RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruunid, kaksikkumerad, 9,5 x 20 mm läbimõõduga, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “5/850” ja teisel küljel “1067”.

Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased, kaksikkumerad, 10,5 x 21,5 mm läbimõõduga, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “5/1000” ja teisel küljel “1069”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xigduo on näidustatud täiskasvanutele 2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele treeningule:

• patsientidel, kelle ravivastus metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole piisav
• patsientidel kombinatsioonis teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega, kelle ravivastus metformiini ja nimetatud ravimitega ei ole piisav
• patsientidel, kes juba kasutavad kombinatsiooni dapagliflosiin ja metformiin eraldi tablettidena.

Uuringutulemused teiste ravimite kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli toime, kardiovaskulaarsete sündmuste ja uuritud patsientide populatsioonide osas on esitatud lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 90 ml/min)

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Üks Xigduo tablett sisaldab dapagliflosiini ja metformiini fikseeritud annuses (vt lõik 2).

Patsiendid, kelle ravivastus metformiini monoteraapiaga või metformiini kombinatsiooniga teiste diabeedi ravis kasutatavateravimitega ei ole piisav Patsiendid, kelle ravivastus ei ole piisav kasutades ainult metformiini või selle kombineerimist teiste diabeedi ravis kasutatavateravimitega, peavad manustama Xigduot ööpäevases koguannuses, mis võrdub 10 mg dapagliflosiiniga pluss metformiini ainuravimina kasutatud annus või sellele lähim terapeutiliselt sobiv annus. Xigduo kasutamisel kombinatsioonis insuliini või insuliini sekretagoogiga nagu sulfonüüluurea, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsientide üleviimine dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt Patsiendid, kes lülitatakse dapagliflosiini (10 mg ööpäevane annus) ja metformiini eraldi tablettidelt Xigduole, peavad saama samasuguse dapagliflosiini ja metformiini ööpäevase annuse, nagu nad on juba võtnud, või lähima terapeutiliselt sobiva metformiini annuse.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata GFR ja edaspidi teha seda vähemalt üks kord aastas. Suurenenud neerukahjustuse progresseerumise riskiga patsientidel ja samuti eakatel tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatavalt jagada 2...3 annuseks ööpäevas. Patsientidel, kellel on GFR < 60 ml/min, tuleb enne metformiinravi alustamist hinnata laktatsidoosi riski suurendavaid tegureid.

Kui puudub Xigduo sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

Tabel 1. Annustamine neerukahjustusega patsientidel GFR ml/min Metformiin Dapagliflosiin Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 60…89 3000 mg. 10 mg. Neerufunktsiooni halvenemise korral võib kaaluda annuse vähendamist. Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 45…59 2000 mg. 10 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 30…44 1000 mg. 10 mg. Algannus on kõige rohkem pool Dapagliflosiini vere glükoosisaldust maksimaalsest annusest. vähendav toime on vähenenud. < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksakahjustus Seda ravimit ei tohi maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Eakad (≥ 65-aastased) Kuna metformiin elimineerub osaliselt neerude kaudu ja kuna eakatel patsientidel esineb suurema tõenäosusega neerufunktsiooni vähenemine, tuleb seda ravimit vanuse kasvades kasutada

ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi vältimiseks on vaja neerufunktsiooni jälgida, eriti vanematel inimestel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Xigduo ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Sellekohased andmed puuduvad.

Manustamisviis Xigduot tuleb võtta kaks korda ööpäevas ning metformiinist põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete vähendamiseks söögi ajal.

4.3 Vastunäidustused

Xigduo on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• mis tahes tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);
• diabeetiline prekooma;
• raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni nagu: dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk;
• äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nagu: südame- või hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk;
• maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained [MSPVA-d]) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekke kahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalomüopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis syndrome, and Stroke-like episodes, MELAS-e sündroom) ja

emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Dapagliflosiini vere glükoosisaldust vähendav toime sõltub neerufunktsioonist; see on vähenenud patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min, ning toime tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Metformiin eritub neerude kaudu ning keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkus suurendab laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4). Neerufunktsiooni jälgimist soovitatakse enne ravi alustamist ning ravi ajal regulaarselt (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) ravi alustamisel.

Kasutamine ringleva veremahu vähenemise ja /või hüpotensiooni riskiga patsientidel Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See toime võib enam väljenduda väga kõrge veresuhkrusisaldusega patsientidel.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel dapagliflosiinist indutseeritud vererõhulangus võib olla ohtlik, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis kirjeldatud hüpotensiooni, või eakad patsiendid.

Seisundi korral, mis võib põhjustada ringleva veremahu (nagu seedetrakti haigus) vähenemist, on soovitatav veremahu seisundit (nt füüsiline läbivaatus, vererõhumõõtmised, labortestid, sh hematokrit ja elektrolüüdid) hoolikalt jälgida. Patsientidel, kel areneb vere mahu vähenemine, on soovitatav ravi selle ravimiga ajutiseks katkestada kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos Naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitorravi, k.a. dapagliflosiin, saanud patsientidel on teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) harvadest, sealhulgas eluohtlikest ja fataalsetest, juhtudest. Mitmed teatatud juhtudest olid ebatüüpilised, kuna veresuhkru tasemed olid ainult mõõdukalt tõusnud, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esineb suurema tõenäosusega dapagliflosiini kõrgemate annuste kasutamisel. Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui on tegemist järgmiste mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, hoolimata veresuhkru tasemest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi dapagliflosiiniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda meditsiinilise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist dapagliflosiiniga tuleb arvestada teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Dapagliflosiini kasutamisel on täheldatud pikenenud ketoatsidoosi ja glükosuuria juhtumeid. Ketoatsidoos võib pärast dapagliflosiini katkestamist kesta kauem, kui eeldatakse plasma poolväärtusaja põhjal (vt lõik 5.2). Dapagliflosiinist sõltumatud tegurid, näiteks insuliinipuudus, võivad olla seotud pikenenud ketoatsidoosi perioodidega.

Patsiendid, kelle DKA risk on tõusnud, on madala beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh II tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid pankreatiidiga anamneesis); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada piirangut söömisel või tõsist dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on insuliiniannuseid; patsiendid, kelle insuliinivajadus on tõusnud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid ettevaatusega kasutada.

