatud 96%-l kaks korda ööpäevas tofatsitiniibi 5 mg annusega ravitud patsientidest ning 98%-l kord iga kahe nädala järel subkutaanselt adalimumabi 40 mg annusega ravitud patsientidest radiograafiliselt kinnitatud progressiooni (mTSS suurenemine ≤ 0,5 võrreldes ravieelsete näitajatega).

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Füüsilise funktsiooni paranemist hinnati HAQ-DI skooriga. Patsientidel, kes said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, paranes füüsiline funktsioon kolmandaks kuuks võrreldes ravieelsete näitajatega suuremal määral (p ≤ 0,05) kui platseeborühmas (vt tabel 18).

Tabel 18. PsA uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND täheldatud muutus HAQ-DI-s võrreldes ravieelsete näitajatega Vähimruutude keskmine muutus HAQ-DI-s võrreldes ravieelsete näitajatega ebapiisava ravivastusega patsiendida (varem ebapiisava ravivastusega Ravirühm Platseebo Tofatsitiniib Adalimumab Platseebo Tofatsitiniib 5 mg N 104 107 106 131 129

3. kuu -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***

6. kuu NA -0,45 -0,43 NA -0,44

12. kuu NA -0,54 -0,45 NA NA

* Nominaalne p ≤ 0,05; *** nominaalne p < 0,0001 aktiivravi kasutamisel võrreldes platseeboga kolmandal ravikuul. Lühendid: HMR = haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; HAQ-DI = tervise hindamise küsimustiku puude indeks; N = kõigi statistilises analüüsis osalenud patsientide arv; s.c. q2w = subkutaanselt üks kord iga kahe nädala järel; TNFi = tuumori nekroosi faktori inhibiitor. a Efektiivsuse puudumisest ja/või talumatusest tingitud ebapiisav ravivastus vähemalt ühele tavapärasele sünteetilisele HMR-ile. b Efektiivsuse puudumisest ja/või talumatusest tingitud ebapiisav ravivastus vähemalt ühele TNF-i inhibiitorile (TNFi). c Saavutas eelmääratletud vähenevate väärtustega analüüsimisprotseduuri kohaselt globaalselt statistilise tähtsuse p-väärtusel ≤ 0,05. Kolmandal ravikuul oli HAQ-DI-vastusega (vastus määratletud kui indeksi vähenemine ≥ 0,35 võrreldes ravieelsete näitajatega) osalejate osakaal uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas saanute rühmas vastavalt 53% ja 50%;

platseeborühmas vastavalt 31% ja 28%, ning subkutaanselt iga kahe nädala järel 40 mg adalimumabi saanute rühmas 53% (ainult uuring OPAL BROADEN).

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36v2 alusel; väsimuse hindamiseks kasutati FACIT-F skaalat. Patsientidel, kes said uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, paranesid SF-36v2 füüsilise funktsiooni näitajad, SF-36v2 füüsilise komponendi summaarne skoor ja FACIT-F skoorid kolmandaks kuuks võrreldes ravieelsete näitajatega suuremal määral (nominaalne p ≤ 0,05) kui platseeborühmas. Paranemine SF-36v2 ja FACIT-F skoorides võrreldes ravieelsete näitajatega püsis kuuenda ravikuuni (OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND) ning 12. ravikuuni (OPAL BROADEN).

Patsientidel, kes said uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, paranes artriidist tingitud valu (hinnatuna visuaalsel analoogskaalal vahemikus 0...100) alates teisest ravinädalast (esimesel ravi alustamise järgsel hindamisel) kuni kolmanda ravikuuni võrreldes ravieelsete näitajatega suuremal määral (nominaalne p ≤ 0,05) kui platseeborühmas.

Anküloseeriv spondüliit Tofatsitiniibi efektiivsust ja ohutust hindav kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte platseebokontrolliga kinnitavat uuringut (uuring AS-I). Uuring AS-I oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga, 48-nädalase raviperioodiga kliiniline uuring, milles osales 269 täiskasvanud patsienti, kelle ravivastus vähemalt kahele mittesteroidsele põletikuvastasele ainele (MSPVA) oli ebapiisav (ebapiisav kliiniline ravivastus või talumatus). Patsiendid randomiseeriti pimendatud ravirühmadesse, kus nad said 16 nädala jooksul 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas või platseebot ning seejärel jätkasid kõik osalejad veel 32 nädalat ravi tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas. Vaatamata ravile MSPVA-de, kortikosteroidide või haiguse kulgu modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) oli patsientide haigus aktiivne, määratletuna nii Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) kui ka seljavalu skooriga (BASDAI, 2. küsimus) ≥ 4.

Ligikaudu 7% ja 21% patsientidest kasutasid ravi algusest kuni 16. nädalani samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Patsientidel lubati võtta ravi algusest kuni 48. nädalani stabiilses väikeses annuses suukaudseid kortikosteroide (8,6% võtsid) ja/või MSPVA-sid (81,8% võtsid). Kahekümne kahel protsendil patsientidest oli ravivastus ühele või kahele TNF-i blokaatorile ebapiisav. Esmane tulemusnäitaja oli hinnata 16. nädalaks ASAS20 ravivastuse saavutanud patsientide osakaalu.

Kliiniline ravivastus

Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid 16. nädalaks olulisema paranemise ASAS20 ja ASAS40 ravivastustes kui platseeborühmas osalejad (tabel 19). Patsientidel, kes said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, püsisid ravivastused 16. nädalast kuni 48. nädalani.

Tabel 19. ASAS20 ja ASAS40 ravivastused 16. nädalal, uuring AS-I ASAS20 ravivastus*, % 29 56 27 (16, 38)** ASAS40 ravivastus*, % 13 41 28 (18, 38)** * I tüüpi vea suhtes kontrollitud. ** p < 0,0001. Tofatsitiniibi efektiivsust näidati varem bioloogiliste HMR-idega ravi mittesaanud ja TNF-ile ebapiisava ravivastusega, varem bioloogiliste HMR-idega ravitud (piisava ravivastusega) patsientidel (tabel 20).

Tabel 20. ASAS20 ja ASAS40 ravivastused (%) varasema ravi alusel 16. nädalal, uuring AS-I

Varasem ravi Efektiivsuse tulemusnäitaja Varem 105 102 28 105 102 31 bioloogiliste (15, 41) (19, 43) HMR-idega ravi mittesaanud TNF-ile ebapiisava 31 31 23 31 31 19 ravivastusega või (1, 44) (2, 37) varem bioloogiliste HMR-idega ravitud (piisava ravivastusega) ASAS20 = ≥ 20% paranemine võrreldes algtasemega ja paranemine ≥ 1 ühiku võrra vähemalt 3 valdkonnas (skaalal 0...10) ning halvenemise puudumine ≥ 20% ja ≥ 1 ühiku võrra ülejäänud valdkondades; ASAS40 = ≥ 40% paranemine võrreldes algtasemega ja paranemine ≥ 2 ühiku võrra vähemalt 3 valdkonnas (skaalal 0...10) ning igasuguse halvenemise puudumine ülejäänud valdkondades; CI = usaldusvahemik. Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid 16. nädalaks olulisema paranemise ASAS-i ravivastuste komponentides ning muudes haiguse aktiivsuse näitajates kui platseeborühmas osalejad, nagu on näidatud tabelis 21. Patsientidel, kes said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, püsisid paranenud näitajad 16. nädalast kuni 48. nädalani. Tabel 21. ASAS-i komponendid ja muud haiguse aktiivsuse näitajad 16. nädalal, uuring AS-I ASAS-i komponendid − Patsiendi üldine 7,0 –0,9 6,9 –2,5 –1,6 hinnang haiguse (–2,07; –1,05)** aktiivsusele (0...10)a, * − Seljavalu kokku 6,9 –1,0 6,9 –2,6 –1,6 (0...10)a, * (–2,10; –1,14)** − BASFI 5,9 –0,8 5,8 –2,0 –1,2 (0...10)b, * (–1,66; –0,80)** − Põletik (0...10)c, * 6,8 –1,0 6,6 –2,7 –1,7 BASDAI skoord 6,5 –1,1 6,4 –2,6 –1,4 BASMIe, * 4,4 –0,1 4,5 –0,6 –0,5 hsCRPf, * (mg/dl) 1,8 –0,1 1,6 –1,1 –1,0 ASDAScrpg, * 3,9 –0,4 3,8 –1,4 –1,0

* I tüüpi vea suhtes kontrollitud. ** p < 0,0001. a Mõõdetakse numbrilisel hindamisskaalal, kus 0 = ei ole aktiivne või valu puudub, 10 = väga aktiivne või kõige tugevam valu. b Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks, mida mõõdetakse numbrilisel hindamisskaalal, kus 0 = lihtne ja 10 = võimatu. c Põletik on kahe patsiendi teatatud jäikuse enesehinnangu keskmine BASDAI järgi. d Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeksi koguskoor. e Bathi anküloseeriva spondüliidi metroloogia indeks. f Kõrgtundlik C-reaktiivne valk. g Anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor C-reaktiivse valguga. Muud tervisega seotud tulemusnäitajad Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid platseeboga võrreldes anküloseeriva spondüliidi elukvaliteedi küsimustiku (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (–4,0 vs. –2,0) ja kroonilise haiguse ravi funktsionaalne hindamise kurnatuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) skaala üldskoori (6,5 vs. 3,1) põhjal ravieelsete ja 16. nädala näitajate võrdluses olulisema paranemise (p < 0,001). Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid lühikese terviseküsimustiku vormi 2. versiooni (Short Form Health Survey version 2, SF-36v2) füüsilise tervise komponentide koondskoori (Physical Component Summary, PCS) põhjal ravieelsete ja 16. nädala näitajate võrdluses järjepidevalt olulisema paranemise kui platseeborühmas osalenud patsiendid. Haavandiline koliit Tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettide efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientide (Mayo skoor 6...12 endoskoopia alamskooriga ≥ 2 ja rektaalse veritsuse alamskooriga ≥ 1) ravis hinnati kolmes mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus: kaks identset induktsioonravi uuringut (OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2), millele järgnes üks säilitusravi uuring (OCTAVE Sustain). Uuringusse kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja/või TNF-inhibiitoriga. Lubatud olid suukaudsete aminosalitsülaatide ja kortikosteroidide samaaegsed stabiilsed annused (prednisooni või samaväärse toimega ravimi ööpäevane annus kuni 25 mg), kusjuures nõutav oli kortikosteroidide annuste järkjärguline vähendamine kuni ravi lõpetamiseni 15 nädala jooksul alates säilitusravi uuringus osalemise alustamisest. Haavandilise koliidi korral manustati tofatsitiniibi monoteraapiana (st ilma bioloogiliste ravimite ja immunosupressantide samaaegse kasutamiseta). Tabelis 22 on täiendav teave uuringu asjakohase ülesehituse ja populatsiooni omaduste kohta.

Tabel 22. III faasi kliinilised uuringud haavandilise koliidiga patsientidel tofatsitiniibi

a nnustega 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas Ravirühmad Tofatsitiniib 10 mg Tofatsitiniib 10 mg Tofatsitiniib 5 mg (randomiseerimise kaks korda ööpäevas kaks korda ööpäevas kaks korda ööpäevas suhe) Platseebo Platseebo Tofatsitiniib 10 mg Uuringusse kaasatud 598 541 593 patsientide arv Uuringu kestus 8 nädalat 8 nädalat 52 nädalat Esmane efektiivsuse Remissioon Remissioon Remissioon tulemusnäitaja Olulised teisesed Limaskesta Limaskesta Limaskesta endoskoopilise efektiivsuse endoskoopilise pildi endoskoopilise pildi pildi paranemine tulemusnäitajad paranemine paranemine Varasem 51,3% 52,1% 44,7% ebaõnnestunud ravi TNFi-ga Varasem 74,9% 71,3% 75,0% ebaõnnestunud kortikosteroidravi Varasem 74,1% 69,5% 69,6% ebaõnnestunud immunosupressantravi Kortikosteroidide 45,5% 46,8% 50,3% ravieelne kasutamine Lühend: TNFi = tuumori nekroosi faktori inhibiitor. Lisaks hinnati tofatsitiniibi ohutust ja efektiivsust avatud pikaajalises jätku-uuringus (OCTAVE Open). Uuringus OCTAVE Open osalemise nõuetele vastasid patsiendid, kes lõpetasid ühe induktsioonravi uuringutest (uuring OCTAVE Induction 1 või OCTAVE Induction 2), kuid ei saavutanud kliinilist ravivastust, või patsiendid, kes lõpetasid või katkestasid säilitusravi uuringu (OCTAVE Sustain) ennetähtaegselt ravi ebaõnnestumise tõttu. Patsiendid uuringust OCTAVE Induction 1 või OCTAVE Induction 2, kes ei saavutanud kliinilist ravivastust pärast 8-nädalast osalemist uuringus OCTAVE Open, pidid lõpetama uuringus OCTAVE Open osalemise. Uuringusse OCTAVE Open kaasamiseks oli nõutav ka kortikosteroidide annuste järkjärguline vähendamine.

Induktsioonravi uuringu efektiivsusandmed (OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2) Uuringute OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2 esmane tulemusnäitaja oli 8. nädalal remissioonis olevate patsientide osakaal ja oluline teisene tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kelle limaskesta endoskoopiline pilt oli 8. nädalal paranenud. Remissiooni määratleti kui kliinilist remissiooni (Mayo koondskoor ≤ 2 ilma individuaalse alamskoorita > 1) ja rektaalse veritsuse alamskoori 0. Limaskesta endoskoopilise pildi paranemist määratleti kui endoskoopia alamskoori 0 või 1.

Mõlemas uuringus oli võrreldes platseeboga oluliselt suuremal osal tofatsitiniibiga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas ravitud patsientidest 8. nädalal remissioon, limaskesta paranenud endoskoopiline pilt ja kliiniline ravivastus, nagu näidatud tabelis 23.

Uuringukeskustes hinnatud endoskoopiliste uuringute efektiivsustulemused langesid kokku tsentraalselt läbi viidud endoskoopilistel uuringutel põhinevate hindamistulemustega.

Tabel 23. Efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal 8. nädalal (uuringud OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2) Tulemusnäitaja Platseebo Tofatsitiniib Platseebo Tofatsitiniib Remissioona 8,2% 18,5%‡ 11,5% 24,8%‡ Limaskesta endoskoopilise 15,6% 31,3%† 23,0% 42,4%* pildi paranemineb Limaskesta endoskoopilise 1,6% 6,7%‡ 2,5% 10,9%‡ pildi normaliseeruminec Kliiniline ravivastusd 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%* Tulemusnäitaja Platseebo Tofatsitiniib Platseebo Tofatsitiniib Remissioona 3,6% 16,6%† 5,4% 20,7%† Limaskesta endoskoopilise 11,6% 28,4%† 15,2% 36,4%* pildi paranemineb Limaskesta endoskoopilise 1,8% 7,0%‡ 0,0% 9,1%‡ pildi normaliseeruminec Kliiniline ravivastusd 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%* * p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05. N = analüüsitud patsientide arv. a Esmane tulemusnäitaja: remissiooni määratleti kui kliinilist remissiooni (Mayo skoor ≤ 2 ilma individuaalse alamskoorita > 1) ja rektaalse veritsuse alamskoori 0. b Peamine teisene tulemusnäitaja: limaskesta endoskoopilise pildi paranemist määratleti kui endoskoopia alamskoori 0 (normaalne või mitteaktiivne haigusseisund) või 1 (erüteem, vaskulaarne muster vähenenud). c Limaskesta endoskoopilise pildi normaliseerumist määratleti kui Mayo endoskoopia alamskoori 0. d Kliinilist ravivastust määratleti kui Mayo skoori vähenemist vähemalt ≥ 3 punkti ja 30% võrra võrreldes ravieelsega, millega kaasnes rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine vähemalt ≥ 1 punkti võrra või rektaalse veritsuse absoluutne alamskoor 0 või 1. Mõlemas patsientide alamrühmas, (nii patsientidel, kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi TNF-inhibiitoriga, kui ka patsientidel, kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi TNF-inhibiitoritega), saavutas suurem osa tofatsitiniibiga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas ravitud patsiente 8. nädalal remissiooni ja limaskesta endoskoopilise pildi paranemise võrreldes platseeboga. Ravi erinevus langes kokku mõlemas alamrühmas (tabel 24).

Tabel 24. Patsientide osakaal, kes saavutasid esmased ja olulised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad 8. nädalal TNF-inhibiitoriga ravi alamrühmas (uuringud OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2, tsentraalne endoskoopilise leiu hindamine) Tulemusnäitaja Platseebo Tofatsitiniib 10 mg Remissioona Kellel varasem ravi TNF-inhibiitoriga ebaõnnestus 1,6% 11,1% Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 15,5% 26,2% TNF-inhibiitorigab (9/58) (61/233) Limaskesta endoskoopilise pildi paraneminec Kellel varasem ravi TNF-inhibiitoriga ebaõnnestus 6,3% 22,6% Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 25,9% 40,3% TNF-inhibiitorigab (15/58) (94/233) Tulemusnäitaja Platseebo Tofatsitiniib 10 mg Remissioona Kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi 0,0% 11,7% TNF-inhibiitoriga (0/60) (26/222) Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 7,7% 21,7% TNF-inhibiitorigab (4/52) (45/207) Limaskesta endoskoopilise pildi paraneminec Kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi 6,7% 21,6% TNF-inhibiitoriga (4/60) (48/222) Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 17,3% 35,7% TNF-inhibiitorigab (9/52) (74/207) TNF = tuumori nekroosi faktor; N = analüüsitud patsientide arv. a Remissiooni määratleti kui kliinilist remissiooni (Mayo skoor ≤ 2 ilma individuaalse alamskoorita > 1) ja rektaalse veritsuse alamskoori 0. b Hõlmas varem TNF-inhibiitoriga mitte ravitud patsiente. c Limaskesta endoskoopilise pildi paranemist määratleti kui endoskoopia alamskoori 0 (normaalne või mitteaktiivne haigusseisund) või 1 (erüteem, vaskulaarne muster vähenenud).

Juba kõige varasemal, 2. nädala plaanilisel uuringuvisiidil ja igal sellele järgnenud visiidil täheldati olulisi erinevusi tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo raviskeemide vahel rektaalse veritsuse ja istesageduse ning osalise Mayo skoori muutuste osas võrreldes ravieelsega.

Säilitusravi (OCTAVE Sustain) Patsiendid, kes lõpetasid 8 nädalat ühes induktsioonravi uuringutest ja saavutasid kliinilise ravivastuse, randomiseeriti uuesti uuringusse OCTAVE Sustain; 179 patsienti 593-st (30,2%) olid uuringu OCTAVE Sustain alustamisel remissioonis.

Uuringu OCTAVE Sustain esmane tulemusnäitaja oli remissioonis patsientide osakaal 52. nädalal. Kaks olulist teisest tulemusnäitajat olid patsientide osakaal, kelle endoskoopiline pilt oli paranenud 52. nädalal, ja patsientide osakaal, kellel oli püsiv kortikosteroidivaba remissioon nii 24. kui ka 52. nädalal, nende patsientide hulgast, kes olid remissioonis uuringu OCTAVE Sustain alguses.

