RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xonvea 20 mg/20 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 20 mg doksülamiinvesiniksuktsinaati ja 20 mg püridoksiinvesinikkloriidi. Xonvea koosneb 10 mg doksülamiinvesiniksuktsinaati ja 10 mg püridoksiinvesinikkloriidi sisaldavast enterokattega sisust ja 10 mg doksülamiinvesiniksuktsinaati ja 10 mg püridoksiinvesinikkloriidi sisaldavast toimeainet kiirelt vabastavast mitmekihilisest kattest.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 0,008 mg võlupunase AC alumiinumlakki (E129) ja asovärvainet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Roosad, ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on roosat värvi raseda naise kujutis ja teisel küljel täht „D“. Tableti diameeter on ligikaudu 9 mm ja kõrgus 4 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rasedusaegse iivelduse ja oksendamise sümptomaatiline ravi 18-aastastel ja vanematel naistel, kes ei allu tavapärasele ravile (sh elustiili ja toitumise muutmisele).

Märkus: doksülamiini ja püridoksiini kombinatsiooni ei ole hyperemesis gravidarum’i korral uuritud (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Xonvea soovitatav algannus on üks tablett (20mg/20mg) enne magamaminekut 1. päeval ja 2. päeval. Kui sümptomid ei ole 2. päeval piisavalt kontrolli all, võib patsient 3. päeval võtta lisaks ühe tableti (20mg/20mg) hommikul ning ühe tableti (20mg/20mg) enne magamaminekut (kokku 2 tabletti ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on kaks tabletti, üks hommikul ja üks enne magamaminekut (maksimaalne ööpäevane annus on 40mg/40mg). Xonveat tuleb võtta igapäevaselt, mitte ainult vajaduse korral. Jätkuvat vajadust Xonvea järele tuleb raseduse edenedes uuesti hinnata.

Mõned naised võivad saavutada sümptomite kontrolli vahepealsete annustega 30mg/30mg. Seda annust ei ole võimalik saavutada ravimiga Xonvea 20mg/20mg. Saadaval on ka teisi doksülamiinvesiniksuktsinaadi/püridoksiinvesinikkloriidi preparaate, mis võimaldavad suuremat paindlikkust annuse kohandamisel vastavalt sümptomite raskusastmele. Xonvea 20mg/20mg toimeainet modifitseeritult vabastava tableti puhul koosneb maksimaalne soovitatav ööpäevane annus 40mg/40mg ainult kahest tabletist ööpäevas.

Rasedusaegse iivelduse ja oksendamise äkilise taasilmnemise vältimiseks on ravi katkestamise ajal soovitatav Xonvea annust vähendada järk-järgult.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski on metabolismi võimaliku vähenemise tõttu soovitatav olla ettevaatlik, annust on võimalik kohandada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Metaboliitide võimaliku kuhjumise tõttu on siiski soovitatav olla ettevaatlik, annust on võimalik kohandada (vt lõik 4.4).

Lapsed Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei ole soovitatav Xonveat alla 18-aastastel lastel kasutada (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Suukaudne manustamine.

Xonveat tuleb manustada tühja kõhuga koos klaasitäie veega (vt lõik 4.5). Toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid tuleb alla neelata tervelt ning neid ei tohi purustada, poolitada ega närida, et säilitada enterokattega sisu omadused.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine koos monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) või Xonvea kasutamine kuni 14 päeva pärast MAOI-de kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.5).

Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravim võib doksülamiinvesiniksuktsinaadi, antihistamiini, antikolinergiliste omaduste tõttu põhjustada unisust (vt lõik 4.8). Selle ravimi kasutamine ei ole soovitatav, kui naine kasutab samaaegselt kesknärvisüsteemi (KNS) depressante, sealhulgas alkoholi (vt lõik 4.5).

