RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xultophy 100 ühikut/ml + 3,6 mg/ml süstelahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 100 ühikut degludek-insuliini* ja 3,6 mg liraglutiidi*.

*Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Saccharomyces cerevisiae's.

Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, mis vastab 300 ühikule degludek-insuliinile ja 10,8 mg liraglutiidile.

Üks ühikuline samm vastab 1 ühikule degludek-insuliinile ja 0,036 mg liraglutiidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu isotooniline lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xultophy on näidustatud ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele ning teistele suukaudsetele diabeediravimitele. Uuringute tulemusi erinevate kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli ja populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravimit Xultophy manustatakse üks kord ööpäevas subkutaanselt. Ravimit Xultophy võib manustada päeva mis tahes hetkel, eelistatult iga päev samal ajal.

Ravimit Xultophy tuleb annustada vastavalt individuaalse patsiendi vajadustele. Soovitatav on glükeemilise kontrolli optimeerimiseks reguleerida annust paastuplasma glükoosi väärtuse alusel.

Annuse kohandamine võib olla vajalik, kui patsiendid suurendavad oma füüsilist aktiivsust, muudavad oma tavalist dieeti või kaasneva haiguse ajal.

Patsientidel, kes unustavad annuse manustamata, soovitatakse seda meeldetulemisel kohe teha ja seejärel jätkata oma tavalise üks kord ööpäevas manustamise graafikuga. Tuleb tagada, et süstimiskordade vahele jääb alati vähemalt 8 tundi. See kehtib ka juhul, kui manustamine samal kellaajal pole võimalik.

Xultophy’t manustatakse ühikuliste sammudena. Üks ühikuline samm vastab 1 ühikule degludek- insuliinile ja 0,036 mg liraglutiidile. Pen-süstliga saab ühe süstiga manustada 1...50 ühikulist sammu ühe ühikulise sammu kaupa. Xultophy maksimaalne päevane annus on 50 ühikulist sammu (50 ühikut degludek-insuliini ja 1,8 mg liraglutiidi). Annuseloendur pen-süstlil näitab ühikuliste sammude arvu.

Täiendav ravim glükoositaset vähendavatele suukaudsetele ravimitele Xultophy soovituslik esialgne annus on 10 ühikulist sammu (10 ühikut degludek-insuliini ja 0,36 mg liraglutiidi).

Ravimit Xultophy võib lisada olemasolevale suukaudsele diabeediravile. Kui ravimit Xultophy lisatakse sulfonüüluurea-ravile, tuleks kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Üleminek GLP-1 retseptori agonistilt Ravi GLP-1 retseptori agonistidega tuleks lõpetada enne Xultophy ravi alustamist. Kui minnakse üle GLP-1 retseptori agonistidelt, siis soovitatav Xultophy algannus on 16 ühikulist sammu (16 ühikut deglutek-insuliini ja 0,6 mg liraglutiidi) (vt lõik 5.1). Soovitatavat algannust ei tohi ületada. Üleminekul pika toimeajaga GLP-1 retseptori agonistilt (näiteks üks kord nädalas manustatavalt) tuleb arvesse võtta selle pikem toimeaeg. Xultophy-ravi tuleb alustada samal ajal, kui tuleks võtta pikatoimelise GLP-1 retseptori agonisti järgmine annus. Ülemineku ajal ja järgnevate nädalate jooksul soovitatakse glükoositaset tähelepanelikult jälgida.

Üleminek insuliini ravilt, mis sisaldab basaalinsuliini Enne ravi alustamist Xultophy’ga tuleks ravi teise insuliiniga lõpetada. Ükskõik milliselt basaalinsuliinilt üle minnes on soovituslik Xultophy algannus 16 ühikulist sammu (16 ühikut degludek-insuliini ja 0,6 mg liraglutiidi) (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Soovitatavat algannust ei tohi ületada, kuid seda võib hüpoglükeemia vältimiseks teatud juhtudel vähendada. Ülemineku ajal ja järgnevate nädalate jooksul soovitatakse glükoositaset tähelepanelikult jälgida.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid (≥ 65 aasta vanused) Eakad patsiendid võivad Xultophy't kasutada. Glükoositaset tuleb tihedamalt jälgida ja insuliiniannust kohandada individuaalselt.

