RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xospata 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg gilteritiniibi (fumaraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Ümar helekollane õhukese polümeerikattega tablett ligikaudu 7,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk ettevõtte logo ja numbriga 235.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xospata on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientidele, kellel on taastekkinud või ravile allumatu äge müeloidne leukeemia FLT3 mutatsiooniga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Xospata ravikuuri peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst.

Enne gilteritiniibi manustamist tuleb taastekkinud või ravile allumatu ägeda müeloidse leukeemiaga (acute myeloid leukaemia, AML) patsientidel valideeritud testimismeetodi abil kinnitada FMS-i-sarnase türosiinkinaasi 3 (FLT3) mutatsiooni (sisemine tandemduplikatsioon [internal tandem duplication, ITD] või türosiinkinaasi domeen [tyrosine kinase domain, TKD]) olemasolu.

Ravi Xospata’ga võib uuesti alustada patsientidel, kellele on tehtud hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) (vt tabel 1).

Annustamine Soovitatav algannus on 120 mg gilteritiniibi (kolm 40 mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Enne ravi alustamist, ravikuuri 15. päeval ja edaspidi ravikuuri ajal üks kord kuus tuleb analüüsida verekeemia näitajaid, sh kreatiini fosfokinaasi (vt lõik 4.4).

Enne gilteritiniibiga ravi alustamist, ravikuuri esimese tsükli 8. ja 15. päeval ja enne kolme järgneva kuu ravikuuri alustamist tuleb teha elektrokardiogramm (EKG) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Reproduktiivses eas naistel tuleb soovitada teha rasedustesti seitsme päeva jooksul enne Xospata’ga ravi alustamist (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Ravi peab kestma seni, kuni patsient Xospata manustamisest enam kliinilist kasu ei saa, või kuni vastuvõtmatute toksilisuste tekkimiseni. Ravivastus võib tekkida hiljem; seetõttu tuleb kaaluda ravi jätkamist väljakirjutatud annuses kuni 6 kuud, et anda aega kliinilise ravivastuse väljakujunemiseks. Kui 4 nädalat kestnud ravikuuri järel patsiendil ravivastus puudub [patsient ei saavutanud täielikku remissiooni (CRc) ], tohib annust suurendada 200 mg-le (viis 40 mg tabletti) üks kord ööpäevas, kui on talutav või kliiniliselt õigustatud.

Annuse muutmine

Tabel 1. Taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidel Xospata manustamise katkestamise, vähendamise või lõpetamise soovitused Kriteerium Xospata annus Diferentseerumissündroom • Diferentseerumissündroomi kahtluse korral tuleb Posterioorse reversiivse entsefalopaatia • Lõpetada gilteritiniibi manustamine. sündroom QTcF intervall > 500 ms • Katkestada gilteritiniibi manustamine. QTcF intervall pikeneb >30 msec EKG-l • EKG kinnitus 9. päeval. esimese tsükli 8. päeval • Kui on kinnitatud, kaaluge annuse vähendamist Pankreatiit • Katkestada gilteritiniibi manustamine kuni Muud ravikuuriga seotuks peetavad • Katkestada gilteritiniibi manustamine kuni klassi 3a või kõrgema klassi kahjulikud kahjulike toimete kadumiseni või mõju toimed. langemiseni klassi 1a tasemele. Kavandatav HSCT • Katkestada gilteritiniibi manustamine üks nädal a. Klass 1 on kerge, klass 2 on mõõdukas, klass 3 on raske ja klass 4 on eluohtlik. b. Igapäevase annuse võib vähendada 120 mg-lt 80 mg-le või 200 mg-lt 120 mg-le. c. CRc määratletakse kui kogu täielikku remissiooni määra (täieliku remissiooni definitsiooni vt lõik 5.1), CRp [saavutatud on täielik remissioon välja arvatud trombotsüütide mittetäielik taastumine (<100 x 109/l)] ja CRi (saavutatud on kõik täieliku remissiooni kriteeriumid välja arvatud mittetäielik hematoloogiline taastumine, koos neutropeeniaga <1 x 109/l ja trombotsüütide täieliku taastumisega või ilma).

Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Xospata’t ei ole soovitatav kasutada raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel, kuna ohutust ja efektiivsust sellel populatsioonil ei ole hinnatud (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Xospata ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. In vitro 5HT -ga seondumise tõttu (vt lõik 4.5) esineb alla 6 kuu vanustel patsientidel võimalik mõju 2B südame arengule. Manustamisviis

Xospata’t manustatakse suu kaudu. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletti ei tohi poolitada ega peenestada, vaid see tuleb alla neelata tervelt, juues peale vett. Xospatat tuleb manustada iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kui annus jääb vahele või ei võetud tavalisel ajal, tuleb annus manustada võimalikult kiiresti samal päeval ja patsiendid peavad järgmisel päeval naasma tavapärase skeemi juurde. Kui pärast manustamist tekib oksendamine, ei tohi patsiendid uut annust võtta, vaid peavad järgmisel päeval naasma tavapärase skeemi juurde.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diferentseerumissündroom

Gilteritiniibi on seostatud diferentseerumissündroomiga (vt lõik 4.8). Diferentseerumissündroomi seostatakse müeloidrakkude kiire vohamise ja diferentseerumisega ning ravi puudumisel võib see olla eluohtlik või surmav. Diferentseerumissündroomi sümptomite ja kliiniliste leidude hulka kuuluvad palavik, hingeldus, pleuraefusioon, perikardi efusioon, kopsuturse, hüpotensioon, kiire kaalutõus, perifeerne turse, lööve ja neerude talitlushäired. Diferentseerumissündroomi kahtluse korral tuleb alustada kortikosteroidravi ja asuda jälgima hemodünaamikat, kuni sümptomid kaovad. Kui rasked nähud ja/või sümptomid püsivad kauem kui 48 tundi pärast kortikosteroidravi alustamist, tuleb gilteritiniibi manustamine katkestada seniks, kuni nähud ja sümptomid ei ole enam rasked (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Sümptomite kadumisel võib kortikosteroide vähendada ja neid tuleks manustada vähemalt 3 päeva. Kortikosteroidravi enneaegse katkestamise korral võivad diferentseerumissündroomi sümptomid tagasi tulla.