Sellel ravimil on antikolinergilised omadused ja seetõttu tuleb seda kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on: suurenenud silmasisene rõhk, suletudnurga glaukoom, stenoseeriv peptiline haavand, püloroduodenaalne obstruktsioon ja põiekaela obstruktsioon, kuna ravimi antikolinergilised toimed võivad neid seisundeid halvendada.

Seda ravimit tuleb ettevaatusega kasutada ka astma või teiste hingamishäiretega, nt kroonilise bronhiidi ja kopsuemfüseemiga patsientidel. On tõestatud, et antihistamiinid vähendavad bronhide sekretsiooni mahtu ja suurendavad selle viskoossust, muutes seeläbi bronhidest rögaerituse raskemaks. See võib põhjustada hingamisteede obstruktsiooni, mis võib neid seisundeid halvendada. Seetõttu tuleb selliste patsientide puhul rakendada ettevaatust.

Seda ravimit tuleb maksa- või neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Andmed puuduvad. Teoreetiliselt võib doksülamiini ja püridoksiini metabolism maksakahjustuse korral väheneda. Samuti võib neerukahjustuse korral esineda teoreetiline metaboliitide kuhjumine.

Xonvea sisaldab püridoksiinvesinikkloriidi, B -vitamiini analoogi, seetõttu tuleb arvestada selle täiendavaid tasemeid toitumisest ja B -vitamiini sisaldavatest toidulisanditest.

Doksülamiini/püridoksiini kombinatsiooni ei ole uuritud hyperemesis gravidarum’i juhtudel, seetõttu tuleb rakendada ettevaatust. Neid patsiente peab ravima eriarst. Hyperemesis gravidarum’i progresseerumise vältimiseks on soovitatav rasedusele iseloomuliku hommikuse iiveldusega seotud sümptomite varajane ravi (vt lõik 4.1).

Valgustundlikkusreaktsioonid: kuigi seda ei ole doksülamiini puhul täheldatud, on mõnede antihistamiinide kasutamisel täheldatud naha suurenenud tundlikkust päikesevalguse suhtes koos fotodermatiidi esinemisega; seega tuleb ravi ajal vältida päevitamist.

Ototoksilised ravimid: etanoolamiinide klassi sedatiivsed antihistamiinid, nt doksülamiin, võivad varjata ototoksiliste ravimite, nt antibakteriaalsed aminoglükosiidid, karboplatiin, tsisplatiin, klorokviin ja erütromütsiin, põhjustatud kahjustuste hoiatavaid ilminguid.

Epilepsiaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik, kuna antihistamiine on mõnikord isegi terapeutiliste annuste kasutamisel seostatud paradoksaalsete ülierutuvusreaktsioonidega.

Antikolinergilistest toimest põhjustatud higistamise vähenemise tõttu võivad antihistamiinid süvendada dehüdratsiooni ja kuumarabanduse sümptomeid.

Pika QT-sündroomiga patsientide puhul tuleb rakendada erilisi ettevaatusabinõusid, kuna mitmed antihistamiinid võivad QT-intervalli pikendada, kuigi seda toimet ei ole spetsiifiliselt doksülamiini terapeutilise annuse kasutamisel täheldatud.

Tuleb hinnata hüpokaleemia või teiste elektrolüütide häiretega patsientide ravi sobivust.

Doksülamiini kuritarvitamise ja ravimisõltuvuse oht on madal. Kuritarvitamisele või sõltuvusele viitavate nähtude ilmnemist tuleb hoolikalt jälgida, eriti patsientidel, kellel on anamneesis uimastitarbimisega seotud häireid.

Doksülamiinvesiniksuktsinaadi/püridoksiinvesinikkloriidi kasutamisel on teatatud metadooni, opiaatide ja fentsüklidiinfosfaadi (phencyclidine phosphate, PCP) valepositiivsetest uriini sõeluuringu tulemustest (vt lõik 4.5).

