RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xorafia 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosülaadina).

INN. Sorafenibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Punased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga 11,1 mm, pimetrükis “S” ühel küljel ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hepatotsellulaarne kartsinoom Hepatotsellulaarse kartsinoomi ravi (vt lõik 5.1).

Neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientide ravi, kellel eelnev alfainterferoonil või interleukiin-2 põhinev ravi on ebaõnnestunud või ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Xorafia’ga ravi peab jälgima arst, kellel on kogemused vähivastase raviga.

Annustamine Xorafia soovitatav annus täiskasvanutele on 400 mg sorafeniibi (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 800 mg). Ravi peab kestma niikaua, kuni täheldatakse kliinilist kasu või ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Annustamise kohandamine Ravimi põhjustatud kõrvaltoimete vähendamiseks võib vajalikuks osutuda sorafeniibiga ravi ajutine katkestamine ja/või annuse vähendamine.

Kui annuse vähendamine on vajalik hepatotsellulaarse kartsinoomi ja kaugelearenenud neerurakk- kartsinoomi ravi ajal, tuleb Xorafia annust vähendada kahe 200 mg sorafeniibi tabletini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed Xorafia ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine eakatel (üle 65-aastased patsiendid) ei ole vajalik.

Neerukahjustus Annuse kohandamine kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vajalik. Teadaolevad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriskiga patsientidel on soovitatav jälgida vedelike ja elektrolüütide tasakaalu.

Maksakahjustus Child Pugh A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Child Pugh C (raske) maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Sorafeniibi soovitatakse manustada ilma toiduta või koos madala või mõõduka rasvasisaldusega einega. Kui patsiendil on kavas süüa kõrge rasvasisaldusega toitu, tuleb sorafeniibi tablette võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast einet. Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dermatoloogiline toksilisus

Käe-jala nahareaktsioonid (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja nahalööve on sorafeniibi kõige sagedasemad kõrvaltoimed. Lööve ja käe-jala nahareaktsioon on tavaliselt CTC (Common Toxicity Criteria) kriteeriumide järgi 1. ja 2. astme tugevusega ning tekib üldiselt sorafeniibiga ravi esimese 6 nädala jooksul. Dermatoloogilise toksilisuse sümptomaatiliseks leevendamiseks tuleb kasutada paikset ravi, ajutist ravi katkestamist ja/või sorafeniibi annuse modifitseerimist; tõsiste või püsivate juhtude korral tuleb sorafeniibiga ravi täiesti lõpetada (vt lõik 4.8). Hüpertensioon

Sorafeniibiga ravitud patsientidel täheldati arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist. Hüpertensioon oli harilikult kerge kuni mõõdukas, ilmnes ravi varajases staadiumis ja allus tavalisele antihüpertensiivsele ravile. Vererõhku tuleb regulaarselt jälgida ja vajadusel ravida standardsete ravimeetoditega. Raske või püsiva hüpertensiooni juhtudel või hüpertensiivse kriisi korral, mis ei allu antihüpertensiivsele ravile, tuleb arvestada sorafeniibiga ravi püsiva katkestamisega (vt lõik 4.8).

Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid

VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Xorafia kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Hüpoglükeemia

Sorafeniibiga ravitud patsientidel on teatatud vere glükoosisisalduse langusest, mis on mõnedel juhtudel olnud kliiniliste sümptomitega ja vajanud teadvusekaotuse tõttu patsiendi hospitaliseerimist. Sümptomaatilise hüpoglükeemia tekkimisel tuleb sorafeniibi manustamine ajutiselt katkestada. Suhkurtõvega patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida vere glükoosisisaldust, et hinnata kasutatava

diabeediravimi annuse muutmise vajadust.

Verejooks

Ravi sorafeniibiga võib suurendada verejooksu ohtu. Kui ükskõik milline verejooks nõuab meditsiinilist sekkumist, on soovitatav kaaluda sorafeniibiga ravi püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

Südame isheemia ja/või infarkt

Randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (uuring 1, vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame isheemia/infarktide juhtude esinemissagedus võrreldes platseebo grupiga (0,4%) sorafeniibi grupis suurem (4,9%). Uuringus 3 (vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame isheemia/infarkti juhtude esinemissagedus sorafeniibi saanud patsientidel 2,7% võrreldes 1,3% platseebogrupis. Ebastabiilse koronaartõve või hiljutise müokardiinfarktiga patsiente nendesse uuringutesse ei kaasatud. Südame isheemia ja/või infarktiga patsientidel tuleb kaaluda sorafeniibiga ravi ajutist või püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

Uuringud on näidanud, et sorafeniib pikendab QT/QTc-intervalli (vt lõik 5.1). See võib suurendada ventrikulaarse arütmia tekkeriski. Sorafeniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või kellel võib tekkida QTc-intervalli pikenemine, nt: kaasasündinud pika QT-sündroomiga patsiendid, kõrges kumulatiivses annuses antratsükliin-ravi saanud patsiendid, teatud antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikendavaid ravimeid võtvad patsiendid või elektrolüütide tasakaaluhäirega (nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia) patsiendid. Kui neil patsientidel kasutatakse sorafeniibi, tuleb ravi ajal kaaluda perioodiliselt EKG tegemist ja elektrolüütide (magneesium, kaalium, kaltsium) sisalduse määramist.

