RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xolremdi 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg mavoriksafoori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Valge kapslikeha ja helesinise kapslikaanega läbipaistmatud želatiinist kõvakapslid suurusega 1 (pikkus ligikaudu 19,4 mm). Valgele kapslikehale on musta tindiga trükitud „100 mg“ ja helesinisele kapslikaanele on musta tindiga trükitud „MX4“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xolremdi on näidustatud WHIM‑sündroomi (warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis – tüükad, hüpogammaglobulineemia, infektsioonid ja müelokateksis) raviks 12-aastastele ja vanematele patsientidele, et suurendada küpsete neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu vereringes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ainult immuunpuudulikkuse diagnoosimises või ravis kogenud eriarst.

Annustamine

Soovitatav annus on

• kehakaaluga üle 50 kg: 400 mg (neli 100 mg kapslit) suu kaudu üks kord ööpäevas hommikul tühja kõhuga (pärast öist söömataolekut) ja vähemalt 30 minutit enne sööki;
• kehakaaluga kuni 50 kg: 300 mg (kolm 100 mg kapslit) suu kaudu üks kord ööpäevas hommikul tühja kõhuga (pärast öist söömataolekut) ja vähemalt 30 minutit enne sööki.

Unustatud annus Kui annuse võtmine ununeb, tuleb järgmine annus võtta ettenähtud ajal. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annuse võtmine eelmisel korral ununes.

Annuse muutmine

Xolremdi kasutamine samal ajal tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega Samaaegsel kasutamisel tugeva CYP3A4 inhibiitoriga tuleb ööpäevane annus vähendada 200 mg‑ni.

Samaaegsel kasutamisel mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga tuleb patsienti mavoriksafoori ekspositsiooni suurenemisega seotud võimalike Xolremdi kõrvaltoimete suhtes sagedamini kontrollida (vt lõik 4.5) ning kliinilise näidustuse korral tuleb Xolremdi ööpäevast annust 100 mg kaupa vähendada, kuid mitte väiksema annuseni kui 200 mg.

Xolremdi kasutamine samal ajal P‑gp inhibiitoritega Samaaegsel kasutamisel P‑gp inhibiitoriga tuleb patsienti mavoriksafoori ekspositsiooni suurenemisega seotud võimalike Xolremdi kõrvaltoimete suhtes sagedamini kontrollida (vt lõik 4.5) ning kliinilise näidustuse korral tuleb Xolremdi ööpäevast annust 100 mg kaupa vähendada, kuid mitte väiksema annuseni kui 200 mg.

Erirühmad

QTc‑intervalli pikenemise risk QTc‑intervalli pikenemise riskiteguritega patsientidel ja/või kasutamisel koos teadaolevalt QTc‑intervalli pikendava toimega ravimitega on vajalik QTc‑intervalli hindamine ja jälgimine (vt lõik 4.4). Kui annust on vaja vähendada, tuleb ööpäevast annust vähendada 100 mg kaupa, kuid mitte väiksema annuseni kui 200 mg. Vajalik võib olla Xolremdi’ga ravi katkestamine (vt lõik 4.4).

Eakad 65‑aastaste ja vanemate patsientide kohta on vähe andmeid.

Neerude funktsiooni langus Xolremdi ohutus ja efektiivsus raske neerude funktsiooni langusega (kreatiniini kliirens 15...< 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) patsientidel ei ole tõestatud. Raske neerude funktsiooni languse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele ei ole soovitatav Xolremdi’t manustada. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min, sealhulgas kerge kuni mõõduka neerude funktsiooni langusega patsientidel, ei soovitata annust kohandada.

Maksa funktsiooni langus Xolremdi ohutus ja efektiivsus mõõduka kuni raske maksa funktsiooni langusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 7) patsientidel ei ole tõestatud. Mõõduka ega raske maksa funktsiooni langusega patsientidel ei ole Xolremdi’t soovitatav kasutada. Kerge maksa funktsiooni langusega patsientidel ei soovitata annust kohandada.

Lapsed Xolremdi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 kuni 11 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Xolremdi’t ei soovitata kasutada alla 2‑aastastel lastel, sest kokkupuude mavoriksafooriga võib põhjustada arenguhäireid (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Xolremdi on suukaudseks kasutamiseks.

Kapsel tuleb võtta hommikul tühja kõhuga (pärast öist söömataolekut) ja vähemalt 30 minutit enne sööki. Vt lõik 5.2.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi avada, purustada ega närida, et tagada ravimi efektiivsus ja stabiilsus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Kasutamine koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP2D6‑st (nt dekstrometorfaan, kodeiin, tramadool) (vt lõik 4.5).

Raseduse ajal (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.3).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reproduktiivtoksilisus

Tulenevalt toimemehhanismist võib mavoriksafoor rasedale manustamisel kahjustada loodet (vt lõigud 4.3, 4.6 ja 5.3).

Enne Xolremdi’ga ravi alustamist tuleb seksuaalselt aktiivseid rasestumisvõimelisi naispatsiente kontrollida võimaliku raseduse suhtes. Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad Xolremdi’ga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast viimast annust rasestumist vältima, kasutades tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltmeetod) (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimeline naispartner, peavad Xolremdi’ga ravi ajal ja vähemalt kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi.