Võrreldes platseeboga oli nende patsientide osakaal oluliselt suurem nii tofatsitiniibi annuse 5 mg kaks korda ööpäevas kui ka tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas ravirühmas, kes saavutasid järgmised tulemusnäitajad 52. nädalal: remissioon, limaskesta endoskoopilise pildi paranemine,

limaskesta endoskoopilise pildi normaliseerumine, kliinilise ravivastuse püsimine, ravieelse

remissiooniga patsientide remissioon ja ravieelse remissiooniga patsientide püsiv kortikosteroidivaba remissioon nii 24. kui ka 52. nädalal, nagu näidatud tabelis 25. Tabel 25. Efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal 52. nädalal (OCTAVE Sustain) Tulemusnäitaja Platseebo Tofatsitiniib Tofatsitiniib Platseebo Tofatsitiniib Tofatsitiniib Remissioona 11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%* Limaskesta 13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%* endoskoopilise pildi paranemineb Limaskesta 4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%* endoskoopilise pildi normaliseeruminec Kliinilise ravivastuse 20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%* püsimined Ravieelse 10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%* remissiooniga patsientide remissioona,f Ravieelse 5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%* remissiooniga patsientide püsiv kortikosteroidivaba remissioon nii 24. kui ka 52. nädalale,f Kortikosteroidivaba 10,9% 27,7%† 27,6%† 13,9% 32,7%† 31,0%† remissioon patsientidel, kes võtsid ravieelselt kortikosteroidea, g * p < 0,0001; ** p < 0,001; † p < 0,05, tofatsitiniib versus platseebo. N = analüüsitud patsientide arv. a Remissiooni määratleti kui kliinilist remissiooni (Mayo skoor ≤ 2 ilma individuaalse alamskoorita > 1) ja rektaalse veritsuse alamskoori 0. b Limaskesta endoskoopilise pildi paranemist määratleti kui endoskoopia alamskoori 0 (normaalne või mitteaktiivne haigusseisund) või 1 (erüteem, vaskulaarne muster vähenenud). c Limaskesta endoskoopilise pildi normaliseerumist määratleti kui Mayo endoskoopia alamskoori 0. d Kliinilise vastuse püsimist määratleti kui induktsioonravi uuringu (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) ravieelse Mayo skoori ≥ 3 punkti ja ≥ 30% vähenemist, millega kaasnes rektaalse alamskoori vähenemine ≥ 1 punkti võrra või rektaalse veritsuse alamskoor 0 või 1. Patsientidel pidi olema ravivastus säilitusravi uuringu OCTAVE Sustain alguses. e Püsivat kortikosteroidivaba remissiooni määratleti kui remissiooni ilma kortikosteroide võtmata vähemalt 4 nädalat enne nii 24. nädala kui ka 52. nädala visiiti. f N = 59 platseebo; N = 65 tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas; N = 55 tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas. g N = 101 platseebo; N = 101 tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas; N = 87 tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas. Mõlemas patsientide alamrühmas (nii patsientidel, kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi TNF-inhibiitoriga, kui ka patsientidel, kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi TNF-inhibiitoriga) saavutas suurem osa nii tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas kui ka tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ravitud uuringueelse remissiooniga patsiente uuringu OCTAVE Sustain 52. nädalal järgmised tulemusnäitajad: remissioon, limaskesta endoskoopilise pildi paranemine või püsiv kortikosteroidivaba remissioon nii 24. kui ka 52. nädalal

(tabel 26). Ilma varasema ebaõnnestunud TNF-inhibiitorravita patsientide alamrühmas oli ravierinevus

võrreldes platseeboga sarnane nii tofatsitiniibi annuse 5 mg kaks korda ööpäevas kui ka tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas korral. Nende patsientide alamrühmas, kellel oli varasem ravi TNF-inhibiitoriga ebaõnnestunud, oli täheldatud ravierinevus võrreldes platseeboga esmaste ja oluliste teiseste tulemusnäitajate lõikes numbriliselt 9,7...16,7 protsendi võrra suurem patsientidel, kes said tofatsitiniibi annuses 10 mg kaks korda ööpäevas, võrreldes nendega, kes said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas. Tabel 26. Patsientide osakaal, kes saavutasid esmased ja olulised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad 52. nädalal TNF-inhibiitoriga ravi alamrühmas (OCTAVE Sustain, tsentraalne endoskoopilise leiu hindamine) Tulemusnäitaja Platseebo Tofatsitiniib Tofatsitiniib Remissioona Kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi 10/89 20/83 34/93 TNF-inhibiitoriga (11,2%) (24,1%) (36,6%) Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 12/109 48/115 46/104 TNF-inhibiitorigab (11,0%) (41,7%) (44,2%) Limaskesta endoskoopilise pildi paraneminec Kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi 11/89 25/83 37/93 TNF-inhibiitoriga (12,4%) (30,1%) (39,8%) Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 15/109 49/115 53/104 TNF-inhibiitorigab (13,8%) (42,6%) (51,0%) Ravieelse remissiooniga patsientide püsiv kortikosteroidivaba remissioon nii 24. kui ka 52. nädalald Kellel oli varasem ebaõnnestunud ravi 1/21 4/18 7/18 TNF-inhibiitoriga (4,8%) (22,2%) (38,9%) Kellel ei olnud varasemat ebaõnnestunud ravi 2/38 19/47 19/37 TNF-inhibiitorigab (5,3%) (40,4%) (51,4%) TNF = tuumori nekroosi faktor; N = analüüsitud patsientide arv. a Remissiooni määratleti kui kliinilist remissiooni (Mayo skoor ≤ 2 ilma individuaalse alamskoorita > 1) ja rektaalse veritsuse alamskoori 0. b Hõlmas varem TNF-inhibiitoriga mitte ravitud patsiente. c Limaskesta endoskoopilise pildi paranemist määratleti kui endoskoopia alamskoori 0 (normaalne või mitteaktiivne haigusseisund) või 1 (erüteem, vaskulaarne muster vähenenud). d Püsivat kortikosteroidivaba remissiooni määratleti kui remissiooni ilma kortikosteroide võtmata vähemalt 4 nädalat enne nii 24. nädala kui ka 52. nädala visiiti. Ravivastuseta patsientide osakaal mõlemas tofatsitiniibi rühmas oli igas ajapunktis platseebost väiksem, seda isegi juba esimeses ravi ebaõnnestumise hindamise ajapunktis 8. nädalal, nagu näidatud joonisel 2.

Joonis 2. Aeg ravi ebaõnnestumiseni säilitusravi uuringus OCTAVE Sustain (Kaplani-Meieri

kõverad) 0,8 L A A 0,7 K A S O 0,6 E T A J E L 0,5 Tofatsitiniib 5 mg BID A S O S U 0,4 G N IR 0,3 U U A G U 0,2 H Ä N L A 0,1 V R Õ K 0,0 Tofatsitiniib 5 mg BID Tofatsitiniib 10 mg BID Platseebo p < 0,0001, tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas versus platseebo. p < 0,0001, tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas versus platseebo. BID = kaks korda ööpäevas. Ravi ebaõnnestumist määratleti kui Mayo skoori suurenemist vähemalt ≥ 3 punkti võrra võrreldes säilitusravi uuringu eelsega, millega kaasneb rektaalse veritsuse alamskoori suurenemine ≥ 1 punkti võrra ja endoskoopia alamskoori suurenemine ≥ 1 punkti võrra, mille tagajärjel on endoskoopia absoluutne alamskoor ≥ 2, pärast vähemalt 8-nädalast uuringuravi. Tervise ja elukvaliteediga seotud tulemused Induktsioonravi uuringutes (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) näitas tofatsitiniibi annus 10 mg kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga suuremat paranemist võrreldes ravieelsega nii füüsilise tervise komponentide koondskooris (physical component summary, PCS) kui ka vaimse tervise komponentide koondkooris (mental component summary, MCS) ja mõõdiku SF-36 kõigis kaheksas valdkonnas. Säilitusravi uuringus (OCTAVE Sustain) näitas tofatsitiniibi annus 5 mg kaks korda ööpäevas või tofatsitiniibi annus 10 mg kaks korda ööpäevas 24. nädalal ja 52. nädalal suuremat paranemise püsimist võrreldes platseeboga nii PCS- kui ka MCS-skoorides ja mõõdiku SF-36 kõigis kaheksas valdkonnas. Võrreldes platseeboga näitas tofatsitiniibi annus 10 mg kaks korda ööpäevas induktsioonravi uuringutes (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) 8. nädalal suuremat paranemist võrreldes ravieelsega nii põletikulise soolehaiguse (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (soole sümptomid, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne funktsioon) koondskooris ja kõigi nelja valdkonna skoorides. Võrreldes platseeboga näitas tofatsitiniibi annus 5 mg kaks korda ööpäevas või tofatsitiniibi annus 10 mg kaks korda ööpäevas säilitusravi uuringus (OCTAVE Sustain) 24. nädalal ja 52. nädalal suuremat paranemise säilitamist nii IBDQ koondskooris kui ka kõigi nelja valdkonna skoorides. Võrreldes platseeboga täheldati paranemist nii induktsioon- kui ka säilitusravi uuringutes ka Euroopa elukvaliteedi küsimustiku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) skoorides ning tööjõudluse ja igapäevategevustega toimetuleku halvenemise küsimustiku (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-UC) erinevates valdkondades.

Avatud jätku-uuring (OCTAVE Open)

Patsiendid, kes ei saavutanud kliinilist ravivastust ühes induktsioonravi uuringutest (OCTAVE Induction 1 või OCTAVE Induction 2) pärast 8-nädalast ravi tofatsitiniibiga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas, lubati osalema avatud jätku-uuringus (OCTAVE Open). Pärast täiendavat 8-nädalast ravi tofatsitiniibiga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas uuringus OCTAVE Open saavutasid 53% (154/293) patsientidest kliinilise ravivastuse ja 14% (42/293) patsientidest saavutasid remissiooni. Ühes induktsioonravi uuringutest (OCTAVE Induction 1 või OCTAVE Induction 2) tofatsitiniibiga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas ravivastuse saavutanud patsientidel, kellel aga ravi ebaõnnestus pärast annuse vähendamist tofatsitiniibi annusele 5 mg kaks korda ööpäevas või pärast ravi katkestamist uuringus OCTAVE Sustain (st olid randomiseeritud platseeborühma), suurendati tofatsitiniibi annust uuringus OCTAVE Open annusele 10 mg kaks korda ööpäevas. Pärast 8-nädalast ravi tofatsitiniibiga annuses 10 mg kaks korda ööpäevas uuringus OCTAVE Open saavutati remissioon 35% (20/58) patsientidest, kes said uuringus OCTAVE Sustain tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, ja 40% (40/99) patsientidest, kellel uuringus OCTAVE Sustain manustamine katkestati. Uuringus OCTAVE Open saavutasid vastavalt 52% (25/48) ja 45% (37/83) neist patsientidest 12. kuul remissiooni.

Lisaks püsis remissioon uuringu OCTAVE Open 12. kuul 74% (48/65) neist tofatsitiniibi annuses 5 mg saanud patsientidest, kes saavutasid remissiooni uuringu OCTAVE Sustain lõpuks kas tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas või tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada tofatsitiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidi teiste haruldasemate tüüpide ja haavandilise koliidi näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja juveniilne PsA

Tofatsitiniibi III faasi programm koosnes JIA puhul ühest lõpetatud III faasi uuringust (uuring JIA-I [A3921104]) ja ühest pooleliolevast pikaajalisest jätku-uuringust (A3921145). Uuringutesse kaasati järgmised JIA alamrühmad: kas RF+ või RF– polüartriidi, edasiarenenud oligoartriidi või süsteemse JIA-ga patsiendid, kellel oli aktiivne artriit ja puudusid sel ajal süsteemsed sümptomid (viidatakse kui pJIA andmekogumile) ning kaks eraldi alamrühma patsientidega, kellel oli juveniilne PsA ja entesiidiga seotud artriit (enthesitis-related arthritis, ERA). Polüartikulaarse kuluga JIA-ga (pJIA) patsientide efektiivsuse hindamise populatsiooni kaasati ainult kas RF+ või RF– polüartriidi või edasiarenenud oligoartriidiga patsientide alamrühmad. Aktiivse artriidiga süsteemse JIA-ga patsientide alamrühmas, kus osalenutel puudusid sel ajal süsteemsed sümptomid, olid tulemused ebaselged. Juveniilse PsA-ga patsiendid kaasati eraldi efektiivsuse alamrühma. ERA-ga patsiente efektiivsuse analüüsi ei kaasatud.

Kõik uuringusse JIA-I sobivad patsiendid said 18 nädala jooksul (eelperiood) avatult tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas või samaväärset, kehakaalul põhinevat tofatsitiniibi suukaudset lahust kaks korda ööpäevas. Patsiendid, kes saavutasid avatud faasi lõpuks JIA osas vähemalt ACR30 ravivastuse, randomiseeriti (1 : 1) saama 26-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga faasis kas toimeaine tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette / suukaudset lahust või platseebot. Patsiendid, kes ei saavutanud avatud eelperioodi lõpuks JIA osas ACR30 ravivastust või kellel tekkis üks haiguse ägenemise episood mis tahes ajal, lõpetasid uuringus osalemise. Kokku registreeriti avatud eelperioodi 225 patsienti. Neist 173 (76,9%) patsienti sobisid randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi ja saama kas toimeaine tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette / samaväärset, kehakaalul põhinevat suukaudset lahust kaks korda ööpäevas (n = 88) või platseebot (n = 85). Topeltpimedas faasis manustasid 58 (65,9%) patsienti tofatsitiniibi rühmas ja 58 (68,2%) patsienti platseeborühmas MTX-i (see oli uuringuplaani kohaselt lubatud, kuid mitte nõutav).

Uuringu topeltpimedasse faasi randomiseeriti 133 pJIA-ga [RF+ või RF– polüartriidi või edasiarenenud oligoartriidiga] ja 15 juveniilse PsA-ga patsienti ning allpool esitatud efektiivsuse analüüs hõlmab ka nende andmeid.

Nähud ja sümptomid Uuringus JIA-I tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette või samaväärset, kehakaalul põhinevat tofatsitiniibi suukaudset lahust kaks korda ööpäevas manustanud patsientidel oli 44. nädalaks esinenud haiguse ägenemist oluliselt väiksemal osal patsientidest võrreldes platseebot saanud patsientidega. Oluliselt suurem osa pJIA-ga patsientidest, kes manustasid tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette või samaväärset, kehakaalul põhinevat tofatsitiniibi suukaudset lahust kaks korda ööpäevas, saavutasid 44. nädalaks JIA ACR30, 50 ja 70 ravivastuse võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 27).

Haiguse ägenemise esinemine ja JIA ACR30/50/70 tulemused näitasid tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust võrreldes platseeboga nii RF+ polüartriidi, RF– polüartriidi, edasiarenenud oligoartriidi ja jPsA JIA alamtüüpide puhul ning olid kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis täheldatuga. Haiguse ägenemise esinemine ja JIA ACR30/50/70 tulemused näitasid tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust võrreldes platseeboga nendel pJIA-ga patsientidel, kes said 1. päeval tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas ja kasutasid samaaegselt MTX-i [n = 101 (76%)], ja nendel, kes said tofatsitiniibi monoteraapiat [n = 32 (24%)]. Lisaks näitasid haiguse ägenemise esinemine ja JIA ACR30/50/70 tulemused tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust ka pJIA-ga patsientide puhul, keda oli varem ravitud bioloogiliste haigusi modifitseerivate reumavastaste ravimitega (bHMR) [n = 39 (29%)] ja keda ei olnud varem bHMR-idega ravitud [n = 94 (71%)].

Uuringu JIA-I avatud eelperioodi 2. nädalal saavutas 45,03% pJIA-ga patsientidest JIA ACR30 ravivastuse.

Tabel 27. Esmased ja teisesed tulemusnäitajad pJIA-ga patsientidel 44. nädalal* uuringus JIA-I (kõik p-väärtused < 0,05) Esmane tulemusnäitaja (I tüüpi vea suhtes Erinevus (%) võrreldes kontrollitud) Ravirühm Esinemismäär platseeboga (95% CI) Haiguse ägenemise Tofatsitiniib 5 mg 28% –24,7 (–40,8; –8,5) esinemine kaks korda ööpäevas Teisesed tulemusnäitajad (I tüüpi vea suhtes Ravivastuse Erinevus (%) võrreldes kontrollitud) Ravirühm määr platseeboga (95% CI) JIA ACR30 Tofatsitiniib 5 mg 72% 24,7 (8,50; 40,8) JIA ACR50 Tofatsitiniib 5 mg 67% 20,2 (3,72; 36,7) JIA ACR70 Tofatsitiniib 5 mg 55% 17,4 (0,65; 34,0) Teisene tulemusnäitaja Vähimruutude (I tüüpi vea suhtes keskmine Erinevus võrreldes kontrollitud) Ravirühm (SEM) platseeboga (95% CI) CHAQ-i puude indeksi Tofatsitiniib 5 mg –0,11 (0,04) –0,11 (–0,22; –0,01) väärtuse muutus võrreldes kaks korda ööpäevas topeltpimeda faasi (N = 67; n = 46) uuringueelsete näitajatega Platseebo 0,00 (0,04) ACR = Ameerika Reumatoloogiakolledž (American College of Rheumatology); CHAQ = lapseea tervise hindamise küsimustik (childhood health assessment questionnaire); CI = usaldusvahemik (confidence interval); n = nende patsientide arv, kelle kohta oli visiidil tähelepanekuid; N = patsientide koguarv; JIA = juveniilne idiopaatiline artriit; SEM = keskväärtuse standardviga (standard error of the mean) * 26-nädalane topeltpime faas algab randomiseerimise päeval ja jätkub 18. kuni 44. nädalani. Tulemusnäitajaid, mille puhul on I tüüpi vea suhtes kontrollitud, analüüsiti selles järjekorras: haiguse ägenemine, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ-i puude indeks. Uuringu JIA-I topeltpimedas faasis täheldati 24. nädalal ja 44. nädalal pJIA-ga patsientidel, kes manustasid suukaudset lahust 5 mg kaks korda päevas või samaväärset, kehakaalul põhinevat annust kaks korda ööpäevas, kõigi JIA ACR ravivastuse komponentide puhul suuremat paranemist võrreldes avatud faasi eelsete näitajatega (1. päev) kui platseebot saanud patsientidel. Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Uuringus JIA-I hinnati füüsilise funktsiooni muutusi CHAQ-i puude indeksiga. CHAQ-i puude indeksi keskmine muutus võrreldes topeltpimeda faasi uuringueelset näitajatega oli 44. nädalal pJIA-ga patsientidel, kes manustasid tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas või võrdväärset, tofatsitiniibi suukaudse lahuse kehakaalul põhinevat annust kaks korda ööpäevas, oluliselt väiksem kui platseebot saanud patsientidel (tabel 27). CHAQ-i puude indeksi skoori keskmine muutus võrreldes topeltpimeda faasi eelsete väärtustega näitas tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust võrreldes platseeboga nii RF+ polüartriidi, RF–

polüartriidi, edasiarenenud oligoartriidi kui ka jPsA JIA alamtüüpide puhul ja oli kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis täheldatuga.

Pikaajaline jätku-uuring Pikaajalises jätku-uuringus said 152 uuringus JIA-I osalenud pJIA-ga patsienti kuni 7,5 aasta jooksul avatult tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas. Uuringus JIA-I tofatsitiniibiga ravi avatud faasis osalemise lõpetanud patsiendid ja patsiendid, kes registreeriti osalema topeltpimedasse faasi ning said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas (tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühm) või platseebot (tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühm), võisid registreeruda pikaajalisse jätku-uuringusse, juhul kui nad vastasid uuringusse kaasamise kriteeriumitele. Enamik uuringu JIA-I topeltpimedas faasis osalenud patsientidest registreerus pikaajalisse jätku-uuringusse (64 patsienti 67-st tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühmas ja 64 patsienti 66-st tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühmas). Tofatsitiniibi ekspositsiooni mediaankestus oli tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühmas 46,3 kuud (vahemik: 1,0; 88,4) ja tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühmas 43,8 kuud (vahemik: 1,5; 89,0). Tabelis 28 on esitatud JIA-ga patsientidel saavutatud ravivastused ACR-i kriteeriumite järgi 45. kuul nii tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühmas kui ka tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühmas, kasutades täheldatud andmetel põhinevat analüüsi ja modifitseeritud analüüsi, milles loeti patsiendid puuduvate andmete korral ravivastuseta patsientideks (ravivastuseta patsientidena määratleti ebapiisava kliinilise ravivastuse või kõrvaltoime tõttu uuringus osalemise lõpetanud patsiendid).

Tabel 28. Efektiivsuse tulemusnäitajad pJIA-ga patsientidel pikaajalise jätku-uuringu

45. kuul (täheldatud andmetel põhinev analüüs ja modifitseeritud analüüs, milles

loeti patsiendid puuduvate andmete korral ravivastuseta patsientideks) JIA ACR30, n/N (%) 33/34 (97,1) 33/43 (76,7) 34/37 (91,9) 34/49 (69,4) JIA ACR50, n/N (%) 32/34 (94,1) 32/43 (74,4) 34/37 (91,9) 34/49 (69,4) JIA ACR70, n/N (%) 29/34 (85,3) 29/43 (67,4) 32/37 (86,5) 32/49 (65,3) JIA ACR90, n/N (%) 19/34 (55,9) 19/43 (44,2) 26/37 (70,3) 26/49 (53,1) JIA mitteaktiivne 13/36 (36,1) 13/45 (28,9) 17/39 (43,6) 17/51 (33,3) haigusseisund ACR-i järgi, n/N (%) ACR = Ameerika Reumatoloogiakolledž; JIA = juveniilne idiopaatiline artriit; mNRI (modified non-responder imputation) = modifitseeritud analüüs, milles loeti patsiendid puuduvate andmete korral ravivastuseta patsientideks; n = nende patsientide arv, kelle kohta oli visiidil tähelepanekuid; N = patsientide koguarv

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tofatsitiniibi FK-profiili iseloomustab kiire imendumine (plasma tippkontsentratsioon saavutatakse 0,5...1 tunniga), kiire eritumine (poolväärtusaeg ~3 tundi) ning annusest sõltuv süsteemse ekspositsiooni suurenemine. Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 24...48 tunniga ning kaks korda ööpäevas manustamisel on akumulatsioon väga väike.

Imendumine ja jaotumine

Tofatsitiniib on hästi imenduv ja selle suukaudne biosaadavus on 74%. Tofatsitiniibi koosmanustamine kõrge rasvasisaldusega toiduga ei tekitanud muudatusi AUC-s, C aga vähenes 32%. Kliinilistes uuringutes manustati tofatsitiniibi kas koos söögiga või ilma. Pärast intravenoosset manustamist on jaotusruumala 87 l. Ligikaudu 40% tsirkuleerivast tofatsitiniibist on seotud plasmavalkudega. Tofatsitiniib seondub peamiselt albumiiniga ega näi seonduvat alfa1- happe glükoproteiiniga. Tofatsitiniib jaotub ühtlaselt punaste vereliblede ja plasma vahel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Tofatsitiniibi kliirensimehhanismid toimivad ligikaudu 70% ulatuses maksa ainevahetuse ning 30% ulatuses lähteravimi renaalse eritumise kaudu. Tofatsitiniibi ainevahetust vahendab peamiselt CYP3A4, vähesel määral ka CYP2C19. Inimestega läbiviidud radioloogiliselt märgistatud uuringus moodustas üle 65% tsirkuleerivast üldradioaktiivsusest toimeaine muutumata kujul, ülejäänud 35% moodustasid 8 metaboliiti, igaüks neist alla 8% üldradioaktiivsusest. Kõiki metaboliite on täheldatud loomaliikidel ning arvatavalt on neil JAK1/3 inhibeerimisel tofatsitiniibiga võrreldes väiksem kui 10- kordne võime. Inimproovide puhul ei esinenud tõendeid stereokonversiooni kohta. Tofatsitiniibi farmakoloogiline aktiivsus omistatakse lähtemolekulile. In vitro andmetel on tofatsitiniib MDR1, kuid mitte rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP), OATP1B1/1B3 või OCT1/2 substraat.