Seedetrakti perforatsioon

Seedetrakti perforatsiooni esineb aeg-ajalt ning vastavatest juhtudest on teatatud vähem kui 1%-l sorafeniibi võtvatest patsientidest. Osal juhtudest ei seostatud seedetrakti perforatsiooni kõhuõõne organi kasvajaga. Sorafeniibi manustamine tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Child Pugh C (raske) maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kuna sorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu, võib raske maksakahjustusega patsientidel olla ravimi omastatavus suurem (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Manustamine koos varfariiniga

Mõnedel sorafeniibiga ravi ajal varfariini saavatel patsientidel on harva täheldatud veritsust või INR väärtuse tõusu. Samaaegselt varfariini või fenprokumooni võtvaid patsiente tuleb protrombiini aja muutuste, INR väärtuste või kliiniliste veritsusepisoodide esinemise suhtes regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Haava paranemise komplikatsioonid

Ametlikke uuringuid sorafeniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Sorafeniibiga ravi ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav suurematele kirurgilistele protseduuridele minevatel patsientidel. Puuduvad soovitused suurte operatsioonide järgselt ravi taasalustamise ajastamiseks. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sorafeniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada lähtuvalt haavaparanemise adekvaatsest protsessist.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Turuletulekujärgselt on sorafeniibiga ravitud patsientidel teatatud tuumori lüüsi sündroomi juhtudest, millest mõni lõppes surmaga. Tuumori lüüsi sündroomi riskitegurid on suur kasvaja koormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele kiiresti ning kaaluda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni.

Eakad

Teatatud on neerupuudulikkuse juhtudest. Kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist.

Ravim-ravim koostoimed

Ettevaatus on soovitatav, kui sorafeniibi manustatakse koos ainetega, mida metaboliseeritakse/elimineeritakse valdavalt UGT1A1 (nt irinotekaan) või UGT1A9 vahendusel (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine neomütsiini või teiste antibiootikumidega, mis häirivad tugevalt mao-sooletrakti mikrofloorat, võib viia sorafeniibi biosaadavuse vähenemiseni (vt lõik 4.5). Enne ravikuuri alustamist antibiootikumidega peab arvestama sorafeniibi plasmakontsentratsiooni vähenemise ohuga.

Kõrgemat suremust täheldati lamerakk-kopsuvähiga patsientide seas, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinaühenditega. Kahes randomiseeritud uuringus mitteväikeserakulise kopsuvähi, lamerakulise vähiga patsientide alagrupis oli paklitakseel-karboplatiin-sorafeniibiga ravi saanud patsientidel üldise elulemuse HR 1,81 (95% CI 1,19; 2,74). Gemtsitabiin-tsisplatiin-sorafeniibiga ravi saanud patsientidel oli üldise elulemuse HR 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Ükski surmapõhjus ei domineerinud, kuid hingamispuudulikkust, hemorraagiaid ja infektsioosseid kõrvaltoimeid esines rohkem patsientidel, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinaühenditega.

Haigusepõhised hoiatused

Neerurakk-kartsinoom

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostilise rühma järgi kõrge riskiga patsiente ei kaasatud neerurakk-kartsinoomi III faasi kliinilisse uuringusse (vt uuring 1 lõigus 5.1) ning nendel patsientidel ei ole kasu-riski suhet hinnatud. Teave abiainete kohta Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete ensüümide indutseerijad

Rifampitsiini manustamine 5 päeva jooksul enne sorafeniibi üksikannuse manustamist põhjustab keskmiselt 37% sorafeniibi AUC langust. Teised CYP3A4 aktiivsuse ja/või glükuroniseerimise indutseerijad (nt naistepuna, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja deksametasoon) võivad kiirendada sorafeniibi metabolismi ning sellega vähendada sorafeniibi kontsentratsiooni.