Neerukahjustus Kui Xultophy’t kasutatakse kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, tuleb glükoosisisaldust tihedamalt jälgida ja insuliiniannust individuaalselt kohandada. Xultophy’t ei saa soovitada lõppstaadiumi neeruhaigusega patsientide raviks (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Xultophy’d võib kasutada kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Glükoositaset tuleb tihedamalt jälgida ja insuliiniannust individuaalselt kohandada. Liraglutiidi sisalduse tõttu ei soovitata Xultophy’d raske maksakahjustusega patsientide raviks (vt lõik 5.2). Lapsed Xultophy kasutamine lastel ei ole asjakohane.

Manustamisviis

Xultophy on ainult subkutaanseks kasutamiseks. Xultophy’t ei tohi manustada intravenoosselt ega intramuskulaarselt.

Xultophy't manustatakse subkutaanse süstena reide, õlavarde või kõhtu. Süstekohta tuleb samas piirkonnas alati vahetada, et vähendada lipodüstroofia ja naha amüloidoosi riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Lisajuhiseid manustamise kohta vt lõik 6.6.

Xultophy’d ei tohi pen-süstlis olevast kolbampullist tõmmata süstlasse (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleb õpetada kasutama alati uut nõela. Insuliini pen-süstli nõelte korduv kasutamine suurendab nõelte ummistumise riski, mis omakorda võib põhjustada ala- või üleannustamist. Ummistunud nõelte puhul peavad patsiendid järgima pakendi infolehe kasutusjuhendis olevaid juhiseid (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ühe või mõlema toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Xulthophy’t ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia võib tekkida, kui Xultophy annus on suurem kui vaja. Ühe söögikorra vahelejätmine või ettekavatsematu pingeline füüsiline tegevus võivad põhjustada hüpoglükeemiat. Sulfonüüluureaga koos kasutamisel saab hüpoglükeemia riski vähendada sulfonüüluurea annuse vähendamisega. Kaasuvad neeru-, maksahaigused või neerupealisi, hüpofüüsi või kilpnääret mõjutavad haigused võivad nõuda Xultophy annuse muutmist. Patsientidel, kelle vere glükeemiline kontroll on märgatavalt paranenud (näiteks intensiivse ravi tulemusena), võivad harjumuspärased hüpoglükeemia hoiatavad sümptomid muutuda ja neid tuleb sellest teavitada. Tavalised hüpoglükeemia hoiatavad sümptomid (vt lõik 4.8) võivad kaduda pikka aega diabeeti põdenud patsientidel. Xultophy pikendatud toime võib aeglustada hüpoglükeemiast taastumist.

Hüperglükeemia

Ebaõige annustamine ja/või diabeediravi katkestamine võib põhjustada hüperglükeemiat ja võimalik on hüperosmolaarse kooma teke. Ravi lõpetamisel Xultophy’iga tuleb veenduda, et patsient järgiks alternatiivse diabeediravi alustamise juhiseid. Lisaks võivad kaasnevad haigused, eriti infektsioonid, viia hüperglükeemiani ja seega suurendada diabeediravi vajadust. Hüperglükeemia esimesed sümptomid tekivad tavaliselt järk-järgult tundide või päevade jooksul. Nende hulka kuuluvad janu, sagenenud urineerimine, iiveldus, oksendamine, unisus, punetav kuiv nahk, suukuivus, isukaotus ja ka atsetoonilõhnaline hingeõhk. Raske hüperglükeemia puhul tuleb kaaluda kiiretoimelise insuliini manustamist. Ravimata hüperglükeemia episoodid põhjustavad lõpuks hüperosmolaarset koomat / diabeetilist ketoatsidoosi, mis võib lõppeda surmaga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Patsientidele peab õpetama süstekoha pidevat vahetamist, et vähendada lipodüstroofia ja naha amüloidoosi tekkeriski. Selliste reaktsioonide tekkekohtades võib insuliinisüste järel esineda insuliini viivitusega imendumise ja halvenenud glükeemilise kontrolli risk. Süstekoha vahetamisel kahjustamata piirkonna vastu on teatatud hüpoglükeemia tekkest. Süstekoha vahetusel kahjustatud piirkonnast kahjustamata piirkonna vastu on soovitatav jälgida veresuhkru sisaldust ja kaaluda diabeediravimite annuste kohandamist. Pioglitasooni ja insuliini kombinatsioon