Farmakokineetilised toimed patsientidel

CYP ensüümide ensümaatiline aktiivsus on RA patsientidel kroonilise põletiku tõttu vähenenud. RA patsientidel tofatsitiniibi suukaudne kliirens ajas ei muutu, näidates, et tofatsitiniib ei normaliseeri CYP ensüümide aktiivsust.

Populatsiooni FK analüüs RA patsientidel näitas, et tofatsitiniibi süsteemne ekspositsioon (AUC) äärmuslike kehakaalude (40 kg, 140 kg) juures oli sarnane (kõikumine 5%) 70 kg kehakaaluga patsiendi omale. Eakatel 80-aastastel patsientidel oli hinnanguliselt alla 5% kõrgem AUC kui keskmisel 55-aasta vanusel. Naistel oli hinnanguliselt 7% madalam AUC kui meestel. Lisaks näitavad olemasolevad andmed, et tofatsitiniibi AUC ei erinenud eriti valgete, mustanahaliste ja asiaatidest patsientide puhul. Täheldati ligikaudset lineaarset suhet kehakaalu ja jaotusruumala vahel, mis tähendas kõrgemat tipp- (C ) ja madalamat miinimum- (C ) kontsentratsiooni väiksema kehakaaluga patsientide puhul. Seda erinevust ei peetud aga kliiniliselt oluliseks. Patsientidevaheline varieeruvus (protsentuaalne variatsioonikoefitsient) tofatsitiniibi AUC-s on hinnanguliselt u 27%. Aktiivse PsA, mõõduka kuni raske haavandilise koliidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientide populatsiooni FK-analüüsi tulemused olid kooskõlas RA patsientide analüüsitulemustega. Neerukahjustus

Kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min), keskmise (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) neerukahjustusega uuringus osalejatel oli vastavalt 37%, 43% ja 123% kõrgem AUC võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega (vt lõik 4.2). Lõpufaasi neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) uuringus osalejatel oli dialüüsi osa tofatsitiniibi kogukliirensisse suhteliselt väike. Pärast üht 10 mg annust oli ESRD uuringus osalejate keskmine AUC mitte-dialüüsi päeval mõõdetuna ligikaudu 40% (90% usaldusvahemikud: 1,5...95%) kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Kliinilistes uuringutes ei hinnatud tofatsitiniibi kasutamist patsientidel, kelle algtaseme kreatiniini kliirens (hinnatud Cockcrofti-Gaulti võrrandiga) oli alla 40 ml/min (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kerge (Child-Pugh A) ja keskmise (Child-Pugh B) maksakahjustusega uuringus osalejatel oli normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 3% ja 65% kõrgem AUC. Kliinilistes uuringutes ei hinnatud tofatsitiniibi kasutamist raske maksakahjustusega uuringus osalejatel (Child-Pugh C) (vt lõigud 4.2 ja 4.4) ega B- või C-hepatiidi suhtes positiivsetel patsientidel.

Koostoimed

Tofatsitiniib ei ole CYP-ide (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) inhibiitor ega indutseerija ja ei ole uridiin-5'-difosfaatglükuronosüüli transferaaside (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7) inhibiitor. Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole tofatsitiniib MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ega MRP inhibiitor.

Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja õhukese polümeerikattega tablettide ravimvormide farmakokineetiline võrdlus

Tofatsitiniibi 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel üks kord ööpäevas ja tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamisel kaks korda ööpäevas täheldati ühesugust farmakokineetikat (AUC ja C ). Lapsed

Farmakokineetika juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel Populatsiooni farmakokineetika analüüs, mis põhines nii tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablettide (manustatuna kaks korda ööpäevas) kui ka tofatsitiniibi võrdväärse suukaudse lahuse kehakaalul põhineva annuse (manustatuna kaks korda ööpäevas) manustamise tulemustel, näitas, et JIA-ga patsientide kehakaalu vähenemise korral tofatsitiniibi kliirens aeglustus ja jaotusruumala vähenes. Olemasolevad andmed näitasid, et puudusid east, rassist, soost, patsiendi tüübist või haiguse uuringueelsest raskusastmest olenevad kliiniliselt olulised erinevused tofatsitiniibi ekspositsioonis (AUC). Patsientidevaheline varieeruvus (protsentuaalne variatsioonikoefitsient) tofatsitiniibi AUC-s on hinnanguliselt ligikaudu 24%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid immuun- ja hematopoeetilistele süsteemidele, mille põhjuseks peetakse tofatsitiniibi farmakoloogilisi omadusi (JAK inhibitsiooni). Kliiniliselt olulistes annustes täheldati immunosupressiooni teiseseid toimeid, nt bakteriaalseid ja viirusinfektsioone ning lümfoomi. Lümfoomi täheldati 3-l 8-st täiskasvanud ahvist tofatsitiniibi 6- või 3-kordsel kliinilise ekspositsiooni tasemel (seondumata AUC inimestel annuses 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas) ning 0-l 14-st noorest ahvist 5- või 2,5-kordsel kliinilise ekspositsiooni tasemel (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas). Lümfoomi osas oli ahvide ekspositsioon kõrvaltoimete mittetäheldamise tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) ligikaudu 1- või 0,5-kordsel kliinilise ekspositsiooni tasemel (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas). Teised leiud annustel, mis ületasid inimeste ekspositsiooni, hõlmasid toimeid hepaatilisele ja gastrointestinaalsele süsteemile.

Tofatsitiniib ei ole rea in vitro ja in vivo geenimutatsioonide ja kromosoomihälvete katsete alusel mutageenne ega genotoksiline.

Tofatsitiniibi kantserogeenset potentsiaali hinnati 6-kuulises rasH2 transgeenses hiire kantserogeensuse uuringus ja 2-aastases roti kantserogeensuse uuringus. Tofatsitiniib ei olnud hiirtele kantserogeenne kogustes, mis ületasid kuni 38 või 19 korda kliinilise ekspositsiooni taseme (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas). Rottidel täheldati healoomulisi munandite interstitsiaalseid (Leydigi) rakutuumoreid; healoomulisi Leydigi rakutuumoreid rottidel ei seostata Leydigi rakutuumorite riskiga inimestel. Emastel rottidel täheldati kliinilise ekspositsiooni taset (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas) kuni 83 või 41 korda ja rohkem ületavates kogustes hibernoome (pruuni rasvkoe maliigsust). Emastel rottidel täheldati kliinilise ekspositsiooni taset (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas) 187 või 94 korda ületavates kogustes healoomulisi tümoome.

arengutoksilisuse kohta ega toimeid suguküpseks saamisele ja pärast suguküpseks saamist ei täheldatud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse kohta (paaritumine ja fertiilsus). Ühekuulises uuringus noortel rottidel ja 39-nädalases uuringus noortel ahvidel täheldati tofatsitiniibiga seostatavaid toimeid immuunsusega seotud ja hematoloogilistele parameetritele, mis olid kooskõlas JAK1/3 ja JAK2 inhibeerimisega. Need toimed olid pöörduvad ja kooskõlas samade ekspositsioonide korral täiskasvanud loomadel täheldatutega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos laktoosmonohüdraat naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat

Tableti kate

hüpromelloos 6cP (E464) titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat makrogool 3350 triatsetiin FD&C sinine nr 2 / indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) (ainult 10 mg tugevus) FD&C sinine nr 1 / briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) (ainult 10 mg tugevus)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

HDPE pudelid ränigeeliga desikandi ja lapsekindla polüpropüleenist sulguriga, mis sisaldavad 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alumiiniumfooliumist / PVC alumiiniumfooliumist blistrid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 56, 112 või 182 õhukese polümeerikattega tabletti.

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

HDPE pudelid ränigeeliga desikandi ja lapsekindla polüpropüleenist sulguriga, mis sisaldavad 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alumiiniumfooliumist / PVC alumiiniumfooliumist blistrid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 56, 112 või 182 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. märts 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab tofatsitiniibtsitraati, mis vastab 11 mg tofatsitiniibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 152,23 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Roosad ovaalsed tabletid ligikaudsete keskmiste mõõtmetega 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (pikkus korda laius korda paksus); tableti serva ühte otsa on puuritud süvend ja tableti ühel küljel on märgistus „JKI 11“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Anküloseeriv spondüliit

Tofatsitiniib on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanud patsientidele, kelle ravivastus tavapärasele ravile on olnud ebapiisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi selliste haigusseisundite diagnoosimises ja ravis, milleks tofatsitiniib on näidustatud.

Annustamine

Reumatoidartriit, psoriaatriline artriit ja anküloseeriv spondüliit

Soovitatav annus on üks 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett üks kord ööpäevas, mida ei tohi ületada.

Kasutamisel koos MTX-iga ei ole annuse kohandamine vajalik.

Teave ülemineku kohta tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettidelt tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele ja vastupidi vt tabel 1.

Manustamise katkestamine ja lõpetamine

Ravi tofatsitiniibiga tuleb katkestada raske infektsiooni tekkimisel kuni infektsiooni nähtude kadumiseni.

Manustamise katkestamine võib olla vajalik annusega seotud laboratoorsete analüüside kõrvalekallete puhul, sh lümfopeenia, neutropeenia ja aneemia korral. Nagu kirjeldatud alltoodud tabelites 2, 3 ja 4, sõltuvad manustamise ajutise katkestamise või täieliku lõpetamise soovitused laboratoorsete analüüside kõrvalekallete raskusest (vt lõik 4.4).

Manustamist ei ole soovitatav alustada patsientidel, kelle lümfotsüütide absoluutarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) on alla 750 raku mm3 kohta.

Tabel 2. Väike lümfotsüütide absoluutarv Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku mm3 kohta) ALC on suurem kui või Annust mitte muuta. võrdne 750-ga ALC 500…750 Juhul kui ALC vähenemine sellesse vahemikku on püsiv (rutiinse ALC alla 500 Kui laboratoorne väärtus on kinnitatud 7 päeva jooksul toimunud

Manustamist ei ole soovitatav alustada patsientidel, kelle neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) on alla 1000 raku mm3 kohta.

Tabel 3. Väike neutrofiilide absoluutarv

Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku mm3 kohta) ANC üle 1000 Annust mitte muuta. ANC 500...1000 Juhul kui ANC vähenemine sellesse vahemikku on püsiv (rutiinse ANC alla 500 Kui laboratoorne väärtus on kinnitatud 7 päeva jooksul toimunud

Manustamist ei ole soovitatav alustada patsientidel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 9 g/dl.

Tabel 4. Madal hemoglobiini väärtus Laboratoorne väärtus Soovitus (g/dl) Langus vähem kui või kuni Annust mitte muuta. 2 g/dl ning väärtus kõrgem kui või võrdne 9,0 g/dl Langus rohkem kui 2 g/dl Manustamine tuleb katkestada kuni hemoglobiini väärtuste või väärtus madalam kui normaliseerumiseni. 8,0 g/dl (kinnitatud kordusanalüüsidega)

Koostoimed

Tofatsitiniibi annust tuleb vähendada 5 mg õhukese polümeerikattega tabletini üks kord ööpäevas patsientidel, kes saavad 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine anküloseeriva spondüliidi korral

Erirühmad

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed kasutamise kohta 75-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud. 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutamise kohta vt lõik 4.4.

Maksakahjustus

Tabel 5. Annuse kohandamine maksakahjustuse korral Maksakahjustuse Klassifikatsioon Erineva tugevusega tablettide annuste raskusaste kohandamine maksakahjustuse korral Kerge Child-Pugh A Annust ei ole vaja kohandada. Mõõdukas Child-Pugh B Annust tuleb vähendada ühe 5 mg õhukese Raske Child-Pugh C Tofatsitiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega

Neerukahjustus

Tabel 6. Annuse kohandamine neerukahjustuse korral Neerukahjustuse Kreatiniini kliirens Erineva tugevusega tablettide annuste kohandamine raskusaste neerukahjustuse korral Kerge 50…80 ml/min Annust ei ole vaja kohandada. Mõõdukas 30…49 ml/min Annust ei ole vaja kohandada. Raske (sh < 30 ml/min Annust tuleb vähendada ühe 5 mg õhukese hemodialüüsi polümeerikattega tabletini üks kord ööpäevas, kui saavad näidustatud annus normaalse neerufunktsiooni korral patsiendid) on üks 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastav

Lapsed

Tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni alla 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tofatsitiniibi võetakse suukaudselt, koos toiduga või ilma.

Kogu annuse nõuetekohaseks manustamiseks tuleb 11 mg tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid võtta tervelt. Neid ei tohi purustada, poolitada ega närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivne tuberkuloos (TB), rasked infektsioonid, nt sepsis, või oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2). Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tofatsitiniibi tohib kasutada ainult siis, kui järgmistele kriteeriumitele vastavatel patsientidel teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole:

65-aastased ja vanemad;
patsiendid, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või kellel on muud

kardiovaskulaarsed riskitegurid (nt praegused või varasemad pikaajalised suitsetajad);

pahaloomuliste kasvajate riskiteguritega patsiendid (nt praegune pahaloomuline kasvaja või selle

olemasolu anamneesis).

Kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

Kombinatsioon teiste raviviisidega

RA kliinilistes uuringutes esines tofatsitiniibi kooskasutamisel MTX-iga kõrvaltoimeid sagedamini kui tofatsitiniibi monoteraapia korral.

Tofatsitiniibi kliinilistes uuringutes ei ole uuritud tofatsitiniibi kasutamist kombinatsioonis fosfodiesteraas-4 inhibiitoritega.

Venoosne trombemboolia (VTE)

VTE nähtude ja sümptomitega patsiendid vajavad kohest hinnangut ning VTE kahtlusega patsientidel peab tofatsitiniibiga ravi katkestama olenemata ravimi annusest või näidustusest.

Reetina veeni tromboos

Rasked infektsioonid

Ravi tofatsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on aktiivsed infektsioonid, sh lokaliseerunud infektsioonid. Enne ravi alustamist tofatsitiniibiga tuleb ravi riske ja eeliseid kaaluda patsientidel:

kellel esinevad korduvad infektsioonid;

kellel esineb haigusloos raskeid või oportunistlikke infektsioone; kes on elanud või reisinud endeemsete mükooside levialadel; kellel esineb haigusseisundeid, mis võivad nad muuta infektsioonidele vastuvõtlikuks.

Patsiente tuleb tofatsitiniibi võtmise ajal ja järel hoolikalt jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite tekke suhtes. Ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekib raske või oportunistlik infektsioon või sepsis. Kui patsiendil tekib tofatsitiniibravi vältel uus infektsioon, peab ta kohe läbima täieliku diagnostilise analüüsimise, mis sobib immunokomprimeeritud patsiendile, alustada tuleb sobiva antimikroobse raviga ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida. Kuna eakate ja diabeetikute hulgas esineb üldiselt rohkem infektsioone, peab eakate ja diabeetikute ravimisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.8). 65-aastastel ja vanematel patsientidel tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1).

Tuberkuloos Enne ravi alustamist tofatsitiniibiga tuleb ravi riske ja eeliseid kaaluda patsientidel:

kes on kokku puutunud TB-ga; kes on elanud või reisinud endeemse TB levialadel.

Tofatsitiniibi manustamise eelselt ning vastavalt suunistele ka manustamise ajal tuleb patsiente hinnata ja testida latentse või aktiivse infektsiooni suhtes.

Latentse TB-ga patsiente, kelle testi tulemus on positiivne, tuleb enne tofatsitiniibi manustamist ravida standardse mükobakterivastase raviga.

Viiruse reaktivatsioon

Tofatsitiniibi saavatel patsientidel on täheldatud viiruse reaktivatsiooni ja herpesviiruse (nt herpes zoster) reaktivatsiooni (vt lõik 4.8).

Herpes zoster’i risk näib olevat suurem järgmistel tofatsitiniibiga ravitud patsientidel:

Jaapani või Korea päritolu patsiendid; patsiendid, kelle ALC on alla 1000 raku mm3 kohta (vt lõik 4.2); kroonilise RA-ga patsiendid, keda on eelnevalt ravitud kahe või enama bioloogilise haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR); patsiendid, keda ravitakse annusega 10 mg kaks korda ööpäevas.

Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt)

Tofatsitiniibi võtvatel patsientidel täheldati tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemist.

Randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidiga ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega (vt lõigud 4.8 ja 5.1). 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid, tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1). Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Tofatsitiniib võib mõjutada organismi pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme.

patsientidel pahaloomuliste kasvajate, eriti mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi suurenenud esinemissagedust võrreldes TNF-i inhibiitoritega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi esinemist tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati ka teistes kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgse kasutamise ajal.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti perforatsioonid

Luumurrud

Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud luumurde.

Olenemata näidustusest ja annusest tuleb tofatsitiniibi kasutada ettevaatusega luumurdude tekke riskiteguritega patsientidel, nt eakatel, naistel ja kortikosteroide kasutavatel patsientidel.

Maksaensüümid

Mõnedel patsientidel seostati maksaensüümide aktiivsuse suurenemist tofatsitiniibraviga (vt lõik 4.8, maksaensüümide analüüsid). Kaaludes tofatsitiniibiga ravi alustamist patsientidel, kellel on suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus, tuleb olla ettevaatlik, seda eriti juhul, kui ravi alustatakse kombinatsioonis potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimpreparaatidega nagu MTX. Ravi alustamise järel on soovitatav teha rutiinseid maksaanalüüse ning igasuguste maksaensüümide aktiivsuse suurenemise põhjuseid otsekohe uurida, et tuvastada võimalikud ravimipõhised maksakahjustused. Ravimitekkese maksakahjustuse kahtluse korral tuleb tofatsitiniibi manustamine katkestada kuni diagnoosi välistamiseni. Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tofatsitiniibi manustamisega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest. Teatatud allergiliste reaktsioonide hulgas olid angioödeem ja urtikaaria; esinenud on raskeid

reaktsioone. Raskete allergiliste või anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi tofatsitiniibiga kohe katkestada.

Laboratoorsed parameetrid

Neutrofiilid Tofatsitiniibraviga seostati neutropeenia (alla 2000 raku mm3 kohta) suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga. Ravi tofatsitiniibiga ei ole soovitatav alustada patsientidel, kelle ANC on alla 1000 raku mm3 kohta. ANC-d tuleb mõõta algtasemel ning pärast 4...8 ravinädalat ning seejärel iga 3 kuu järel. Soovitatavaid annustamise kohandusi vastavalt ANC-le vt lõik 4.2.

Hemoglobiin Tofatsitiniibraviga on seostatud hemoglobiinisisalduse langust. Ravi tofatsitiniibiga ei ole soovitatav alustada patsientidel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 9 g/dl. Hemoglobiini tuleb mõõta algtasemel ning pärast 4...8 ravinädalat ning seejärel iga 3 kuu järel. Soovituslikke annustamise kohandusi vastavalt hemoglobiinitasemele vt lõik 4.2.

Lipiidide jälgimine Tofatsitiniibraviga seostati lipiidinäitude tõusu, nt üldkolesterool, madala tihedusega lipoproteiin (LDL) ja kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL). Maksimaalne toime avaldus reeglina 6 nädala jooksul. Lipiidinäitude hindamine tuleb teha 8 nädalat pärast tofatsitiniibiga ravi alustamist. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia ravijuhistele. Tofatsitiniibiga seotud üld- ja LDL-kolesterooli tõusu korral võib statiinravi kasutamine vähendada kolesterooli näitajad ravieelsele tasemele.

Hüpoglükeemia diabeedivastast ravi saavatel patsientidel

Enne tofatsitiniibiga ravi alustamist on soovitatav kõiki patsiente vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile. Tofatsitiniibiga koos ei ole soovitatav kasutada elusvaktsiine. Elusvaktsiinide kasutamise otsuse langetamisel tuleb arvestada patsiendil olemasoleva immunosupressiooniga.

Seedetrakti obstruktsioon toimeainet prolongeeritult vabastavate mittedeformeeruvate ravimvormide korral

Tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel olemasoleva raske seedetrakti stenoosiga (patoloogiline või iatrogeenne) patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Teisi toimeaineid sisaldavaid toimeainet prolongeeritult vabastavaid mittedeformeeruvaid ravimvorme kasutanud teadaolevate striktuuridega patsientidel on harva teatatud seedetrakti obstruktsiooni sümptomitest.

Abiainete sisaldus

Tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad sorbitooli. Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.

Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide võime mõjutada tofatsitiniibi farmakokineetikat (FK)

Tofatsitiniibi kontsentratsioon plasmas väheneb, kui seda manustatakse koos tugevatoimeliste CYP indutseerijatega (nt rifampitsiin). Üksnes CYP2C19 inhibiitorid või P-glükoproteiin ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt tofatsitiniibi FK-d. Manustamine koos ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor), flukonasooliga (keskmine CYP3A4 ja tugev CYP2C19 inhibiitor), takroliimusega (nõrk CYP3A4 inhibiitor) ning tsüklosporiiniga (keskmine CYP3A4 inhibiitor) suurendas tofatsitiniibi AUC-d, rifampitsiin (tugev CYP indutseerija) aga vähendas tofatsitiniibi AUC-d. Tofatsitiniibi manustamine koos tugevate CYP indutseerijatega (nt rifampitsiin) võib põhjustada kliinilise ravivastuse kadumise või vähenemise (vt joonis 1). CYP3A4 tugevatoimeliste indutseerijate manustamine koos tofatsitiniibiga ei ole soovitatav. Manustamine koos ketokonasooli ja flukonasooliga suurendas tofatsitiniibi C -i, takroliimus, tsüklosporiin ja rifampitsiin aga vähendasid tofatsitiniibi C -i. Samaaegne manustamine koos MTX-iga (15...25 mg üks kord nädalas) ei mõjutanud tofatsitiniibi FK-d RA patsientidel (vt joonis 1).