CYP3A4 inhibiitorid

Ketokonasool, tugevatoimeline CYP3A4 inhibiitor, manustatuna üks kord päevas 7 päeva jooksul tervetele meessoost vabatahtlikele ei mõjutanud 50 mg sorafeniibi ühekordse annuse AUC keskmist

väärtust. Nende andmete põhjal võib väita, et tõenäoliselt ei ole sorafeniibi ja CYP3A4 inhibiitorite vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 substraadid

Sorafeniib inhibeeris CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 in vitro sarnase tugevusega. Siiski ei põhjustanud 2 korda päevas 400 mg sorafeniibi manustamine kliinilistes farmakokineetilistes uuringutes samaaegselt CYP2B6 substraadi tsüklofosfamiidi või CYP2C8 substraadi paklitakseeliga kliiniliselt olulist inhibitsiooni. Need andmed viitavad sellele, et soovitatud annuse juures (400 mg kaks korda päevas) ei pruugi sorafeniib olla in vivo CYP2B6 või CYP2C8 inhibiitor. Lisaks ei põhjustanud sorafeniibi samaaegne kasutamine koos varfariiniga (CYP2C9 substraat) muutusi keskmises PT-INR-i väärtuses (võrrelduna platseeboga). Seega on ka kliiniliselt olulise CYP2C9 inhibitsiooni risk sorafeniibiga in vivo eeldatavalt madal. Siiski peab varfariini või fenprokumooni võtvatel patsientidel regulaarselt kontrollima INR-i (vt lõik 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid

Sorafeniibi manustamine koos midasolaami, dekstrometorfaani või omeprasooliga, mis on vastavalt tsütokroom CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid, ei mõjuta nende ravimite omastatavust. See viitab asjaolule, et sorafeniib ei ole nende tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitor või indutseerija. Seetõttu on sorafeniibi farmakokineetiline koostoime nende ensüümide substraatidega ebatõenäoline.

UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid

Sorafeniib inhibeeris in vitro UGT1A1 ja UGT1A9 vahendusel toimuvat glükuronisatsiooni. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada (vt allpool ja lõik 4.4).

In vitro uuringud CYP ensüümide indutseerimisest

CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsus ei muutu pärast ravi inimese hepatotsüütide kultuuri ja sorafeniibiga, see näitab, et sorafeniib tõenäoliselt ei ole CYP1A2 ja CYP3A4 indutseerija.

P-gp-substraadid

In vitro on näidatud, et sorafeniib inhibeerib transportvalku p-glükoproteiini (P-gp). Sorafeniibiga koosmanustamisel ei saa välistada P-gp substraadi, nt digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Kombineerimine teiste antineoplastiliste ainetega

Kliinilistes uuringutes manustati sorafeniibi koos mitmete erinevate kasvajavastaste ainetega nende tavapäraselt kasutatavates annustes, sh gemtsitabiini, tsisplatiini, oksaliplatiini, paklitakseeli, karboplatiini, kapetsitabiini, doksorubitsiini, irinotekaani, dotsetakseeli ja tsüklofosfamiidiga. Sorafeniibil puudus kliiniliselt oluline toime gemtsitabiini, tsisplatiini, karboplatiini, oksaliplatiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikale.

Paklitakseel/karboplatiin

• Paklitakseeli (225 mg/m2) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamine koos sorafeniibiga (≤ 400 mg kaks korda ööpäevas), nii et sorafeniibi manustamisesse tehti 3-päevane paus (kaks päeva enne paklitakseeli/karboplatiini manustamist ja nende manustamise päev), ei mõjutanud oluliselt paklitakseeli farmakokineetikat.

• Paklitakseeli (225 mg/m2, kord 3 nädala tagant) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamisel koos sorafeniibiga (400 mg kaks korda ööpäevas, ilma pausita sorafeniibi manustamises) suurenes sorafeniibi ekspositsioon 47%, paklitakseeli ekspositsioon 29% ja 6-OH paklitakseeli ekspositsioon 50%. Karboplatiini farmakokineetika ei muutunud.

Need andmed näitavad, et paklitakseeli ja karboplatiini manustamisel koos sorafeniibiga ei ole vaja annuseid muuta, kui teha sorafeniibi manustamisesse 3-päevane paus (kaks päeva enne paklitakseeli/karboplatiini manustamist ning nende manustamise päev). Sorafeniibi ja paklitakseeli ekspositsiooni suurenemise kliiniline tähtsus, kui sorafeniibi manustamisesse ei jäeta pausi, ei ole teada.

Kapetsitabiin

Kapetsitabiini (750…1050 mg/m2 kaks korda ööpäevas, päevadel 1…14, iga 21 päeva järel) ja sorafeniibi (200 mg või 400 mg kaks korda ööpäevas, pidev katkestamata manustamine) koosmanustamisel ei esinenud olulisi muutusi sorafeniibi ekspositsioonis, kuid kapetsitabiini ekspositsioon suurenes 15...50% ning 5-FU ekspositsioon 0...52%. Kapetsitabiini ja 5-FU ekspositsiooni väikse kuni mõõduka suurenemise kliiniline tähtsus manustamisel koos sorafeniibiga ei ole teada.