Mavoriksafooriga ravi ajal rasestumise korral peab naispatsient viivitamata arstiga ühendust võtma ja ravi mavoriksafooriga lõpetama.

Aitamaks tervishoiutöötajatel ja patsientidel võimalikku embrüo-loote toksilisuse riski minimeerida antakse WHIM‑sündroomi ravimise kogemusega tervishoiutöötajatele nende jaoks koostatud juhend ning ravimi pakendisse lisatakse patsiendikaart.

QTc‑intervalli pikenemine

Mavoriksafoor põhjustab kontsentratsioonist sõltuvat QTc‑intervalli pikenemist (vt lõik 5.1). Xolremdi kasutamine samal ajal teiste QTc‑intervalli pikendavate ravimitega võib soodustada QTc‑intervalli pikenemist ja tekitada QTc‑intervalli pikenemisega seotud kõrvaltoimeid, nagu ventrikulaarse tahhükardia paroksüsmid koos sünkoobiga, muud rasked arütmiad ja äkksurm.

Patsientidel, kellel esinevad QTc‑intervalli pikenemise riskitegurid (nt südame paispuudulikkus, pika QT sündroom, hüpokaleemia) või kes saavad samal ajal ravimeid, mis suurendavad mavoriksafoori ekspositsiooni, ja/või toimeaineid, mis võivad teadaolevalt pikendada QTc‑intervalli, tuleb kõik QTc‑intervalli pikenemist soodustavad muudetavad riskitegurid korrigeerida, hinnata enne ravi alustamist QTc‑intervalli ja jälgida seda ravi ajal kliinilise näidustuse alusel. Vajalik võib olla Xolremdi annuse vähendamine või ravi katkestamine (vt lõik 4.2). Kinnitatud CXCR4 geenivariantideta patsiendid

Xolremdi ohutus ja efektiivsus WHIM‑sündroomiga patsientidel, kellel ei esine patogeenseid CXCR4 geenivariante, ei ole tõestatud.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Xolremdi ja võimalike samal ajal kasutatavate ravimite koostoimete kohta on kokku võetud tabelites 1, 2 ja 3.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tabel 1. Xolremdi toime teistele ravimitele (näidete loetelu ei ole ammendav)

Ravim ravivaldkonna Toime ravimi tasemele. Soovitus Xolremdi’ga koos manustamise järgi AUC, C ‑i, C ‑i kohta CYP2D6 substraadid nt dekstrometorfaan, Dekstrometorfaanb Mavoriksafoor on CYP2D6 inhibiitor. kodeiin, tramadool ↑ C 6,5 korda (5,1...8,3) Xolremdi kasutamine koos ravimitega, CYP3A4 substraadid nt midasolaam, Midasolaamb Mavoriksafoor on CYP3A4 inhibiitor. alprasolaam, ↑ C 1,1 korda (1,0...1,3) Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 everoliimus, ↑ AUC 1,7 korda substraatidega, kui substraadi telitromütsiin, (1,4...2,1). kontsentratsiooni minimaalsed muutused telapreviir, tseritiniib, võivad põhjustada raskeid kõrvaltoimeid, ribotsikliib, atasanaviir tuleb patsienti CYP3A4 substraadiga P‑gp substraadid digoksiin Digoksiinc Xolremdi kasutamisel koos digoksiiniga Muud P‑gp substraadid Koostoimeid ei ole Samaaegsel kasutamisel muude P‑gp nt dabigatraaneteksilaat, uuritud. substraatidega, kui substraadi edoksabaan, kontsentratsiooni minimaalsed muutused feksofenadiin võivad põhjustada raskeid kõrvaltoimeid, OCT2/MATE1 substraadid metformiin Metformiind Jälgige glükeemilist kontrolli ja kohandage a Kõik koostoimeuuringud viidi läbi tervete isikutega. b Samaaegsel kasutamisel 400 mg Xolremdi’ga. c 0,25 mg digoksiini sisaldava transporter‑kokteili ühekordse suukaudse annuse kasutamisel samal ajal Xolremdi’ga, mida oli annustatud tasakaalukontsentratsioonini (400 mg ööpäevas). d 10 mg metformiini sisaldava transporter‑kokteili ühekordse suukaudse annuse kasutamisel samal ajal Xolremdi’ga, mida oli annustatud tasakaalukontsentratsioonini (400 mg ööpäevas).

Tabel 2. Teiste ravimite toime Xolremdi’le (näidete loetelu ei ole ammendav)