SGLT-2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitorravi ajal, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

Esimest tüüpi diabeediga patsientidel ei ole Xigduo ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, seetõttu ei tohi Xigduot 1. tüüpi diabeediga patsientidel kasutada. 1. tüüpi diabeedi uuringute alusel esineb DKA sageli.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais- ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Xigduo võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Kuseteede infektsioonid Glükoosi eritumisel uriiniga võib kaasneda kuseteede infektsiooni suurenenud risk. Seega tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaalutleda ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel on suurem risk veremahu vähenemisele ning neid ravitakse tõenäolisemalt diureetikumidega.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-I) ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni osas, mis kõikidele patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Südamepuudulikkus Dapagliflosiini kasutamise kohta New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) IV klassi patsientidel on andmeid piiratud hulgal.

Hematokriti tõus Ravi ajal dapagliflosiiniga on täheldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8). Hematokriti väljendunud tõusuga patsiente tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse esinemise suhtes. Alajäseme amputatsioonid Käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes teise SGLT-2 inhibiitoriga on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on

klassiefektiga. Nagu kõikide suhkurtõve patsientide puhul, on patsiente oluline nõustada igapäevase ennetava jalahoolduse suhtes.

Uriini laboratoorne hindamine Toimemehhanismi tõttu on seda kasutavatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Kuna see ravim sisaldab metformiini, siis eelnevalt sellele ravile hästi allunud 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane või halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Uuring peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoainete, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Ükskõik kumma nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muu sobiva raviga.

B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus Metformiini toimel võib väheneda B -vitamiini sisaldus seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenedes, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt B -vitamiini vaegust põhjustavad riskitegurid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral 12 12 (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata senikaua, kui see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele rakendada sobivat korrigeerivat ravi. Naatrium See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dapagliflosiini ja metformiini korduvate annuste samaaegne manustamine ei muuda tervetel inimestel oluliselt dapagliflosiini ega metformiini farmakokineetikat. Xigduoga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid. Järgnevad teated kajastavad teavet, mis on kättesaadav kummagi toimeaine kohta. Dapagliflosiin Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid See ravim võib süvendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretagoogid Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib vajalikuks osutuda dapagliflosiiniga kombineerimisel kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

In vitro uuringutes dapagliflosiin ei inhibeerinud tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seega ootuspäraselt see ravim ei muuda samaaegsel manustamisel nende ravimite metaboolset kliirensit, mis metaboliseeruvad nende ensüümide abil.

Teiste ravimite toimed dapagliflosiinile Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, näitavad, et dapagliflosiini farmakokineetikat ei muuda pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 22% langust, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet ei oodata.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 55% tõusu, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimitele Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist tuleb liitiumi kontsentratsiooni seerumis sagedamini jälgida. Palun suunake patsient liitiumit välja kirjutava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringutes, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraadi) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisest tulenes simvastatiini AUC 19%-line suurenemine ja simvastatiinhappe AUC 31%-line suurenemine. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Meformiin Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad renaalse tubulaarse sekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise renaalse tubulaarse transportsüsteemi pärast. Seitsme terve vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda

ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja C 81%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarse sekretsiooni teel elimineeruvaid katioonseid ravimeid. Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral selle ravimi toimeaine metformiini tõttu (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Jodeeritud kontrastaine Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), β-2-agonistid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Insuliin ja insuliini sekretagoogid Insuliin ja insuliini sekretagoogid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb metformiiniga kombineerimisel kasutada hüpoglükeemia riski langetamiseks insuliini ja insuliini sekretagoogi väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Xigduo või dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Dapagliflosiiniga ravitud rottidega läbiviidud uuringud on näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seega ei soovitata seda ravimit kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Piiratud andmed metformiini kasutamisest rasedatel viitavad, et metformiin ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Raseduse planeerimisel ja raseduse ajal on soovitatav, et diabeedi raviks ei kasutata seda ravimit, vaid insuliiniga hoitakse veresuhkru tase võimalikult normilähedasena. Sellega vähendatakse ebaloomulikult kõrgest veresuhkru tasemest tulenevat riski loote väärarengutele.

Imetamine Seni on teadmata, kas see ravim või dapagliflosiin (ja/või tema metaboliidid) erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud dapagliflosiini/metaboliitide eritumist piima ja ka farmakoloogiliselt vahendatud toimeid imevatele järglastele (vt lõik 5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule. Seda ravimit ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Selle ravimi või dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isas- ja emasrottidel ei ilmnenud ühegi testitud annuse puhul dapagliflosiini toimeid fertiilsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xigduo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste veresuhkru taset langetavate ravimitega, mis põhjustavad hüpoglükeemiat, tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest.

4.8 Kõrvaltoimed

On tõestatud, et Xigduo on bioekvivalentne samaaegselt manustatud dapagliflosiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Xigduo tablettidega ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Dapagliflosiin koos metformiiniga Ohutusandmete kokkuvõte Viie platseebo-kontrolliga metformiinile lisatud dapagliflosiini uuringu analüüsis olid ohutustulemused samasugused nagu kolmeteistkümne platseebo-kontrolliga dapagliflosiini uuringu eelnevalt määratletud summeeritud analüüsis (vt allpool Dapagliflosiin, Ohutusandmete kokkuvõte). Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni rühmas ei tuvastatud mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid, võrreldes kummagi komponendi puhul täheldatud kõrvaltoimetega. Teises metformiinile lisatud dapagliflosiini summeeritud analüüsis raviti 623 isikut metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga ja 523 raviti platseebo ja metformiiniga.

Dapagliflosiin Ohutusandmete kokkuvõte 2. tüüpi suhkurtõve kliinilistes uuringutes on dapagliflosiiniga ravitud rohkem kui 15000 patsienti.

Ohutuse ja taluvuse esmased hindamised viidi läbi lühiajalise (kuni 24 nädalat) 13 platseebokontrollitud uuringu summeeritud analüüsi alusel, milles 2360 isikut said ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut platseeboga.

Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus (DECLARE uuring, vt lõik 5.1) said 8574 patsienti ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ja 8569 patsienti platseeboga. Mediaanne kokkupuuteaeg oli 48 kuud. Kokku oli dapagliflosiini kokkupuuteaeg 30 623 patsiendiaastat. Kõige sagedasema kõrvaltoimena teatati kõikides kliinilistes uuringutes genitaalinfektsioonidest.