Toime naha allergiatestidele Antihistamiinid võivad pärssida naha histamiini vastust allergeeniekstraktidele ja nende kasutamine tuleb lõpetada mitu päeva enne nahatesti tegemist. Ravim sisaldab võlupunase AC alumiiniumlakki (E129), asovärvainet, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teadaolevad või teoreetilised koostoimed etanoolamiinide klassi antihistamiinidega

• Antikolinergilised ained (tritsüklilised antidepressandid, MAOI-d, neuroleptikumid): võivad

suurendada toksilisust nende antikolinergilise toime lisandumise tõttu. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d) pikendavad ja intensiivistavad antihistamiinide antikolinergilist toimet ning samaaegne ravi MAOI-dega või Xonvea kasutamine kuni 14 päeva pärast MAOI-de kasutamise lõpetamist on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

• Sedatiivsed ained (barbituraadid, bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, opioidanalgeetikumid):

võivad tugevdada hüpnootilist toimet.

• Samaaegne kasutamine koos kesknärvisüsteemi (KNS) pärssivate ainetega, sealhulgas alkohol,

hüpnootilised sedatiivid ja rahustid, ei ole soovitatav. Kombinatsioon võib põhjustada tugevat unisust (vt lõik 4.8).

• Antihüpertensiivsed ravimid, millel on sedatiivne toime kesknärvisüsteemile (eriti alfametüüldopa),

kuna need võivad manustamisel koos antihistamiinidega tugevdada sedatiivset toimet.

• Alkohol: mõnedes uuringutes on teatatud suurenenud toksilisusest koos muutunud intellektuaalse

ja psühhomotoorse võimekusega. Mehhanism ei ole kindlaks tehtud.

• Naatriumoksübaati ei soovitata kombinatsioonis doksülamiiniga selle olulise kesknärvisüsteemi

pärssiva toime tõttu.

• Ototoksilised ravimid: etanoolamiinide klassi sedatiivsed antihistamiinid, nagu doksülamiin,

võivad varjata ototoksiliste ravimite, näiteks antibakteriaalsete aminoglükosiidide põhjustatud kahjustuste hoiatavaid nähte.

• Valgustundlikud ravimid: antihistamiinide samaaegne kasutamine teiste valgustundlike ravimitega,

nagu amiodaroon, kinidiin, imipramiin, doksepiin, amitriptüliin, griseofulviin, kloorfeniramiin, piroksikaam, furosemiid ja kaptopriil võivad muu hulgas põhjustada täiendavat valgustundlikkust suurendavat toimet.

• Kuna mitmed antihistamiinsed ained võivad pikendada QT-intervalli, ja ehkki seda toimet ei ole

doksülamiini terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatud, tuleb vältida QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegset kasutamist (nt antiarütmikumid, teatud antibiootikumid, teatud malaariaravimid, teatud antihistamiinid, teatud lipideemiavastased ravimid või teatud neuroleptikumid).

• Doksülamiini teadaoleva metabolismi raja ja ravimite koostoimete andmete puudumise tõttu tuleb

ettevaatusabinõuna vältida samaaegset kasutamist tugevate CYP2D6 inhibiitoritega (nt fluoksetiin, terbinafiin), CYP1A2 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin, tsimetidiin) ja CYP2C9 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil, amiodaroon).

• Vältida tuleb elektrolüütide tasakaalu häireid, nt hüpokaleemiat või hüpomagneseemiat

põhjustavate ravimite (nt mõned diureetikumid) samaaegset kasutamist. Selle ravimi koostisosa doksülamiini antikolinergilised toimed võivad põhjustada valenegatiivseid tulemusi naha ülitundlikkuse testides antigeeniekstraktidega. Soovitatav on ravi katkestada mitu päeva enne testi alustamist.

Teadaolevad või teoreetilised koostoimed püridoksiiniga

• Levodopa toime vähenemine, kuid seda ei esine, kui ravimit manustatakse koos

dopadekarboksülaasi inhibiitoriga.

• Kirjeldatud on mõnede epilepsiavastaste ravimite, nagu fenobarbitaali ja fenütoiini plasmataseme

langust.