Ravim ravivaldkonna Toime ravimi tasemele. Soovitus Xolremdi’ga koos järgi AUC, C ‑i, C ‑i manustamise kohta CYP3A4 indutseerijad nt apalutamiid, Koostoimeid ei ole Mavoriksafoor on CYP3A4 substraat. karbamasepiin, uuritud. Võib eeldada, et kasutamine samal ajal ensalutamiid, mitotaan, tugeva CYP3A4 indutseerijaga vähendab fenütoiin, rifampitsiin, Eeldatav: mavoriksafoori kontsentratsiooni, mis võib fenobarbitaal, ↓ mavoriksafoori C vähendada Xolremdi ravitoimet. Samaaegne naistepuna ↓ mavoriksafoori AUC kasutamine ei ole soovitatav. Tugevad või mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid nt itrakonasool, Itrakonasoolb Mavoriksafoor on CYP3A4 substraat. amiodaroon, diltiaseem, ↑ mavoriksafoori Eeldatakse, et samaaegne kasutamine flukonasool, ekspositsioon ligikaudu tugevate või mõõdukate CYP3A4 ketokonasool, 2 korda inhibiitoritega suurendab mavoriksafoori klaritromütsiin, ekspositsiooni ja võib suurendada erütromütsiin, Eeldatav: kõrvaltoimete riski. nefasodoon ↑ mavoriksafoori C P‑gp inhibiitorid itrakonasool (200 mg), Itrakonasoolb Mavoriksafoor on P‑gp substraat. verapamiil ↑ mavoriksafoori Xolremdi samaaegsel kasutamisel P‑gp a Kõik koostoimeuuringud viidi läbi tervete isikutega. b 200 mg Xolremdi ja 200 mg itrakonasooli samaaegsel kasutamisel.

Tabel 3. Koostoimed antiarütmikumide ja teiste ravimitega, mis võivad pikendada QT‑intervalli

Ravim ravivaldkonna järgi Toime ravimi Soovitus Xolremdi’ga koos Antiarütmikumid (sealhulgas Koostoimeid ei ole Xolremdi põhjustab kontsentratsioonist amiodaroon, disopüramiid, uuritud. sõltuvat QTc‑intervalli pikenemist. prokaiinamiid, kinidiin ja Xolremdi kasutamine samal ajal teiste sotalool) Võib eeldada ravimitega, millega seostatakse Muud ravimid, mis pikenemist QTc‑intervalli pikendada (vt lõigud 4.4 teadaolevalt pikendavad ja 5.1). QT‑intervalli (sealhulgas klorokviin, halofantriin, Kasutamisel koos teadaolevalt klaritromütsiin, QTc‑intervalli pikendava toimega tsiprofloksatsiin, ravimitega on vajalik QTc‑intervalli levofloksatsiin, asitromütsiin, hindamine ja jälgimine (vt lõigud 4.2 haloperidool, metadoon, ja 4.4). Kui annust on vaja vähendada, moksifloksatsiin, bepridiil, tuleb ööpäevast annust vähendada pimosiid ja intravenoosne 100 mg kaupa, kuid mitte väiksema ondansetroon) annuseni kui 200 mg. Vajalik võib olla Toit Patsientidele tuleb soovitada vältida greipi sisaldavate toodete söömist ja joomist, kuna greip on tugev CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada Xolremdi kõrvaltoimete tekke riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Enne Xolremdi’ga ravi alustamist tuleb seksuaalselt aktiivseid rasestumisvõimelisi naispatsiente kontrollida võimaliku raseduse suhtes. Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad ravi ajal Xolremdi’ga ja kolme nädala jooksul pärast viimast annust rasestumist vältima, kasutades tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltmeetod) (vt lõik 4.4).

Meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimeline naispartner, peavad Xolremdi’ga ravi ajal ja vähemalt kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi. Rasedus

Mavoriksafoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Tulenevalt toimemehhanismist võib mavoriksafoor rasedale manustamisel kahjustada loodet (vt lõik 5.3).

Xolremdi on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Mavoriksafoori kasutamisel raseduse ajal, peab naispatsient viivitamata arstiga ühendust võtma ja ravi mavoriksafooriga lõpetama.

Imetamine

Mavoriksafoori kasutamist ei ole imetavatel naistel uuritud. Ei ole teada, kas mavoriksafoor/metaboliidid erituvad rinnapiima või loomade piima.

Riski rinnapiimatoidul imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine ravi ajaks ja kolmeks nädalaks pärast viimast annust või ravi katkestamine Xolremdi’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja Xolremdi’ga ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Mavoriksafoori toime inimese fertiilsusele ei ole teada. Mavoriksafoori toimet meeste või naiste fertiilsusele ei ole spetsiaalsetes reproduktsioonitoksilisuse uuringutes uuritud. Pikaajalistes korduvtoksilisuse uuringutest täheldati ühes uuringus, kus ravi alustati noortel eelpuberteediealistel koertel, munandite muutusi. Nende leidude olulisus meespatsientide jaoks ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xolremdi võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kui neil esineb närvisüsteemi kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool kirjeldatud ohutusandmed kajastavad 38 mavoriksafooriga ravitud WHIM‑sündroomiga patsiendi ekspositsiooni, kelle ravi kestus ulatus vähem kui 6 kuust (7 patsienti) kuni 4 aastani (7 patsienti), kusjuures ravi mediaankestus oli 2 aastat. Kõige sagedamini täheldatud mis tahes raskusastme kõrvaltoimed olid seedetrakti kõrvaltoimed (iiveldus (21,1%), kõhulahtisus (18,4%), oksendamine (13,2%), düspepsia (10,5%), kõhuvalu (10,5%)), lööve (13,2%) ja peavalu (10,5%).

Seedetrakti kõrvaltoimed võivad ilmneda pärast Xolremdi kasutamise alustamist ja need taanduvad tavaliselt esimese 3 kuu jooksul, isegi kui Xolremdi kasutamist jätkatakse.