Joonis 1. Teiste ravimpreparaatide mõju tofatsitiniibi FK-le

Koosmanustatud FK Suhe ja 90% Soovitus ravimpreparaat usaldusvahemik

CYP3A inhibiitor Ketokonasool AU V ähendada tofatsitiniibi annusta CYP3A ja C F Y lu P k o C n a so i o n l h ibiitor CY R P i f i a n m du p t i s t e s e ii r n i ja Metotreksaat AU Annust mitte kohandada Takroliimus AU Tofatsitiniibi manustamist koos Tsüklosporiin AU Tofatsitiniibi manustamist koos Märkus: referentsrühm manustas üksnes tofatsitiniibi a Patsientidel, kes saavad tofatsitiniibi annuses 10 mg kaks korda ööpäevas, tuleb annust vähendada 5 mg-ni kaks korda ööpäevas. Patsientidel, kes saavad tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, tuleb annust vähendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Tofatsitiniibi võime mõjutada muude ravimpreparaatide FK-d Tofatsitiniibi koosmanustamine ei mõjutanud tervetel naissoost vabatahtlikel suukaudsete kontratseptiivide, levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli FK-d. RA patsientidel vähendas tofatsitiniibi koosmanustamine MTX-iga (üks kord nädalas 15...25 mg) MTX-i AUC-d 10% ja C -i 13%. MTX-i ekspositsiooni vähenemismäär ei anna alust MTX-i individuaalsete annuste muutmiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Imetamine

Fertiilsus

Formaalseid uuringuid võimaliku toime kohta inimese viljakusele ei ole läbi viidud. Tofatsitiniib kahjustas emaste rottide viljakust, kuid mitte isaste rottide oma (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tofatsitiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriit Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed olid rasked infektsioonid (vt lõik 4.4). Pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega olid tofatsitiniibi kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid pneumoonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), kuseteede infektsioon (0,4%), tselluliit (0,4%), divertikuliit (0,3%) ja apenditsiit (0,2%). Tofatsitiniibi kasutamisel teatati järgmistest oportunistlikest infektsioonidest: TB ja muud mükobakteriaalsed infektsioonid, krüptokokk, histoplasmoos, ösofageaalne kandidiaas, multidermatomaalne herpes zoster, tsütomegaloviiruse infektsioon, BK-viirusinfektsioonid ja listerioos. Mõnel patsiendil avaldus haigus dissemineerunud, mitte lokaliseerunud kujul. Esineda võib ka teisi infektsioone, millest kliinilistes uuringutes ei teatatud (nt koktsidioidmükoos).

Psoriaatiline artriit Üldjoontes oli tofatsitiniibiga ravi saanud aktiivse PsA-ga patsientide ohutusprofiil kooskõlas tofatsitiniibiga ravi saanud RA-ga patsientidel täheldatuga.

Kõrvaltoimete tabel

harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 7. Kõrvaltoimed Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni < 1/10 000 saa hinnata Infektsioonid ja Pneumoonia Tuberkuloos Sepsis Kesknärvi- infestatsioonid Gripp Divertikuliit Urosepsis süsteemi Herpes zoster Püelonefriit Dissemineerunud tuberkuloos Kuseteede Tselluliit TB Krüptokokk- infektsioon Herpes simplex Baktereemia meningiit Sinusiit Viraalne gastroenteriit Pneumocystis Nekrotiseeriv Bronhiit Viirusinfektsioon jirovecii fastsiit Nasofarüngiit pneumoonia Entsefaliit Farüngiit Pneumokokiline Stafülokokk- Hea-, Kopsuvähk Lümfoom pahaloomulised Mittemelanoomsed ja täpsustamata nahavähid kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Lümfopeenia Leukopeenia lümfisüsteemi Aneemia Neutropeenia häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus* häired Angioödeem* Ainevahetus- ja Düslipideemia toitumishäired Hüperlipideemia Psühhiaatrilised Insomnia häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Südame häired Müokardiinfarkt Vaskulaarsed Hüpertensioon Venoosne häired trombemboolia** Respiratoorsed, Köha Düspnoe rindkere ja Siinuste ummistus mediastiinumi häired Seedetrakti Ülakõhuvalu häired Oksendamine Kõhulahtisus Iiveldus Gastriit Düspepsia

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni < 1/10 000 saa hinnata Maksa ja Hepaatiline steatoos Kõrvalekalded sapiteede häired Maksaensüümide maksafunktsiooni Naha ja Nahalööve Erüteem nahaaluskoe Akne Kihelus kahjustused Lihaste, luustiku Artralgia Liigeste paistetus Lihaste ja luustiku ja sidekoe Tendoniit valu kahjustused Üldised häired ja Perifeersed tursed Püreksia manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Uuringud Vere kreatiini Vere fosfokinaasi kreatiniinisisalduse aktiivsuse suurenemine suurenemine Vere Vigastus, Sideme nihestus mürgistus ja Lihasevenitus protseduuri tüsistused *Spontaansete teadete alusel **Venoosne trombemboolia hõlmab PE-d, SVT-d, reetina veeni tromboosi ja aju venoosse siinuse tromboosi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Venoosne trombemboolia Reumatoidartriit Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel VTE esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 5.1). Enamik neist tüsistustest olid rasked ja mõni lõppes surmaga. PE esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,17 (0,08…0,33); 0,50 (0,32…0,74) ja 0,06 (0,01…0,17) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. TNF-i inhibiitoritega võrreldes oli riskitiheduste suhe PE korral 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel 2,93 (0,79…10,83) ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel 8,26 (2,49; 27,43) (vt lõik 5.1). Enamikul tofatsitiniibiga ravitud patsientidest (97%), kellel täheldati PE-d, olid VTE riskitegurid. Anküloseeriv spondüliit Randomiseeritud, kontrolliga II ja III faasi kombineeritud kliinilistes uuringutes ei esinenud kuni 48 nädala jooksul tofatsitiniibiga ravitud 420 patsiendil (jälgimisperioodi kestus 233 patsiendiaastat) mitte ühtegi VTE juhtu.

Infektsioonid

Reumatoidartriit Kontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes olid infektsioonimäärad 0...3 kuu jooksul 5 mg (õhukese polümeerikattega tablettidena) kaks korda ööpäevas (kokku 616 patsienti) ja 10 mg kaks korda ööpäevas (kokku 642 patsienti) tofatsitiniibi monoteraapia rühmades vastavalt 16,2% (100 patsienti) ja 17,9% (115 patsienti), võrrelduna 18,9% (23 patsienti) platseeborühmas (kokku 122 patsienti). Kontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes koos täiendavate HMR-idega olid infektsioonimäärad 0...3 kuu jooksul 5 mg kaks korda ööpäevas (kokku 973 patsienti) ja 10 mg kaks korda ööpäevas (kokku 969 patsienti) tofatsitiniib pluss HMR-i rühmas vastavalt 21,3% (207 patsienti) ja 21,8% (211 patsienti), võrrelduna 18,4% (103 patsienti) platseebo pluss HMR-i rühmas (kokku 559 patsienti).

Kõige sagedamini teatatud infektsioonideks olid ülemiste hingamisteede infektsioonid ja nasofarüngiit (vastavalt 3,7% ja 3,2%).

Rasked infektsioonid

Reumatoidartriit 6- ja 24-kuulistes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli raskete infektsioonide määr tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas monoteraapia rühmas 1,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Tofatsitiniibi 10 mg kaks korda ööpäevas monoteraapia rühmas oli määr 1,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta, platseeborühmas 0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ning MTX-i rühmas 1,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

6-, 12- ja 24-kuulise kestusega uuringutes olid raskete infektsioonide esinemismäärad tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg kaks korda ööpäevas pluss HMR-i rühmas vastavalt 3,6 ja 3,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta, võrrelduna 1,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-i rühmas. Pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega oli raskete infektsioonide üldine esinemismäär tofatsitiniibi 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades vastavalt 2,4 ja 3,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamad rasked infektsioonid olid muu hulgas pneumoonia, herpes zoster, kuseteede infektsioon, tselluliit, gastroenteriit ja divertikuliit. Teatatud on oportunistlike infektsioonide juhtudest (vt lõik 4.4).

Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel raskete infektsioonide esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 4.4).

(2,41; 3,37); 3,64 (3,11; 4,23) ja 2,44 (2,02; 2,92) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. Võrreldes TNF-i inhibiitoritega oli tofatsitiniibi annuse 5 mg kaks korda ööpäevas ja tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas manustamisel riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) raskete infektsioonide puhul vastavalt 1,17 (0,92; 1,50) ja 1,48 (1,17; 1,87).

Anküloseeriv spondüliit II ja III faasi kombineeritud kliinilistes uuringutes kuni 48 nädala jooksul kaks korda ööpäevas 5 mg tofatsitiniibi saanud 316 patsiendist ühel tekkis tõsine infektsioon (aseptiline meningiit), mis annab tulemuseks haigestumuskordaja 0,43 kõrvaltoimetega patsienti 100 patsiendiaasta kohta.

Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud 65-aastastel ja vanematel patsientidel, kellele manustati tofatsitiniibi 10 mg kaks korda ööpäevas, raskete infektsioonide esinemissageduse suurenemist võrreldes patsientidega, kellele manustati tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või TNF-i inhibiitoreid (vt lõik 4.4). 65-aastastel ja vanematel patsientidel oli raskete infektsioonide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 4,03 (3,02; 5,27); 5,85 (4,64; 7,30) ja 3,73 (2,81; 4,85) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta.

Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel või vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel herpes zoster’i juhtude sagenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega. Herpes zoster’i haigestumuskordaja (95% CI) oli tofatsitiniibi

annuse 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annuse 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite kasutamisel vastavalt 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) ja 1,18 (0,90; 1,52) kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta.

Laborianalüüsid

RA pikaajalistes ohutuspopulatsiooni uuringutes leidis kinnitust ALC vähenemine alla 500 raku mm3 kohta 1,3% patsientidest ja ALC 500 …750 rakku mm3 kohta 8,4% patsientidest, kombineerituna 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg kaks korda ööpäevas annuste põhjal.

ALC vähenemist alla 750 raku mm3 kohta seostati raskete infektsioonide suurenenud esinemissagedusega (vt lõik 4.4).

RA pikaajalises ohutuspopulatsioonis jäi ANC näidu vähenemise muster ja esinemissagedus samasuguseks, mida nähti kontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).

Trombotsüüdid RA, PsA ja anküloseeriva spondüliidi III faasi kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel pidi uuringusse kaasamiseks olema trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku mm3 kohta, seetõttu puudub teave nende patsientide kohta, kelle trombotsüütide arv oli enne tofatsitiniibiga ravi alustamist < 100 000 rakku mm3 kohta.

Maksaensüümide analüüsid Aeg-ajalt leidis RA patsientidel kinnitust maksaensüümide aktiivsuse suurenemine üle 3 korra normi ülempiirist (3 × ULN). Maksaensüümide aktiivsuse suurenemisega nendel patsientidel andis ravirežiimi muutmine, nt kaasneva HMR-i annuse vähendamine, tofatsitiniibravi katkestamine või tofatsitiniibi annuse vähendamine tulemuseks maksaensüümide aktiivsuse vähenemise või normaliseerumise. RA III faasi monoteraapia uuringu kontrolliga osas (0...3 kuud) (I uuring, vt lõik 5.1), täheldati 1,65%, 0,41% ja 0% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist tõusu üle 3 × ULN. Selles uuringus täheldati 1,65%, 0,41% ja 0% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist tõusu üle 3 × ULN.

RA III faasi täiendava HMR-iga uuringu kontrolliga osas (0...3 kuud) (II…V uuring, vt lõik 5.1) täheldati 0,9%, 1,24% ja 1,14% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN. Nendes uuringutes täheldati 0,72%, 0,5% ja 0,31% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi

5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN.

RA pikaajalistes jätku-uuringutes täheldati HMR-ide taustravi puhul ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 x ULN 1,8% ja 1,6% patsientidest, kes said tofatsitiniibi vastavalt annustes 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas. ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 x ULN täheldati nii tofatsitiniibi 5 mg kui 10 mg kaks korda ööpäevas saanud rühmades vähem kui 1,0%.

Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel või vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravimisel ALAT-i aktiivsuse suurenemist 3 x ULN või rohkem vastavalt 6,01%, 6,54% ja 3,77% patsientidest. ASAT-i aktiivsuse suurenemist 3 x ULN või rohkem täheldati tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravimisel vastavalt 3,21%, 4,57% ja 2,38% patsientidest.

Muutused lipiidinäitudes alates algtasemest kuni uuringu lõpuni (6...24 kuud) RA kontrolliga kliinilistes uuringutes on kokku võetud allpool.

Keskmine LDL-kolesterooli näit tõusis 12. kuuks 15% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ning 20% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas, ja tõusis 24. kuuks 16% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 19% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas. Keskmine HDL-kolesterooli näit tõusis 12. kuuks 17% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ning 18% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas, ja tõusis 24. kuuks 19% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 20% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas.

Tofatsitiniibravi lõpetamisel langesid lipiidide tasemed algnäitudeni.

Keskmine LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhe ja apolipoproteiin B (ApoB) / ApoA1 suhe jäi tofatsitiniibravil olevatel patsientidel peaaegu muutumatuks.

RA kontrolliga kliinilises uuringus vähenes tõus LDL-kolesterooli ja ApoB tasemes pärast statiinravi ravieelsele tasemele.

RA pikaajalistes ohutuspopulatsioonides jäi lipiidinäitude tõus samaks, mida nähti kontrolliga kliinilistes uuringutes.

Keskmine LDL-kolesterooli näit tõusis tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas,

tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidel

12. kuuks vastavalt 13,80%, 17,04% ja 5,50% võrra ja 24. kuuks vastavalt 12,71%, 18,14% ja 3,64% võrra.

Keskmine HDL-kolesterooli näit tõusis tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas,

Müokardiinfarkt

Reumatoidartriit Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel oli mitteletaalse müokardiinfarkti esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) ja 0,16 (0,07; 0,31) patsiendil 100 patsiendiaasta kohta. Teatati mõnest letaalsest müokardiinfarktist, mille esinemissagedus oli tofatsitiniibiga ravitud patsientidel sarnane TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Uuringus jälgiti 3 aasta jooksul vähemalt 1500 patsienti.

Pahaloomulised kasvajad, v.a mittemelanoomne nahavähk

4.9 Üleannustamine

Farmakokineetilised andmed kuni (k.a.) ühe 100 mg annuse kohta tervetel vabatahtlikel näitavad, et enam kui 95% manustatud annusest väljutatakse eeldatavalt 24 tunni jooksul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilised rühmad: immunosupressandid, Janus-kinaasi (jak) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF01

Toimemehhanism

Farmakodünaamilised toimed

RA patsientidel täheldati pärast ravi tofatsitiniibiga seerumi C-reaktiivse valgu (CRV) tasemes kiiret vähenemist, mis säilis kuni ravi lõpuni. Muudatused CRV-s, mida tofatsitiniibravi ajal täheldati, ei olnud 2 nädalat pärast ravi katkestamist täielikult pöörduvad, viidates farmakodünaamilise aktiivsuse pikemale kestusele võrreldes poolväärtusajaga.

Vaktsiiniuuringud

paranes pärast ravi standardses annuses viirusevastase ravimpreparaadiga. Sellel patsiendil esines

hiljem jõuline, ehkki hiline humoraalne ja rakuline vastus vaktsiinile (vt lõik 4.4). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit Tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettide tõhusust ja ohutust hinnati 6 randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga mitmekeskuselises uuringus üle 18-aastastel patsientidel, kellel oli diagnoositud aktiivne RA lähtuvalt Ameerika Reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology, ACR) kriteeriumitest. Tabelis 8 on teave uuringu asjakohase ülesehituse ja populatsiooni omaduste kohta.

Tabel 8. III faasi kliinilised uuringud RA patsientidel tofatsitiniibi annustega 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas Uuringud Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V Uuring VI Uuring VII (ORAL Solo) (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL Step) (ORAL Start) (ORAL Patsiendirühm HMR-IR HMR-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX-iga MTX-IR Kontroll Platseebo Platseebo Platseebo Platseebo Platseebo MTX MTX, Taustravi Puudubb tsHMR-id MTX MTX MTX Puudubb 3 paralleelrühma Põhiomadused Monoteraapia Erinevad Aktiivne Röntgen TNFi-IR Monoteraapia, Tofatsitiniib Ravitud 610 792 717 797 399 956 1146 patsientide arv Uuringu 6 kuud 1 aasta 1 aasta 2 aastat 6 kuud 2 aastat 1 aasta kogukestus Tõhususe 3. kuu: 6. kuu: 6. kuu: 6. kuu: 3. kuu: 6. kuu: 6. kuu: kaastulemus- ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50 näitajadc HAQ-DI DAS28- DAS28- mTSS HAQ-DI ACR70 DAS28- 4(ESR) < 2, 4(ESR) < 2, DAS28- DAS28- 4(ESR) < 2,6 6 6 4(ESR) < 2,6 4(ESR) < 2,6 Kohustuslik 3. kuu 6. kuu (platseebot saavad uuritavad 3. kuu NA NA aeg < 20% paranemisega tursunud ja valulike üleminekul liigeste arvus, kes hakkasid saama platseebolt tofatsitiniibi 3. kuul) tofatsitiniibi annusele 5 mgvõi 10 mg kaks korda ööpäevas a. ≤3 iganädalast annust (MTX-iga varem ravimata). b.Malaariaravimid olid lubatud. c Kaastulemusnäitajad: mTSS-i keskmine muutus algtasemega võrreldes; ACR20 või ACR70 vastusega uuritavate protsent; HAQ-DI keskmine muutus algtasemega võrreldes; DAS28-4(ESR) < 2,6 (remissioon) saavutavate uuritavate protsent. mTSS = modifitseeritud Sharpi skoori üldtulemus, ACR20(70) = paranemine Ameerika Reumatoloogiakolledži alusel ≥20% (≥70%), DAS28 = haiguse aktiivsuse skoor 28 liigese põhjal, ESR = erütrotsüütide sadenemiskiirus, HAQ-DI = tervise hindamise küsimustiku puude indeks, HMR = haigust modifitseeriv reumavastane ravim, IR = ebapiisav ravivastus, tsHMR= tavapärane sünteetiline HMR, TNFi = tuumori nekroosi faktori inhibiitor, NA = ei ole kohaldatav, ADA = adalimumab, MTX = metotreksaat

Ravivastus

ACR-i vastus Uuringutes ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ja ORAL Strategy tofatsitiniibravil olnud ACR20, ACR50 ja ACR70 vastuse saavutanud patsientide protsendid on toodud tabelis 9. Kõigis uuringutes saavutasid kas 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas tofatsitiniibi saanud patsiendid platseeboravil olnud patsientidega võrreldes (või Oral Start uuringus ka MTX-ravil olnud patsientidega võrreldes) 3. ja 6. kuuks statistiliselt olulise ACR20, ACR50 ja ACR70 vastuse.

Uuringu ORAL Strategy jooksul olid ravivastused tofatsitiniibile annuses 5 mg kaks korda ööpäevas + MTX arvuliselt sarnased adalimumabile annuses 40 mg + MTX ja mõlema ravi korral olid ravivastused arvuliselt suuremad kui tofatsitiniibi manustamisel annuses 5 mg kaks korda ööpäevas.

Ravi toime oli patsientidel sarnane, olenemata reumatoidfaktori staatusest, vanusest, soost, rassist või haigusseisundist. Aeg avaldumiseni oli kiire (uuringutes ORAL Solo, ORAL Sync ja ORAL Step juba 2. nädalal) ning vastuse ulatus ravi vältel tugevnes. Nagu ka üldine ACR-i ravivastus tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas saanud patsientidel, paranesid ACR-i ravivastuse kõik komponendid kõigis uuringutes algtasemest alates pidevalt, sh valulike ja tursunud liigeste arv, patsiendi ja arsti üldine hinnang, puudeindeksi skoorid, valu hinnang ja CRV võrreldes patsientidega, kes said platseebot koos MTX-iga või teisi HMR-e.