• Mõned ravimid, nagu hüdroksüsiin, isoniasiid või penitsillamiin, võivad mõjutada püridoksiini

toimet ja suurendada vajadust B -vitamiini järele. Toit Toidu mõju uuring on näidanud, et selle ravimi toime algus võib edasi lükkuda ja imendumine väheneda, kui tablette võetakse koos toiduga (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb ravimit võtta tühja kõhuga koos klaasitäie veega (vt lõik 4.2). Mõju metadooni, opiaatide ja PCP uriinianalüüsile Doksülamiinvesiniksuktsinaadi/püridoksiinvesinikkloriidi kasutamisel võib esineda metadooni, opiaatide ja PCP valepositiivseid tulemusi uriini uuringutes. Immuunanalüüsi positiivse tulemuse korral tuleb aine identsuse kinnitamiseks kasutada kinnitavaid teste, näiteks gaasikromatograafilist massispektromeetriat (Gas Chromatography Mass Spectrometry, GC-MS).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus See ravim on ette nähtud kasutamiseks rasedatel naistel.

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid, sealhulgas kaks metaanalüüsi, mis hõlmasid üle 168 000 patsiendi ja 18 000 ekspositsiooni doksülamiini/püridoksiini kombinatsiooniga esimese trimestri jooksul, näitab, et doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Imetamine Doksülamiinvesiniksuktsinaadi molekulmass on piisavalt väike, et eeldada rinnapiima sattumist. Rinnaga toidetavatel imikutel, kes arvatavasti puutusid rinnapiima kaudu kokku doksülamiinvesiniksuktsinaadiga, on teatatud erutusest, ärrituvusest ja sedatsioonist. Apnoe või muude respiratoorsete sündroomidega imikud võivad olla selle ravimi sedatiivse toime suhtes eriti tundlikud, põhjustades nende apnoe või hingamisteede seisundi halvenemist.

Püridoksiinvesinikkloriid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Kõrvaltoimetest imikutel, kes arvatavasti puutusid rinnapiima kaudu kokku püridoksiinvesinikkloriidiga, ei ole teatatud.

Kuna vastsündinud võivad olla tundlikumad antihistamiinide toime ning paradoksaalse ärrituvuse ja erutuse suhtes, ei saa välistada ohtu vastsündinutele/imikutele. Seda ravimit ei soovitata imetamise ajal kasutada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimandmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xonvea mõjutab mõõdukalt või tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Xonvea võib põhjustada unisust ja nägemise ähmastumist, eriti ravi esimestel päevadel (vt lõik 4.8). Naised peavad Xonvea kasutamise ajal vältima täielikku vaimset valvsust nõudvaid tegevusi, nagu autojuhtimine või keeruliste masinate käsitsemine, kuni on saanud tervishoiutöötajalt selleks loa.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Teave kõrvaltoimete kohta on saadud kliinilistest uuringutest ja ülemaailmsest turuletulekujärgsest kogemusest.

Xonvea kombinatsiooni (doksülamiinvesiniksuktsinaat ja püridoksiinvesinikkloriid) kasutamise kohta on ulatuslik kliiniline kogemus. Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga 15-päevases uuringus, kus osales 261 rasedusaegse iivelduse ja oksendamisega naist (128 said platseebot ja 133 doksülamiinvesiniksuktsinaati/püridoksiinvesinikkloriidi) oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime unisus (≥ 5% ja suurem kui platseebo puhul). b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgmine kõrvaltoimete loetelu põhineb kliiniliste uuringute kogemusel ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel selle ravimi ning teiste samalaadsete ravimitega, mis sisaldavad samu toimeaineid.

Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA esinemissageduse konventsiooni ja organsüsteemi klassi alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimete esinemissagedust ei saa kindlaks määrata, kuna need pärinevad spontaansetest teadetest. Seetõttu on nende kõrvaltoimete esinemissagedus määratletud kui “teadmata“.