Kõrvaltoimete tabel Mavoriksafoori kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool tabelis 4. Need hõlmasid kahte kliinilist uuringut, milles mavoriksafooriga raviti 38 WHIM‑sündroomiga patsienti.

Tabelis 4 loetletud kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks Sage mediastiinumi häired

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Naha ja nahaaluskoe Lööve* Väga sage kahjustused Kuiv nahk Sage * Siia rühma kuuluvad järgmised MedDRA eelisterminid: Lööve: makulaarne lööve, sügelev lööve, papuloosne lööve. Lapsed

Müügiloa taotlemiseks tehtud III faasi uuringus X4P‑001‑103 olid mavoriksafooriga ravitud 14 patsiendist 7 vanuses 12 kuni < 18 aastat. Ükski II faasi uuringus X4P-001-MKKA osalenud patsient ei olnud noorem kui 18 aastat.

12‑ kuni < 18‑aastaste patsientide ohutusprofiil oli sarnane üldpopulatsioonis, sealhulgas täiskasvanutel ja noorukitel, täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mavoriksafoori jaoks ei ole spetsiifilist antidooti ega terapeutilist sekkumist eritumise soodustamiseks. Üleannustamise korral on soovitatav ravi lõpetada ja alustada sümptomaatilist toetavat ravi kliinilise näidustuse alusel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, teised immunostimulaatorid, ATC‑kood: L03AX24

Toimemehhanism

Mavoriksafoor on CXC‑motiiviga kemokiini retseptor 4 (CXC Chemokine Receptor 4, CXCR4) antagonist, mis blokeerib CXCR4 ligandi, stroomarakkudest pärineva faktori 1α (stromal-derived factor‑1α, SDF‑1α) ehk CXC‑motiiviga kemokiini ligandi 12 (CXC Chemokine Ligand 12, CXCL12) seondumist. SDF‑1/CXCR4 osaleb leukotsüütide liikumisel ja migratsioonil luuüdist välja ning sinna tagasi. WHIM‑sündroomiga patsientidel esinevad uudikfunktsiooniga mutatsioonid (gain‑of‑function mutations) CXCR4 retseptori geenis suurendavad reageerimist CXCL12‑le ja leukotsüütide peetumist luuüdis. Mavoriksafoor pärsib reageerimist CXCL12‑le nii metsiktüüpi kui ka muteerunud, WHIM‑sündroomiga seotud CXCR4 variantides. Ravi mavoriksafooriga suurendab neutrofiilide, lümfotsüütide ja monotsüütide mobiliseerimist luuüdist perifeersesse vereringesse. Farmakodünaamilised toimed

Absoluutne neutrofiilide arv (absolute neutrophil count, ANC) ja absoluutne lümfotsüütide arv (absolute lymphocyte count, ALC) saavutasid maksimumi 4 tundi pärast Xolremdi manustamist ja taandusid 24 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu ravieelseni. Mavoriksafoori annustega 50 mg

(0,125 korda suurem maksimaalsest soovitatavast annusest) kuni 400 mg üks kord ööpäevas oli mavoriksafoori suurem ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral seotud näitude püsimisega pikema keskmise aja (tundides) vältel üle ANC läviväärtuse (TAT ) 500 rakku/μl ja üle ALC läviväärtuse (TAT ) 1000 rakku/μl 24‑tunnise perioodi jooksul. ALC Südame elektrofüsioloogia QT uuringus oli tervetel vabatahtlikel pärast Xolremdi 800 mg (2‑kordne maksimaalne soovitatav annus) manustamist QTc‑intervalli maksimaalne keskmine pikenemine 15,6 ms (90% usaldusvahemiku ülempiir = 19,8 ms). Vt lõik 4.4.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Xolremdi’t hinnati kahes kliinilises uuringus. Uuring X4P‑001‑103 (edaspidi 1. uuring) oli müügiloa taotlemiseks tehtud randomeeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline III faasi kliiniline uuring WHIM‑sündroomiga täiskasvanutel ja noorukitel (12‑aastased ja vanemad). Uuring X4P‑001‑MKKA (edaspidi 2. uuring) oli avatud II faasi toetav uuring WHIM‑sündroomiga täiskasvanud patsientidel.

III faasi uuring (müügiloa taotlemiseks) Xolremdi efektiivsust WHIM‑sündroomiga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12...< 18 aastat hinnati 1. uuringu 52‑nädalasel randomeeritud topeltpimedal platseebokontrolliga perioodil. Kõigil uuringusse kaasatud patsientidel oli genotüübi määramisega kinnitatud WHIM‑sündroomiga seotud CXCR4 variant ja kinnitatud ANC ≤ 400 rakku/µl. Täiskasvanutele ja noorukitele kehakaaluga > 50 kg manustati mavoriksafoori suu kaudu 400 mg üks kord ööpäevas ning noorukitele kehakaaluga ≤ 50 kg 200 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel lubati jätkata (kuid mitte alustada) immunoglobuliinravi samas annuses. Teiste CXCR4 antagonistide ega granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (granulocyte-colony stimulating factor, G‑CSF) kasutamine ei olnud lubatud.