Tabel 9. ACR-i ravivastusega patsientide osakaal (%) Tulemus- Platseebo kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=122 monoteraapiana

3. kuu 26 60* 65*

ACR20

6. kuu NA 69 71

3. kuu 12 31* 37*

ACR50

6. kuu NA 42 47

3. kuu 6 15* 20***

ACR70

6. kuu NA 22 29

Tulemus- HMR(id) kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas + näitaja + HMR(id)

3. kuu 27 56* 63*

ACR20 6. kuu 31 53*** 57***

12. kuu NA 51 56

3. kuu 9 27* 33*

ACR50 6. kuu 13 34*** 36***

12. kuu NA 33 42

3. kuu 2 8 14*

ACR70 6. kuu 3 13*** 16***

12. kuu NA 19 25

Tulemus- Adalimumab 40 mg Aeg Platseebo korda ööpäevas + näitaja QOW + MTX ACR20

3. kuu 26 59* 57* 56***

6. kuu 28 51* 51* 46**

12. kuu NA 48 49 48

3. kuu 7 33* 27* 24***

ACR50 6. kuu 12 36*** 34*** 27**

12. kuu NA 36 36 33

3. kuu 2 12 15* 9*

ACR70 6. kuu 2 19*** 21*** 9*

12. kuu NA 22 23 17

Tulemus- Platseebo + MTX kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=156 + MTX

3. kuu 27 55* 66*

6. kuu 25 50* 62*

ACR20

12. kuu NA 47 55

24. kuu NA 40 50

3. kuu 8 28* 36*

6. kuu 8 32* 44*

ACR50

12. kuu NA 32 39

24. kuu NA 28 40

3. kuu 3 10 17*

6. kuu 1 14* 22*

ACR70

12. kuu NA 18 27

24. kuu NA 17 26

Tulemus- Platseebo + MTX kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=132 + MTX

3. kuu 24 41* 48***

ACR20

6. kuu NA 51 54

3. kuu 8 26* 28*

ACR50

6. kuu NA 37 30

3. kuu 2 14*** 10*

ACR70

6. kuu NA 16 16

Tulemus- MTX kaks korda ööpäevas Aeg ööpäevas näitaja N=184 monoteraapiana

3. kuu 52 69* 77*

6. kuu 51 71* 75*

ACR20

12. kuu 51 67 71*

24. kuu 42 63* 64*

3. kuu 20 40* 49*

6. kuu 27 46* 56*

ACR50

12. kuu 33 49 55*

24. kuu 28 48* 49*

3. kuu 5 20* 26*

ACR70

6. kuu 12 25* 37*

12. kuu 15 28 38*

24. kuu 15 34* 37*

Tulemus-näitaja Aeg Tofatsitiniib Tofatsitiniib Adalimumab ACR20 6. kuu 62,84 73,14ǂ 70,98 ACR50 6. kuu 38,28 46,01ǂ 43,78 ACR70 6. kuu 18,23 25,00ǂ 20,73 * p < 0,05; ** p < 0,001; *** p < 0,0001 versus. platseebo (versus MTX uuringus ORAL Start) ǂ p < 0,05 – tofatsitiniib 5 mg + MTX vs. tofatsitiniib 5 mg uuringus ORAL Strategy (normaalsed p-väärtused, mitmikvõrdluse alusel kohandamata) QOW = üle ühe nädala, N = analüüsitud uuritavate arv, ACR20/50/70 = paranemine Ameerika Reumatoloogiakolledži ≥ 20, 50, 70% põhjal, NA = ei ole kohaldatav, MTX = metotreksaat.

DAS28-4(ESR) ravivastus III faasi uuringute patsientidel oli algtasemel keskmine haiguse aktiivsuse skoor (DAS28-4[ESR]) 6,1...6,7. Kaks korda ööpäevas manustatavate 5 mg või 10 mg annustega ravitud patsientidel täheldati 3.kuul olulist vähenemist DAS28-4(ESR) näitajas algtasemega võrreldes (keskmine paranemine) vastavalt 1,8...2,0 ja 1,9...2,2, võrreldes platseeboravil olnud patsientidega (0,7...1,1). Uuringutes ORAL Step, ORAL Sync ja ORAL Standard DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28-4(ESR) < 2,6) saavutanud patsientide osakaalu andmed on näidatud tabelis 10. Tabel 10. DAS28-4(ESR) < 2,6 remissiooni saavutanud uuritavate arv (%) 3. ja 6. kuul

Tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas 3. kuu 133 6 + MTX Tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas 3. kuu 134 8* + MTX Platseebo + MTX 3. kuu 132 2 Tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 312 8* Tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 315 11*** Platseebo 6. kuu 158 3 Tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 198 6* + MTX Tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas 6. kuu 197 11*** + MTX Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. kuu 199 6* Platseebo + MTX 6. kuu 105 1 * p < 0,05; *** p < 0,0001 vs. platseebo SC = subkutaanne, QOW = üle ühe nädala, N = analüüsitud uuritavate arv, DAS28 = haiguse aktiivsuse skaala 28 liigest, ESR = erütrotsüütide sadenemiskiirus

Uuringus ORAL Start inhibeeris tofatsitiniibi monoteraapia 6. ja 12. kuul MTX-iga võrreldes oluliselt rohkem strukturaalse kahjustuse progresseerumist, nagu esitatud tabelis 11. Tulemus püsis ka 24. kuul. Erosiooni ja JSN-i skoori analüüsid vastasid üldistele tulemustele.

Tabel 11. Radiograafilised muutused 6. ja 12. kuul Platseebo Tofatsitiniib Tofatsitiniib Tofatsitiniib Tofatsitiniib + MTX 5 mg kaks 5 mg kaks korda 10 mg kaks 10 mg kaks N = 139 + MTX MTX ööpäevas + + MTX Keskmine N = 277 Keskmine MTX Keskmine (SD)a Keskmine erinevus N = 290 erinevus mTSSc Algtase 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –

6. kuu 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) –0,3 (–0,7; 0,0) 0,1 (2,0) –0,4 (–0,8; 0,0)

12. kuu 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) –0,6 (–1,3; 0,0) 0,1 (2,9) –0,9 (–1,5; –0,2)

6. kuu 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) –0,7 (–1,0; –0,3) 0,0 (1,2) –0,8 (–1,2; –0,4)

12. kuu 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) –0,9 (–1,4; –0,4) 0,0 (1,5) –1,3 (–1,8; –0,8)

Füüsilise funktsiooni vastus ja tervisega seotud tulemusnäitajad

Tofatsitiniib kas üksi või kombinatsioonis MTX--iga on näidanud füüsilise funktsiooni paranemist mõõdetuna HAQ-DI skooriga. Patsiendid, kes said tofatsitiniibi 5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas, näitasid platseeboga võrreldes oluliselt suuremat füüsilise funktsiooni paranemist algtasemest 3. kuul (uuringud ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Step) ning 6. kuul (uuringud ORAL Sync ja ORAL Standard). Tofatsitiniibi 5 või 10 mg kaks korda ööpäevas annust saanud patsiendid näitasid uuringutes ORAL Solo ja ORAL Sync oluliselt suuremat füüsilise funktsiooni paranemist võrreldes platseeboga juba 2. nädalal. Uuringute ORAL Standard, ORAL Step ja ORAL Sync muutus HAQ-DI skooris algtasemega võrreldes on esitatud tabelis 12.

Tabel 12. HAQ-DI LS keskmine erinevus algtasemega võrreldes 3. kuul Platseebo + MTX Tofatsitiniib Tofatsitiniib Adalimumab N = 96 N = 185 N = 183 N = 188 –0,24 –0,54*** –0,61*** –0,50*** N = 118 N = 117 N = 125 NA –0,18 –0,43*** –0,46*** NA Platseebo + Tofatsitiniib 5 mg kaks Tofatsitiniib 10 mg HMR(id) korda ööpäevas + kaks korda ööpäevas N = 147 N = 292 N = 292 NA –0,21 –0,46*** –0,56*** NA *** p < 0,0001, tofatsitiniib versus platseebo + MTX, LS = vähimruudud, N = patsientide arv, QOW = üle ühe nädala, NA = ei ole kohaldatav, HAQ-DI = tervise hindamise küsimustiku puude indeks

Kliiniliste ravivastuste kestus

Pikaajalised kontrollitud ohutusandmed

Uuring ORAL Surveillance (A3921133) oli mahukas (N = 4362) randomiseeritud, toimeaine kontrolliga turuletulekujärgne ohutuse jälgimisuuring 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur (kardiovaskulaarsed riskitegurid on määratletud kui: aktiivne suitsetaja, hüpertensiooni diagnoos, diabeet, perekonnaanamneesis enneaegne koronaartõbi, varasem koronaartõbi, sealhulgas varasem revaskulariseeriv protseduur, aortokoronaarne šunteerimine, müokardiinfarkt, südameseiskus, ebastabiilne stenokardia, äge koronaarsündroom, ja reumatoidartriidiga seotud ekstraartikulaarse haiguse esinemine, näiteks reumatoidsõlmed, Sjögreni sündroom, kroonilisest haigusest põhjustatud aneemia, kopsuilmingud). Enamik (üle 90%) tofatsitiniibiga ravitud praegustest või varem suitsetanud patsientidest olid suitsetanud üle 10 aasta, suitsetamise kestuse mediaanaeg oli vastavalt 35,0 ja 39,0 aastat. Uuringu alustamisel pidid patsiendid kasutama metotreksaadi stabiilset annust; uuringus lubati annust kohandada.

Tulemused kinnitatud tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste, kinnitatud pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) ja valitud muude kõrvaltoimete kohta on esitatud allpool. Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt) ja venoosne trombemboolia (VTE)

Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati mitteletaalse müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoriga. Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati VTE juhtude annusest sõltuvat sagenemist võrreldes TNF-i inhibiitoriga ravitud patsientidega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 13. Tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste, müokardiinfarkti ja venoosse trombemboolia

esinemissagedus ja riskitiheduste suhe MACEc IR (95% CI) 0,91 (0,67…1,21) 1,05 (0,78…1,38) 0,98 (0,79…1,19) 0,73 (0,52…1,01) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,24 (0,81…1,91) 1,43 (0,94…2,18) 1,33 (0,91…1,94) TNFi Letaalne müokardiinfarktc IR (95% CI) 0,00 (0,00…0,07) 0,06 (0,01…0,18) 0,03 (0,01…0,09) 0,06 (0,01…0,17) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 0,00 (0,00…Inf) 1,03 (0,21…5,11) 0,50 (0,10…2,49) TNFi Mitteletaalne müokardiinfarktc IR (95% CI) 0,37 (0,22…0,57) 0,33 (0,19…0,53) 0,35 (0,24…0,48) 0,16 (0,07…0,31) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 2,32 (1,02…5,30) 2,08 (0,89…4,86) 2,20 (1,02…4,75) TNFi VTEd IR (95% CI) 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) TNFi PEd IR (95% CI) 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02) TNFi SVTd IR (95% CI) 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30) TNFi a 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma andmed sisaldavad andmeid nende patsientide kohta, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. b Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas. c Ravi ajal või kuni 60 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist toimuvate sündmuste põhjal. d Ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist toimuvate sündmuste põhjal. Lühendid: MACE = tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused, MI = müokardiinfarkt, VTE = venoosne trombemboolia, PE = kopsuemboolia (pulmonaalne emboolia), SVT = süvaveenitromboos, TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad, Inf = lõpmatus Järgmised müokardiinfarkti (letaalne ja mitteletaalne) teket prognoosivad tegurid tuvastati Coxi mitmemõõtmelise tagasisuunas valikuga mudeliga: vanus ≥ 65 aastat, mees, praegune või varasem suitsetamine, anamneesis diabeet ja anamneesis südame isheemiatõbi (sh müokardiinfarkt, südame isheemiatõbi, stabiilne stenokardia või südame pärgarterite protseduurid) (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pahaloomulised kasvajad

Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati TNF-i inhibiitorit saanutega võrreldes pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk), eriti kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi esinemise sagenemist.

Tabel 14. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus ja riskitiheduste suhea

Pahaloomulised kasvajad, v.a mittemelanoomne nahavähk IR (95% CI) 1,13 (0,87…1,45) 1,13 (0,86…1,45) 1,13 (0,94…1,35) 0,77 (0,55…1,04) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,47 (1,00…2,18) 1,48 (1,00…2,19) 1,48 (1,04…2,09) TNFi Kopsuvähk IR (95% CI) 0,23 (0,12…0,40) 0,32 (0,18…0,51) 0,28 (0,19…0,39) 0,13 (0,05…0,26) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,84 (0,74…4,62) 2,50 (1,04…6,02) 2,17 (0,95…4,93) TNFi Lümfoom IR (95% CI) 0,07 (0,02…0,18) 0,11 (0,04…0,24) 0,09 (0,04…0,17) 0,02 (0,00…0,10) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 3,99 6,24 5,09 TNFi (0,45…35,70) (0,75…51,86) (0,65…39,78) Mittemelanoomne nahavähk IR (95% CI) 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) 100 PY kohta HR (95% CI) vs. 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50) TNFi a Pahaloomuliste kasvajate v.a mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi puhul ravi ajal või pärast ravi katkestamist kuni uuringu lõpuni tekkivate nähtude põhjal. Mittemelanoomse nahavähi juhtude puhul ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi katkestamist tekkivate nähtude põhjal. b 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühmas sisaldab nende patsientide andmeid, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. c Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas. Lühendid: TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad Järgmised pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) teket prognoosivad tegurid tuvastati Coxi mitmemõõtmelise tagasisuunas valikuga mudeliga: vanus ≥ 65 aastat ja praegune või varasem suitsetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suremus Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati TNF-i inhibiitoritega ravitutega võrreldes suremuse suurenemist. Suremuse peamised põhjused olid kardiovaskulaarsed tüsistused, infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad.

Tabel 15. Suremuse esinemissagedus ja riskitiheduste suhea Suremus (kõik põhjused) IR (95% CI) 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Letaalsed infektsioonid IR (95% CI) 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Letaalsed KV tüsistused

IR (95% CI) 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Letaalsed pahaloomulised kasvajad IR (95% CI) 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64) a Ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi katkestamist tekkivate nähtude põhjal. b Andmed 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanute ravirühma kohta sisaldavad nende patsientide andmeid, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. c Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamise kohta. Lühendid: TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad, KV = kardiovaskulaarne, Inf = lõpmatus Psoriaatiline artriit Tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettide efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse PsA-ga (≥ 3 tursunud liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) täiskasvanud patsientidel. Patsientidel pidi skriiningvisiidil olema aktiivne naastuline psoriaas. Mõlema uuringu esmased tulemusnäitajad olid ACR20 ravivastuse määr ja HAQ-DI muutus võrreldes ravieelsete näitajatega kolmandal ravikuul. Uuringus PsA-I (OPAL BROADEN) hinnati 422 patsienti, kelle varasem ravivastus tsHMR-ile (92,7% patsientidest said MTX-i) oli ebapiisav (efektiivsuse puudumise või ravitalumatuse tõttu); 32,7% selles uuringus osalenud ebapiisava ravivastusega patsientidest olid saanud kas enam kui ühte tsHMR-i või ühte tsHMR-i ja sünteetilist sihtmärgistatud HMR-i (ssHMR). Uuringus OPAL BROADEN oli eelnev ravi TNF-i inhibiitoritega keelatud. Kõik patsiendid pidid samaaegselt saama ühte tsHMR-i; 83,9% patsientidest said samaaegselt MTX-i, 9,5% patsientidest said samaaegselt sulfasalasiini ja 5,7% patsientidest said samaaegselt leflunomiidi. PsA haiguse mediaankestus oli 3,8 aastat. Enne ravi algust põdes 79,9% patsientidest entesiiti ja 56,2% daktüliiti. Tofatsitiniibrühma randomiseeritud patsiendid said tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 12 kuud. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid viidi kolmandal ravikuul pimemenetlusega üle ühte tofatsitiniibi rühmadest, kus nad hakkasid saama tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 12 kuud. Adalimumabirühma (aktiivse võrdlusravimi rühm) randomiseeritud patsientidele manustati 12 kuu jooksul iga kahe nädala järel subkutaanselt 40 mg ravimit. Uuringus PsA-II (OPAL BEYOND) hinnati 394 patsienti, kes olid lõpetanud TNF-i inhibiitori kasutamise efektiivsuse puudumise või ravitalumatuse tõttu; 36,0%-l oli varasem ebapiisav ravivastus enam kui ühele bioloogilisele HMR-ile. Kõik patsiendid pidid samaaegselt saama ühte tsHMR-i; 71,6% patsientidest said samaaegselt MTX-i, 15,7% patsientidest said samaaegselt sulfasalasiini ja 8,6% patsientidest said samaaegselt leflunomiidi. PsA haiguse mediaanne kestus oli 7,5 aastat. Enne ravi algust põdes 80,7% patsientidest entesiiti ja 49,2% daktüliiti. Tofatsitiniibrühma randomiseeritud patsiendid said tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 6 kuud. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid viidi kolmandal ravikuul pimemenetlusega üle ühte tofatsitiniibi rühmadest, kus nad hakkasid saama tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas; ravi kestis 6 kuud.

Nähud ja sümptomid Tofatsitiniibravi tulemusel paranesid mõned PsA nähud ja sümptomid märkimisväärselt; hindamisel lähtuti ACR20 kriteeriumitest võrreldes platseeboga kolmandal ravikuul. Hinnatud oluliste tulemusnäitajate efektiivsuse näitajad on esitatud tabelis 16.

Tabel 16. Uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND kliinilise ravivastuse saavutanud

3. kuu 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,***

6. kuu NA 59% 64% NA 60%

12. kuu NA 68% 60% - -

ACR50

3. kuu 10% 28%e, 33%* 15% 30%e,*

6. kuu NA 38% 42% NA 38%

12. kuu NA 45% 41% - -

ACR70

3. kuu 5% 17%e,* 19%* 10% 17%

6. kuu NA 18% 30% NA 21%

12. kuu NA 23% 29% - -

∆LEIf

3. kuu -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*

6. kuu NA -1,3 -1,3 NA -1,5

12. kuu NA -1,7 -1,6 - -

∆DSSf

3. kuu -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*

6. kuu NA -5,2 -5,4 NA -6,0

12. kuu NA -7,4 -6,1 - -

PASI75g

3. kuu 15% 43%d,* 39% 14% 21%

6. kuu NA 46% 55% NA 34%

12. kuu NA 56% 56% - -

aktiivsuse ja PsA alamtüübi uurimisel erinevusi tofatsitiniibi ravivastustes ei tuvastatud. Mutileeriva

Tabel 17. PsA uuringutes OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND täheldatud muutus HAQ-DI-s võrreldes ravieelsete näitajatega Vähimruutude keskmine muutus HAQ-DI-s võrreldes ravieelsete näitajatega ebapiisava ravivastusega patsiendida (varem ebapiisava ravivastusega Ravirühm Platseebo Tofatsitiniib Adalimumab Platseebo Tofatsitiniib 5 mg N 104 107 106 131 129

3. kuu -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***

6. kuu NA -0,45 -0,43 NA -0,44

12. kuu NA -0,54 -0,45 NA NA

platseeborühmas vastavalt 31% ja 28%, ning subkutaanselt iga kahe nädala järel 40 mg adalimumabi saanute rühmas 53% (ainult uuring OPAL BROADEN).

Kliiniline ravivastus Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid 16. nädalaks olulisema paranemise ASAS20 ja ASAS40 ravivastuste osas kui platseeborühmas osalejad (tabel 18). Patsientidel, kes said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, püsisid ravivastused 16. nädalast kuni 48. nädalani.

Tabel 18. ASAS20 ja ASAS40 ravivastused 16. nädalal, uuring AS-I ASAS20 ravivastus*, % 29 56 27 (16, 38)** ASAS40 ravivastus*, % 13 41 28 (18, 38)** * I tüüpi vea suhtes kontrollitud. ** p < 0,0001. Tofatsitiniibi efektiivsust näidati varem bioloogiliste HMR-idega ravi mittesaanud ja TNF-ile ebapiisava ravivastusega, varem bioloogiliste HMR-idega ravitud (piisava ravivastusega) patsientidel (tabel 19).

Tabel 19. ASAS20 ja ASAS40 ravivastused (%) varasema ravi alusel 16. nädalal, uuring AS-I

Varasem ravi Efektiivsuse tulemusnäitaja Varem 105 102 28 105 102 31 bioloogiliste (15, 41) (19, 43) HMR-idega ravi mittesaanud TNFi-le ebapiisava 31 31 23 31 31 19 ravivastusega või (1, 44) (2, 37) varem bioloogiliste HMR-idega ravitud (piisava ravivastusega) ASAS20 = ≥ 20% paranemine võrreldes uuringu algusega ja paranemine ≥ 1 ühiku võrra vähemalt 3 valdkonnas (skaalal 0...10) ning halvenemise puudumine ≥ 20% ja ≥ 1 ühiku võrra ülejäänud valdkondades; ASAS40 = ≥ 40% paranemine võrreldes uuringu algusega ja paranemine ≥ 2 ühiku võrra vähemalt 3 valdkonnas (skaalal 0...10) ning igasuguse halvenemise puudumine ülejäänud valdkondades; CI = usaldusvahemik, TNFi = tuumori nekroosi faktori inhibiitor. Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid 16. nädalaks olulisema paranemise ASAS-i ravivastuste komponentide osas ning muudes haiguse aktiivsuse näitajates kui platseeborühmas osalejad, nagu on esitatud tabelis 20. Patsientidel, kes said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, püsisid paranenud näitajad 16. nädalast kuni 48. nädalani. Tabel 20. ASAS-i komponendid ja muud haiguse aktiivsuse näitajad 16. nädalal, uuring AS-I ASAS-i komponendid − Patsiendi üldine 7,0 –0,9 6,9 –2,5 –1,6 hinnang haiguse (–2,07; –1,05)** aktiivsusele (0...10)a, * − Seljavalu kokku 6,9 –1,0 6,9 –2,6 –1,6 (0...10)a, * (–2,10; –1,14)** − BASFI 5,9 –0,8 5,8 –2,0 –1,2 (0...10)b, * (–1,66; –0,80)** − Põletik (0...10)c, * 6,8 –1,0 6,6 –2,7 –1,7 BASDAI skoord 6,5 –1,1 6,4 –2,6 –1,4 BASMIe, * 4,4 –0,1 4,5 –0,6 –0,5 hsCRPf, * (mg/dl) 1,8 –0,1 1,6 –1,1 –1,0

ASDAScrpg, * 3,9 –0,4 3,8 –1,4 –1,0 * I tüüpi vea suhtes kontrollitud. ** p < 0,0001. a Mõõdetakse numbrilisel hindamisskaalal, kus 0 = ei ole aktiivne või valu puudub, 10 = väga aktiivne või kõige tugevam valu. b Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), mida mõõdetakse numbrilisel hindamisskaalal, kus 0 = lihtne ja 10 = võimatu. c Põletik on kahe patsiendi poolt teatatud jäikuse enesehinnangu keskmine BASDAI järgi. d Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeksi koguskoor. e Bathi anküloseeriva spondüliidi metroloogia indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f Kõrgtundlik C-reaktiivne valk (high sensitivity C-reactive protein). g Anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor C-reaktiivse valguga (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with C-reactive protein). Muud tervisega seotud tulemusnäitajad Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid platseeboga võrreldes anküloseeriva spondüliidi elukvaliteedi küsimustiku (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (–4,0 vs. –2,0) ja kroonilise haiguse ravi funktsionaalne hindamise kurnatuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) skaala üldskoori (6,5 vs. 3,1) põhjal uuringu alguse ja 16. nädala näitajate võrdluses olulisema paranemise (p < 0,001). Patsiendid, keda raviti tofatsitiniibiga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, saavutasid lühikese terviseküsimustiku vormi 2. versiooni (Short Form Health Survey version 2, SF-36v2) füüsilise tervise komponentide koondskoori (Physical Component Summary, PCS) põhjal ravieelsete ja 16. nädala näitajate võrdluses järjepidevalt olulisema paranemise kui platseeborühmas osalenud patsiendid. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada tofatsitiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidi ja haavandilise koliidi näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast 11 mg tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastava tableti suukaudset manustamist saavutatakse plasma tippkontsentratsioon 4 tunniga ja poolväärtusaeg on ~6 tundi. Püsikontsentratsioonid saavutatakse 48 jooksul ning üks kord ööpäevas manustamisel on akumulatsioon väga väike. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on tofatsitiniibi AUC ja C võrdsed 11 mg tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastava tableti manustamisel üks kord ööpäevas ja 5 mg tofatsitiniibi õhukese polümeerikattega tablettide manustamisel kaks korda ööpäevas. Imendumine ja jaotumine 11 mg tofatsitiniibi toimeainet prolongeeritult vabastava tableti koosmanustamine kõrge rasvasisaldusega toiduga ei tekitanud muudatusi AUC-s, C aga suurenes 27%.