Organsüsteemi Kõrvaltoime Esinemissagedus klass Vere ja Hemolüütiline aneemia Harv lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Teadmata häired Psühhiaatrilised Segasusseisund Aeg-ajalt häired Agiteeritus Harv Närvisüsteemi häired Unisus Väga sage Silma kahjustused Diploopia, glaukoom Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Tinnitus Aeg-ajalt kahjustused Vertiigo Teadmata Südame häired Palpitatsioonid, tahhükardia Teadmata Vaskulaarsed häired Ortostaatiline hüpotensioon Aeg-ajalt Respiratoorsed, Bronhide suurenenud sekretsioon Sage rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Suukuivus Sage Naha ja nahaaluskoe Valgustundlikkusreaktsioonid Aeg-ajalt kahjustused Liighigistamine, sügelus, lööve, makulopapulaarne lööve Teadmata Neerude ja kuseteede Düsuuria, uriinipeetus Teadmata häired Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha Asteenia, perifeerne turse Aeg-ajalt reaktsioonid Ebamugavustunne rinnus, halb enesetunne Teadmata c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kui Xonveat võetakse koos kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega, sh alkohol, võib tekkida tugev uimasus (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d) võivad Xonvea antikolinergilist toimet pikendada ja tugevdada (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Antihistamiinide üldise kasutamisega seotud võimalikud antikoliinergilised kõrvaltoimed on järgmised: suu-, nina- ja kurgukuivus; düsuuria; uriinipeetus; vertiigo, nägemishäired, ähmane nägemine, diploopia, tinnitus; äge labürintiit; unetus; värinad, närvilisus; ärrituvus ja näo düskineesia. Esinenud on pigistustunne rinnus, bronhide sekreedi paksenemine, vilistav hingamine, ninakinnisus, higistamine, külmavärinad, varajane menstruatsioon, toksiline psühhoos, peavalu, minestamistunne ja paresteesia.

Harva on mõnedel antihistamiine saanud patsientidel teatatud agranulotsütoosist, hemolüütilisest aneemiast, leukopeeniast, trombotsütopeeniast ja pantsütopeeniast. Antihistamiine saanud patsientidel esines ka söögiisu suurenemist ja/või kehakaalu tõusu. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Xonvea on toimeainet modifitseeritult vabastav ravimvorm, seetõttu ei pruugi nähud ja sümptomid ilmneda kohe.

Sümptomid Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks võivad olla rahutus, suukuivus, pupillide laienemine, unisus, peapööritus, vaimne segasus ja tahhükardia.

Toksilistes annustes avaldub doksülamiini antikolinergiline toime, sealhulgas krambihood, rabdomüolüüs, äge neerupuudulikkus, arütmiad, torsade de pointes ja surm.

Ravi Üleannustamise korral koosneb ravi aktiivsöe manustamisest, kogu soolestiku loputamisest ja sümptomaatilisest ravist. Ravi peab toimuma vastavalt kehtivatee ravijuhenditele.

Lapsed Lastel on teatatud doksülamiini üleannustamisest tingitud surmajuhtumitest. Üleannustamise juhtumeid on iseloomustanud kooma, grand mal krambihood ja kardiorespiratoorne seiskumine. Lastel näib olevat kardiorespiratoorse seiskumise risk kõrge. Laste puhul on teatatud toksilisest annusest üle 1,8 mg/kg. 3-aastane laps suri 18 tundi pärast 1000 mg doksülamiinvesiniksuktsinaadi allaneelamist. Siiski puudub korrelatsioon allaneelatud doksülamiini koguse, doksülamiini plasmasisalduse ja kliiniliste sümptomite vahel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: R06AA59.