31 patsienti randomeeriti suhtes 1 : 1 saama kas platseebot (n = 17) või mavoriksafoori (n = 14) üks kord ööpäevas 52 nädala jooksul. Patsientide ravieelsed demograafilised andmed ja haigusnäitajad on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Ravieelsed demograafilised andmed ja haigusnäitajad WHIM‑sündroomiga patsientidel (1. uuring)

Demograafilised andmed ja Xolremdi Platseebo haigusnäitajad (N = 14) (N = 17) Demograafilised andmed Vanus (aastad) keskmine (SD) 22,1 (12,20) 30,9 (21,25) Vanuserühm, n (%) – – 12...< 18 aastat 7 (50,0) 8 (47,1) ≥ 18 aastat 7 (50,0) 9 (52,9) Sugu, n (%) – – Mees 5 (35,7) 8 (47,1) Naine 9 (64,3) 9 (52,9) Rass, n (%) – – Europiidne 13 (93) 16 (94) Aasialane 0 1 (6) Muu 1 (7) 0

Demograafilised andmed ja Xolremdi Platseebo haigusnäitajad (N = 14) (N = 17) Haigusnäitajad Ravieelne Ig kasutamine, n (%) – – Jah 6 (42,9) 8 (47,1) Ravieelne keskmine absoluutne 155 (93,8) 281 (232,7) neutrofiilide arv (ANC) (rakku/µl), keskmine (SD) Ravieelne keskmine absoluutne 501 (204,8) 563 (199,1) lümfotsüütide arv (ANC) (rakku/µl), keskmine (SD) Lühendid: SD (standard deviation) = standardhälve; Ig = immunoglobuliin. Märkus. Iga näitaja puhul on protsendid arvutatud nimetajana vastavat patsientide arvu kasutades. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ANC paranemine, mõõdetuna keskmise ajana (tundides), mil näidud püsisid üle ANC läviväärtuse (TAT ) 500 rakku/μl, mida hinnati 24‑tunnise perioodi vältel 4 korda kogu uuringu jooksul (iga 3 kuu järel 12 kuu jooksul). 52‑nädalase perioodi jooksul oli TAT mavoriksafooriga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt suurem kui platseebot saanutel. Vt ANC tabel 6 ja joonis 1. Tabel 6. Keskmine aeg (tundides), mil näidud püsisid üle ANC läviväärtuse (TAT )

1. uuringus

TAT (tundides) ANC Ravieelne Keskmine (SD) 0,0 (0,0) 3,6 (5,7) Vähimruutude keskmine (SE) 15,0 (1,89) 2,8 (1,52) Vähimruutude keskmise 95% CI (11,2; 18,9) (0,0; 5,9) MMRM‑i Erinevus platseebost: üldtulemused Vähimruutude keskmiste erinevus (SE) 12,30 (2,5) – Vähimruutude keskmiste erinevuse 95% CI (7,2; 17,4) – P‑väärtus1 < 0,0001 – Lühendid: ANC = absoluutne neutrofiilide arv; CI = (confidence interval) usaldusvahemik; MMRM (mixed- model repeated measures) = segamudeliga analüüsitud kordusmõõtmised; SD = standardhälve; SE (standard error) = standardviga; TAT (time above threshold) = näitude üle läviväärtuse 500 rakku/μl püsimise aeg. (1) Tulemused põhinevad MMRM‑analüüsil, kus sõltuvaks tunnuseks oli näitude üle läviväärtuse püsimise aeg; ühismuutujateks ravi, visiit (13., 26., 39. ja 52. nädala visiit), ravi × visiit, Ig kasutamine (randomeerimise kihid) ja ravieelne näitude üle läviväärtuse püsimise aeg ning korduvaks juhuslikuks mõjuks patsient.

Joonis 1. TAT muutus aja jooksul (tundides) (vähimruutude meetodil leitud keskmine ± ANC 95% CI) ravirühmade kaupa (1. uuring)

Lühendid: ANC = absoluutne neutrofiilide arv; CI = usaldusvahemik; TAT = näitude üle läviväärtuse (500 rakku/μl) püsimise aeg kokku 24 tunni jooksul (tundides). * 52. nädalal manustati enne TAT mõõtmist 17‑st platseeborühma patsiendist kolmele mavoriksafoori, kui nad kaasati uuringu avatud perioodi, üks mavoriksafoorirühma patsient aga ei võtnud mavoriksafoori. ITT analüüs hõlmas kõiki andmeid. Peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli ALC paranemine mõõdetuna keskmise ajana (tundides), mil näidud püsisid üle ALC läviväärtuse (TAT ) 1000 rakku/μl 24‑tunnise perioodi jooksul. 52‑nädalase perioodi jooksul oli TAT mavoriksafooriga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt suurem kui platseebot saanutel. Vt tabel 7. Tabel 7. Keskmine aeg (tundides), mil näidud püsisid üle ALC läviväärtuse (TAT )