Pärast intravenoosset manustamist on jaotusruumala 87 l. Ligikaudu 40% tsirkuleerivast tofatsitiniibist on seotud plasmavalkudega. Tofatsitiniib seondub peamiselt albumiiniga ega näi seonduvat alfa1-happe glükoproteiiniga. Tofatsitiniib jaotub ühtlaselt punaste vereliblede ja plasma vahel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Tofatsitiniibi kliirensimehhanismid toimivad ligikaudu 70% ulatuses maksa ainevahetuse ning 30% ulatuses lähteravimi renaalse eritumise kaudu. Tofatsitiniibi ainevahetust vahendab peamiselt CYP3A4, vähesel määral ka CYP2C19. Inimestega läbiviidud radioloogiliselt märgistatud uuringus moodustas üle 65% tsirkuleerivast üldradioaktiivsusest toimeaine muutumata kujul, ülejäänud 35% moodustasid 8 metaboliiti, igaüks neist alla 8% üldradioaktiivsusest. Kõiki metaboliite on täheldatud loomaliikidel ning arvatavalt on neil JAK1/3 inhibeerimisel tofatsitiniibiga võrreldes väiksem kui 10-kordne võime. Inimproovide puhul ei esinenud tõendeid stereokonversiooni kohta. Tofatsitiniibi farmakoloogiline aktiivsus omistatakse lähtemolekulile. In vitro andmetel on tofatsitiniib MDR1, kuid mitte rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP), OATP1B1/1B3 või OCT1/2 substraat.

Farmakokineetilised toimed patsientidel

Populatsiooni FK analüüs RA patsientidel näitas, et tofatsitiniibi süsteemne ekspositsioon (AUC) äärmuslike kehakaalude (40 kg, 140 kg) juures oli sarnane (kõikumine 5%) 70 kg kehakaaluga patsiendi omale. Eakatel 80-aastastel patsientidel oli hinnanguliselt alla 5% kõrgem AUC kui keskmisel 55-aasta vanusel. Naistel oli hinnanguliselt 7% madalam AUC kui meestel. Lisaks näitavad olemasolevad andmed, et tofatsitiniibi AUC ei erinenud eriti valgete, mustanahaliste ja asiaatidest patsientide puhul. Täheldati ligikaudset lineaarset suhet kehakaalu ja jaotusruumala vahel, mis tähendas kõrgemat tipp- (C ) ja madalamat miinimum- (C ) kontsentratsiooni väiksema kehakaaluga patsientide puhul. Seda erinevust ei peetud aga kliiniliselt oluliseks. Patsientidevaheline varieeruvus (protsentuaalne variatsioonikoefitsient) tofatsitiniibi AUC-s on hinnanguliselt u 27%. Aktiivse PsA või anküloseeriva spondüliidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused olid kooskõlas RA patsientide analüüsitulemustega.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min), keskmise (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) neerukahjustusega uuringus osalejatel oli vastavalt 37%, 43% ja 123% kõrgem AUC võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega (vt lõik 4.2). Lõpufaasi neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) uuringus osalejatel oli dialüüsi osa tofatsitiniibi kogukliirensisse suhteliselt väike. Pärast üht 10 mg annust oli ESRD uuringus osalejate keskmine AUC mitte-dialüüsi päeval mõõdetuna ligikaudu 40% (90% usaldusvahemik: 1,5...95%) kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Kliinilistes uuringutes ei hinnatud tofatsitiniibi kasutamist patsientidel, kelle algtaseme kreatiniini kliirens (hinnatud Cockcrofti-Gaulti võrrandiga) oli alla 40 ml/min (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Koostoimed

Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja õhukese polümeerikattega tablettide ravimvormide farmakokineetika võrdlus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tofatsitiniib ei ole rea in vitro ja in vivo geenimutatsioonide ja kromosoomihälvete katsete alusel mutageenne ega genotoksiline.

Tofatsitiniib leiti olevat rottidele ja küülikutele teratogeenne ning see mõjutab emaste rottide fertiilsust (vähenenud tiinuse määr; kollakeha, implanteerimiskohtade ja elujõuliste loodete vähenemine; varaste resorptsioonide arvu tõus), poegimist ning sünnieelset ja -järgset arengut. Tofatsitiniib ei mõjutanud isaste loomade fertiilsust, sperma liikuvust ega sperma kontsentratsiooni. Tofatsitiniib eritus lakteerivatel rottidel emapiima kontsentratsioonidel, mis ületavad ligikaudu 2-kordselt seerumi kontsentratsiooni 1...8 tundi pärast annustamist. Noortel rottidel ja ahvidel tehtud uuringutes puudusid isas- ja emasloomadel tofatsitiniibiga seostatavad toimed luu arengule ekspositsioonidel, mis olid sarnased inimestel heaks kiidetud annustega. Noorloomadega tehtud uuringutes ei täheldatud tofatsitiniibiga seotud leide, mis näitaksid laste suuremat tundlikkust võrreldes täiskasvanutega. Noorte rottide fertiilsusuuringus ei leitud tõendeid arengutoksilisuse kohta ega toimeid suguküpseks saamisele ja pärast suguküpseks saamist ei täheldatud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse kohta (paaritumine ja fertiilsus). Ühekuulises uuringus noortel rottidel ja 39-nädalases uuringus noortel ahvidel täheldati tofatsitiniibiga seostatavaid toimeid immuunsusega seotud ja hematoloogilistele parameetritele, mis olid kooskõlas JAK1/3 ja JAK2 inhibeerimisega. Need toimed olid pöörduvad ja kooskõlas samade ekspositsioonide korral täiskasvanud loomadel täheldatutega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

sorbitool (E420) hüdroksüetüültselluloos kopovidoon magneesiumstearaat

Tableti kate

tselluloosatsetaat hüdroksüpropüültselluloos (E463) hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) triatsetiin punane raudoksiid (E172)

Trükitint

šellak (E904) ammooniumhüdroksiid (E527) propüleenglükool (E1520) must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE-pudelid 2 ränigeeliga desikandi ja lapsekindla polüpropüleenist sulguriga, mis sisaldavad 30 või 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Alumiiniumfooliumist / PVC-ga kaetud alumiiniumfooliumist blistrid, mis sisaldavad 7 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Iga pakend sisaldab 28 või 91 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1178/010 EU/1/17/1178/011 EU/1/17/1178/012 EU/1/17/1178/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. märts 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 1 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab tofatsitiniibtsitraati, mis vastab 1 mg tofatsitiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 2,39 mg propüleenglükooli.

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 0,9 mg naatriumbensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tofatsitiniib on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (positiivse või negatiivse reumatoidfaktoriga polüartriit ja edasiarenenud oligoartriit) ja juveniilse psoriaatilise artriidi raviks 2-aastastele ja vanematele patsientidele, kelle ravivastus varasemale ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav.

Tofatsitiniibi võib kasutada kombinatsioonis metotreksaadiga või monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui ravi metotreksaadiga on sobimatu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi selliste haigusseisundite diagnoosimises ja ravis, milleks tofatsitiniib on näidustatud.

Annustamine

Tofatsitiniibi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX).

Soovitatav annus 2-aastastele ja vanematele patsientidele põhineb järgmistel kehakaalu kategooriatel:

Tabel 1. Tofatsitiniibi annus kaheaastastele ning vanematele polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja juveniilse PsA-ga patsientidele Kehakaal (kg) Annustamisskeem 10...< 20 3,2 mg (3,2 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas 20...< 40 4 mg (4 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas ≥ 40

Üle 40 kg kaaluvad patsiendid, keda ravitakse tofatsitiniibi 5 ml suukaudse lahusega kaks korda

ööpäevas, võib üle viia ravile tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvaid patsiente ei tohi tofatsitiniibi suukaudse lahusega ravilt üle viia. Annuse kohandamine

Kasutamisel koos MTX-iga ei ole annuse kohandamine vajalik.

Manustamise katkestamine ja lõpetamine

Olemasolevad andmed näitavad, et kliinilist paranemist täheldatakse 18 nädala jooksul alates tofatsitiniibiga ravi alustamisest. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul kliinilist paranemist ilmnenud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt uuesti kaaluda.

Ravi tofatsitiniibiga tuleb katkestada raske infektsiooni tekkimisel kuni infektsiooni nähtude kadumiseni.

Manustamist ei ole soovitatav alustada lastel, kelle lümfotsüütide absoluutarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) on alla 750 raku mm3 kohta.

ALC alla 500 Kui laboratoorne väärtus on kinnitatud 7 päeva jooksul toimunud

Manustamist ei ole soovitatav alustada lastel, kelle neutrofiilide absoluutarv (ANC) on alla 1200 raku mm3 kohta.

Tabel 3. Väike neutrofiilide absoluutarv

Laboratoorne väärtus Soovitus (rakku mm3 kohta) ANC üle 1000 Annust mitte muuta. ANC 500...1000 Juhul kui ANC vähenemine sellesse vahemikku on püsiv (rutiinse

ANC alla 500 Kui laboratoorne väärtus on kinnitatud 7 päeva jooksul toimunud

Manustamist ei ole soovitatav alustada lastel, kelle hemoglobiini väärtus on alla 10 g/dl.

Koostoimed

Tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette või võrdväärset, kehakaalul põhinevat annust kaks korda ööpäevas manustavatel patsientidel tuleb ööpäevast koguannust vähendada 5 mg õhukese polümeerikattega tableti või võrdväärse, kehakaalul põhinevat annuse manustamiseni üks kord ööpäevas patsientidel, kes saavad tsütokroom (CYP) P450 3A4 tugevatoimelisi inhibiitoreid (nt ketokonasool), ja patsientidel, kes saavad samaaegselt ühte või mitut ravimpreparaati, mille tulemusena tekib nii CYP3A4 mõõdukas pärsitus kui ka CYP2C19 tugev pärsitus (nt flukonasool) (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Eakad

Tofatsitiniibi suukaudse lahuse ohutus ja efektiivsus eakatel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus

Tabel 5. Annuse kohandamine maksakahjustuse korral Maksakahjustuse Klassifikatsioon Suukaudse lahuse annuste kohandamine raskusaste maksakahjustuse korral Kerge Child-Pugh A Annust ei ole vaja kohandada. Mõõdukas Child-Pugh B Annust tuleb vähendada kuni annuseni 5 mg või Raske Child-Pugh C Tofatsitiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega

Neerukahjustus

Tabel 6. Annuse kohandamine neerukahjustuse korral Neerukahjustuse Kreatiniini kliirens Suukaudse lahuse annuste kohandamine raskusaste neerukahjustuse korral Kerge 50…80 ml/min Annust ei ole vaja kohandada. Mõõdukas 30…49 ml/min Annust ei ole vaja kohandada. Raske (sh < 30 ml/min Annust tuleb vähendada kuni annuseni 5 mg või hemodialüüsi võrdväärse, kehakaalul põhineva annuseni üks kord saavad ööpäevas, kui näidustatud annus normaalse patsiendid) neerufunktsiooni korral on 5 mg või võrdväärne,

Lapsed (lapsed vanuses alla 2 aasta)

Tofatsitiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tofatsitiniibi suukaudset lahust tuleb manustada, kasutades komplekti kuuluvat sissesurutavat pudeliadapterit ja suukaudse manustamise süstalt.

Tofatsitiniibi võetakse suukaudselt, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivne tuberkuloos (TB), rasked infektsioonid, nt sepsis, või oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2). Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tofatsitiniibi tohib kasutada ainult siis, kui järgmistele kriteeriumitele vastavatel patsientidel teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole:

65-aastased ja vanemad;
patsiendid, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või kellel on muud

kardiovaskulaarsed riskitegurid (nt praegused või varasemad pikaajalised suitsetajad);

pahaloomuliste kasvajate riskiteguritega patsiendid (nt praegune pahaloomuline kasvaja või selle

olemasolu anamneesis).

Kombinatsioon teiste raviviisidega

RA kliinilistes uuringutes esines tofatsitiniibi kooskasutamisel MTX-iga kõrvaltoimeid sagedamini kui tofatsitiniibi monoteraapia korral.

Tofatsitiniibi kliinilistes uuringutes ei ole uuritud tofatsitiniibi kasutamist kombinatsioonis fosfodiesteraas-4 inhibiitoritega.

Venoosne trombemboolia (VTE)

VTE nähtude ja sümptomitega patsiendid vajavad kohest hinnangut ning VTE kahtlusega patsientidel peab tofatsitiniibiga ravi katkestama olenemata ravimi annusest või näidustusest.

Reetina veeni tromboos

Rasked infektsioonid

Ravi tofatsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on aktiivsed infektsioonid, sh lokaliseerunud infektsioonid.

Enne ravi alustamist tofatsitiniibiga tuleb ravi riske ja eeliseid kaaluda patsientidel:

kellel esinevad korduvad infektsioonid; kellel esineb haigusloos raskeid või oportunistlikke infektsioone; kes on elanud või reisinud endeemsete mükooside levialadel; kellel esineb haigusseisundeid, mis võivad nad muuta infektsioonidele vastuvõtlikuks.

Kuna eakate ja diabeetikute hulgas esineb üldiselt rohkem infektsioone, peab eakate ja diabeetikute ravimisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.8). 65‑aastastel ja vanematel patsientidel tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1).

Tuberkuloos Enne ravi alustamist tofatsitiniibiga tuleb ravi riske ja eeliseid kaaluda patsientidel:

kes on kokku puutunud TB-ga;

kes on elanud või reisinud endeemse TB levialadel.

Tofatsitiniibi manustamise eelselt ning vastavalt suunistele ka manustamise ajal tuleb patsiente hinnata ja testida latentse või aktiivse infektsiooni suhtes.

Latentse TB-ga patsiente, kelle testi tulemus on positiivne, tuleb enne tofatsitiniibi manustamist ravida standardse mükobakterivastase raviga.

Viiruse reaktivatsioon

Tofatsitiniibi saavatel patsientidel on täheldatud viiruse reaktivatsiooni ja herpesviiruse (nt herpes zoster) reaktivatsiooni (vt lõik 4.8).

Herpes zoster’i risk näib olevat suurem järgmistel tofatsitiniibiga ravitud patsientidel:

Jaapani või Korea päritolu patsiendid; patsiendid, kelle ALC on alla 1000 raku mm3 kohta (vt lõik 4.2); kroonilise RA-ga patsiendid, keda on eelnevalt ravitud kahe või enama bioloogilise haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR).

Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt)

Tofatsitiniibi võtvatel patsientidel täheldati tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemist.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Tofatsitiniib võib mõjutada organismi pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme.

Randomiseeritud, turuletulekujärgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel pahaloomuliste kasvajate , eriti mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi suurenenud esinemissagedust võrreldes TNF-i inhibiitoritega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi esinemist tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati ka teistes kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgse kasutamise ajal.

65- aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja pahaloomulise kasvaja muude riskiteguritega patsientidel (nt kellel on praegu või on varem diagnoositud pahaloomulisi kasvajaid, v.a edukalt ravitud mittemelanoomne nahavähk), tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole (vt lõik 5.1). Kõigil patsientidel, aga eriti suurenenud nahavähiriskiga patsientidel (vt tabel 7 lõik 4.8) on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Ettevaatlik tuleb olla ka kroonilise kopsuhaigusega patsientide ravimisel, kuna nad võivad olla infektsioonidele vastuvõtlikumad. RA kliinilistes uuringutes tofatsitiniibiga ravitud patsientidel ning turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (millest mõned olid fataalse lõpuga), ehkki Janus kinaasi (JAK) inhibeerimise roll neil juhtudel on teadmata. Teadaolevalt ohustab Aasia päritoluga RA-d põdevaid patsiente interstitsiaalse kopsuhaiguse suurem risk, seega tuleb nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Seedetrakti perforatsioonid

Luumurrud

Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud luumurde.

Olenemata näidustusest ja annusest tuleb tofatsitiniibi kasutada ettevaatusega luumurdude tekke riskiteguritega patsientidel, nt eakatel, naistel ja kortikosteroide kasutavatel patsientidel.

Maksaensüümid

Laboratoorsed parameetrid

Hüpoglükeemia diabeedivastast ravi saavatel patsientidel

Enne tofatsitiniibiga ravi alustamist on soovitatav kõiki patsiente, eriti polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (pJIA) ja juveniilse PsA-ga (jPsA) patsiente, vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile. Tofatsitiniibiga koos ei ole soovitatav kasutada elusvaktsiine. Elusvaktsiinide kasutamise otsuse langetamisel tuleb arvestada patsiendil olemasoleva immunosupressiooniga.

Profülaktilist vaktsineerimist vöötohatise vastu tuleb kaaluda kooskõlas immuniseerimisjuhendiga. Eriti hoolikalt tuleb arvestada kroonilist RA-d põdevate patsientidega, keda on eelnevalt ravitud kahe või enama bioloogilise HMR-iga. Varicella zoster viiruse elusvaktsiini tohib manustada üksnes patsientidele, kes on teadaolevalt põdenud tuulerõugeid või kes on varicella zoster viiruse (VZV) suhtes seropositiivsed. Kui tuulerõugete anamneesis on kahtlusi või kui andmed ei ole usaldusväärsed, on soovitatav teha analüüs VZV-vastaste antikehade tuvastamiseks.

Abiainete sisaldus

Propüleenglükool Ravim sisaldab 2,39 mg propüleenglükooli ühes milliliitris.

Ööpäevastel annustel (vt lõik 4.2) põhinevad näited propüleenglükooli plasmakontsentratsioonide kohta on järgmised:

XELJANZ 1 mg/ml suukaudse lahuse 3,2 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamisel lapsele kehakaaluga 10…< 20 kg on propüleenglükooli plasmakontsentratsioon 1,53 mg/kg ööpäevas.
XELJANZ 1 mg/ml suukaudse lahuse 4 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamisel lapsele kehakaaluga 20…< 40 kg on propüleenglükooli plasmakontsentratsioon 0,96 mg/kg ööpäevas.
XELJANZ 1 mg/ml suukaudse lahuse 5 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamisel lapsele kehakaaluga ≥ 40 kg on propüleenglükooli plasmakontsentratsioon 0,60 mg/kg ööpäevas.