Toimemehhanism Xonveal on kahe omavahel mitteseotud ühendi toime. Doksülamiinvesiniksuktsinaat (antihistamiin) ja püridoksiinvesinikkloriid (B -vitamiin) tagavad iivelduse- ja oksendamisvastase toime. Doksülamiinvesiniksuktsinaat on etanoolamiini derivaat, esimese põlvkonna antihistamiin, mis blokeerib konkureerivalt, pöörduvalt ja mittespetsiifiliselt H -retseptoreid. See on ka mittespetsiifiline antagonist, mis blokeerib teisi retseptoreid, nt tsentraalsed või perifeersed muskariiniretseptorid. Doksülamiini antiemeetiline toime on samuti seotud tsentraalsete koliinergiliste ja H -retseptorite blokeerimisega, kuigi toimemehhanism ei ole teada. Vesilahustuv vitamiin püridoksiinvesinikkloriid muundatakse püridoksaaliks, püridoksamiiniks, püridoksaal-5’-fosfaadiks ja püridoksamiin-5’-fosfaadiks. Kuigi püridoksaal-5’-fosfaat on peamine aktiivne oksendamisvastane metaboliit, aitavad bioloogilisele aktiivsusele kaasa ka teised metaboliidid. Doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi kombinatsiooni toimemehhanism rasedusaegse iivelduse ja oksendamise raviks ei ole kindlaks tehtud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust võrreldi platseeboga topeltpimedas, randomiseeritud, mitmekeskuselises uuringus 261 täiskasvanud

naisel vanuses 18 aastat või rohkem. Keskmine rasedusvanus uuringusse kaasamisel oli 9,3 nädalat, vahemikus 7 kuni 14 rasedusnädalat.

Efektiivsusuuring on läbi viidud doksülamiini ja püridoksiini 10 mg/10 mg gastroresistentse tableti ravimvormiga. Kuigi 20 mg/20 mg toimeainet modifitseeritult vabastava (kiiresti vabaneva ja gastroresistentse komponendiga) tableti ravimvormi (Xonvea) vabanemismuster erineb doksülamiini ja püridoksiini 10 mg/10 mg gastroresistentse tableti ravimvormi vabanemismustrist, ilmnesid doksülamiini ja püridoksaal-5'-fosfaadi puhul võrreldavad AUC, C ja C ekspositsioonid (90% CI 80...125% piires) pärast sama ööpäevase annuse manustamist ning seetõttu toetavad 10 mg/10 mg gastroresistentse tableti ravimvormi efektiivsusuuringu tulemused ka Xonvea 20 mg/20 mg tableti ravimvormi. Kaks 10 mg/10 mg gastroresistentset tabletti manustati 1. päeval enne magamaminekut. Kui iivelduse ja oksendamise sümptomid püsisid ka 2. päeva pärastlõunastel tundidel, suunati naine oma tavalise annuse juurde, mis on kaks tabletti samal õhtul enne magamaminekut, ning alates 3. päevast pidi ta võtma ühe tableti hommikul ja kaks tabletti enne magamaminekut. Päeval 4 (± 1 päev) toimunud kliinilise visiidi ajal allesjäänud sümptomite hindamise põhjal võis naisele anda korralduse võtta pärastlõunal veel üks tablett. Igapäevaselt võeti maksimaalselt neli tabletti (üks hommikul, üks pärastlõunal ja kaks enne magamaminekut), mis teeb maksimaalseks ööpäevaseks annuseks 40 mg doksülamiini ja 40 mg püridoksiini.

Raviperioodi jooksul sai 60% ravimiga ravitud patsientidest maksimaalse ööpäevase annuse 40 mg doksülamiini ja 40 mg püridoksiini.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli raseduse unikaalse kvantifitseerimise (Pregnancy Unique- Quantification of Emesis, PUQE) skoori muutus võrreldes algtasemega 15. päeval. PUQE skoor hõlmab igapäevaste oksendamise episoodide arvu, igapäevaste öökimiste arvu ja igapäevase iivelduse kestust tundides, et saada üldine sümptomite skoor, mis ulatub 3-st (sümptomid puuduvad) kuni 15-ni (kõige raskemad).