Kõrvaltoimete tabel Platseebo-kontrolliga dapagliflosiini ja metformiini kliinilistes uuringutes, dapagliflosiini kliinilistes uuringutes, metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt on tuvastatud järgmised kõrvaltoimed. Mitte ühegi puhul ei selgunud sõltuvus annuse suurusest. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed, mis on kogutud dapagliflosiini ja metformiini lühiajalises toimeainet kiirelt vabastava ravimvormiga kliinilises uuringus ja turuletuleku järgselta. Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Infektsioonid ja Vulvovaginiit, Seeninfektsioon Nekrotisee- infestatsioonid balaniit ja ** riv lahkliha

Ainevahetus- ja Hüpoglükee- B -vitamiini Vere mahu Diabeetiline Laktatsidoos toitumishäired mia (kasutades vähenemine/ vähenemineb,e ketoatsidoosb koos SU või vaegusj,§ Janu** ,j,k insuliiniga)b Närvisüsteemi Maitsehäired§ häired Pearinglus Seedetrakti Seedetrakti Kõhukinnisus** häired sümptomidh,§ Suukuivus** Maksa ja Maksa- sapiteede funktsiooni häired häired§ Naha ja Löövel Urtikaaria§ nahaaluskoe Erüteem§ kahjustused Sügelus§ Lihas-skeleti ja Seljavalu* sidekoe kahjustused Neerude ka Düsuuria Noktuuria** Tubulo- kuseteede Polüuuria*, f interstitsiaal- häired ne nefriit Reproduktiivse Vulvovaginaalne süsteemi ja sügelus** rinnanäärme Genitaalide häired sügelus** Uuringud Suurenenud Kreatiniini a Tabel näitab kõrvaltoimeid, mis tuvastati kuni 24-nädalastest (lühiajalistest) andmetest, hoolimata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi kasutamisest, välja arvatud §-ga märgistatud (vt allpool). b Täiendavaks informatsiooniks vt vastavat alalõiku allpool. c Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgnevaid eelnevalt määratletud eelistatavaid termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalkandidoos, vulvovaginiit, Candida-põhjustatud balaniit, genitaalkandidiaas, genitaalinfektsioon, meeste genitaalinfektsioon, peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulvaarabstsess. d Kuseteede infektsioon sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse teatamise järjekorras: kuseteedeinfektsioon, tsüstiit, kuseteede Escherichia infektsioon, kuse-suguteede trakti infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neerupõletik ja prostatiit. e Vere mahu vähenemine hõlmab nt eelnevalt määratletud termineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. f Polüuuria hõlmab eelistatavaid termineid: pollakisuuria, polüuuria, uriini hulga suurenemine. g Hematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,30% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,33% platseebo korral. >55% hematokriti väärtustest teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest võrreldes 0,4% platseeborühmas. hSeedetrakti sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus esinevad kõige sagedamini ravi alustamisel ning taanduvad enamasti spontaanselt. i Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool 2,5% ja 0,0%, HDL-kolesterool 6,0% ja 2,7%, LDL-kolesterool 2,9% ja -1,0%, triglütseriidid -2,7% ja -0,7%. j vt lõik 4.4.

k Täheldati 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega (DECLARE) uuringus. Sagedus põhineb aastasel määral. l Kõrvaltoime tuvastati dapagliflosiini kasutamisel turustamisjärgse järelevalve raames. Lööve hõlmab järgnevaid eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse järjekorras kliinilistes uuringutes: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulo-papulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. Toimeaine- ja platseebokontrolliga uuringutes (dapagliflosiinirühmas n=5936, kõigi kontrollide n=3403) oli lööbe esinemissagedus dapagliflosiini- ja kontrollrühmas sarnane, mõlemas 1,4%. * Täheldati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga. ** Täheldati uurija poolt kui võimalik seotud, arvatavasti seotud või uuringuravimiga seotud kõrvaltoime ≥ 0,2%-l isikutest, kes saavad dapagliflosiini annuses 10 mg ning ≥ 0,1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga. § Metformiini kõrvaltoime ja esinemissageduse kategooriad põhinevad Euroopa Liidus kättesaadaval metformiini ravimi omaduste kokkuvõttel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Dapagliflosiin koos metformiiniga Hüpoglükeemia Dapagliflosiinile lisatud metformiini kombinatsioonravi uuringutes täheldati kergeid hüpoglükeemia episoode 10 mg dapagliflosiini ja metformiiniga ravitud rühmas sarnase sagedusega (6,9%) nagu platseebo ja metformiini rühmas (5,5%). Hüpoglükeemia raskemaid juhte ei täheldatud. Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi mittesaanud patsientide osas täheldati sarnaseid tulemusi.

Metformiini kombinatsioonravi ja sulfonüüluurea uuringus, mis kestis kuni 24 nädalat, ilmnes kergeid hüpoglükeemia episoode 12,8% isikutest 10 mg dapagliflosiini, metformiini ja sulfonüüluureaga ravitud rühmas ning 3,7% isikutest platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea rühmas. Hüpoglükeemia raskemaid juhte ei täheldatud. Dapagliflosiin Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest 5,5%-l ja platseebot saanud patsientidest 0,6%-l. Enamik infektsioone olid kerge kuni mõõduka raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel (8,4% ja 1,2% vastavalt dapagliflosiini ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks.

DECLARE uuringus oli tõsiste genitaalinfektsioonide hulk väike ja hästi tasakaalustatud: kaks patsienti nii dapagliflosiini kui ka platseebo rühmas.

Dapagliflosiini kasutamisel on teatatud fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest koos suguelundite samaaegsete infektsioonidega ning mõnel juhul oli vaja ümberlõikamist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid (kaasa arvatud dapagliflosiini) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreenist (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus, mediaanse kokkupuuteajaga 48 kuud, osalesid 17 160 2. tüüpi diabeediga patsienti; kuuel neist esines Fournier’ gangreen: üks neist dapagliflosiini grupis ja viis platseebogrupis.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus olenes igas uuringus kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui metformiinile või sitagliptiinile (kas koos metformiiniga või ilma) lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade, sh platseebo rühma vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot

saanud rühmadel võrreldav. Insuliinravile täiendava ravina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Insuliinravile lisamise uuringus, mis kestis kuni 104 nädalat, registreeriti 24. ja 104. ravinädalal tõsisemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 0,5% ja 1,0% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga; tõsist hüpoglükeemiat platseebo ja insuliinirühmas registreeriti samadel ajahetkedel 0,5% isikutest. 24. ja 104. ravinädalal registreeriti kergemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 40,3% ja 53,1% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga ning vastavalt 34,0% ja 41,6% isikutest, keda raviti platseebo ja insuliiniga.

DECLARE uuringus ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüperglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Tõsisest hüperglükeemiast teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ja 83-l (1,0%) platseeboga ravitud patsiendil.