1. uuringus

TAT (tundides) ALC Ravieelne Keskmine (SD) 2,2 (5,07) 2,8 (5,86) Vähimruutude keskmine (SE) 15,8 (1,39) 4,6 (1,15) Vähimruutude keskmise 95% CI (13,0; 18,7) (2,2; 6,9) MMRM‑i Erinevus platseebost: üldtulemused Vähimruutude keskmiste erinevus (SE) 11,3 (1,80) – Vähimruutude keskmiste erinevuse 95% CI (7,5; 15,0) – P‑väärtus1 < 0,0001 – Lühendid: ALC = absoluutne lümfotsüütide arv; CI = usaldusvahemik; MMRM = segamudeliga analüüsitud kordusmõõtmised; SD = standardhälve; SE = standardviga; TAT = näitude üle läviväärtuse 1000 rakku/μl püsimise aeg. (1) Tulemused põhinevad MMRM‑analüüsil, kus sõltuvaks tunnuseks oli näitude üle läviväärtuse püsimise aeg; ühismuutujateks ravi, visiit (13., 26., 39. ja 52. nädala visiit), ravi × visiit, Ig kasutamine (randomeerimise kihid) ja ravieelne näitude üle läviväärtuse püsimise aeg ning korduvaks juhuslikuks mõjuks patsient. Mavoriksafoori efektiivsust hinnati veel infektsioonide koguskoori ja tüügaste seisundi muutuse koguskoori alusel. Kogu 52-nädalase raviperioodi vältel oli raskusastme järgi kaalutud infektsioonide koguskoori arvväärtus mavoriksafooriga ravitud patsientidel väiksem (vähimruutude keskmine (SE) 7,41 (2,805)) kui platseebot saanud patsientidel (vähimruutude keskmine (SE) 12,27 (2,443)), keskmiste erinevus oli –4,85 (95% CI (–12,57; 2,86)). Samuti oli mavoriksafooriga ravitud patsientidel aastase infektsioonide määra arvväärtus väiksem (vähimruutude )sedidnut( CNATAT

0. nädal 39. nädal

Xolremdi n: Platseebo n:

keskmine (SE) 1,7 (0,5)) kui platseebot saanud patsientidel (vähimruutude keskmine (SE) 4,2 (0,7)), kordajate suhe oli 0,417 (95% CI (0,220; 0,789)). Tüügaste seisundi muutuse koguskooris mavoriksafoori ja platseebo rühmade vahel 52-nädalase perioodi jooksul erinevust ei olnud.

II faasi uuring (toetav) Avatud II faasi uuringus (2. uuring), kus osales 8 WHIM‑sündroomiga täiskasvanud patsienti, hinnati suu kaudu üks kord ööpäevas manustatava mavoriksafoori farmakodünaamikat annusevahemikus 50...400 mg. Annustega 300...400 mg saavutati suurenenud näitude ANC ≥ 600 rakku/μl ja ALC ≥ 1000 rakku/μl püsimine.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xolremdi’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta WHIM‑sündroomi (tüükad, hüpogammaglobulineemia, infektsioonid ja müelokateksis) ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Muu teave

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mavoriksafoori farmakokineetilised parameetrid on WHIM‑sündroomiga täiskasvanutel esitatud geomeetrilise keskmisena (CV%), kui ei ole märgitud teisiti. Pärast annustamist 400 mg üks kord ööpäevas on mavoriksafoori tasakaalukontsentratsiooni korral C 3304 (58,6%) ng/ml ja AUC 0...24 tunni jooksul (AUC ) 13 970 (58,4%) ng×h/ml. Imendumine Suurima heakskiidetud soovitatava annuse korral on mavoriksafoori mediaanaeg (vahemik) C -ini (t ) 2,8 tundi (1,9...4 tundi). max Toidu mõju Suure rasvasisaldusega eine. Pärast Xolremdi 400 mg ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele koos suure rasvasisaldusega toiduga (1000 kalorit, 50% rasva) vähenes mavoriksafoori C 66% ja AUC 55% võrra. Väikese rasvasisaldusega eine. Pärast Xolremdi 400 mg ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele koos väikese rasvasisaldusega toiduga (500 kalorit, 25% rasva) vähenes mavoriksafoori C 55% ja AUC 51% võrra. Lisaks täheldati pärast Xolremdi ühekordse 400 mg annuse manustamist üle öö paastunud tervetele isikutele väikese rasvasisaldusega einega 14% võrra suuremat mavoriksafoori C ‑i ja 18% võrra madalamat AUC‑d kui juhul, mil Xolremdi manustamisele järgnes veel 4 tundi max paastumist (vt lõik 4.2). Jaotumine Mavoriksafoori jaotusruumala on 120 l/kg. Mavoriksafoor seondub in vitro > 93% ulatuses inimese plasmavalkudega. Biotransformatsioon

Mavoriksafoori ainevahetuses osalevad peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP2D6.

Eritumine

Pärast Xolremdi 400 mg ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele oli mavoriksafoori lõplik poolväärtusaeg 82 tundi ja kliirens 62 l/h. Mavoriksafoori kliirens on vähemalt osaliselt mittelineaarne, kuid see ei ole heakskiidetud soovitatava annuse puhul kliiniliselt oluline.