Algtasemel oli keskmine PUQE-skoor ravirühmas 9,0 ja platseeborühmas 8,8. Ravimi kasutamisel esines 15. päeval PUQE-skoori keskmine langus (iivelduse ja oksendamise sümptomite paranemine) 0,9 (95% usaldusvahemik 0,2 kuni 1,2 p-väärtusega 0,006) võrreldes platseeboga (vt tabel 1).

Tabel 1 - Esmase tulemusnäitaja muutus võrreldes algtasemega, Pregnancy Unique- Quantification of Emesis (PUQE) skoor 15. päeval* PUQE-skoor** Doksülamiinvesiniksuktsinaat Platseebo Ravi erinevus [95% Algtase 9,0 ± 2,1 8,8 ± 2,1 Algtaseme muutus 15. päeval -4,8 ± 2,7 -3,9 ± 2,6 * Ravikavatsusega populatsioon koos viimase vaatlusega. ** Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) skoor hõlmas igapäevaste oksendamise episoodide arvu, igapäevaste öökimiste arvu ja igapäevase iivelduse kestust tundides, et saada sümptomite üldskoor 3 (sümptomid puuduvad) kuni 15 (kõige raskem). Algtase määratleti kui uuringusse sisenemise visiidil näidatud PUQE-skoor. § Arvutatud Coheni d koefitsient = 0,34. Erinevus keskmiste PUQE skooride vähenemises loetakse "keskmise suurusega mõjuks" vastavalt Coheni d koefitsiendile (0,34), kus > 0,20 = keskmine mõju. Kirjanduses on näidatud doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust rasedusaegse iivelduse ja oksendamise ravis rasedatel naistel. Lapsed Xonvea ohutus ja efektiivsus ei ole lastel tõestatud. Andmed puuduvad (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Xonvea farmakokineetikat on kirjeldatud tervetel mitterasedatel täiskasvanud naistel ühekordse annuse uuringus (üks tablett) ja mitme annuse uuringus (kaks tabletti ööpäevas 1. kuni 11. päevani).

Imendumine Doksülamiin ja püridoksiin imenduvad seedetraktis, peamiselt tühisooles.

Toimeainet modifitseeritult vabastava tabletina ühekordse annuse manustamise järgselt saavutati doksülamiini ja püridoksiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon vastavalt 4,5 ja 0,5 tunniga.

Korduva annuse manustamine põhjustas:

• suurenenud doksülamiini kontsentratsioonid, samuti suurenenud C 1,8 võrra ja imendumise AUC 2,0 võrra. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg vähenes mitme annuse manustamisel keskmiselt 20,0 tunnilt (vahemik 2,00...23,0) 3,50 tunnini (vahemik 1,00...20,0). Keskmine akumulatsiooni indeks oli 1,99, mis näitab, et doksülamiin akumuleerub pärast korduvannuse manustamist.
• Kuigi püridoksiini puhul ei täheldatud akumuleerumist, oli peamise aktiivse metaboliidi püridoksaal-5'-fosfaadi keskmine akumuleerumisindeks pärast mitmekordset manustamist 2,61. Korduvannuse manustamine mõjutas veidi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega, keskmiselt 21,0 tunnilt (vahemik 15,0...23,9) 15,0 tunnini (vahemik 2,00...24,0).

Toidu mõju, ühekordse annuse, ristuva kliinilise uuringu käigus, mis viidi läbi 23 tervel, menopausieelses eas naisel.

• Kõrge rasvasisaldusega ja suure kalorsusega söögi manustamine aeglustas doksülamiini, püridoksiini ja püridoksiini metaboliitide imendumist. See oli seotud doksülamiini, püridoksiini ja püridoksaali madalamate tippkontsentratsioonidega.

• Püridoksiini imendumise ulatus vähenes. Toidu mõju püridoksiini komponendi tippkontsentratsioonile ja imendumise ulatusele on keerulisem, sest püridoksiini metaboliidid, nagu püridoksaal, püridoksamiin, püridoksaal-5′-fosfaat ja püridoksamiin-5′-fosfaat, aitavad samuti kaasa bioloogilisele aktiivsusele.