Doksorubitsiin/irinotekaan

Sorafeniibiga samaaegsel manustamisel suurenes doksorubitsiini AUC 21%. Koosmanustamisel irinotekaaniga, mille aktiivne metaboliit SN-38 metaboliseerub edasi UGT1A1 raja kaudu, suurenes SN-38 AUC 67…120% ja irinotekaani AUC 26…42%. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Dotsetakseel

Dotsetakseel (75 või 100 mg/m2 manustatuna üks kord 21 päeva järel) koos sorafeniibiga (200 mg kaks korda päevas või 400 mg kaks korda päevas manustatuna 21-päevase dotsetakseel-ravi tsükli 2…19. päevani, 3-päevase vaheajaga dotsetakseeli manustamiseks) põhjustab 36…80% dotsetakseeli AUC tõusu ja 16…32% C tõusu. Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.4). Kombinatsioon teiste ainetega

Neomütsiin Sorafeniibi enterohepaatiline ümbertöötlemine häirub koosmanustamisel mitte-süsteemse antimikroobse aine neomütsiiniga, mida kasutatakse mao-sooletrakti mikrofloora hävitamiseks (vt lõik 5.2 Metabolism ja eliminatsioon). Selle tulemusel väheneb sorafeniibi omastatavus. Tervetel vabatahtlikel, keda raviti neomütsiiniga 5 päeva, vähenes sorafeniibi omastatavus keskmiselt 54%. Teiste antibiootikumide mõju ei ole uuritud, kuid see sõltub tõenäoliselt nende võimest häirida glükuronidaasse toimega mikroorganisme.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sorafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh ka väärarenguid (vt lõik 5.3). Rottidel täheldati, et sorafeniib ja selle metaboliidid läbivad platsenta ja sorafeniib toimib lootele kahjulikult. Sorafeniibi ei tohi kasutada raseduse ajal ilma selge vajaduseta, ja ainult pärast hoolikat ema vajaduste ja loote riski kaalumist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas sorafeniib eritub rinnapiima. Loomadel eritusid sorafeniib ja/või tema metaboliidid piima. Kuna sorafeniib võib häirida imiku kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), ei tohi naised sorafeniibiga ravi ajal rinnaga toita.

Fertiilsus Loomkatsete tulemused näitavad, et sorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Ei ole andmeid, et sorafeniib mõjutab autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid müokardi infarkt/isheemia, seedetrakti perforatsioon, ravimist põhjustatud hepatiit, hemorraagia ja hüpertensioon/hüpertensiivne kriis.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid diarröa, väsimus, alopeetsia, infektsioon, käe-jala nahareaktsioon (vastab MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja lööve.

Mitmetest kliinilistest uuringutest või turuletuleku järgselt teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1, kasutades organsüsteemi klasse (MedDRA) ja esinemissagedust. Esinemissagedus on toodud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõik kõrvaltoimed, mida on teatatud mitmetes kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja infektsioon follikuliit infestatsioonid

Vere- ja lümfopeenia leukopeenia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired aneemia, Immuun- ülitundlikkus- angioödee süsteemi häired reaktsioonid m Endokriin- hüpotüreoidism hüpertüreoidis süsteemi häired m Ainevahetus- ja anoreksia, hüpokaltseemia, dehüdratsioon tuumori lüüsi toitumishäired hüpofosfateemia hüpokaleemia, sündroom

Psühhiaatrilised depressioon häired Närvisüsteemi perifeerne pöörduv entsefalo häired sensoorne posterioorne paatiao Kõrva ja tinnitus labürindi kahjustused

Südame häired südame QT-

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vaskulaarsed hemorraagia õhetus hüpertensiiv aneurüsmid häired (k.a ne kriis* ja arteri- seedetrakti-*, dissektsiooni hingamisteede- d * ja ajuverejooks*), hüpertensioon Respiratoorsed, rinorröa, interstitsiaalse rindkere ja düsfoonia kopsuhaiguse mediastiinumi sarnased häired juhud* Seedetrakti diarröa, stomatiit (sh suu pankreatiit, häired iiveldus, kuivus ja gastriit, oksendamine, glossodüünia), seedetrakti kõhukinnisus düspepsia, perforatsioon Maksa ja bilirubiini ravimist sapiteede sisalduse põhjustatud häired suurenemine hepatiit* Naha ja kuiv nahk, Keratoakantoom/ ekseem, kiiritustekkeline nahaaluskoe lööve, naha lamerakk- erythema dermatiit, kahjustused alopeetsia, kartsinoom, multiforme Stevensi- käe-jala naha- eksfoliatiivne Johnsoni reaktsioon**, dermatiit, sündroom, erüteem, akne, leukotsüto- pruuritus naha koorumine, klastiline Lihaste, artralgia müalgia, rabdomüolüüs luustiku ja lihaskrambid sidekoe kahjustused Neerude ja neerupuudulikkus nefrootiline kuseteede , sündroom häired proteinuuria