Veremahu vähenemine 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati ringleva veremahu vähenemisega seotud reaktsioone (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) dapagliflosiini 10 mg annuse puhul 1,1%-l ja platseebo puhul 0,7%-l isikutest; raskeid reaktsioone esines < 0,2%-l isikutest ning neid esines võrdselt 10 mg dapagliflosiini ja platseebo grupis (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus oli veremahu vähenemise viidetega patsientide arv ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud: 213 (2,5%) ja 207 (2,4%) vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 81-l (0,9%) ja 70-l (0,8%) patsiendil vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Sündmused olid rühmade vahel vanuse alarühmade, diureetikumide kasutuse, vererõhu ja AKE-i/ARB kasutuse poolest üldiselt tasakaalustatud. Patsientidel, kelle eGFRi algväärtus oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines 19 veremahu vähenemisele viitavat tõsise kõrvaltoime juhtu dapagliflosiini rühmas ja 13 platseebo rühmas.

Diabeetiline ketoatsidoos DECLARE uuringus keskmise kokkupuuteajaga 48 kuud teatati DKA sündmustest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini ja 12 patsiendil platseebo rühmas. Sündmuste toimumine jaotus uuringuperioodil ühtlaselt. 27-st dapagliflosiini rühma DKA juhust 22 olid seotud samaaegse insuliinraviga sündmuse toimumise ajal. DKA teket soodustavad tegurid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide populatsioonis olid ootuspärased (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati kuseteede infektsioone sagedamini dapagliflosiinravi saanud patsientidel kui platseeborühmal (vastavalt 4,7% ja 3,5%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged või keskmise raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel, ning eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus haigestuda korduvinfektsiooni. DECLARE uuringus teatati tõsistest kuseteede infektsioonidest harvemini 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes platseebo rühmaga, vastavalt 79 (0,9%) ja 109 (1,3%) sündmust.

Kreatiniinitaseme tõus veres Kreatiniinitaseme tõusuga veres seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud kreatiniini renaalne kliirens, neerukahjustus, kreatiniinitaseme tõus veres ja glomerulaarfiltratsiooni taseme langus). Selle rühma reaktsioonidest teatati 3,2%-l ja 1,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR baasväärtus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l ja 0,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Need reaktsioonid esinesid sagedamini patsientidel, kellel eGFR baasväärtus oli ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes 9,3% kontrollrühmas).

Neerudega seotud kõrvaltoimete edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniini taseme muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤0,5 mg/dl) baasväärtusest. Kreatiniinitaseme tõus möödus tavaliselt edasise ravi käigus või kadus pärast ravi katkestamist.

DECLARE uuringus, mis hõlmas eakaid ja neerukahjustusega patsiente (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. Esimese aasta täitumisel oli dapagliflosiini rühmas keskmine eGFR pisut väiksem ja nelja aasta täitumisel pisut suurem kui platseebo rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud. Metformiini ja laktaadi eemaldamise kõige efektiivsemaks meetodiks on hemodialüüs.

Dapagliflosiin Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaalu häireid, samuti kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele inimestele ja 2. tüüpi suhkurtõve patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei olenenud annuse suurusest. Kõrvaltoimete määrad, sh dehüdratsioon ja hüpotensioon, olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest olenevaid muutusi laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite osas.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetusravi, mis oleneb patsiendi kliinilisest seisundist.

Metformiin Metformiini suur üleannustamine või metformiiniga kaasnevad riskid võivad viia laktatsidoosi tekkele, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD15

Toimemehhanism Xigduos on kombineeritud kaks hüperglükeemiavastast ravimpreparaati, millel on 2. tüüpi diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli parandamiseks erinevad ja teineteist täiendavad toimemehhanismid: dapagliflosiin, SGLT-2 inhibiitor, ja metformiinvesinikkloriid, biguaniidide rühma ravim.

Dapagliflosiin Dapagliflosiin on tugev (K=0,55 nM), selektiivne ja pöörduv SGLT-2 inhibiitor. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seega

suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaalset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaalset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ja diastoolsele funktsioonile ning mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei olene ainult vere glükoosisisalduse langusest. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu langust.

Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosi taset plasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosi sisaldusest ja GFR-st. Seega põhjustab dapagliflosiin väiksema tõenäosusega hüpoglükeemiat vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homeostaasi mudelis (homeostasis model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist.

SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korra selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 – peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes.

Metformiin Metformiin on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

• vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• suurendades mõõdukalt insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist lihastes;
• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosi transporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet. Farmakodünaamilised toimed Dapagliflosiin Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ööpäevas 10 mg dapagliflosiini manustamisel 12 nädala jooksul eritus uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, leidis tõestamist glükoosi püsiv eritumine.

Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumisest tuleneb ka osmootne diurees ja uriini hulga suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus ligikaudu kuni 375 ml/ööpäevas. Uriini hulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi eritumise suurenemine uriiniga, millega ei kaasnenud muutusi naatriumi seerumi kontsentratsioonides.

Ka kusihappe eritumine uriiniga suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni langus seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni langus seerumis vahemikus –48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Tervetel inimestel võrreldi dapagliflosiini annuste 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg üks kord ööpäevas farmakodünaamikat. Mõlema annustamisrežiimi puhul olid tasakaalu seisundis renaalse

glükoosi tagasiimendumise inhibeerimine ja 24 tunni jooksul uriiniga eritatava glükoosi kogus ühesugused.

Metformiin Inimeste puhul on metformiinil sõltumata toimest veresuhkru sisaldusele lipiidide metabolismi soodustav toime. Seda on näidatud terapeutiliste annustega kontrollitud kliinilistes keskmise kestusega või pikaajalistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli taset, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Kliinilistes uuringutes oli metformiini kasutamine seotud stabiilse kehakaaluga või selle vähese langusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Nii glükeemilise kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse vähendamine on 2. tüüpi suhkurtõve lahutamatu osa.