Naatriumbensoaat Ravim sisaldab 0,9 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide võime mõjutada tofatsitiniibi farmakokineetikat (FK)

Joonis 1. Teiste ravimpreparaatide mõju tofatsitiniibi FK-le

Koosmanustatud FK Suhe ja 90% Soovitus ravimpreparaat usaldusvahemik

CYP3A inhibiitor Ketokonasool AU V ähendada tofatsitiniibi annusta C YP3A ja C F Y lu P k o C n a so i o n l h ibiitor CY R P i f i a n m du p t i s t e s e ii r n i ja Metotreksaat AU Annust mitte kohandada Takroliimus AU Tofatsitiniibi manustamist koos Tsüklosporiin AU Tofatsitiniibi manustamist koos Märkus: referentsrühm manustas üksnes tofatsitiniibi a Patsientidel, kes saavad tofatsitiniibi annuses 5 mg või võrdväärset, kehakaalul põhinevat annust kaks korda ööpäevas, tuleb annust vähendada 5 mg-ni või võrdväärse, kehakaalul põhinevat annuseni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Tofatsitiniibi võime mõjutada muude ravimpreparaatide FK-d Tofatsitiniibi koosmanustamine ei mõjutanud tervetel naissoost vabatahtlikel suukaudsete kontratseptiivide, levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli FK-d. RA patsientidel vähendas tofatsitiniibi koosmanustamine MTX-iga (üks kord nädalas 15...25 mg) MTX-i AUC-d 10% ja C -i 13%. MTX-i ekspositsiooni vähenemismäär ei anna alust MTX-i individuaalsete annuste muutmiseks. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Imetamine

Fertiilsus

Formaalseid uuringuid võimaliku toime kohta inimese viljakusele ei ole läbi viidud. Tofatsitiniib kahjustas emaste rottide viljakust, kuid mitte isaste rottide oma (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tofatsitiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriit Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed olid rasked infektsioonid (vt lõik 4.4). Pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega olid kõige tõsisemad tofatsitiniibi kõrvaltoimed pneumoonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), kuseteede infektsioon (0,4%), tselluliit (0,4%), divertikuliit (0,3%) ja apenditsiit (0,2%). Tofatsitiniibi kasutamisel teatati järgmistest oportunistlikest infektsioonidest: TB ja muud mükobakteriaalsed infektsioonid, krüptokokk, histoplasmoos, ösofageaalne kandidiaas, multidermatomaalne herpes zoster, tsütomegaloviiruse infektsioon, BK viirusinfektsioonid ja listerioos. Mõnel patsiendil avaldus haigus dissemineerunud, mitte lokaliseerunud kujul. Esineda võib ka teisi infektsioone, millest kliinilistes uuringutes ei teatatud (nt koktsidioidmükoos).

Patsientide osakaal, kes katkestasid ravi kõrvaltoimete tõttu topeltpimeda, platseebo- või MTX-kontrolliga uuringute esimese 3 kuu vältel, oli tofatsitiniibi võtvate patsientide seas 3,8%. Kõige sagedamad infektsioonid, mis põhjustasid kontrolliga kliiniliste uuringute esimese 3 kuu vältel ravi katkestamise, olid herpes zoster (0,19%) ja pneumoonia (0,15%). Kõrvaltoimete tabel

Alltoodud tabelis loetletud kõrvaltoimed pärinevad RA, PsA ja haavandilise koliidi täiskasvanud patsientidega läbi viidud kliinilistest uuringutest ja on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi, mis on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni < 1/10 000 saa hinnata Lihaste, luustiku Artralgia Liigeste paistetus Lihaste ja luustiku ja sidekoe Tendoniit valu kahjustused Üldised häired ja Perifeersed tursed Püreksia manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Uuringud Vere kreatiini Vere fosfokinaasi kreatiniinisisalduse aktiivsuse suurenemine suurenemine Vere Vigastus, Sideme nihestus mürgistus ja Lihasevenitus protseduuri tüsistused *Spontaansete teadete alusel ** Venoosne trombemboolia hõlmab PE-d, SVT-d, reetina veeni tromboosi ja aju venoosse siinuse tromboosi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Venoosne trombemboolia Reumatoidartriit Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel VTE esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 5.1). Enamik neist tüsistustest olid rasked ja mõni lõppes surmaga. PE esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,17 (0,08…0,33); 0,50 (0,32…0,74) ja 0,06 (0,01…0,17) tüsistustega patsienti 100 patsiendiaasta kohta. TNF-i inhibiitoritega võrreldes oli riskitiheduste suhe PE korral 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel 2,93 (0,79…10,83) ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel 8,26 (2,49; 27,43) (vt lõik 5.1). Enamikul tofatsitiniibiga ravitud patsientidest (97%), kellel täheldati PE-d, olid VTE riskitegurid. Infektsioonid Reumatoidartriit Kontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes olid infektsioonimäärad 0...3 kuu jooksul 5 mg kaks korda ööpäevas (kokku 616 patsienti) ja 10 mg kaks korda ööpäevas (kokku 642 patsienti) tofatsitiniibi monoteraapia rühmades vastavalt 16,2% (100 patsienti) ja 17,9% (115 patsienti), võrrelduna 18,9% (23 patsienti) platseeborühmas (kokku 122 patsienti). Kontrolliga III faasi kliinilistes uuringutes koos täiendavate HMR-idega olid infektsioonimäärad 0...3 kuu jooksul 5 mg kaks korda ööpäevas (kokku 973 patsienti) ja 10 mg kaks korda ööpäevas (kokku 969 patsienti) tofatsitiniib pluss HMR-i rühmas vastavalt 21,3% (207 patsienti) ja 21,8% (211 patsienti), võrrelduna 18,4% (103 patsienti) platseebo pluss HMR-i rühmas (kokku 559 patsienti). Kõige sagedamini teatatud infektsioonideks olid ülemiste hingamisteede infektsioonid ja nasofarüngiit (vastavalt 3,7% ja 3,2%). Üldine infektsioonide esinemismäär tofatsitiniibiga pikaajalises ohutusuuringus kõigi eksponeeritud populatsioonidega (kokku 4867 patsienti) oli 46,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (vastavalt 43,8 ja

47,2 juhtu 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades). Monoteraapiat saavate patsientide lõikes (kokku 1750) olid määrad vastavalt 48,9 ja 41,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades. Täiendavalt HMR-e saavate patsientide lõikes (kokku 3117) olid määrad vastavalt 41,0 ja 50,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta 5 mg ja 10 mg kaks korda ööpäevas rühmades.

Rasked infektsioonid

Suures (N = 4362) randomiseeritud turuletulekujärgses ohutusuuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga patsientidel täheldati tofatsitiniibiga ravitud patsientidel raskete infektsioonide esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist võrreldes TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 4.4).

Laborianalüüsid

ALC vähenemist alla 750 raku mm3 kohta seostati raskete infektsioonide suurenenud esinemissagedusega (vt lõik 4.4).

RA pikaajalises ohutuspopulatsioonis jäi ANC näidu vähenemise muster ja esinemissagedus samasuguseks, mida nähti kontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).

RA III faasi monoteraapia uuringu kontrolliga osas (0...3 kuud) (I uuring, vt lõik 5.1), täheldati 1,65%, 0,41% ja 0% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist tõusu üle 3 × ULN. Selles uuringus täheldati 1,65%, 0,41% ja 0% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN.

RA III faasi monoteraapia uuringus (0...24 kuud) (VI uuring, vt lõik 5.1) täheldati 7,1%, 3,0% ja 3,0% patsientidest, kes said vastavalt kas MTX-i, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN. Selles uuringus täheldati 3,3%, 1,6% ja 1,5% patsientidest, kes said vastavalt kas MTX-i, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN. RA III faasi täiendava HMR-iga uuringu kontrolliga osas (0...3 kuud) (II...V uuring, vt lõik 5.1) täheldati 0,9%, 1,24% ja 1,14% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ALAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN. Nendes uuringutes täheldati 0,72%, 0,5% ja 0,31% patsientidest, kes said vastavalt kas platseebot, tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas või 10 mg kaks korda ööpäevas, ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 × ULN.

korda ööpäevas. ASAT aktiivsuse suurenemist üle 3 x ULN täheldati nii tofatsitiniibi 5 mg kui 10 mg kaks korda ööpäevas saanud rühmades vähem kui 1,0%.

Suures (N = 4362) randomiseeritud, müügiloa saamise järgses ohutusuuringus reumatoidartriidi ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel või vanematel patsientidel täheldati tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravimisel ALAT-i aktiivsuse suurenemist 3 x ULN või rohkem vastavalt 6,01%, 6,54% ja 3,77% patsientidest. ASAT-i aktiivsuse suurenemist 3 x ULN või rohkem täheldati tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas, tofatsitiniibi annusega 10 mg kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitoritega ravimisel vastavalt 3,21%, 4,57% ja 2,38% patsientidest.

Muutused lipiidinäitudes alates algtasemest kuni uuringu lõpuni (6...24 kuud) RA kontrolliga kliinilistes uuringutes on kokku võetud allpool.

Keskmine LDL-kolesterooli näit tõusis 12. kuuks 15% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ning 20% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas, ja tõusis 24. kuuks 16% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 19% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas. Keskmine HDL-kolesterooli näit tõusis 12. kuuks 17% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ning 18% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas, ja tõusis 24. kuuks 19% tofatsitiniib 5 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 20% tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas rühmas.

Tofatsitiniibravi lõpetamisel langesid lipiidide tasemed algnäitudeni.

Keskmine LDL-kolesterooli/HDL--kolesterooli suhe ja apolipoproteiin B (ApoB) / ApoA1 suhe jäi tofatsitiniibravil olevatel patsientidel peaaegu muutumatuks.

RA kontrolliga kliinilises uuringus vähenes tõus LDL-kolesterooli ja ApoB tasemes pärast statiinravi ravieelsele tasemele.

RA pikaajalistes ohutuspopulatsioonides jäi lipiidinäitude tõus samaks, mida nähti kontrolliga kliinilistes uuringutes.

Keskmine LDL-kolesterooli näit tõusis tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas,

Keskmine HDL-kolesterooli näit tõusis tofatsitiniibi annusega 5 mg kaks korda ööpäevas,

mitteletaalse müokardiinfarkti esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas, 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja TNF-i inhibiitorite manustamisel vastavalt 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) ja 0,16 (0,07; 0,31) patsiendil 100 patsiendiaasta kohta. Teatati mõnest letaalsest müokardiinfarktist, mille esinemissagedus oli tofatsitiniibiga ravitud patsientidel sarnane TNF-i inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Uuringus jälgiti 3 aasta jooksul vähemalt 1500 patsienti.

Pahaloomulised kasvajad, v.a mittemelanoomne nahavähk

Lapsed

Infektsioonid Uuringu JIA-I) topeltpimedas osas oli infektsioon kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (44,3%). Infektsioonide raskusaste oli üldiselt kerge kuni mõõdukas.

pärast metotreksaadiga ja tofatsitiniibiga ravi lõpetamist. Pikaajalises jätku-uuringus teatati ASAT-i

või ALAT-i aktiivsuse suurenemisest > 5 × ULN 2 järjestikusel visiidil 2-patsiendil (0,66%). Mõlemal juhul kinnitati mitteseotus tofatsitiniibiga. Ükski kummaski uuringus teatatud kõrvaltoimetest ei vastanud Hy ravimist põhjustatud maksakahjustuse kriteeriumitele (Hy’s Law). Laborianalüüsid Kliinilises arendusprogrammis osalenud JIA-ga patsientide laborianalüüside tulemused sarnanesid RA-ga täiskasvanud patsientidel täheldatutega. JIA keskses uuringus osalenud patsientidel pidi uuringusse registreerimiseks olema trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku mm3 kohta, seetõttu puudub teave nende JIA-ga patsientide kohta, kelle trombotsüütide arv oli enne tofatsitiniibiga ravi alustamist < 100 000 rakku mm3 kohta.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav patsienti kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes jälgida. Tofatsitiniibi üleannustamise korral puudub spetsiifiline antidoot. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Farmakokineetilised andmed kuni (k.a) ühe 100 mg annuse kohta tervetel vabatahtlikel näitavad, et enam kui 95% manustatud annusest väljutatakse eeldatavalt 24 tunni jooksul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilised rühmad: immunosupressandid, Janus-kinaasi (jak) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF01

Toimemehhanism

Farmakodünaamilised toimed

RA-ga patsientidel seostati kuni 6-kuulist ravi tofatsitiniibiga annusest sõltuva vähenemisega tsirkuleerivate CD16/56+ loomulike tappurrakkude (natural killer, NK) arvus, hinnanguline maksimaalne vähenemine toimus ligikaudu 8...10 nädalat pärast ravi algust. Need muutused kadusid reeglina 2...6 nädalat pärast ravi algust. Ravi tofatsitiniibiga seostati annusest sõltuva B-rakkude arvu suurenemisega. Muudatused tsirkuleerivate T-lümfotsüütide arvus ning T-lümfotsüütide alaklassides (CD3+, CD4+ ja CD8+) olid väikesed ja ebaolulised. Pärast pikaajalist ravi (tofatsitiniibiga ravi mediaanse kestusega ligikaudu 5 aastat) esines CD4+ ja CD8+ arvu mediaanne vähenemine vastavalt kas 28% või 27% algtasemega võrreldes. Vastukaaluna täheldatud vähenemisele pärast lühiajalist annustamist esines CD16/56+ NK rakkude arvus mediaanne

tõus 73% algtasemega võrreldes. CD19+ R-rakkude arv pärast pikaajalist tofatsitiniibiga ravi rohkem ei tõusnud. Kõik need lümfotsüütide alaklasside muudatused taastusid algtasemele pärast ravi ajutist katkestamist. Raskete või oportunistlike infektsioonide või herpes zoster’i ja lümfotsüütide alaklasside arvude vaheliste seoste kohta polnud tõendeid (absoluutse lümfotsüütide arvu jälgimise kohta vt lõik 4.2).

Vaktsiiniuuringud

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravivastus

platseebokontrolliga faasis kas toimeaine tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette / suukaudset lahust või platseebot. Patsiendid, kes ei saavutanud avatud eelperioodi lõpuks JIA osas ACR30 ravivastust või kellel tekkis üks haiguse ägenemise episood mis tahes ajal, lõpetasid uuringus osalemise. Kokku registreeriti avatud eelperioodi 225 patsienti. Neist 173 (76,9%) patsienti sobisid randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi saama kas toimeaine tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette / samaväärset, kehakaalul põhinevat suukaudset lahust kaks korda ööpäevas (n = 88) või platseebot (n = 85). Topeltpimedas faasis manustasid 58 (65,9%) patsienti tofatsitiniibi rühmas ja 58 (68,2%) patsienti platseeborühmas MTX-i (see oli uuringuplaani kohaselt lubatud, kuid mitte nõutav).

Haiguse ägenemise esinemine ja JIA ACR30/50/70 tulemused näitasid tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust võrreldes platseeboga nendel pJIA-ga patsientidel, kes said 1. päeval tofatsitiniibi 5 mg kaks korda ööpäevas ja kasutasid samaaegselt MTX-i [n = 101 (76%)], ja nendel, kes said tofatsitiniibi monoteraapiat [n = 32 (24%)]. Lisaks näitasid haiguse ägenemise esinemine ja JIA ACR30/50/70 tulemused tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust ka pJIA-ga patsientide puhul, keda oli varem ravitud bioloogiliste haigusi modifitseerivate reumavastaste ravimitega (bHMR) [n = 39 (29%)] ja keda ei olnud varem bHMR-idega ravitud [n = 94 (71%)]. Uuringu JIA-I avatud eelperioodi 2. nädalal saavutas 45,03% pJIA-ga patsientidest JIA ACR30 ravivastuse.

Tabel 8. Esmased ja teisesed tulemusnäitajad pJIA-ga patsientidel 44. nädalal* uuringus JIA-I (kõik p-väärtused < 0,05) Esmane tulemusnäitaja Erinevus (%) (I tüüpi vea suhtes võrreldes platseeboga kontrollitud) Ravirühm Esinemismäär (95% CI) Haiguse ägenemise esinemine Tofatsitiniib 5 mg 28% –24,7 (–40,8; –8,5) Teisesed tulemusnäitajad Erinevus (%) (I tüüpi vea suhtes Ravivastuse võrreldes platseeboga kontrollitud) Ravirühm määr (95% CI)

JIA ACR30 Tofatsitiniib 5 mg 72% 24,7 (8,50; 40,8) JIA ACR50 Tofatsitiniib 5 mg 67% 20,2 (3,72; 36,7) JIA ACR70 Tofatsitiniib 5 mg 55% 17,4 (0,65; 34,0) Teisene tulemusnäitaja (I tüüpi vea suhtes Vähimruutude Erinevus võrreldes kontrollitud) Ravirühm keskmine (SEM) platseeboga (95% CI) CHAQ-i puude indeksi Tofatsitiniib 5 mg –0,11 (0,04) –0,11 (–0,22; –0,01) väärtuse muutus võrreldes kaks korda topeltpimeda faasi ööpäevas uuringueelsete näitajatega (N = 67; n = 46) ACR = Ameerika Reumatoloogiakolledž (American College of Rheumatology); CHAQ = lapseea tervise hindamise küsimustik (childhood health assessment questionnaire); CI = usaldusvahemik (confidence interval); n = nende patsientide arv, kelle kohta oli visiidil tähelepanekuid; N = patsientide koguarv; JIA = juveniilne idiopaatiline artriit; SEM = keskväärtuse standardviga (standard error of the mean) * 26-nädalane topeltpime faas algab randomiseerimise päeval ja jätkub 18…44. nädalani. Tulemusnäitajaid, mille puhul on I tüüpi vea suhtes kontrollitud, analüüsiti selles järjekorras: haiguse ägenemine, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ-i puude indeks. Uuringu JIA-I topeltpimedas faasis täheldati 24. nädalal ja 44. nädalal pJIA-ga patsientidel, kes manustasid suukaudset lahust 5 mg kaks korda päevas või samaväärset, kehakaalul põhinevat annust kaks korda ööpäevas, kõigi JIA ACR ravivastuse komponentide puhul suuremat paranemist võrreldes avatud faasi eelsete näitajatega (1. päev) kui platseebot saanud patsientidel. Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Uuringus JIA-I hinnati füüsilise funktsiooni muutusi CHAQ-i puude indeksiga. CHAQ-i puude indeksi keskmine muutus võrreldes topeltpimeda faasi uuringueelset näitajatega oli 44. nädalal pJIA-ga patsientidel, kes manustasid tofatsitiniibi 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas või võrdväärset, tofatsitiniibi suukaudse lahuse kehakaalul põhinevat annust kaks korda ööpäevas, oluliselt väiksem kui platseebot saanud patsientidel (tabel 8). CHAQ-i puude indeksi skoori keskmine muutus võrreldes topeltpimeda faasi eelsete väärtustega näitas tofatsitiniibi 5 mg (manustatuna kaks korda ööpäevas) paremust võrreldes platseeboga nii RF+ polüartriidi, RF– polüartriidi, edasiarenenud oligoartriidi kui ka jPsA JIA alamtüüpide puhul ja oli kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis täheldatuga. Pikaajaline jätku-uuring Pikaajalises jätku-uuringus said 152 uuringus JIA-I osalenud pJIA-ga patsienti kuni 7,5 aasta jooksul avatult tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas. Uuringus JIA-I tofatsitiniibiga ravi avatud faasis osalemise lõpetanud patsiendid ja patsiendid, kes registreeriti osalema topeltpimedasse faasi ning said tofatsitiniibi annuses 5 mg kaks korda ööpäevas (tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühm) või platseebot (tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühm), võisid registreeruda pikaajalisse jätku-uuringusse, juhul kui nad vastasid uuringusse kaasamise kriteeriumitele. Enamik uuringu JIA-I

topeltpimedas faasis osalenud patsientidest registreerus pikaajalisse jätku-uuringusse (64 patsienti

67-st tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühmas ja 64 patsienti 66-st tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühmas). Tofatsitiniibi ekspositsiooni mediaankestus oli tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühmas 46,3 kuud (vahemik: 1,0; 88,4) ja tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühmas 43,8 kuud (vahemik: 1,5; 89,0). Tabelis 9 on esitatud JIA-ga patsientidel saavutatud ravivastused ACR-i kriteeriumite järgi 45. kuul nii tofatsitiniibi-tofatsitiniibi topeltpimeda ravi rühmas kui ka tofatsitiniibi-platseebo topeltpimeda ravi rühmas, kasutades täheldatud andmetel põhinevat analüüsi ja modifitseeritud analüüsi, milles loeti patsiendid puuduvate andmete korral ravivastuseta patsientideks (ravivastuseta patsientidena määratleti ebapiisava kliinilise ravivastuse või kõrvaltoime tõttu uuringus osalemise lõpetanud patsiendid). Tabel 9. Efektiivsuse tulemusnäitajad pJIA-ga patsientidel pikaajalise jätku-uuringu

45. kuul (täheldatud andmetel põhinev analüüs ja modifitseeritud analüüs, milles

Tulemused kinnitatud tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste, kinnitatud pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) ja valitud muude kõrvaltoimete kohta on esitatud allpool.

Tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused (sh müokardiinfarkt) ja venoosne trombemboolia (VTE)

Tabel 10. Tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste, müokardiinfarkti ja venoosse trombemboolia esinemissagedus ja riskitiheduste suhe MACEc IR (95% CI) 100 PY 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94) Letaalne müokardiinfarktc IR (95% CI) 100 PY 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49) Mitteletaalne müokardiinfarktc IR (95% CI) 100 PY 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75) VTEd IR (95% CI) 100 PY 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) PEd IR (95% CI) 100 PY 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02) SVTd IR (95% CI) 100 PY 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30) a 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma andmed sisaldavad andmeid nende patsientide kohta, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. b Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas. c Ravi ajal või kuni 60 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist toimuvate sündmuste põhjal. d Ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist toimuvate sündmuste põhjal. Lühendid: MACE = tõsised kardiovaskulaarsed tüsistused, MI = müokardiinfarkt, VTE = venoosne trombemboolia, PE = kopsuemboolia (pulmonaalne emboolia), SVT = süvaveenitromboos, TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad, Inf = lõpmatus Järgmised müokardiinfarkti (letaalne ja mitteletaalne) teket prognoosivad tegurid tuvastati Coxi mitmemõõtmelise tagasisuunas valikuga mudeliga: vanus ≥ 65 aastat, mees, praegune või varasem suitsetamine, anamneesis diabeet ja anamneesis südame isheemiatõbi (sh müokardiinfarkt, südame isheemiatõbi, stabiilne stenokardia või südame pärgarterite protseduurid) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Pahaloomulised kasvajad

Tabel 11. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus ja riskitiheduste suhea Pahaloomulised kasvajad, v.a mittemelanoomne nahavähk IR (95% CI) 100 PY 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09) Kopsuvähk IR (95% CI) 100 PY 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93) Lümfoom IR (95% CI) 100 PY 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; Mittemelanoomne nahavähk IR (95% CI) 100 PY 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50) a Pahaloomuliste kasvajate v.a mittemelanoomse nahavähi, kopsuvähi ja lümfoomi puhul ravi ajal või pärast ravi katkestamist kuni uuringu lõpuni tekkivate nähtude põhjal. Mittemelanoomse nahavähi juhtude puhul ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi katkestamist tekkivate nähtude põhjal. b 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühmas sisaldab nende patsientide andmeid, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. c Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas. Lühendid: TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad Järgmised pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) teket prognoosivad tegurid tuvastati Coxi mitmemõõtmelise tagasisuunas valikuga mudeliga: vanus ≥ 65 aastat ja praegune või varasem suitsetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suremus Tofatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati TNF-i inhibiitoritega ravitutega võrreldes suremuse suurenemist. Suremuse peamised põhjused olid kardiovaskulaarsed tüsistused, infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad.