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Reproduktiivse erektsiooni häired günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired väsimus, jõuetus, ja valu (k.a suu-, gripilaadsed manustamisko- kõhu-, luu-, haigusnähud, ha reaktsioonid tuumori- ja limaskestade Uuringud kehakaalu transaminaaside vere alkaalse langus, aktiivsuse ajutine fosfataasi amülaasi suurenemine aktiivsuse aktiivsuse mööduv tõus, suurenemine, INR väärtuse lipaaside muutused, aktiivsuse protrombiini suurenemine sisalduse * Kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Need juhud esinevad aeg-ajalt või harvemini kui aeg-ajalt. ** Käe-jala nahareaktsioon vastab MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom. ° Teatatud turuletulekujärgselt Lisainfo mõnede kõrvaltoimete kohta

Südame paispuudulikkus Firma poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimena esinenud südame paispuudulikkusest 1,9%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest (N = 2276). Uuringus 11213 (NRK) teatati südame paispuudulikkusega seotud kõrvaltoimetest 1,7% sorafeniibiga ravitud ja 0,7% platseebot saanud patsientidest. Uuringus 100554 (HTK) teatati nendest juhtudest 0,99% sorafeniibiga ravitud ja 1,1% platseebot saanud patsientidest.

Muutused laboratoorsetes analüüsides hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK, uuring 3) ja neerurakk- kartsinoomiga (NRK, uuring 1) patsientidel

Väga sageli teatati lipaaside ja amülaaside aktiivsuse suurenemisest. Uuringus 1 (NRK) ja uuringus 3 (HTK) esines sorafeniibi grupis CTCAE 3. ja 4. raskusastme lipaaside aktiivsuse suurenemist vastavalt 11% ja 9% patsientidest, võrreldes platseebogrupiga, kus seda esines vastavalt 7% ja 9% patsientidest. CTCAE 3. või 4. raskusastme amülaaside aktiivsuse suurenemisest uuringutes 1 ja 3 teatati sorafeniibi grupis vastavalt 1% ja 2% patsientidest, võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines mõlemal juhul 3% patsientidest. Uuringus 1 teatati kliinilisest pankreatiidist kahel sorafeniibiga ravitud patsiendil 451st (CTCAE aste 4), uuringus 3 ühel sorafeniibiga ravitud patsiendil 297st (CTCAE aste 2) ja uuringu 1 platseebogrupis 1 patsiendil 451st (CTCAE aste 2).

Hüpofosfateemia oli väga sage laboratoorne leid; seda täheldati uuringus 1 ja uuringus 3 vastavalt 45% ja 35% sorafeniibiga ravitud patsientidest võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines vastavalt 12% ja 11% patsientidest. CTCAE 3. raskusastme hüpofosfateemiat (1...2 mg/dl) esines uuringus 1 13% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 3% platseebot saanutest; uuringus 3 olid vastavad näitajad sorafeniibi grupis 11% ja platseebogrupis 2%. Uuringus 1 ei esinenud CTCAE 4. ..raskusastme hüpofosfateemiat (< 1 mg/dl) ei sorafeniibi ega platseebo grupis; uuringus 3 esines platseebogrupis üks CTCAE 4. raskusastme hüpofosfateemia juht. Sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia ei ole teada.

CTCAE 3. või 4. raskusastme laboratoorsete näitajate kõrvalekallete hulka, mida esines ≥ 5% sorafeniibiga ravitud patsientidest, kuulusid lümfopeenia ja neutropeenia.

Hüpokaltseemiast teatati võrdlevates uuringustes 1 ja 3 vastavalt 12%-l ja 26,5%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning 7,5%-l ja 14,8%-l platseebot saanud patsientidest. Enamikul teatatud juhtudest oli tegemist madala astme hüpokaltseemiaga (CTCAE 1. ja 2. aste). CTCAE 3. astme hüpokaltseemiat (6,0…7,0 mg/dl) esines 1,1%-l ja 1,8%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 0,2% ja 1,1% patsientidest; CTCAE 4. astme hüpokaltseemiat (< 6,0 mg/dl) esines võrdlevates uuringutes 1 ja 3 vastavalt 1,1%-l ja 0,4%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 0,5% ja 0% patsientidest. Sorafeniibiga raviga seostuva hüpokaltseemia etioloogia on teadmata.