Pärast radioaktiivselt märgistatud mavoriksafoori ühekordse suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele leiti, et 240‑tunnise kogumisperioodi jooksul eritus 74,2% manustatud annusest, sellest 61,0% leiti väljaheites ja 13,2% (3% muutumatul kujul) uriinis.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Mavoriksafooril on mittelineaarne farmakokineetika annusega proportsionaalsest suurema C ‑i ja AUC suurenemisega annusevahemikus 50 mg (0,125‑kordne soovitatav annus) kuni 400 mg. 0-24h Mavoriksafoori tasakaalukontsentratsioon saavutatakse tervetel isikutel suurima heakskiidetud soovitatava annusega ligikaudu 9...12 päeva pärast. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed 2. uuringus jäi keskmine ANC annuste 50...200 mg puhul 24‑tunnise annustamisintervalli jooksul üldiselt allapoole kliinilise kasu läviväärtust 500 rakku/μl. 300 mg ja 400 mg puhul tõusis keskmine ANC pärast annustamist ligikaudu 1 tunniga üle läviväärtuse ja püsis kogu annustamisintervalli jooksul üle läviväärtuse või selle juures. AUC ≥ 600/μl ja AUC ≥ 1000/μl saavutamiseks oli vaja mavoriksafoori annust 300/400 mg üks kord ööpäevas. Ravimite koostoimete uuringud

Teavet ravimite koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Teised ravimid. Pärast samaaegset kasutamist mavoriksafooriga ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), losartaani (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), furosemiidi (OAT1 ja OAT3 substraat) ega suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikas.

Erirühmad

Maksa funktsiooni langus Mavoriksafoor metaboliseeritakse maksas. Mõõduka kuni raske maksa funktsiooni languse mõju mavoriksafoori farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõik 4.2). Neerude funktsiooni langus Mavoriksafoor eritub vähesel määral neerude kaudu. Kerge kuni mõõduka neerude funktsiooni langusega (kreatiniini kliirens 30...< 90 ml/min) patsientidel ei täheldatud mavoriksafoori farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Raske neerude funktsiooni languse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole mavoriksafoori farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).

Eakad Xolremdi kliinilistes uuringutes WHIM‑sündroomiga patsientidel olid 2 (5%) patsienti vähemalt 65‑aastased ning ükski patsient ei olnud 75‑aastane ega vanem. Kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu 65‑aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha kindlaks, kas nende ravivastus erineb nooremate patsientide omast.

Rass / etniline kuuluvus Rassi / etnilise kuuluvuse mõju mavoriksafoori süsteemsele ekspositsioonile ei ole teada.

Sugu Soo mõju mavoriksafoori süsteemsele ekspositsioonile ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: toksiline toime munanditele, hepatotoksilisus, võrkkesta degeneratsioon ja atroofia.

Genotoksilisus

Mavoriksafoor ei olnud genotoksiline in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni katses (Amesi katse), in vitro inimese lümfotsüütide kultuuri kromosoomiaberratsiooni katses ega in vivo roti luuüdi mikrotuumade katses.

Reproduktiivtoksilisus

Loomadel ei ole reproduktsiooniuuringuid mavoriksafoori toime hindamiseks reproduktsioonile ja embrüo/loote arengule läbi viidud. CXCR4/SDF‑1 signaaliülekanne mängib olulist rolli imetajate embrüo/loote ja platsenta arengus. Hiirtel on CXCR4–/– nokaut embrüole surmav ja põhjustab mitmeid arengutoksilisuse ilminguid, eriti vereloome‑, kardiovaskulaar‑ ja närvisüsteemis. CXCR4/SDF‑1 sisaldusel on võtmeroll ka trofoblastide proliferatsiooni ja diferentseerumise stimuleerimisel, mis on inimesel vajalik platsenta kasvuks ja toimimiseks. Tulenevalt toimemehhanismist võib Xolremdi rasedale manustamisel kahjustada loodet.

Mavoriksafoori toimet meeste või naiste fertiilsusele ei ole spetsiaalsetes reproduktsioonitoksilisuse uuringutes uuritud.

39‑nädalases uuringus, kus ravi alustati noortel eelpuberteediealistel koertel, täheldati ekspositsiooni väärtustel, mis on samaväärsed inimese ekspositsiooniga maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral, munandites seemnetorukeste degeneratsiooni/atroofiat, sealhulgas tüvirakkude spermatogoonide ammendumist; sarnaseid muutusi ei täheldatud aga 13‑nädalases uuringus suguküpsetel isastel koertel ega 26‑nädalases uuringus noortel koertel, mis hõlmas puberteediperioodi. Mehhanism, mille kaudu mavoriksafoor võib sellist toimet avaldada, ei ole teada, kuid seost mavoriksafoori farmakoloogilise toimega ei saa välistada. Sellest toimest taastumise kohta andmed puuduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Naatriumkroskarmelloos (E468) Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat (E3431(ii)) Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Indigotiin (E132) Želatiin (E441) Titaandioksiid (E171)

Trükivärv

Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527) Must raudoksiid (E172) Isopropüülalkohol n‑butüülalkohol Propüleenglükool (E1520) Šellaki glasuur etanoolis (E904)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast pudeli esmast avamist: 45 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge ümar suure tihedusega polüetüleenist pudel lapsekindla 38 mm keeratava korgi ja sildiga. Igas pudelis on üks desikant, mis asub viskoossist tupsu ja korgi vahel.