Posterioorse reversiivse entsefalopaatia sündroom

Gilteritiniibi manustavatel patsientidel on täheldatud posterioorse reversiivse entsefalopaatia sündroomi (PRES) esinemist (vt lõik 4.8). PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, mis võib ilmneda kiirelt kulgevate sümptomitega, nagu krambihood, peavalu, segasus, visuaalsed- ja neuroloogilised häired, millega võib kaasneda vererõhu tõus ja muutused vaimses seisundis. PRES-i kahtluse korral tuleb seda kontrollida ajuülesvõtte abil, eelistatavalt magnetresonantstomograafiaga (MRT). Patsientidel, kellel ilmneb PRES, on soovitatav gilteritiniibi annustamine lõpetada (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Pikenenud QT intervall

Gilteritiniibi on seostatud pikenenud südamevatsakeste repolarisatsiooniga (QT intervall) (vt lõik 4.8 ja 5.1). QT pikenemist võib täheldada gilteritiniibiga ravimise esimesel kolmel kuul. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist, ravikuuri esimese tsükli 8. ja 15. päeval ja enne kolme järgneva kuu ravikuuri alustamist teha elektrokardiogramm (EKG). Ettevaatlik tuleb olla asjakohase südamehaiguse anamneesiga patsientide puhul. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia võib suurendada QT pikenemise riski. Seetõttu tuleb hüpokaleemiat ja hüpomagneseemiat enne gilteritiniibi ravikuuri alustamist ja selle käigus korrigeerida. Gilteritiniibi manustamine tuleb katkestada patsientidel, kelle QTcF > 500 ms (vt lõik 4.2).

Pärast QT-intervalli pikenemise juhtu peab ravi jätkamine gilteritiniibiga põhinema kasu ja riskide hoolikal kaalumisel. Kui gilteritiniibi manustamist jätkatakse vähendatud annuses, tuleb pärast manustamise 15. päeva ja enne järgmise kolme järgneva ravikuu algust teha EKG. Kliinilistes uuringutes esines 12 patsiendil QTcF > 500 ms. Kolm patsienti katkestasid ravi ja uuesti alustamisel QT-intervalli pikenemine ei kordunud.

Pankreatiit

Teatatud on pankreatiidi juhtudest. Patsiente, kellel ilmnevad pankreatiidile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb analüüsida ja jälgida. Gilteritiniibi manustamine tuleb katkestada ja seda tohib vähendatud annustes jätkata pärast pankreatiidi nähtude ja sümptomite kadumist (vt lõik 4.2).

Raske neerukahjustus

Gilteritiniibi saadavus võib suureneda raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Patsiente tuleb gilteritiniibi manustamise ajal toksilisuse suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Koostoimed CYP3A/P-gp indutseerijate samaaegne manustamine võib põhjustada gilteritiniibi toime nõrgenemist ja sellest tulenevalt puudulikku tõhusust. Seetõttu tuleks vältida gilteritiniibi samaaegset manustamist tugevatoimeliste CYP3A4/P-gp indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema gilteritiniibi määramisel samaaegselt selliste ravimitega, mis on tugevad CYP3A, P-gp ja/või rinnavähi suhtes resistentne proteiin (BCRP) inhibiitorid, kuna need võivad gilteritiniibi toimet tugevdada. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole tugevad CYP3A, P-gp ja/või BCRP inhibiitorid. Olukorras, kus vastuvõetavaid ravialternatiive ei ole, tuleb gilteritiniibi manustamise ajal patsientidel võimalike kahjulike toimete avaldumist hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Gilteritiniib võib nõrgendada selliste ravimite toimet, mille sihtmärgiks on 5HT retseptor või mittespetsiifilised sigma-retseptorid. Seetõttu tuleks vältida gilteritiniibi samaaegset manustamist selliste ravimitega, välja arvatud juhul, kui seda loetakse patsiendi heaolu jaoks hädavajalikuks (vt lõik 4.5). Kahjulikud toimed embrüole/lootele ja rasestumise vältimine

Rasedaid naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele (vt lõik 4.6 ja 5.3). Viljastumisvõimelistel naistel tuleb soovitada teha seitsme päeva jooksul enne gilteritiniibi ravikuuri alustamist rasedustest ning kasutada gilteritiniibi ravikuuri ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravikuuri lõppu efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised peavad lisaks kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit. Viljastumisvõimelise naispartneriga meestel tuleb soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravikuuri ajal ja vähemalt 4 kuud pärast viimast gilteritiniibi annust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gilteritiniibi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP3A ensüümidega, mida mitmed samaaegselt manustatavad ravimid võivad kas indutseerida või inhibeerida.