Uuringutes 1 ja 3 täheldati kaaliumisisalduse vähenemist vastavalt 5,4%-l ja 9,5%-l sorafeniibiga ravi saanud patsientidest ning 0,7%-l ja 5,9%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik teada antud hüpokaleemia juhtudest vastas madalale astmele (CTCAE 1. aste). Nendes uuringutes ilmnes CTCAE 3. astmele vastavat hüpokaleemiat 1,1%-l ja 0,4%-l sorafeniibiga ravi saanud patsientidest ning 0,2%-l ja 0,7%-l platseeborühma kuuluvatest patsientidest. CTCAE 4. astme hüpokaleemiast teateid ei olnud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sorafeniibi üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Sorafeniibi suurim kliiniliselt kasutatud annus on 800 mg kaks korda päevas. Selle annuse juures täheldatud kõrvaltoimed olid peamiselt diarröa ja dermatoloogilised nähud. Üleannustamise kahtlusel tuleb sorafeniibi võtmine katkestada ja rakendada vajadusel toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX02. Sorafeniib on multikinaaside inhibiitor, millel on näidatud nii antiproliferatiivseid kui antiangiogeenseid omadusi nii in vitro kui ka in vivo.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Sorafeniib on multikinaasi inhibiitor, mis vähendab kasvaja rakkude proliferatsiooni in vitro. Sorafeniib inhibeerib tuumori kasvu atüümilistele hiirtele siirdatud inimese erinevate kasvajaliste kudede ksenograftides, millega kaasneb tuumori angiogeneesi vähenemine. Sorafeniib inhibeerib märklaudade aktiivsust tuumori raku siseselt (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, ja FLT-3) ja tuumori veresoontes (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, ja PDGFR-ß). RAF kinaasid on seriin/treoniin kinaasid, aga c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, ja PDGFR-ß on retseptor türosiinkinaasid.

Kliiniline efektiivsus

Sorafeniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud hepatotsellulaarse kartsinoomi (HTK) ja kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga (NRK) patsientidel.

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Uuring 3 (uuring 100554) oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring, millesse oli kaasatud 602 hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsienti. Patsientide demograafilised näitajad ja haiguse tunnused uuringu alguses olid sorafeniibi- ja platseeborühmas võrreldavad järgmiste näitajate osas: staatus ECOG skaala järgi (staatus 0: 54% vs. 54%; staatus 1: 38% vs. 39%; staatus 2: 8% vs. 7%), TNM staadium (I staadium: < 1% vs. < 1%; II staadium: 10,4% vs. 8,3%; III staadium: 37,8% vs. 43,6%; IV staadium: 50,8% vs. 46,9%) ja BCLC staadium (staadium B: 18,1% vs. 16,8%; staadium C: 81,6% vs. 83,2%; staadium D: < 1% vs. 0%).

Uuring peatati pärast seda, kui üldise elulemuse planeeritud vaheanalüüs oli ületanud eelnevalt määratletud efektiivsuspiiri. See üldise elulemuse analüüs näitas sorafeniibi statistiliselt olulist paremust platseebo ees üldise elulemuse osas (HR: 0,69; p = 0,00058, vt tabel 2).

Child Pugh B maksakahjustusega patsientide kohta on sellest uuringust saadaval piiratud andmed ning uuringusse oli kaasatud vaid üks Child Pugh C patsient.

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringust 3 (uuring 100554)

Tõhususe Sorafeniib Platseebo P-väärtus HR parameeter (N = 299) (N = 303) (95% CI) Üldine elulemus 46,3 34,4 0,00058* 0,69 [mediaan, nädalad (40,9; 57,9) (29,4; 39,4) (0,55, 0,87) (95% CI)] Aeg progressioonini 24,0 12,3 0,000007 0,58 [mediaan, nädalad (18,0; 30,0) (11,7; 17,1) (0,45; 0,74) (95% CI)]**

CI (confidence interval) = usaldusvahemik, HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe (sorafeniib platseebo suhtes) * statistiliselt oluline, kuna p-väärtus oli madalam, kui eelnevalt määratletud O’Brien Fleming peatuspiir väärtusega 0,0077 ** sõltumatu radioloogiline ülevaatus

Teine rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi uuring (uuring 4, 11849) hindas sorafeniibi kliinilist kasu 226-l kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendil. Selles Hiinas, Koreas ja Taiwanis läbi viidud uuringus leiti soodne sorafeniibi kasu-riski suhe (HR (üldine elulemus): 0,68, p = 0,01414) ja see kinnitas uuringu 3 tulemusi.