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamist uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle glükoosisisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult dieedi ja füüsilise treeninguga ja patsientidel, kelle vere glükoosisisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult metformiiga või metformiini ja DPP-4 inhibiitori (sitagliptiini), sulfonüüluurea või insuliini kombinatsiooniga. Dapagliflosiini ja metformiini raviga kaasnes kõigi annustega kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine HbA1c ja tühja kõhu vereglükoosi taseme (FPG) osas, võrreldes kontrollrühmaga. Kliiniliselt olulised glükeemilised toimed püsisid pikaajalisel, kuni 104-nädalase kestusega jätkuperioodil. HbA1c vähenemisi täheldati soo, vanuse, rassi, haiguse kestuse ja esialgse kehamassiindeksi (KMI) alarühmade lõikes. Lisaks täheldati dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi puhul 24. nädalal kliiniliselt ja statistiliselt olulisi paranemisi esialgse kehakaalu keskmistes muutustes, võrreldes kontrollrühmaga. Kehakaalu vähenemine püsis pikaajalisel, kuni 208-nädalase kestusega jätkuperioodil. Lisaks ilmnes, et dapagliflosiini annustamine kaks korda ööpäevas lisaks metformiinile on 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel efektiivne ja ohutu. Lisaks viidi läbi kaks 12-nädalast kontrollrühmaga uuringut puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi ja kõrgvererõhutõvega patsientidel.

DECLARE uuringus vähendas dapagliflosiin lisaks 2. tüüpi patsientide standardsele ravile ka kardiovaskulaarseid ja renaalseid sündmusi.

Vere glükoosisisalduse kontroll Täiendav kombinatsioonravi 52-nädalase kestusega aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus (52- ja 104-nädalaste jätkuperioodidega) hinnati ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel (HbA1c > 6,5% ja ≤ 10%) 10 mg dapagliflosiini lisamist metformiiniravile, võrreldes sulfonüüluurea lisamisega (glipisiid) metformiiniravile. Tulemused näitasid sarnast keskmist HbA1c vähenemist algväärtusest 52. nädalani, võrreldes glipisiidiga, tõestades seega mittehalvemust (tabel 3). 104. nädalal oli esialgse HbA1c väärtuse korrigeeritud keskmine muutus dapagliflosiini puhul –0,32% ja glipisiidi puhul –0,14%. 208. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest –0,10% dapagliflosiinrühmas ja 0,20% glipisiidrühmas. 52., 104. ja 208. nädalal oli dapagliflosiinravi rühmast oluliselt väiksem osa patsientidest kogenud vähemalt ühte hüpoglükeemia episoodi (vastavalt 3,5%, 4,3% ja 5,0%), võrreldes glipisiidravi rühmaga (vastavalt 40,8%, 47% ja 50,0%). 104. ja 208. ravinädalaks oli uuringusse jäänud vastavalt 56,2% ja 39,7% dapaglifosiinrühma ja 50,0% ja 34,6% glipisiidrühma patsientidest.

Tabel 3. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivse kontrolliga 52. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Parameeter + metformiin + metformiin Nb 400 401 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,69 7,74 Muutus algväärtusestc -0,52 -0,52 Erinevus glipisiid + metformiinistc 0,00d (95% CI) (-0,11; 0,11) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 88,44 87,60 Muutus algväärtusestc -3,22 1,44 Erinevus glipisiid + metformiinistc -4,65* (95% CI) (-5,14; -4,17) aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (ingl k Last observation carried forward). bRandomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud algväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist. cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. dMitte halvem kui glipisiid + metformiin. *p-väärtus < 0,0001. Dapagliflosiini lisamine kas ainult metformiinile või metformiini kombinatsioonile sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoositaset langetavate ravimiteta, sh metformiin) põhjustas statistiliselt olulisi keskmisi HbA1c taseme langusi 24. ravinädalal, võrreldes platseebot saanud isikutega (p < 0,0001; tabelid 4, 5 ja 6). Dapagliflosiin annuses 5 mg kaks korda ööpäevas tõi kaasa statistiliselt olulised HbA1c taseme langused 16. nädalal, võrreldes platseebot saanud isikutega (p < 0,0001; tabel 4).

24. nädalal täheldatud HbA1c taseme langus püsis lisatud kombinatsioonravi uuringutes. Dapagliflosiini lisamisel metformiinile püsisid HbA1c madalamad väärtused 102. nädalal (10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest). Metformiini ja sitagliptiini kombinatsioonravi 48. nädalal olid korrigeeritud keskmised muutused algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt –0,44% ja 0,15%. 104. ravinädalal insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoositaset langetavate ravimiteta, sh metformiin) oli HbA1c taseme langus järgmine: korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt –0,71% ja –0,06% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas. 48. ja 104. ravinädalal püsis algväärtusega võrreldav insuliini annus stabiilsena isikutel, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, keskmiselt 76 RÜ/ööpäevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine tõus platseebo rühmas algväärtusest vastavalt 10,5 ja 18,3 RÜ/ööpäevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ/päevas). 104. nädalaks oli uuringusse jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiini rühma ja 54,8% platseebo rühma patsientidest. Insuliini ja metformiini saavate patsientide eraldi analüüsist ilmnes, et dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines HbA1c taseme langus, mis sarnanes uuringu üldpopulatsioonil täheldatule. 24. ravinädalal oli dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel HbA1c taseme muutus algväärtusest –0,93%.

Tabel 4. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga – platseebo-kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Dapagliflosiin Platseebo Dapagliflosiin Platseebo Dapagliflosiin Platseebo 10 mg QD QD 5 mg BID BID 10 mg QD QD Nc 135 137 99 101 113 113 HbA1c (%) Algväärtus 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87 (keskmine) Muutus -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02 algväärtusestd Erinevus -0,54* -0,35* -0,40* platseebostd (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23) (95% CI) HbA1c < 7% saavutanud isikud (%) Algväärtusega korrigeeritud 40,6** 25,9 38,2** 21,4 Kehakaal (kg) Algväärtus 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17 (keskmine) Muutus -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47 algväärtusestd Erinevus -1,97* -1,88*** -1,87* platseebostd (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13) (95% CI) Lühendid: QD: üks kord ööpäevas; BID: kaks korda ööpäevas. 1Metformiin ≥ 1500 mg/ööpäevas; 2Sitagliptiin 100 mg/ööpäevas. aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (ingl k Last observation carried forward) (enne kiiretoimelise ravi saamist erakorralistel juhtudel). bPlatseebo-kontrolliga 16-nädalane uuring. cKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringuravimit. dVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim. **p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim. *** Kehakaalu protsentuaalset muutust analüüsiti peamise sekundaarse tulemusnäitajana (p < 0,0001); absoluutset kehakaalu muutust (kg) analüüsiti nominaalse p-väärtusega (p < 0,0001).

Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiini ja sulfonüüluureaga - platseebo- kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused

Na 108 108 HbA1c (%)b Algväärtus (keskmine) 8,08 8,24 Muutus algväärtusestc -0,86 -0,17 Erinevus platseebostc -0,69* (95% CI) (-0,89; -0,49) HbA1c < 7% saavutanud isikud (%) Algväärtusega 31,8* 11,1 korrigeeritud Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) Muutus algväärtusestc 88,57 90,07 Erinevus platseebostc -2,65 -0,58 (95% CI) -2,07* 1Metformiin (toimeainet koheselt või prolongeeritult vabastavad tabletid) ≥1500 mg/ööpäevas pluss maksimaalne talutav annus, mis peab olema vähemalt pool sulfonüüluurea maksimumannusest vähemalt 8 nädalat enne uuringusse kaasamist. aRandomiseeritud ja ravitud patsiendid, kelle algväärtus ja vähemalt üks algväärtusele järgnev efektiivsuse mõõtmise tulemus on teada. bHbA1c analüüsimisel kasutatud LRM (ingl k Longitudinal repeated measures analysis) (longitudinaalne korduvmõõtmiste analüüs). cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne(sed) glükoositaset langetav(ad) ravim(id).

Tabel 6. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (üksikult või koos suukaudsete glükoositaset langetavte ravimitega) – platseebo-kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Parameeter langetavad ravimid2 langetavad ravimid2 Nb 194 193 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,58 8,46 Muutus algväärtusestc -0,90 -0,30 Erinevus platseebostc -0,60* (95% CI) (-0,74; -0,45) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,63 94,21 Muutus algväärtusestc -1,67 0,02 Erinevus platseebostc -1,68* (95% CI) (-2,19; -1,18) Keskmine ööpäevane insuliini annus (RÜ)1 Algväärtus (keskmine) 77,96 73,96 Muutus algväärtusestc -1,16 5,08 Erinevus platseebostc -6,23* (95% CI) (-8,84; -3,63) Vähemalt 10%-lise keskmise ööpäevase insuliini annuse 19,7** 11,0 vähendamisega patsiente (%) aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (ingl k Last observation carried forward) (enne insuliini annuse suurendamist või samal kuupäeval). bKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit. cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse glükoositaset langetava ravimi kasutamine. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoositaset langetava ravimiga. **p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoositaset langetava ravimiga. 1Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud paastu-plasmaglükoosi kriteeriumidele. 250% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2 suukaudset vereglükoosi taset langetavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid vere glükoositaset langetavaid ravimeid. Kombinatsioon metformiiniga ravimit mittesaanud patsientidel 1236 ravimit mittesaanud patsienti ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeediga (HbA1c ≥ 7,5% ja ≤ 12%) osalesid kahes aktiivse kontrolliga 24-nädalases uuringus hindamaks dapagliflosiini (5 mg või 10 mg) kombinatsioonis metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel versus ravi üksikkomponentidega. Ravi 10 mg dapagliflosiiniga kombinatsioonis metformiiniga (kuni 2000 mg päevas) näitas märkimisväärset paranemist HbA1c tasemes võrreldes kummagi komponendiga eraldi (tabel 7) ja viis suuremale paastu-plasmaglükoosi (FPG) taseme langusele (võrreldes kummagi komponendiga eraldi) ja kehakaalu langusele (võrreldes metformiiniga).

Tabel 7. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel, aktiivse kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Parameeter Metformiin Nb 211b 219b 208b HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 9,10 9,03 9,03 Muutus algväärtusestc -1,98 -1,45 -1,44 Erinevus dapagliflosiinistc −0,53* (95% CI) (−0,74; −0,32) Erinevus metformiinistc −0,54* −0,01 (95% CI) (−0,75; −0,33) (−0,22; 0,20) aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (Last observation carried forward, enne päästetud patsientide päästmist). bKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit. cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus <0,0001. Kombineeritud ravi prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga 28 nädalat kestnud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga uuringus võrreldi omavahel kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga (GLP-1 retseptori agonist) ning ravi kummagi komponendiga eraldi patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%). Algsega võrreldes vähenes glükohemoglobiini (HbA1c) sisaldus kõigis ravirühmades. Dapagliflosiini (10 mg) ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidi kombineeritud ravi saanute ravirühmas vähenes HbA1c sisaldus võrreldes algsega suuremal määral kui dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidi monoteraapiat saanute ravirühmades (tabel 8).

Tabel 8. 28 nädalat kestnud uuringu tulemused; võrreldi kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga ning ravi ainult dapagliflosiini ja ravi ainult prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga kombineerituna metformiinraviga (ravikavatsuslikud patsiendid).

Parameeter platseebo QD N 228 230 227 HbA1c (%) Algne (keskmine) 9,29 9,25 9,26 Muutus võrreldes algsegaa –1,98 –1,39 –1,60 Kombinatsiooni ja üksiku toimeaine vaheline keskmine erinevus muutuses võrreldes algsega (95% CI) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 7% Kehakaal (kg) Algne (keskmine) 92,13 90,87 89,12 Muutus võrreldes algsegaa –3,55 –2,22 –1,56 Kombinatsiooni ja üksiku toimeaine vaheline keskmine erinevus muutuses võrreldes algsega (95% CI) QD = üks kord päevas, QW = üks kord nädalas, N = patsientide arv, CI = usaldusvahemik. aVähimruutude kohandatud keskmine (LS Means) ja ravirühmade erinevus(ed) muutuses võrreldes algväärtusega 28. nädalal modelleeriti, kasutades kordusmõõtmistega segamudelit (MMRM, mixed model with repeated measures), mille fikseeritud teguriteks olid ravi, piirkond, HbA1c algväärtuse kiht (< 9,0% või ≥ 9,0%), nädal ja nädala seotus ravitulemusega (treatment by week interaction) ning kovariandiks algväärtus. *p < 0,001; **p < 0,01. Kõik p-väärtused on korrigeeritud mitmese testimise suhtes. Analüüsist on välja jäetud mõõtmised, mis on sooritatud päästeravi järel ja pärast uuringuravimi võtmise enneaegset katkestamist. Paastu-plasmaglükoos Kui dapagliflosiini lisati metformiini ainuravile (dapagliflosiini 10 mg üks kord ööpäevas või 5 mg kaks korda ööpäevas) või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini kombinatsioonile, kaasnes 16. nädalal (5 mg 2 korda ööpäevas) või 24. nädalal statistiliselt oluline FPG taseme langus (-1,90...-1,20 mmol/l [-34,2...-21,7 mg/dl]), võrreldes platseeboga (-0,58...0,18 mmol/l [- 10,4...3,3 mg/dl]). Seda toimet täheldati 1. ravinädalal ning see säilis uuringutes 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt FPG sisaldust 28. nädalal: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), võrreldes dapagliflosiini monoteraapia tulemusega –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl; p < 0,001) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega –2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl; p < 0,001). Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks FPG sisaldust: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) versus kuni -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) platseeboga (p = 0,001).