Muude ravimite toime Xospata’le

CYP3A/P-gp indutseerijad Xospata samaaegset kasutamist tugevate CYP3A/P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, rifampiin ja naistepuna) tuleks vältida, kuna need võivad vähendada gilteritiniibi plasma kontsentratsiooni. Tervetel kontrollidel vähendas rifampitsiini (600 mg), mis on tugev CYP3A/P-gp indutseerija, samaaegne manustamine püsiseisundisse koos 20 mg gilteritiniibi annusega gilteritiniibi keskmist C väärtust 27% võrra ja keskmist AUC väärtust 70% võrra võrreldes isikutega, kellele manustati üksnes üks gilteritiniibi annus (vt lõik 4.4). CYP3A, P-gp ja/või BCRP inhibiitorid Tugevate CYP3A, P-gp ja/või BCRP inhibiitorite (nt vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, klaritromütsiin, erütromütsiin, kaptopriil, karvedilool, ritonaviir, asitromütsiin) kasutamine võib suurendada gilteritiniibi plasma kontsentratsiooni. Tervetel kontrollidel suurendas ühe 10 mg gilteritiniibi annuse samaaegne manustamine itrakonasooliga (200 mg üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul), mis on tugev CYP3A, P-gp ja BCRP inhibiitor, keskmist C väärtust umbes 20% võrra ja keskmist AUC väärtust 2,2 korda võrreldes isikutega, kellele manustati üksnes üks gilteritiniibi inf annus. Taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidel suurenes tugeva CYP3A, P-gp ja/või BCRP inhibiitoriga samaaegsel manustamisel gilteritiniibi toime ligikaudu 1,5 korda (vt lõik 4.4). Xospata toime teistele ravimitele Gilteritiniib kui inhibiitor või indutseerija Gilteritiniib ei ole CYP3A4 inhibiitor või indutseerija ega MATE1 inhibiitor in vivo. Gilteritiniibi 15 päeva jooksul kord ööpäevas (300 mg) manustamine FLT3-mutatsiooniga taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidele ei mõjutanud oluliselt (C ja AUC suurenesid umbes 10%) midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) farmakokineetikat. Sellele lisaks, gilteritiniibi 15 päeva jooksul kord ööpäevas (200 mg) manustamine FLT3-mutatsiooniga taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidele ei mõjutanud oluliselt (C ja AUC vähenesid alla 10% võrra) tsefaleksiini (tundlik MATE1 substraat) farmakokineetikat. Gilteritiniib on in vitro P-gp, BCRP ja OCT1 inhibiitor. Kuna selle koostoime kohta pole kliinilisi andmeid, ei saa välistada, et gilteritiniib võib pärast terapeutilist annust neid transportereid pärssida. P-gp substraatide (nagu digoksiin või dabigatraaneteksilaat), BCRP (nagu mitoksantroon, metotreksaat, rosuvastatiin) ja OCT1 (nagu metformiin) koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik. 5HT retseptor või mittespetsiifiline sigma-retseptor 2B In vitro andmete alusel võib gilteritiniib nõrgendada selliste ravimite toimet, mille sihtmärgiks on 5HT retseptor või mittespetsiifiline sigma-retseptor (selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor 2B nt estsitalopraam, fluoksetiin, sertraliin). Vältige selliste ravimite samaaegset manustamist gilteritiniibiga, välja arvatud juhul, kui seda loetakse patsiendi heaolu jaoks hädavajalikuks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Viljastumisvõimelistel naistel on soovitatav teha seitse päeva enne gilteritiniibi ravikuuri alustamist rasedustest. Fertiilses eas naistel on soovitatav kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (mille rasedusmäär on alla 1%) ravikuuri ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppemist. Ei ole teada, kas gilteritiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, mistõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised lisaks kasutama ka rasestumisvastast

barjäärimeetodit. Fertiilses eas meestel tuleb soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravikuuri ajal ja vähemalt 4 kuud pärast viimast gilteritiniibi annust (vt lõik 4.4). Rasedus

Rasedatele naistele manustamisel võib gilteritiniib loodet kahjustada. Gilteritiniibi rasedatele naistele manustamise kohta andmed puuduvad või on väga piiratud. Rottidel tehtud reproduktsiooniuuringud on näidanud, et gilteritiniib pärssis loote kasvu ning põhjustas embrüote-loodete surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Gilteritiniibi ei soovitata manustada raseduse ajal ja fertiilses eas naistele ilma tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid kasutamata.

Imetamine

Praegu on teadmata, kas gilteritiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Saadaolevad loomkatsete andmed on näidanud gilteritiniibi ja selle metaboliitide eritumist imetavate rottide piima ja selle kaudu levimist imetatavate rotipoegade kudedesse (vt lõik 5.3).

Riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Gilteritiniibi ravikuuri ajal ja vähemalt kaks kuud pärast viimase annuse manustamist tuleb imetamist vältida.

Fertiilsus

Gilterinitiibi mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gilteritiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Gilteritiniibi manustavatel patsientidel on täheldatud pearinglust ja sellega tuleb patsiendi reaktsioonikiiruse hindamisel arvestada (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Xospata ohutust hinnati 319 taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsiendil, kellele manustati vähemalt üks 120 mg annus gilteritiniibi.

Kõige sagedasemad gilteritiniibi kõrvaltoimed olid alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (82,1%), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine (80,6%), aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres (68,7%), kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres (53,9%), kõhulahtisus (35,1%), väsimus (30,4%), iiveldus (29,8%), kõhukinnisus (28,2%), köha (28,2%), perifeerne turse (24,1%), hingeldamine (24,1%), pearinglus (20,4%), hüpotensioon (17,2%), jäsemevalu (14,7%), jõuetus (13,8%), liigesevalu (12,5%) ja lihasevalu (12,5%). Sagedasemad rasked kõrvaltoimed olid äge neerukahjustus (6,6%), kõhulahtisus (4,7%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (4,1%), hingeldamine (3,4%), ASAT-i tõus (3,1%) ja hüpotensioon (2,8%). Muud kliinilise tähtsusega rasked kõrvaltoimed olid diferentseerumissündroom (2,2%), elektrokardiogrammis QT pikenemine (0,9%) ja posterioorse reversiivse entsefalopaatia sündroom (0,6%).

Kõrvaltoimete tabelloend

Allpool on MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel loetletud kliiniliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimed. Esinemissagedused on jaotatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed toodud kahanevas sagedusjärjestuses.