Tabel 12. Suremuse esinemissagedus ja riskitiheduste suhea Suremus (kõik põhjused) IR (95% CI) 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Letaalsed infektsioonid IR (95% CI) 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)

Letaalsed KV tüsistused IR (95% CI) 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Letaalsed pahaloomulised kasvajad IR (95% CI) 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) kohta HR (95% CI) vs. TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64) a Ravi ajal või kuni 28 päeva jooksul pärast ravi katkestamist tekkivate nähtude põhjal. b Andmed 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas saanute ravirühma kohta sisaldavad nende patsientide andmeid, kes viidi uuringu muutmise tulemusena 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamiselt üle 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas kasutamisele. c Kombineeritud andmed 5 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas ja 10 mg tofatsitiniibi kaks korda ööpäevas manustamise kohta. Lühendid: TNF = tuumori nekroosi faktor, IR = esinemissagedus, HR = riskitiheduste suhe, CI = usaldusvahemik, PY = patsiendiaastad, KV = kardiovaskulaarne, Inf = lõpmatus

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tofatsitiniib on hästi imenduv ja selle suukaudne biosaadavus on 74%. Tofatsitiniibi koosmanustamine kõrge rasvasisaldusega toiduga ei tekitanud muudatusi AUC-s, C aga vähenes 32%. Kliinilistes uuringutes manustati tofatsitiniibi kas koos söögiga või ilma. Pärast intravenoosset manustamist on jaotusruumala 87 l. Ligikaudu 40% tsirkuleerivast tofatsitiniibist on seotud plasmavalkudega. Tofatsitiniib seondub peamiselt albumiiniga ega näi seonduvat alfa1-happe glükoproteiiniga. Tofatsitiniib jaotub ühtlaselt punaste vereliblede ja plasma vahel. Biotransformatsioon ja eritumine

Tofatsitiniibi kliirensimehhanismid toimivad ligikaudu 70% ulatuses maksa ainevahetuse ning 30% ulatuses lähteravimi renaalse eritumise kaudu. Tofatsitiniibi ainevahetust vahendab peamiselt CYP3A4, vähesel määral ka CYP2C19. Inimestega läbiviidud radioloogiliselt märgistatud uuringus moodustas üle 65% tsirkuleerivast üldradioaktiivsusest toimeaine muutumata kujul, ülejäänud 35% moodustasid 8 metaboliiti, igaüks neist alla 8% üldradioaktiivsusest. Kõiki metaboliite on täheldatud loomaliikidel ning arvatavalt on neil JAK1/3 inhibeerimisel tofatsitiniibiga võrreldes väiksem kui 10-kordne võime. Inimproovide puhul ei esinenud tõendeid stereokonversiooni kohta. Tofatsitiniibi farmakoloogiline aktiivsus omistatakse lähtemolekulile. In vitro andmetel on tofatsitiniib MDR1, kuid mitte rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP), OATP1B1/1B3 või OCT1/2 substraat.

Neerukahjustus

tofatsitiniibi kasutamist patsientidel, kelle algtaseme kreatiniini kliirens (hinnatud Cockcrofti-Gaulti võrrandiga) oli alla 40 ml/min (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Koostoimed

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tofatsitiniib ei ole rea in vitro ja in vivo geenimutatsioonide ja kromosoomihälvete katsete alusel mutageenne ega genotoksiline. Tofatsitiniibi kantserogeenset potentsiaali hinnati 6-kuulises rasH2 transgeenses hiire kantserogeensuse uuringus ja 2-aastases roti kantserogeensuse uuringus. Tofatsitiniib ei olnud hiirtele kantserogeenne kogustes, mis ületasid kuni 38 või 19 korda kliinilise ekspositsiooni taseme (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas). Rottidel täheldati healoomulisi munandite interstitsiaalseid (Leydigi) rakutuumoreid; healoomulisi Leydigi rakutuumoreid rottidel ei seostata Leydigi rakutuumorite riskiga inimestel. Emastel rottidel täheldati kliinilise ekspositsiooni taset (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas) kuni 83 või 41 korda ja rohkem ületavates kogustes hibernoome (pruuni rasvkoe maliigsust). Emastel rottidel täheldati kliinilise ekspositsiooni taset (5 mg või 10 mg kaks korda ööpäevas) 187 või 94 korda ületavates kogustes healoomulisi tümoome.

lakteerivatel rottidel emapiima kontsentratsioonidel, mis ületavad ligikaudu 2-kordselt seerumi kontsentratsiooni 1...8 tundi pärast annustamist. Noortel rottidel ja ahvidel tehtud uuringutes puudusid isas- ja emasloomadel tofatsitiniibiga seostatavad toimed luu arengule ekspositsioonidel, mis olid sarnased inimestel heaks kiidetud annustega.

Noorloomadega tehtud uuringutes ei täheldatud tofatsitiniibiga seotud leide, mis näitaksid laste suuremat tundlikkust võrreldes täiskasvanutega. Noorte rottide fertiilsusuuringus ei leitud tõendeid arengutoksilisuse kohta ega toimeid suguküpseks saamisele ja pärast suguküpseks saamist ei täheldatud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse kohta (paaritumine ja fertiilsus). Ühekuulises uuringus noortel rottidel ja 39-nädalases uuringus noortel ahvidel täheldati tofatsitiniibiga seostatavaid toimeid immuunsusega seotud ja hematoloogilistele parameetritele, mis olid kooskõlas JAK1/3 ja JAK2 inhibeerimisega. Need toimed olid pöörduvad ja kooskõlas samade ekspositsioonide korral täiskasvanud loomadel täheldatutega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Greipfruudi maitseaine [sisaldab propüleenglükooli (E1520), glütserooli (E422) ja looduslikke maitseaineid] Vesinikkloriidhape Piimhape (E270) Puhastatud vesi Naatriumbensoaat (E211) Sukraloos (E955) Ksülitool (E967)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist Tuleb hävitada 60 päeva pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpudelis ja -pakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged 250 ml HDPE-pudelid, mis sisaldavad 240 ml suukaudset lahust, lapsekindla polüpropüleenist korgiga, mis on seestpoolt kaetud PP-kihiga, ja mis on suletud kuumkinnitatud alumiiniumfooliumist kattega, ning 5 ml suukaudse manustamise süstal skaala jaotustega 3,2 ml, 4 ml ja 5 ml.

Pudeli sulgemiseks on pakendis ka madaltihedast polüetüleenist (low-density polyethylene, LDPE), sissesurutav pudeliadapter.

Pakendi suurus: ühes pakendis on üks pudel, üks sissesurutav adapter ja üks suukaudse manustamise süstal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1178/015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. märts 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab enne XELJANZi turule toomist igas liikmesriigis kooskõlastama selle liikmesriigi pädeva ametiga õppeprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teavituskanalid, teabe levitamise viisid ja programmi muud aspektid. Müügiloa hoidja tagab, et kõigis liikmesriikides, kus XELJANZi turustatakse, varustatakse kõik XELJANZi määrata võivad tervishoiutöötajad õppematerjalidega.

Programmi põhieesmärk on juhtida tähelepanu ravimiga seotud riskidele, eriti mis puudutab raskeid infektsioone, venoosset trombembooliat (süvaveenitromboos [SVT] ja kopsuemboolia [PE]), kardiovaskulaarset riski (v.a müokardiinfarkt [MI]), MI-d, herpes zoster’it, tuberkuloosi (TB) ja teisi

oportunistlikke infektsioone, pahaloomulisi kasvajaid (sh lümfoom ja kopsuvähk), seedetrakti perforatsioone, interstitsiaalset kopsuhaigust ja kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus XELJANZ turule tuuakse, kõikide eeldatavalt XELJANZi määravate või kasutavate tervishoiutöötajate varustamise järgmiste teavitusmaterjalidega:

Arsti õppematerjalid
Patsiendi teabematerjalid

Arsti õppematerjal peab sisaldama:

o Ravimi omaduste kokkuvõte o Juhend tervishoiutöötajatele o Kontrollkaart ravimit määravatele arstidele o Patsiendi teabekaart o Viide õppematerjalide ja patsiendi teabekaardi veebilehele

Juhend tervishoiutöötjatele peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid: o Oluline riski minimeerimise lisameetmena ettenähtud materjalides käsitletud informatsioon ravimi ohutuse kohta (nt. tõsidus, raskusaste, sagedus, aeg avaldumiseni, kõrvaltoime pöörduvus, kui asjakohane) o Detailne riski minimeerimise lisameetmena ettenähtud materjalides käsitletud kirjeldus suurema riskiga populatsiooni kohta (nt vastunäidustuse, riski faktorid, teatud ravimitega koosmanustamise riskid) o Detailne kirjeldus populatsioonide kohta, kellel on suurem risk VTE, kardiovaskulaarse riski, sealhulgas müokardiinfarkti, ja pahaloomuliste kasvajate (sealhulgas lümfoom ja kopsuvähk) kohta o Detailne kirjeldus XELJANZi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sealhulgas teave selle populatsiooni spetsiifiliste riskide kohta (nt tõsised infektsioonid, müokardiinfarkt, pahaloomuline kasvaja, surm mis tahes põhjusel) ja detailne kirjeldus tofatsitiniibi riski minimeerimiseks 65-aastastel ja vanematel patsientidel kliinilises praktikas, st soovitust, et 65-aastastel ja vanematel patsientidel tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole o Detailne riski minimeerimise lisameetmena ettenähtud materjalides käsitletud kirjeldus kuidas minimiseerida ravimiga seotud ohte läbi vastava täiendava jälgimise (nt kes võivad seda ravimit kasutada, mida teha, mida mitte teha ja keda võivad erinevad olukorrad kõige suurema tõenäosusega mõjutada, nt millal vähendada annust või lõpetada ravimi määramine/manustamine, kuidas ravimit manustada, millal vähendada/suurendada annust vastavalt analüüsitulemustele, haigusnähtude ja -sümptomitele) o Detailne kirjeldus selle kohta, kuidas kliinilises praktikas minimeerida VTE, kardiovaskulaarse riski, sealhulgas müokardiinfarkti ja pahaloomuliste kasvajate (sh lümfoom, kopsuvähk ja mittemelanoomne nahavähk) riske, st: o VTE: tofatsitiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad VTE riskifaktorid; o tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja MI puhul: 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või teised kardiovaskulaarsed riskitegurid, tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole; o pahaloomuliste kasvajate puhul: 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja pahaloomulise kasvaja teiste riskiteguritega patsientidel (nt kellel on praegu või on varem diagnoositud pahaloomulisi kasvajaid, v.a edukalt ravitud mittemelanoomne nahavähk), tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole; o säilitusravi haavandilise koliidi näidustusel: tofatsitiniib 10 mg kaks korda ööpäevas ei ole soovitatav säilitusraviks haavandilise koliidiga patsientidele, kellel on teadaolevad VTE, tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja

pahaloomuliste kasvajate riskitegurid, välja arvatud siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole.

o Peamine sõnum patsientide nõustamisel o Juhend kuidas tegeleda võimalike kõrvaltoimetega o Teave BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, haavandilise koliidi, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (pJIA) ning juveniilse psoriaatilise artriidi registrite kohta ja nende tähtsus o Vaktsineerimiskuur tuleb lõpetada enne ravi alustamist, kuna elusvaktsiinide manustamine samaaegselt tofatsitiniibiga ei ole soovitatav

Ravimit määravatele arstidele mõeldud kontrollkaart peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid: o Analüüside nimekiri, mida tuleb teostada patsiendi esmase sõeluuringu ja ravi käigust o Vaktsineerimised, mis tuleb teha enne ravi alustamist o Konkreetne viide faktile, et patsienti on teavitatud ja ta saab aru, et tofatsitiniib on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal ning et fertiilses eas naised peavad kasutama tofatsitiniibiga ravi ajal ja vähemalt 4 nädalat pärast viimast annust efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid o Patsiendiga tuleb arutada tofatsitiniibi kasulikkust ja riske; patsiendile tuleb anda patsiendi teabekaart ja selle sisu tuleb temaga arutada o Olulised kaasnevad haigused, mis vajavad ettevaatust XELJANZi ravi puhul, ning tingimused, millal XELJANZi manustada ei tohi o Juhised kardiovaskulaarsete tüsistuste, sealhulgas MI ja pahaloomuliste kasvajate (sh lümfoom, kopsuvähk ja mittemelanoomne nahavähk) riski minimeerimiseks, st: o tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja MI puhul: 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või teised kardiovaskulaarsed riskitegurid, tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole; o pahaloomuliste kasvajate puhul: 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ja pahaloomulise kasvaja teiste riskiteguritega patsientidel (nt kellel on praegu või on diagnoositud pahaloomulisi kasvajaid, v.a edukalt ravitud mittemelanoomne nahavähk), tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole; o Juhised selle kohta, et 65-aastastel ja vanematel patsientidel tohib tofatsitiniibi kasutada ainult siis, kui teisi sobivaid ravivõimalusi ei ole o Samaaegselt manustavate ravimite nimekiri, mille koosmanustamine XELJANZiga pole sobiv o Vajadus rääkida patsientidega XELJANZi kasutamisega seotud riskidest, eriti mis puudutab surma mis tahes põhjusel, infektsioone, venoosset trombembooliat (süvaveenitromboos [SVT] ja kopsuemboolia [PE]), kardiovaskulaarset riski (v.a MI), MI-d, herpes zoster’it, tuberkuloosi (TB) ja teisi oportunistlikke infektsioone, pahaloomulisi kasvajaid (sh lümfoom ja kopsuvähk), seedetrakti perforatsioone, interstitsiaalset kopsuhaigust ja kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides o Vajadus patsiente tähelepanelikult jälgida ülaltoodud riskide varaseks leidmiseks mis tahes haigusnähtude ja -sümptomite esinemise ning laborianalüüsides kõrvalekallete osas
Patsiendi teabekaart peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid: o Hoiatussõnum tervishoiutöötajatele, kes ravivad patsienti ükskõik millal, k.a erakorralistes olukordades, et patsient saab ravi XELJANZiga o Ravi XELJANZiga võib suurendada infektsioonide, pahaloomuliste kasvajate (sh kopsuvähk, lümfoom) ja mittemelanoomse nahavähi riske o Patsiendid peavad informeerima arste kui nad plaanivad end vaktsineerida või plaanivad rasestumist o Järgnevad ravimi ohutusega seotud nähud ja/või sümptomid ning millal pöörduda meditsiinitöötaja poole: infektsioonid, venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos

[SVT] ja kopsuemboolia [PE]), müokardiinfarkt [MI], herpes zoster’i reaktivatsioon, pahaloomulised kasvajad (sh kopsuvähk, lümfoom), mittemelanoomne nahavähk, transaminaaside tõus ja ravimist põhjustatud võimalik maksakahjustus, seedetrakti perforatsioon, interstitsiaalne kopsuhaigus, suurenenud immunosuperssioon kasutamisel koos bioloogiliste ravimitega ja immunosupressantidega (kaasaarvatud B lümfotsüütide arvu mõjutavad ravimid), kõrvaltoimete riski suurenemine kui XELJANZi manustatakse koos MTX-iga, toime rasedusele ja lootele, kasutamine imetamise ajal, mõju vaktsineerimise tõhususele ja vaktsineerimine elusa/nõrgestatud vaktsiiniga. o Ravi määranud arsti kontaktandmed

Veebilehe andmebaas peab sisaldama: o Õppematerjalid digitaalformaadis o Patsiendi teabekaart digitaalformaadis

Patsiendi infopakett peab sisaldama: o Pakendi infoleht o Patsiendi teabekaart o Kasutusjuhend

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

5 MG BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Teised abiained: sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti 112 õhukese polümeerikattega tabletti 182 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1178/003 – 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1178/004 - 182 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1178/014 - 112 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 5 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid tofatsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

5 MG PUDELI VAHETU PAKENDI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Teised abiained: sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1178/001 - 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1178/002 - 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 MG BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Teised abiained: sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti 112 õhukese polümeerikattega tabletti 182 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1178/007 – 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1178/008 – 112 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1178/009 – 182 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 10 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid tofatsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 MG PUDELI VAHETU PAKENDI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Teised abiained: sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1178/005 - 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1178/006 - 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

11 MG BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett tablett sisaldab 11 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Teised abiained: sisaldab sorbitooli (E420). Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 91 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Mitte purustada, poolitada ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Üks kord ööpäevas

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1178/012 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/17/1178/013 91 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 11 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 11 MG TABLETTIDELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tofatsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

11 MG PUDELI VAHETU PAKENDI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 11 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Teised abiained: sisaldab sorbitooli (E420). Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 2 ränigeeliga desikanti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Mitte purustada, poolitada ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Üks kord ööpäevas Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1178/010 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/17/1178/011 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 11 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 1 mg/ml suukaudne lahus tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 1 mg tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab propüleenglükooli (E1520), naatriumbensoaati (E211). Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

240 ml suukaudne lahus Üks pudel suukaudse lahusega, üks sissesurutav pudeliadapter ja üks suukaudse manustamise süstal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Visata ära 60 päeva pärast esmast avamist. Avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja -pakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1178/015

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xeljanz 1 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELJANZ 1 mg/l suukaudne lahus tofatsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 1 mg/ml tofatsitiniibi (tofatsitiniibtsitraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab propüleenglükooli (E1520), naatriumbensoaati (E211). Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

240 ml suukaudne lahus Üks pudel suukaudse lahusega, üks sissesurutav pudeliadapter ja üks suukaudse manustamise süstal

Xeljanz

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on XELJANZ ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne XELJANZi võtmist

3. Kuidas XELJANZi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas XELJANZi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on XELJANZ ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne XELJANZi võtmist

3. Kuidas XELJANZi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas XELJANZi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on XELJANZ ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne XELJANZi võtmist

3. Kuidas XELJANZi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas XELJANZi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

7. Juhised XELJANZi suukaudse lahuse kasutamiseks

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

3. kuu 26 60*** 65***

6. kuu NA 69 71

3. kuu 12 31*** 37***

6. kuu NA 42 47

3. kuu 6 15* 20***

6. kuu NA 22 29

3. kuu 27 56*** 63***

12. kuu NA 51 56

3. kuu 9 27*** 33***

12. kuu NA 33 42

3. kuu 2 8** 14***

12. kuu NA 19 25

6. kuu 28 51*** 51*** 46**

12. kuu NA 48 49 48

3. kuu 7 33*** 27*** 24***

12. kuu NA 36 36 33

3. kuu 2 12** 15*** 9*

12. kuu NA 22 23 17

3. kuu 27 55*** 66***

6. kuu 25 50*** 62***

12. kuu NA 47 55

24. kuu NA 40 50

3. kuu 8 28*** 36***

6. kuu 8 32*** 44***

12. kuu NA 32 39

24. kuu NA 28 40

3. kuu 3 10** 17***

6. kuu 1 14*** 22***

12. kuu NA 18 27

24. kuu NA 17 26

3. kuu 24 41* 48***

6. kuu NA 51 54

3. kuu 8 26*** 28***

6. kuu NA 37 30

3. kuu 2 14*** 10*

6. kuu NA 16 16

3. kuu 52 69*** 77***

6. kuu 51 71*** 75***

12. kuu 51 67** 71***

24. kuu 42 63*** 64***

3. kuu 26 60* 65*

3. kuu 12 31* 37*

3. kuu 27 56* 63*

3. kuu 9 27* 33*

3. kuu 2 8 14*

6. kuu 28 51* 51* 46**

3. kuu 7 33* 27* 24***

3. kuu 2 12 15* 9*

3. kuu 27 55* 66*

6. kuu 25 50* 62*

3. kuu 8 28* 36*

6. kuu 8 32* 44*

3. kuu 3 10 17*

6. kuu 1 14* 22*

3. kuu 8 26* 28*

3. kuu 52 69* 77*

6. kuu 51 71* 75*

12. kuu 51 67 71*

24. kuu 42 63* 64*

3. kuu 20 40* 49*

6. kuu 27 46* 56*

12. kuu 33 49 55*

24. kuu 28 48* 49*

3. kuu 5 20* 26*

6. kuu 12 25* 37*

12. kuu 15 28 38*

24. kuu 15 34* 37*

3. kuu 10% 28%e, 33%* 15% 30%e,*

3. kuu 15% 43%d,* 39% 14% 21%

3. kuu 26 60* 65*

3. kuu 12 31* 37*

3. kuu 27 56* 63*