Einejärgne plasmaglükoos Ravi sitagliptiinile ja metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks vere glükoositaseme languse, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt 2 tunni einejärgset glükoosisisaldust 28. nädalal võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Kehakaal Dapagliflosiiniga, lisatuna metformiini ainuravile või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini (koos või ilma täiendava suukaudse glükoositaset langetava ravimita, sh metformiin) kombinatsioonile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p < 0,0001, tabelid 4, 5 ja 6). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus metformiinile ja sitagliptiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel –2,07 kg. 102. nädalal oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,14 kg ning insuliinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus metformiinile lisatud dapagliflosiin andis glipisiidiga võrreldes statistiliselt olulise kehakaalulanguse -4,65 kg 52 nädalaga (p < 0,0001, tabel 3), mis püsis ka 104. ja 208. nädalal (vastavalt -5,06 kg ja -4,38 kg).

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga langetas patsientide kehakaalu oluliselt võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga (Tabel 8).

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega röntgenabsorptsioonimeetriat (ingl k Dual energy X-ray absorption, DXA) keha koostise hindamiseks, demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keha rasvamassi (mõõdetud DXA abil), kui rasvavaba kude ning vedelikukaotust. Magnetresonantstomograafia alamuuringus ilmnes 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooni kasutamisega.

Vererõhk 13 platseebo-kontrolliga tehtud uuringu summeeritud analüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga 24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest -3,7 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus - 1,8 mmHg, kuid platseebo rühmas süstoolse rõhu muutus -0,5 mmHg ja diastoolse rõhu muutus - 0,5 mmHg. Sarnaseid langusi jälgiti kuni 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga langetas oluliselt süstoolset vererõhku 28. nädalal (–4,3 mm Hg) võrreldes dapagliflosiini monoteraapia (– 1,8 mm Hg; p < 0,05) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega (–1,2 mm Hg; p < 0,01).

Kahes 12-nädalases kontrollrühmaga uuringus 1062 patsienti, kellel oli mittetäielikult kontrollitud 2. tüüpi diabeet ja kõrgvererõhutõbi (hoolimata eelnevast stabiilsest ravist AKE-I või ARB-rühma ravimitega ühes uuringus ning teises uuringus AKE-I või ARB koos ühe täiendava hüpertensioonivastase ravimiga), said ravi 10 mg dapagliflosiiniga või manustati neile platseebot. Mõlemas uuringus ilmnes, et 10 mg dapagliflosiini andis 12. nädalal HbA1c väärtuste paranemise ja platseeboga korrigeeritud süstoolse vererõhu languse vastavalt 3,1 ja 4,3 mmHg.

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks istudes mõõdetud vererõhku: -4,8 mmHg versus -1,7 mmHg platseeboga (p < 0,05).

Patsiendid, kelle HbA1c algväärtus ≥ 9% Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti patsiente, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 9%, andis ravi 10 mg dapagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile statistiliselt olulise HbA1c languse 24. nädalal

(korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -1,32% dapagliflosiini rühmas ja –0,53% platseeborühmas).

Glükeemiline kontroll mõõduka raskusega neerukahjustusega, kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3A (eGFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflosiini tõhusust hinnati spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel tavapärase raviga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. HbA1c ja kehakaal vähenesid dapagliflosiiniga ravimise tulemusel võrreldes platseeboga (tabel 9).

Tabel 9. Dapagliflosiini platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2

Nb 159 161 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,35 8,03 Muutus algväärtusestb -0,37 -0,03 Erinevus platseebostb -0,34* (95% CI) (-0,53; -0,15) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,51 88,30 Protsentuaalne muutus algväärtusestc -3,42 -2,02 Erinevus protsentuaalses muutuses vs. -1,43* platseeboc (95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid vastavalt 69,4% ja 64,0% dapagliflosiinirühma ja platseeborühma patsientide tavapärase ravi osa. b Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmisest. * p < 0,001.

Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja vähemalt kaks kardiovaskulaarset lisariskitegurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või suitsetamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus.

17160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10186-l (59,4%) mitte. 8582 patsienti randomiseeriti saama 10 mg dapagliflosiini ja 8578 platseebot ning neid jälgiti keskmiselt 4,2 aastat.

Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkruhaigus olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkruhaiguse kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA1c oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 km/m2. Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR-i lähteväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4%-l patsientidest oli eGFR-i lähteväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (uriini albumiini/kreatiniini suhe vastavalt [UACR] ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g).

Enamik patsiente (98%) tarvitasid enne uuringut ühte või enamat diabeediravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluuread (43%).

Esmased liittulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldini (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja kõikidel põhjustel suremus.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardivaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja suhtes platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitaja suhtes oli 10 mg dapagliflosiin parem kui platseebo (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid mitte kardiovaskulaarsed surmad (joonis 2).

Dapagliflosiini ravikasulikkust võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas ning see oli põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, neerufunktsiooni (eGFR) ja piirkonna järgi sarnane.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani

Riskiga patsientide arv (patients at risk) on arvestatud perioodi alguses. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused on välja toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p=0,172) osas. Kontrollkatse käigus ei testitud renaalset liittulemusnäitajat ja üldsuremust.

Joonis 2. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate ning nende komponentide ravitoimed

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm. P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide osas nominaalsed. Aja analüüsimiseks esimese sündmuseni kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste sündmuste arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja sündmuste arvu. CI = usaldusintervall Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitsündmuste esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete sündmuste komponendi vähenemine: püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2). Nefropaatia (püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekke aja riskitiheduste suhe oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga.

Lisaks vähendas dapagliflosiin püsiva albuminuuria uut teket (riskitiheduste suhe 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (riskitiheduste suhe 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) võrreldes platseeboga.

Metformiin Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsientaasta kohta), võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta), p=0,0023 ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta), p=0,0034;
• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1 000 patsientaasta kohta (p=0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1 000 patsientaasta kohta, võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,021);

• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1 000 patsientaasta kohta (p=0,01).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xigduoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Xigduo kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed vastavate dapagliflosiini ja metformiinvesinikkloriidi annustega, mida manustatakse koos, aga eraldi tablettidena.