Mõlema uuringu (3 ja 4) eelnevalt määratletud tegurite osas (staatus ECOG skaala järgi, makroskoopilise vaskulaarse invasiooni ja/või ekstrahepaatiliste siirete olemasolu või puudumine) soosis riskisuhe järjekindlalt sorafeniibi, mitte platseebot. Alagruppide uuriv analüüs vihjas vähem väljendunud raviefektile patsientidel, kellel uuringu alguses olid kaugmetastaasid. Neerurakk-kartsinoom

Sorafeniibi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravis uuriti kahes kliinilises uuringus:

Uuring 1 (uuring 11213) oli 903 patsiendil läbiviidud III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuringusse kaasati ainult need patsiendid, kellel oli heledarakuline neerukartsinoom ning madal või keskmine risk MSKCC järgi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Esmased tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja progresseerumis- vaba elulemus (PVE). Ligikaudu pooltel patsientidest oli ECOG staatus 0 ja pooled patsientidest olid MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) madalas prognostilises grupis.

PFS’i hindas pimemeetodil sõltumatu radioloog, kasutades RECIST kriteeriume. PFS analüüs hõlmas 342 juhtu 769 patsiendil. Mediaan PFS oli sorafeniibile randomiseeritud patsientidel 167 päeva ning platseebot saanud patsientidel 84 päeva (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 – 0,55; p > 0,000001). Vanus, MSKCC prognostiline grupp, ECOG PS ja varasem ravi ei mõjutanud ravitoime suurust.

Vaheanalüüs (teine vaheanalüüs) üldise elulemuse hindamiseks viidi läbi hetkel, kui 903 patsiendist 367 olid surnud. Selle analüüsi nominaalne alfa väärtus oli 0,0094. Elulemuse mediaan oli 19,3 kuud sorafeniibile randomiseeritud patsientidel võrreldes platseebogrupiga, kus elulemus oli 15,9 kuud (HR = 0,77; 95% CI: 0,63...0,95; p = 0,015). Selle analüüsi ajaks olid ligikaudu 200 patsienti üle viidud platseebolt sorafeniibi gruppi.

Uuring 2 oli II faasi ravi katkestamise uuring pahaloomuliste metastaasidega patsientidel, k.a neerurakk-kartsinoom. Sorafeniibiga ravi saanud stabiilse haigusega patsiendid randomiseeriti platseebole või sorafeniibiga ravi jätkamisele. Progressioonivaba elulemus oli sorafeniibi grupis märkimisväärselt pikem (163 päeva) kui platseebo grupis (41 päeva) (p = 0,0001, HR = 0,29).

QT-intervalli pikenemine

Kliinilises farmakoloogilises uuringus mõõdeti 31 patsiendil enne ravi ja ravi järgselt QT/QTc- intervalli. Võrreldes platseeboraviga uuringu alguses pikenesid pärast ühte 28-päevast ravitsüklit maksimaalse sorafeniibi kontsentratsiooni juures QTcB 4 ±19 ms ja QTcF 9 ±18 ms võrra. Ravijärgsel EKG monitooringul ei olnud ühegi patsiendi QTcB või QTcF > 500 ms (vt lõik 4.4).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoomi, nefroblastomatoosi, heledarakulise sarkoomi, mesoblastilise nefroomi, neeru medullaarse kartsinoomi ja rabdoidse neerukasvaja), maksa ja intrahepaatiliste sapiteede kartsinoomi (välja arvatud hepatoblastoomi) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Pärast sorafeniibi tablettide manustamist on keskmine suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega 38 ... 49%. Absoluutset biosaadavust ei ole teada. Pärast suukaudset manustamist saavutab sorafeniib maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 3 tunni pärast. Kui manustada koos kõrge rasvasisaldusega toiduga on sorafeniibi imendumine vähenenud 30% võrreldes tühja kõhu tingimustes manustamisega. Keskmine C ja AUC suurenesid vähem kui proportsionaalselt annustes üle 400 mg kaks korda max päevas. Sorafeniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro on 99,5%. Sorafeniibi korduvmanustamise tulemusel 7 päeva jooksul tekib võrreldes üksikannuse manustamisega 2,5...7-kordne kumuleerumine. Sorafeniibi tasakaalukontsentratsioon saabub 7 päevaga; keskmise maksimaalse ja minimaalse püsikontsentratsiooni suhe on vähem kui 2. Biotransformatsioon ja eritumine Sorafeniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 25...48 tundi. Sorafeniib metaboliseerub peamiselt maksas, läbides oksüdatiivse metabolismi, mida vahendab CYP3A4, samuti glükuronidatsiooni teel, mida vahendab UGT1A9. Sorafeniibi konjugaadid võivad mao-sooletraktis bakteriaalse glükuronidaasi toimel laguneda, võimaldades konjugeerimata toimeaine reabsorbtsiooni. Neomütsiini koosmanustamisel see protsess häirub, mistõttu sorafeniibi biosaadavus väheneb keskmiselt 54%.

Tasakaalukontsentratsioonil moodustab sorafeniib ligikaudu 70...85% tsirkuleerivast ainest. Sorafeniibil on identifitseeritud kaheksa metaboliiti, millest viis on sedastatud plasmas. Peamisel plasmas tsirkuleerival sorafeniibi metaboliidil (püridiin N-oksiid) on in vitro sarnane tugevus sorafeniibiga. Püsikontsentratsiooni tingimustes moodustab see metaboliit ligikaudu 9...16% tsirkuleerivast ainest.