Tabel 2. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Eelistermin Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus 1,3 1,3 Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus 20,4 0,3 Väga sage Posterioorse reversiivse entsefalopaatia sündroom 0,6 0,6 Aeg-ajalt Südame häired Elektrokardiogrammis QT pikenemine 8,8 2,5 Sage Perikardiaalne efusioon 4,1 0,9 Sage Perikardiit 1,6 0 Sage Südamepuudulikkus 1,3 1,3 Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon 17,2 7,2 Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha 28,2 0,3 Väga sage Hingeldus 24,1 4,4 Väga sage Diferentseerumissündroom 3,4 2,2 Sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus 35,1 4,1 Väga sage Iiveldus 29,8 1,9 Väga sage Kõhukinnisus 28,2 0,6 Väga sage Maksa ja sapiteede häired Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine* 82,1 12,9 Väga sage Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine* 80,6 10,3 Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres* 53,9 6,3 Väga sage Aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres* 68,7 1,6 Väga sage Jäsemevalu 14,7 0,6 Väga sage Liigesevalu 12,5 1,3 Väga sage Lihasevalu 12,5 0,3 Väga sage Lihaste ja luustiku valu 4,1 0,3 Sage Neerude ja kuseteede häired Äge neerukahjustus 6,6 2,2 Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus 30,4 3,1 Väga sage Perifeerne turse 24,1 0,3 Väga sage Jõuetus 13,8 2,5 Väga sage Halb enesetunne 4,4 0 Sage * Esinemissagedus põhineb kesklabori väärtustel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Diferentseerumissündroom Kliiniliste uuringute käigus Xospata’ga ravitud 319 patsiendist ilmnes 11 (3%) diferentseerumissündroom. Diferentseerumissündroomi seostatakse müeloidrakkude kiire vohamise ja diferentseerumisega ning ravi puudumisel võib see olla eluohtlik või surmav. Xospata’ga ravitud patsientide diferentseerumissündroomi sümptomite ja kliiniliste leidude hulka kuuluvad palavik, hingeldus, pleuraefusioon, perikardi efusioon, kopsuturse, hüpotensioon, kiire kaalutõus, perifeerne turse, lööve ja neerude talitlushäired. Mõnel juhul ilmnes samaaegne äge febriilne neutrofiilne dermatoos. Diferentseerumissündroom ilmnes varaseimalt üks päev ja hilisemalt kuni 82 päeva pärast Xospata ravikuuri algust ja seda täheldati nii samaaegse leukotsütoosiga kui ilma selleta.

11 diferentseerumissündroomiga patsiendist tervenes 9 (82%) pärast ravi või Xospata manustamise katkestamist. Diferentseerumissündroomi kahtluse korral toimimise soovitusi vt lõik 4.2 ja 4.4. PRES Kliiniliste uuringute käigus Xospata’ga ravitud 319 patsiendist ilmnes 0,6% posterioorse reversiivse entsefalopaatia sündroom (PRES). PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, mis võib ilmneda kiirelt kulgevate sümptomitega nagu krambihood, peavalu, segasus, visuaalsed- ja neuroloogilised häired, millega võib kaasneda vererõhu tõus. Sümptomid on kadunud pärast ravi katkestamist (vt lõik 4.2 ja 4.4).

QT pikenemine Algtasemejärgse QTC väärtusega 317 patsiendist, keda raviti kliiniliste uuringute käigus Xospata annusega 120 mg, esines 4 patsiendil (1%) QTcF >500 ms. Lisaks oli kõikide annuste lõikes 12 taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsiendil (2,3%) maksimaalne algtasemejärgne QTcF intervall >500 ms (vt lõik 4.2, 4.4 ja 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Xospata’le pole teadaolevat spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb ravi Xospata`ga lõpetada. Patsiendil tuleb hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete nähtude või sümptomite ilmnemist ja nende korral alustada kohast sümptomite või tugiravi, arvestades pika poolestusajaga, mis on hinnanguliselt 113 tundi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC kood: L01EX13

Toimemehhanism

Gilteritiniibi fumaraat on FLT3 ja AXL-i inhibiitor. Gilteritiniib inhibeerib FLT3 retseptori signaale ja vohamist rakkudes, milles eksogeenselt avalduvad FLT3 mutatsioonid, sh FLT3-ITD, FLT3-D835Y ja FLT3-ITD-D835Y, ning see indutseerib apoptoosi leukeemilistes rakkudes, milles avaldub FLT3-ITD. Farmakodünaamilised toimed

120 mg gilteritiniibi manustatud taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidel oli oluline (> 90%) FLT3 fosforüülimise inhibitsioon kiire (24 tunni jooksul pärast esimest annust) ja püsiv, mida iseloomustab ex vivo plasma inhibeeriva toime (plasma inhibitory activity, PIA) analüüs.

Pikenenud QT intervall

Gilteritiniibi annuste 20 kuni 450 mg korral täheldati kontsentratsiooniga seotud QTcF muutuse suurenemist võrreldes ravieelsega. Prognoositud keskmine muutus QTcF algtasemest keskmises püsiseisundis C (282,0 ng/ml) ööpäevase annusega 120 mg oli 4,96 ms ja ülemine 1-poolne 95% CI max = 6,20 ms.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Taastekkinud või ravile allumatu AML Efektiivsust ja tõhusust hinnati aktiivse võrdlusravimi rühma kolmanda faasi uuringuga (2215-CL-0301). Uuring ADMIRAL (2215-CL-0301) Uuring ADMIRAL on kolmanda faasi avatud, mitmekeskuseline, randomiseeritud kliiniline uuring, mis hõlmas täiskasvanud patsiente, kellel on LeukoStrat® CDx FLT3 mutatsioonianalüüsi määratlusele vastava FLT3-mutatsiooniga taastekkinud või ravile allumatu AML. Uuringus randomiseeriti 371 patsienti suhtes 2:1 saama gilteritiniibi või ühte järgmistest päästekemoteraapiatest (247 gilteritiniibi harus ja 124 päästekemoteraapia harus):