5 mg dapagliflosiini 2 korda ööpäevas ja 10 mg dapagliflosiini 1 kord ööpäevas farmakokineetikat võrreldi tervetel isikutel. 5 mg dapagliflosiini manustamisega 2 korda ööpäevas kaasnesid sarnased üldised tasakaalukontsentratsioonid (AUC ) 24-tunni jooksul nagu 10 mg dapagliflosiini manustamisega 1 kord ööpäevas. Ootuspäraselt kaasnesid 5 mg dapagliflosiini manustamisega 2 korda ööpäevas madalamad maksimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (C ) ja kõrgemad minimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (C ) kui 10 mg dapagliflosiini manustamisega 1 kord ööpäevas. Koostoime toiduga Võrreldes selle ravimi manustamist tervetele vabatahtlikele pärast kõrge rasvasisaldusega einet ja tühja kõhuga, kaasnesid mõlemas võrdlusrühmas nii dapagliflosiini kui metformiini samasugused kontsentratsioonid. Pärast einet manustamine pikendas 1...2 tundi maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ja vähendas dapagliflosiini ja metformiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni vastavalt 29% ja 17%. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Lapsed Lastel ei ole farmakokineetikat uuritud. Järgmised tähelepanekud kajastavad selle ravimi kummagi toimeaine farmakokineetilisi omadusi.

Dapagliflosiin Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini kontsentratsioonid (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas oli dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine C ja AUC vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Jaotumine Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalu seisundis oli 118 l. Biotransformatsioon Dapagliflosiin metaboliseerib ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoositaset langetavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja neerudes leiduv ensüüm – ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis. Eritumine Dapagliflosiini keskmiseks plasma lõplikuks poolväärtusajaks (t ) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele inimestele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest manustamist oli aine keskmine kogu kliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja temaga seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% on esialgne dapagliflosiin. Pärast 50 mg [14C]

dapagliflosiini annuse manustamist avastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% väljaheites. Väljaheites eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimina.

Lineaarsus Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg ja tema farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala jooksul.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, keskmise raskusega või raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87%, võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga tasakaalukontsentratsiooni korral oli sõltuv neerufunktsioonist. 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raskekujulise neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini kontsentratsioonile on teadmata.

Maksakahjustus Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klassid) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC vastavalt kuni 12% ja 36% tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt tähtsateks. Raskekujulise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine C ja AUC vastavalt 40% ja 67% tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega. Eakad (≥ 65-aastased) Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist plasma kontsentratsiooni tõusu, mis oleks tingitud üksnes vanusest. Siiski on ootuspärane vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni tõus. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi, mis puudutavad kontsentratsiooni üle 70 aasta vanustel patsientidel. Sugu Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Rass Valge, musta ja aasia rassi vahel ei olnud plasma kontsentratsiooni osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Kehakaal Tuvastati, et suurema kehakaalu korral esines väiksem dapagliflosiini kontsentratsioon. Seetõttu võib väikese kehakaaluga patsientidel esineda mingil määral kõrgem kontsentratsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mingil määral madalam kontsentratsioon. Siiski kontsentratsioonide erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Lapsed Farmakokineetika ja farmakodünaamika (glükosuuria) 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat olid sarnased 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse manustamise järgselt saabub t 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg või 850 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb

üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine V on 63...276 l. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on >400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Vähenenud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirensi mõõtmise põhjal) patsientidel on metformiini plasma ja vere poolväärtusaeg pikenenud ja renaalne kliirens vähenenud proportsionaalselt kreatiniini kliirensi vähenemisega, mille tulemusel on metformiini plasmatase tõusnud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamine Traditsioonilistel korduvannuse toksilisuse uuringutel põhinevad mittekliinilised andmed ei näita erilist ohtu inimesele.

Järgnevad teadaanded kajastavad Xigduo kummagi toimeaine prekliinilisi ohutusandmeid.

Dapagliflosiin Traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kahe-aastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel. Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otseselt noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90-nda sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid kõigil annuse tasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥15 korda kõrgemad kui maksimaalse soovitusliku annuse puhul inimesel. Nende leidudega kaasnesid annuse suurusega seotud neerude kaalu tõusud ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati emarottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaloomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme tõusu, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda kõrgemad kui inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse puhul). Täiendav

arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati ainult annuste ≥15 mg/kg/ööpäevas puhul (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral). Ematoksilisus tõestati ainult kõige suuremate testitud annuste korral ning see piirdus mööduva kehakaalu languse ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku efekti tase (NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse kontsentratsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda kõrgem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse korral.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel ema- ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega saavutatava kontsentratsiooni.

Metformiin Metformiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumtärklisglükolaat A tüüpi

Polümeerikate Xigduo 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Raudoksiid kollane (E172) Raudoksiid punane (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Raudoksiid kollane (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Alu blisterpakend.

Pakendi suurused 14, 28, 56 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blisterpakendites. 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blisterpakendites. Multipakendis on 196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 tabletti EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 tabletti EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 tabletti EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 tabletti EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend) Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 tabletti EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 tabletti EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 tabletti EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 tabletti EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded (PSURid)

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete (PSURide) esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja (MH) peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SINISE KASTIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 tabletti EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 tabletti EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 tabletti EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 tabletti EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

xigduo 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE KARP – MULTIPAKENDI OSA - SINISE KASTIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend: 196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

xigduo 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPEALSEL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP – MULTIPAKENDI OSA – ILMA SINISE KASTITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

98 õhukese polümeerikattega tabletti. Multipakendi osa, eraldi ei saa müüa.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

xigduo 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SINISE KASTIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 tabletti EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 tabletti EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 tabletti EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 tabletti EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

xigduo 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE KARP – MULTIPAKENDI OSA - SINISE KASTIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend: 196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

xigduo 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPEALSEL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP – MULTIPAKENDI OSA – ILMA SINISE KASTITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

98 õhukese polümeerikattega tabletti. Multipakendi osa, eraldi ei saa müüa.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

xigduo 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/850 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/850 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

10 tabletiga blisterpakend: {päikese/kuu sümbol} 14 tabletiga blisterpakend: esmaspäev, teisipäev, kolmapäev, neljapäev, reede, laupäev, pühapäev {päikese/kuu sümbol}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/1000 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xigduo, 5 mg/1000 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

10 tabletiga blisterpakend: {päikese/kuu sümbol} 14 tabletiga blisterpakend: esmaspäev, teisipäev, kolmapäev, neljapäev, reede, laupäev, pühapäev {päikese/kuu sümbol}