Pakendi suurused: 60, 90 või 120 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2017/001 EU/1/26/2017/002 EU/1/26/2017/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. aprill 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 1-2 73614 Schorndorf Saksamaa

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Xolremdi turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama vastava liikmesriigi pädeva asutusega teavitusprogrammi sisu ja vormi, sh teabeedastusvahendid, levitamise meetodid ning programmi muud aspektid. Teavitusprogrammi eesmärk on vähendada Xolremdi’ga seotud võimaliku embrüo/loote toksilisuse riski.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Xolremdi’t turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel, kes hakkavad eeldatavalt Xolremdi’t välja kirjutama, kas juurdepääs järgmisele teabepaketile või neile antakse järgmine teabepakett:  teabematerjal arstile.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Xolremdi’t turustatakse, antakse kõigile patsientidele/hooldajatele, kes hakkavad eeldatavalt Xolremdi’t kasutama, järgmine teabepakett:  patsiendikaart.

Teabematerjal arstile:  ravimi omaduste kokkuvõte;  tervishoiutöötaja juhend.

 Tervishoiutöötaja juhend o Rasedale manustamisel võib Xolremdi kahjustada embrüot/loodet. o Xolremdi on rasedatele vastunäidustatud. o Enne Xolremdi’ga ravi alustamist tuleb seksuaalselt aktiivseid rasestumisvõimelisi naispatsiente kontrollida võimaliku raseduse suhtes. o Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad Xolremdi’ga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast viimast annust rasestumist vältima, kasutades efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltmeetod). o Meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimeline naispartner, peavad Xolremdi’ga ravi ajal ja vähemalt kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama vahekorra ajal kondoomi. o Kui patsient plaanib rasestuda või on rasestunud, tuleb ravi Xolremdi’ga lõpetada. o Ravimi pakendis on patsiendikaart ning tervishoiutöötaja peab enne ravi alustamist teavitama iga rasestumisvõimelist naispatsienti ja iga meespatsienti, kellel on rasestumisvõimeline naispartner, kaardi eesmärgist ja olulisusest. o Raseduse tuvastamise korral tuleb võtta sobivaid meetmeid ning eriarst peab patsienti võimalike valikute osas nõustama.

Patsiendi teabematerjal:  pakendi infoleht;  patsiendikaart.

 Patsiendikaart o Hoiatus mitte võtta raseduse ajal Xolremdi’t. Xolremdi võib olla sündimata lapsele ohtlik. o Juhis rasestumisvõimelistele naispatsientidele kasutada Xolremdi’ga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast viimast annust väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltmeetodit). o Juhis meestele kasutada Xolremdi’ga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast viimast annust rasestumisvõimelise naispartneriga seksuaalvahekorras olles väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. o Juhis raseduse kahtluse korral viivitamata oma tervishoiutöötajaga ühendust võtta. o Juhis lugeda lisateabe ja nõuannete saamiseks pakendi infolehte.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: Kord aastas (iga-

Kirjeldus Kuupäev Uurimaks mavoriksafoori pikaajalist ohutust ja efektiivsust kasutamisel ümberhindamise 12-aastaste ja vanemate patsientide WHIM-sündroomi (tüükad, raames) hüpogammaglobulineemia, infektsioonid ja müelokateksis) ravis küpsete neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu suurendamiseks vereringes, peab müügiloa hoidja läbi viima patsiendiregistri põhise mittesekkuva uuringu, kogudes nii ohutuse kui ka efektiivsuse tulemusnäitajaid, ning esitama selle uuringu tulemused. Mavoriksafoori ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise tagamiseks Kord aastas (iga- kasutamisel 12‑aastastel ja vanematel WHIM‑sündroomiga (tüükad, aastase hüpogammaglobulineemia, infektsioonid ja müelokateksis) patsientidel ümberhindamise küpsete neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu suurendamiseks vereringes, esitab raames) müügiloa hoidja igal aastal ajakohastatud teabe kõigi uute andmetega mavoriksafoori ohutuse ja efektiivsuse kohta.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xolremdi 100 mg kõvakapslid mavoriksafoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg mavoriksafoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

60 kõvakapslit 90 kõvakapslit 120 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist kasutada 45 päeva jooksul. Avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2017/001 60 kõvakapslit EU/1/26/2017/002 90 kõvakapslit EU/1/26/2017/003 120 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xolremdi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xolremdi 100 mg kõvakapslid mavoriksafoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg mavoriksafoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

60 kõvakapslit 90 kõvakapslit 120 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist kasutada 45 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Norgine B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2017/001 60 kõvakapslit EU/1/26/2017/002 90 kõvakapslit EU/1/26/2017/003 120 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PATSIENDIKAARDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Xolremdi (mavoriksafoor) patsiendikaart

RASEDUS JA RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Sellel kaardil on oluline teave Xolremdi kohta.  Kui te olete rase või arvate end olevat rase, ei tohi te Xolremdi’t võtta, kuna see võib kahjustada teie sündimata last.  Kui te olete rasestumisvõimeline, tuleb teil Xolremdi’ga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast viimase annuse võtmist kasutada väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltmeetodit).  Kui te olete mees ja teil on rasestumisvõimeline partner, tuleb teil Xolremdi’ga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast viimase annuse võtmist kasutada kondoomi.  Kui te arvate / teie partner arvab, et te olete / ta on rase, võtke viivitamata ühendust oma arstiga.

Palun lugege tähelepanelikult ka pakendi infolehte, kuna seal on olulist informatsiooni. Kui teil tekib Xolremdi kohta mõni küsimus, rääkige oma arstiga.