• 20 mg tsütarabiini kaks korda ööpäevas nahaaluse süstena (SC) või veenisisese infusioonina (IV) 10 päeva jooksul (päevad 1 kuni 10) (LoDAC)
• 75 mg/m2 asatsitidiini üks kord ööpäevas nahaaluselt või veenisiseselt 7 päeva jooksul (päevad 1 kuni 7)
• 8 mg/m2 mitoksantrooni, 100 mg/m2 etoposiidi ja 1000 mg/m2 tsütarabiini üks kord ööpäevas veenisiseselt 5 päeva jooksul (päevad 1 kuni 5) (MEC)
• 300 mcg/m2 granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit üks kord ööpäevas nahaaluselt 5 päeva jooksul (päevad 1 kuni 5), 30 mg/m2 fludarabiini üks kord ööpäevas veenisiseselt 5 päeva jooksul (päevad 2 kuni 6), 2000 mg/m2 tsütarabiini üks kord ööpäevas veenisiseselt 5 päeva jooksul (päevad 2 kuni 6), 10 mg/m2 idarubitsiini üks kord ööpäevas veenisiseselt 3 päeva jooksul (päevad 2 kuni 4) (FLAG-Ida).

Kaasatud patsientide haigus oli taastekkinud või ravile allumatu pärast esimese rea AML-ravi ja nad stratifitseeriti vastavalt esmasele AML ravivastusele ja eelnevalt valitud kemoteraapiale, st. kõrge või madala intensiivsusega. Kuna uuring hõlmas mitmesuguste AML-ga seotud tsütogeneetiliste kõrvalekalletega patsiente, jäeti ägeda promüelotsüütilise leukeemia (acute promyelocytic leukaemia, APL) või raviga seotud AML patsiendid välja.

Uuringus randomiseeriti 16 patsienti, kes ei saanud ravi (1 patsient gilteritiniibi rühmas ja 15 patsienti keemiaravi rühmas). Gilteritiniibi manustati suukaudselt algannusega 120 mg ööpäevas kuni vastuvõtmatute kahjulike toimete ilmnemiseni või kliinilise kasu lakkamiseni. Kõrvaltoimete korrigeerimiseks oli lubatud annuse vähendamine ja patsientidel, kes ei reageerinud algusannusele 120 mg, oli lubatud annuste suurendamine.

Patsientidest, kes eelnevalt valiti saama päästvat keemiaravi, randomiseeriti 60,5% kõrge intensiivsusega rühma ja 39,5% madala intensiivsusega rühma. MEC-i ja FLAG-Idat manustati kuni kaks tsüklit olenevalt reaktsioonist esimesele tsüklile. LoDAC-i ja asatsitidiini manustati pidevate 4-nädalaste tsüklitena kuni vastuvõtmatute kahjulike toimete ilmnemiseni või kliinilise kasu lakkamiseni.

Demograafilised ja lähtetunnused olid kahe raviharu vahel hästi tasakaalustatud. Mediaanvanus randomiseerimisel oli gilteritiniibi harus 62 aastat (vahemik 20 kuni 84 aastat) ja päästekemoteraapia harus 62 aastat (vahemik 19 kuni 85 aastat). 42% uuringus osalenud patsientidest olid 65-aastased või vanemad ja 12% olid 75-aastased või vanemad. 54% patsientidest olid naised. Enamik patsiente oli heledanahalised (59,3%), 27,5% olid asiaadid, 5,7% tumedanahalised, 4% muudest rassidest ja 3,5% rassiline päritolu oli teadmata. Suuremal osal patsientidest (83,8%) oli ECOG toimetuleku skoor 0 või 1. Patsientidel olid järgmised kinnitatud mutatsioonid: ainult FLT3-ITD (88,4%), ainult FLT3-TKD (8,4%) või nii FLT3-ITD kui FLT3-TKD (1,9%). 12% patsientidest oli varem ravitud mõne muu FLT3 inhibiitoriga. Enamikul patsientidest oli AML rakugeneetika keskmise riskiga (73%), 10%-l oli mittesoosiv, 1,3%-l soosiv ja 15,6%-l määratlemata rakugeneetika. Enne gilteritiniibi ravikuuri alustamist oli 39,4%-l patsientidest esmane ravile allumatu AML ja enamik nendest patsientidest klassifitseeriti kui ravile allumatu pärast kemoteraapia esimese tsükli induktsioonravi, 19,7%-l oli allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise (HSCT) järgne taastekkinud AML ja 41%-l oli taastekkinud AML ilma allogeense HSCT-ta.

Lõppanalüüsi esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS) ravikavatsusega (intent-to-treat, ITT) populatsioonis, mõõdetuna alates randomiseerimise kuupäevast kuni mis tahes põhjusel saabunud surmani (analüüsitud juhtumite arv oli 261). Gilteritiniibi harusse randomiseeritud patsientidel oli võrreldes kemoteraapia haru patsientidega oluliselt pikem elulemus (HR 0.637; 95% CI 0.490 ... 0.830; 1-poolne p-väärtus: 0.0004). Mediaanne OS oli gilteritiniibi manustavatel patsientidel 9,3 kuud ja kemoteraapiat saavatel patsientidel 5,6 kuud. Efektiivsust toetas veelgi täieliku remissiooni (CR) / osalise hematoloogilise taastumisega täieliku remissiooni (complete remission with partial haematologic recovery, CRh) määr (tabel 3, joonis 1).