• Toit vähendas märkimisväärselt püridoksiini biosaadavust, vähendades selle C ja AUC vastavalt ligikaudu 67% ja 37% võrreldes paastu tingimustega. Seevastu ei mõjutanud toit peamise aktiivse metaboliidi püridoksaal-5′-fosfaadi C ja AUC.

Jaotumine Doksülamiin seondub vähe valkudega (seondumata fraktsioon 28,7% rottidel), on väga hästi läbilaskev ja ei ole P-glükoproteiini substraat, mis põhjustab laialdast jaotumist kudedes. Doksülamiin läbib hematoentsefaalse barjääri ja afiinsus H -retseptorite suhtes on kõrge. Püridoksiin on tugevalt seotud valkudega, peamiselt albumiiniga. Selle metaboliidid, püridoksaal ja püridoksaal-5'-fosfaat on plasmas vastavalt osaliselt ja peaaegu täielikult seotud albumiiniga. Selle peamine aktiivne metaboliit püridoksaal-5'-fosfaat (PLP) moodustab vähemalt 60% ringlevast B - vitamiini kontsentratsioonist. Biotransformatsioon Doksülamiin biotransformeerub maksas peamiselt tsütokroom P450 ensüümide CYP2D6, CYP1A2 ja CYP2C9 abil oma peamisteks metaboliitideks N-desmetüüldoksülamiin ja N,N-didesmetüüldoksülamiin. Püridoksiin on peamiselt maksas metaboliseeritav eelravim, millel on tugev esmase passaaži toime. Püridoksiini ainevahetusskeem on keeruline, moodustades esmaseid ja teiseseid metaboliite ning muundudes omavahel tagasi püridoksiiniks. Püridoksiin ja selle metaboliidid, püridoksaal, püridoksamiin, püridoksaal-5'-fosfaat ja püridoksamiin-5'-fosfaat aitavad kaasa bioloogilisele aktiivsusele.

Eritumine Doksülamiini peamised metaboliidid, N-desmetüüldoksülamiin ja N,N-didesmetüüldoksülamiin, erituvad neerude kaudu.

Neerude kaudu elimineeruvad ka püridoksiini metaboolsed derivaadid (teatatud on 74% 100 mg püridoksiini intravenoosse annuse kohta), peamiselt inaktiivse vormi 4-püridoksiinhappena.

Toimeainet modifitseeritult vabastava tabletina on doksülamiini ja püridoksiini lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühekordse annuse manustamist vastavalt 12,43 ja 0,27 tundi.

Maksakahjustus: farmakokineetilisi uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Neerukahjustus: farmakokineetilisi uuringuid neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi võrdsetes kontsentratsioonides sisaldava ravimi reproduktsioonitoksilisuse uuringus rottidel täheldati toksilisust emasloomadele ainult ekspositsioonide puhul, mis ületasid piisavalt inimese maksimaalset ekspositsiooni, mis viitab leiu vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Arengutoksilisus (sealhulgas sünnieelne vähenenud elujõulisus ja loote vähenenud kehamass pesakonna kohta, loote vähenenud luustumine eesmistes distaalsetes jäsemetes) ilmnes ainult emaslooma toksilisuse korral (annused, mis olid 60 korda suuremad kui inimesele soovitatud maksimaalsed annused mg/m2 kohta). Teratogeensest toimest ei ole teatatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumtrisilikaat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Tableti kate Hüpromelloos (E464) Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) Talk (E553b) Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumvesinikkarbonaat (E500) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Trietüültsitraat Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Punane raudoksiid Simetikooni emulsioon

Vahakiht

Karnaubavaha

Trükivärv Šellak (E904) Võlupunane AC alumiiniumlakk (E129) Propüleenglükool (E1520) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Simetikoon Ammooniumhüdroksiid 28% (E527)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 10, 20, 30 või 40 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Exeltis Baltics Antano Tumėno g. 4, Vilnius, LT-01110, Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

1104923

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025