Suukaudselt lahusena 100 mg annuse manustamise järgselt, eritus 96% annusest 14 päeva jooksul; 77% eritus roojaga ja 19% annusest uriiniga glükuronideeritud metaboliitidena. Muutumatul kujul sorafeniibi (moodustas annusest 51%) sedastati roojast, kuid mitte uriinist, mis viitab sellele, et muutumatul kujul toimeaine sapiga eritumine võib mõjutada sorafeniibi eliminatsiooni.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Demograafiliste andmete analüüsi põhjal ei ole seost farmakokineetika ning vanuse (kuni 65 aastat), soo või kehakaalu vahel.

Lapsed

Sorafeniibi farmakokineetilisi uuringuid lastel ei ole läbi viidud.

Valgenahaliste ja asiaatide vahel kliiniliselt asjakohaseid erinevusi farmakokineetikas ei ole.

Neerukahjustus

Neljas I faasi kliinilises uuringus oli püsikontsentratsiooni tingimustes sorafeniibi omastatavus sarnane nii kerge või mõõduka neerukahjustusega kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kliinilises farmakoloogilises uuringus (sorafeniibi üksikannus 400 mg) ei täheldatud ei normaalse neerufunktsiooniga ega kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel suhet sorafeniibi omastatavuse ja neerufunktsiooni vahel. Dialüüsi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Child-Pugh A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK) patsientidel olid ekspositsiooni näitajad võrreldavad ning jäid samadesse piiridesse kui ilma maksakahjustuseta patsientidel. Sorafeniibi farmakokineetika (PK) Child-Pugh A või B-ga ilma HTK- ta patsientidel oli sarnane PK-ga tervetel vabatahtlikel. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel on Child-Pugh C (tõsine) maksakahjustus. Sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu ning ekspositsioon võib sellel patsiendirühmal suureneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sorafeniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel. Korduvtoksilisuse uuringutes ilmnesid muutused (degeneratsioonid ja regeneratsioonid) erinevates organites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel).

Pärast korduvaid annuseid noortele ja kasvavatele koertele, täheldati toimeid luudele ja hammastele ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Muutused sisaldasid reieluu kasvuplaadi ebaregulaarset paksenemist, luuüdi hüpotsellulaarsust lisaks muutunud kasvuplaadile ning hammaste sisalduse muutusi. Sarnaseid toimeid täiskasvanud koertel ei ilmnenud.

Genotoksilisuse uuringud viidi läbi standardprogrammina; metaboolse aktivatsiooni juuresolekul sagenesid klastogeensuse uuringutes in vitro imetaja rakuliinides (Hiina hamstri ovaarrakud) kromosoomide struktuurimuutused. Ames’i testis või in vivo hiire mikronukleuste testis ei osutunud sorafeniib genotoksiliseks. Üks vaheprodukt tootmisprotsessis, mis on ka lõplikus toimeaines olemas

(< 0,15%), osutus mutageenseks in vitro bakteriraku testis (Amesi test). Lisaks oli genotoksilisuse testide paketis testitud sorafeniibi partiis PAPE sisaldus 0,34%. Kartsinogeensuse uuringuid soranefiibiga läbi viidud ei ole.

Sorafeniibi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole loomadel spetsiifilisi uuringuid läbiviidud. Siiski võib oodata kõrvaltoimeid fertiilsusele nii meestel kui naistel, sest korduvannuse uuringutes loomadel ilmnesid isas- ja emasloomadel muutused reproduktiivorganites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel). Tüüpilised muutused rottidel olid munandite, munandimanuste, prostata ja seemnepõite degeneratsioon ja retardatsioon. Emastel rottidel ilmnes corpora lutea tsentraalne nekroos ja follikulaarse arengu pidurdumine munasarjades. Koertel ilmnes munandites tubulaarne degeneratsioon ja oligospermia.

Sorafeniib on embrüotoksiline ja teratogeenne rottidel ja küülikutel ekspositsioonide juures, mis on väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Ilmnenud toimeteks olid emaslooma ja loote kaalu vähenemine, loote resorptsiooni ja väliste ning vistseraalsete malformatsioonide suurem esinemissagedus.

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et sorafeniibtosülaat on potentsiaalselt püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale mürgine. Keskkonnariskide hindamise teave on kättesaadav ravimi Euroopa avalikus hindamisaruandes (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüpromelloos (E464) Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Talk Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid.

Pakendi suurus: 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravimpreparaat võib olla ohtlik keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LV System Service Miera iela 93-27 Riga, LV-1013 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1057322

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2022