Tabel 3. Uuringu ADMIRAL üldine elulemus ja täielik remissioon taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidel Üldine elulemus Surmad, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Mediaan kuudes (95% CI) 9,3 (7,7, 10,7) 5,6 (4,7, 7,3) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,637 (0,490, 0,830) p-väärtus (1-poolne)g 0,0004 1 aasta elulemuse määr, % (95% 37,1 (30,7, 43,6) 16,7 (9,9, 25) CI) Täielik remissioon CRa (95% CIb) 21,1% (16,1, 26,7) 10,5% (5,7, 17,3) CRhc (95% CIb) 13% (9, 17,8) 4,8% (1,8, 10,2) CR/CRh (95% CIb) 34% (28,1, 40,3) 15,3% (9,5, 22,9) CI: usaldusvahemik a. CR määratleti kui absoluutne neutrofiilide hulk ≥ 1,0 × 109/l, vereliistakud ≥ 100 × 109/l, harilik luuüdi jaotus < 5% muutustega, peavad olema olnud punased verelibled, vereliistakute ülekandest sõltumatud ja ilma ekstramedullaarse leukeemia tunnusteta. b. 95% CI määra arvutamisel kasutati binoomjaotusel põhinevat täpset meetodit. c. CRh määratleti kui luuüdi blaste < 5%, osalise hematoloogilise taastumise absoluutne neutrofiilide hulk ≥ 0,5 × 109/l ja vereliistakud ≥ 50 × 109/l, ilma ekstramedullaarse leukeemia tunnusteta ja ei saanud liigitada kui CR.

Joonis 1: Uuringu ADMIRAL üldise elulemuse Kaplan-Meieri graafik

CR/CRh-i saavutanud patsientide mediaanne aeg esimese ravivastuseni oli gilteritiniibi harus 3,7 kuud (vahemik 0,9 kuni 10,6 kuud) ja päästekemoteraapia harus 1,2 kuud (vahemik 1 kuni 2,6 kuud). CR/CRh-i parima ravivastuse mediaanne aeg oli gilteritiniibi harus 3,8 kuud (vahemik 0,9 kuni 16 kuud) ja päästekemoteraapia harus 1,2 kuud (vahemik 1 kuni 2,6 kuud). Uuring CHRYSALIS (2215-cl-0101) Toetavas 1/2 faasi annuse suurendamise uuringus 2215-CL-0101 osales 157 FLT3 muteerunud AML-iga patsienti, keda raviti kas ühe või > 1 eelneva raviskeemiga kombineeritud annuse rühmas (st 80 mg, 120 mg või 200 mg); 31,2% said ühe eelneva raviskeemi ja 68,8% said >1 eelneva raviskeemi. Uuringus 2215-CL-0101 gilteritiniibiga ravitud FLT3-ga muteerunud AML-i patsientide lähtetunnused on üldiselt sarnased ja sarnased ka keemiaravi saanud patsientidele uuringus 2215-CL-0301.

Uuringus 2215-CL-0101 täheldatud ravivastuse määr (CR / CRh) oli patsientidel, kes said ravi rohkem kui ühe eelneva raviskeemiga, vastavalt 21,4% ja 15,7% 120 mg annuse ja kombineeritud annuse korral. Üldise elulemuse mediaan oli 120 mg annuse ja kombineeritud annuse korral vastavalt 7,2 kuud ja 7,1 kuud.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ühes või mitmes laste populatsiooni alamkategoorias ägeda müeloidse leukeemia raviks Xospata kasutamise uuringute tulemused. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Gilteritiniibi suukaudse manustamise järel mõõdetakse tervetel vabatahtlikel ja taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidel plasma tippkontsentratsiooni mediaani t umbes 4 ja 6 tunni vahel. Populatsiooni PK-modelleerimise alusel läbib gilteritiniib esimese järgu imendumise hinnangulise imendumismääraga (k ) 0,43 h-1 viivitusajaga 0,34 tundi. Mediaanne püsiseisundi maksimumkontsentratsioon (C ) on 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), ja plasma kontsentratsioonikõvera alune ala 24-tunnise annustamisintervalli kestel (AUC ) on 6180 ng·h/ml (CV% = 46,4) pärast ühekordset 120 mg gilteritiniibi ööpäevast annust. Plasma tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 15 päeva jooksul üks kord ööpäevas annustamisega umbes 10-kordse akumulatsiooniga. Mõju toidule Tervetel täiskasvanutel vähenesid gilteritiniibi C ja AUC vastavalt ligikaudu 26% ja alla 10%, kui ühekordne gilteritiniibi 40 mg annus manustati koos suure rasvasisaldusega toiduga võrrelduna gilteritiniibi saadavusega paastuseisundis. Kui gilteritiniibi manustati koos suure rasvasisaldusega toiduga, oli mediaanse t viivitus 2 tundi. Jaotumine Populatsiooni tsentraalse ja perifeerse mahu jaotumise näitaja oli vastavalt 1092 l ja 1100 l. Need andmed näitavad, et gilteritiniib jaotub ulatuslikult väljaspool plasmat, mis võib näidata ulatuslikku jaotumist kudedes. In vivo on inimeste plasma proteiini sidumine ligikaudu 90% ja gilteritiniibi seotakse esmajoones albumiiniga. Biotransformatsioon In vitro andmete alusel metaboliseerub gilteritiniib peamiselt CYP3A4 kaudu. Inimese peamisteks metaboliitideks on M17 (tekib N-dealküleerumise ja oksüdeerumise teel), M16 ja M10 (mõlemad tekivad N-dealküleerumise teel) ning neid täheldati loomadel. Ükski neist metaboliitidest ei ületanud 10% kogu lähteravimi ekspositsioonist. Metaboliitide farmakoloogiline aktiivsus FLT3 ja AXL-i vastu on teadmata.

Transporteri ravim-ravim koostoimed

In vitro katsed näitasid, et gilteritiniib on P-gp ja BCRP substraat. Gilteritiniib võib potentsiaalselt inhibeerida BCRP-d, P-gp-i, ja OCT1 kliiniliselt olulises kontsentratsioonis (vt lõik 4.5). Eritumine

Pärast [14C] gilteritiniibi ühekordset annust eritub gilteritiniib peamiselt roojas, mille kaudu väljub 64,5% kogu manustatud annusest. Ligikaudu 16,4% kogu manustatud annusest eritus uriinis lähteravimi ja metaboliitidena. Gilteritiniibi plasma kontsentratsioonid taandusid bi-eksponentsiaalselt, populatsiooni keskmine hinnanguline poolestusaeg oli 113 tundi. Hinnanguline ilmne kliirens (CL/F) populatsiooni PK mudeli alusel on 14,85 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Üldiselt ilmutas gilteritiniib pärast taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidele ühe või mitme 20 kuni 450 mg suuruse annuse manustamist lineaarset annusega proportsionaalset farmakokineetikat.

Erirühmad

Tehti populatsiooni farmakokineetiline analüüs hindamaks sisemiste ja välimiste kaasmuutujate mõju gilteritiniibi eeldatavale toimele taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsientidel. Kaasmuutujate analüüs näitas, et vanus (20 kuni 90 aastat) ja kehakaal (36 kuni 157 kg) on statistiliselt olulised, kuid eeldatav muutus gilteritiniibi saadavuses oli vähem kui 2-kordne.

Maksakahjustus Maksakahjustuste mõju gilteritiniibi farmakokineetikale uuriti kerge (Childi-Pugh’ klass A) ja mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel. Tulemused näitavad, et sidumata gilteritiniibi saadavus kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel on võrreldav tavapärase maksafunktsiooniga patsientidel täheldatud toimega. Kerge maksakahjustuse [NCI-ODWG-i määratluse alusel] mõju gilteritiniibi saadavusele hinnati ka populatsiooni PK mudeli abil ja tulemused näitasid väikest erinevust gilteritiniibi saadavuses prognoositud tasakaalukontsentratsiooni juures tüüpilisel taastekkinud või ravile allumatu AML-iga patsiendil võrreldes tavapärase maksafunktsiooniga patsiendiga. Gilteritiniibi mõju raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) ei ole uuritud.

Neerukahjustus Gilteritiniibi farmakokineetikat hinnati viiel raske (CrCL 15 - <30 ml/min) neerukahjustusega isikul ja neljal lõppstaadiumis neeruhaigusega (CrCL <15 ml/min) patsiendil. Gilteritiniibi kontsentratsiooni keskmise C 1,4-kordne ja keskmise AUC 1,5-kordne suurenemine täheldati raske max inf neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (n=8) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes (farmakoloogiline ohutus /korduvannuse kahjulik toime) loomadel kliinilistele plasmakontsentratsioonidele sarnastel plasmakontsentratsioonidel ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised:

Farmakoloogiline ohutus

Rottidel täheldati urineerimise vähenemist 30 mg/kg ja kõrgema annuse juures ning roojamise vähenemist 100 mg/kg juures. Koertel täheldati 10 mg/kg ja kõrgema annuse juures positiivset rooja peitvere sisaldust, 30 mg/kg juures vere kaltsiumi kontsentratsiooni vähenemist ning 100 mg/kg juures süljeeritust ja vere kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemist ja seejärel vähenemist. Neid muutusi

täheldati plasmakontsentratsiooni juures, mis oli sarnane või väiksem kui kliiniline ekspositsioon. Nende leidude võimalik kliiniline tähtsus pole teada. Korduvannuse kahjulik toime

Rottidel ja koertel läbi viidud korduvannuse kahjuliku toime uuringutes olid kahjuliku toime sihtorganiteks seedetrakt (veritsus koertel), lümfi-vereloomesüsteem (lümfotsüütide nekroos ja luuüdi hüpotsellulaarsus koos vereloomeparameetrite muutustega), silmad (põletik ja läätse hägusus rottidel, põhimiku värvi muutus koertel, võrkkesta vakuolatsioon), kopsud (interstitsiaalne pneumoonia rottidel ja põletik koertel), neerud (neerutorude muutused koos peitevere leiuga uriinis) ja maks (hepatotsüüdi vakuolatsioon), kusepõis (epiteliaalne vakuolatsioon), epiteelkude (haavandid ja põletik) ja fosfolipidoos (kopsud ja neerud rottidel). Neid muutusi täheldati plasmakontsentratsiooni juures, mis oli sarnane või väiksem kui kliiniline ekspositsioon. Enamiku muutuste tagasipöördumist täheldati 4 nädala pikkuse taastumisperioodi lõpuks. Nende leidude võimalik kliiniline tähtsus pole teada.

Genotoksilisus

Gilteritiniib ei indutseerinud in vitro geenimutatsioone ega kromosomaalseid kõrvalekaldeid. In vivo pisituuma katse näitas, et gilteritiniibil on võime indutseerida hiirtel pisituumasid.

Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel läbi viidud embrüo-lootearengu uuringutes pärssis gilteritiniib kliinilistele plasmakontsentratsioonidele sarnaste plasmakontsentratsioonide juures loote kasvu ja põhjustas embrüote-loodete surma ja väärarenguid. Rottidel näidati gilteritiniibi platsentaarset ülekandumist, mille tulemusena kandus radioaktiivsus lootele, mis oli sarnane emade vereplasmas täheldatuga.

Gilteritiniib eritus imetavate rottide piima, kontsentratsioon piimas oli suurem kui ema vereplasmas. Gilteritiniib jaotus rinnapiima kaudu erinevatesse kudedesse, välja arvatud aju.

Noorloomadele kahjuliku toime uuring

Rottidel läbi viidud juveniilse toksilisuse uuringus, oli minimaalne letaalne annus 2,5 mg/kg ööpäevas , mis on tunduvalt madalam kui 20 mg/kg ööpäevas täiskasvanud rottidel. Sarnaselt täiskasvanud rottidele tuvastati, et üheks sihtorganiks on seedetrakt.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mannitool (E421) Hüdroksüpropüültselluloos Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud Magneesiumstearaat

Polümeerikate

Hüpromelloos Talk Makrogool Titaandioksiid Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 21 õhukese polümeerikattega tabletti.

Iga karp sisaldab 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1399/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. oktoober 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne igas liikmesriigis Xospata turule toomist peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima arsti õppematerjali sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsiooni meedia, levitamisviisid ja programmi muud aspektid. Patsiendi hoiatuskaart integreeritakse pakendisse ja sisu lepitakse kokku märgistuse osana (III lisa).

Õppematerjal on mõeldud hematoloogidele, kes ravivad leukeemiaga patsiente, sealhulgas AML-i ja AML-ga patsientidele, kellele on välja kirjutatud Xospata, et teavitada retsepti väljakirjutajaid ja patsiente diferentseerumissündroomi olulisest tuvastatud riskist.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus Xospatat turustatakse, et hematoloogid, kes peaksid välja kirjutama Xospatat ja patsiendid, kes peaksid kasutama Xospatat, oleksid varustatud järgmiste õppematerjalidega:

• Arsti õppematerjal
• Patsiendi hoiatuskaart

Arsti õppematerjal:

• Ravimi omaduste kokkuvõte

• Ravimi väljakirjutajatele suunatud õppevahend Ravimi väljakirjutajatele suunatud õppevahend o Teave Xospata kohta, sealhulgas ravimi omaduste kokkuvõttes kinnitatud näidustus. Diferentseerumissündroomi tunnuste ja sümptomite kirjeldus. Diferentseerumissündroomi ravi.

Patsiendi teabekomplekt:

• Patsiendi infoleht
• Patsiendi hoiatuskaart Patsiendi hoiatuskaart: o teave patsientidele, et ravi Xospataga võib põhjustada diferentseerumissündroomi. ohutusprobleemide märkide või sümptomite kirjeldus ning millal tuleb pöörduda arsti poole, kui kahtlustatakse diferentseerumissündroomi. hoiatusteade tervishoiutöötajatele, kes ravivad patsienti igal ajal, sh hädaolukorras, et patsient kasutab Xospatat. Xospata välja kirjutanud raviarsti kontaktandmed. Nõue kaarti kogu aeg kaasas kanda ja näidata kõigile tervishoiutöötajatele.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND SINISE KARBIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xospata 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid gilteritinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg gilteritiniibi (fumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Tabletti ei tohi poolitada ega peenestada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1399/001 84 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xospata 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud kordumatu identifikaatoriga 2D-vöötkood.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xospata 40 mg tabletid gilteritinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

PATSIENDI HOIATUSKAARDI SISU

PATSIENDI HOIATUSKAART

XOSPATA

(gilteritinibum)

• Kandke seda kaarti alati kaasas, eriti reisimisel või mõne muu arsti poole pöördumise korral.
• Näidake seda kaarti kindlasti kõigile arstidele, apteekritele või meditsiiniõdedele, kelle poole

pöördute mis tahes ravi saamiseks, ning igal haigla- või kliinikuvisiidil.

• Pöörduge kohe arsti poole, kui teil tekib mõni näht või sümptom, eriti mõni sellel kaardil loetletutest.

OLULINE OHUTUSTEAVE PATSIENDILE

Xospata võib põhjustada raskeid kõrvaltoimeid, sealhulgas diferentseerumissündroomi. Diferentseerumissündroom on seisund, mis mõjutab teie vererakke ja võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga, kui seda ei ravita õigeaegselt. Kui teil esineb mõni järgmistest sümptomitest, pidage viivitamata nõu arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• palavik
• hingamisraskused
• lööve
• pearinglus või minestamistunne
• kiire kaalutõus
• käte või jalgade turse

Diferentseerumissündroom võib tekkida mis tahes ajal ravikuuri esimese 3 kuu jooksul, kõige varem 1 päev pärast ravi alustamist. Varane ravi aitab ennetada probleemi süvenemist.

Teie arst jälgib teid, võib ravi peatada ja/või võib anda teile seisundi ravimiseks vajalikke ravimeid.

Kui teil on ravi kohta lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.

OLULINE TEAVE TERVISHOIUTÖÖTAJATELE

• Seda patsienti ravitakse ravimiga Xospata (gilteritiniib), mis võib põhjustada diferentseerumissündroomi.
• Sümptomite hulka kuuluvad palavik, hingeldus, pleuraefusioon, perikardi efusioon, kopsuturse, hüpotensioon, kiire kaalutõus, perifeerne turse, lööve ja neerufunktsiooni kahjustus.
• Diferentseerumissündroomi kahtluse korral tuleb alustada kortikosteroidravi ja asuda jälgima hemodünaamikat, kuni sümptomid kaovad.
• Kui rasked nähud ja/või sümptomid püsivad kauem kui 48 tundi pärast kortikosteroidravi alustamist, tuleb Xospata manustamine katkestada seniks, kuni nähud ja sümptomid pole enam rasked.

Lisateabe saamiseks pöörduge patsiendi hematoloogi/onkoloogi poole ja lugege gilteritiniibi ravimiteavet, mis on saadaval veebilehel https://www.ema.europa.eu/.

Minu nimi: _______________________________________________________________________ Minu telefoninumber: ______________________________________________________________ Kontaktisik hädaolukorras: _________________________________________________________ Hädaolukorra kontaktisiku telefoninumber: ___________________________________________ Hematoloogi/onkoloogi/onkoloogiaõe nimi: ____________________________________________ Telefoninumber: ___________________________________________________________________ Telefoninumber väljaspool tööaega: __________________________________________________

Minu haigla nimetus: _______________________________________________________________ Minu haigla telefoninumber: ________________________________________________________