Pioglitasooni kombineerimisel insuliiniga on teatatud südamepuudulikkuse juhtudest, eriti südamepuudulikkuse riskiteguritega patsientidel. Seda peab arvestama, kui kaalutakse ravi pioglitasooni ja Xultophy kombinatsiooniga. Selle kombinatsiooni kasutamisel tuleb patsiente jälgida südamepuudulikkuse tunnuste ja sümptomite, kaalutõusu ja tursete suhtes. Kardiaalsete sümptomite halvenemisel tuleb pioglitasooni manustamine lõpetada.

Silmakahjustused

Ravi intensiivistamine insuliiniga, mis on Xultophy komponent, koos glükeemilise kontrolli järsu paranemisega võib olla seotud diabeetilise retinopaatia ajutise halvenemisega, kuid pikaajaline paranenud glükeemiline kontroll vähendab diabeetilise retinopaatia progresseerumise riski.

Antikehade teke

Xultophy manustamine võib põhjustada degludek-insuliini ja/või liraglutiidi vastaste antikehade teket. Harvadel juhtudel võib insuliinivastaste antikehade olemasolu nõuda Xultophy annuse kohandamist, et ära hoida hüper- või hüpoglükeemiat. Väga vähestel patsientidel tekkis Xultophy ravi järgselt degludek-insuliinile spetsiifilisi antikehi, iniminsuliiniga ristreaktsioone andvaid antikehi või liraglutiidivastaseid antikehi. Antikehade teket ei ole seostatud Xultophy efektiivsuse langusega.

Äge pankreatiit

GLP-1 retseptori agonistide, sh liraglutiidi, kasutamisel on esinenud ägedat pankreatiiti. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Kui kahtlustatakse pankreatiiti, tuleb Xultophy ravi katkestada; kui äge pankreatiit on diagnoositud, ei tohi Xultophy ravi uuesti alustada.

Kilpnäärmega seotud kõrvaltoimed

GLP-1 retseptori agonistide, sealhulgas liraglutiidi kliiniliste uuringute käigus esines kilpnäärme kõrvaltoimeid, ja seda eriti olemasoleva kilpnäärmehaigusega patsientidel, näiteks struumat, mistõttu tuleb Xultophy’t kasutada nendel patsientidel ettevaatusega.

Põletikuline soolehaigus ja diabeetiline gastroparees

Xultophy kasutamise kogemus põletikulist soolehaigust ja diabeetilist gastropareesi põdevate patsientide osas puudub. Xultophy kasutamine neil patsientidel pole seetõttu soovitatav.

Dehüdratsioon

Kliinilistes uuringutes GLP-1 retseptori agonistidega, sealhulgas Xultophy komponendi liraglutiidiga ravi saanud patsientidel on teatatud dehüdratsiooni sümptomitest, sealhulgas neerufunktsiooni häirest ja ägedast neerupuudulikkusest. Xultophy’ga ravitavaid patsiente tuleb teavitada gastrointestinaalsete kõrvaltoimetega kaasneda võivast dehüdratsiooni võimalikust ohust ja ettevaatusabinõudest, kuidas vedelikukaotust vältida.

Ravimiga seotud eksituste vältimine

Patsiente tuleb juhendada enne igat süstimist alati pen-süstli etiketti kontrollima, et vältida Xultophy ja teiste süstitavate insuliinipreparaatide kogemata segiajamist. Patsiendid peavad visuaalselt kontrollima pen-süstli annuse loenduril valitud ühikuid. Seetõttu peavad patsiendid isesüstimiseks olema võimelised pen-süstli annuse loendurit lugema. Pimedaid ja vaegnägijaid patsiente tuleb juhendada alati abi küsima teiselt isikult, kellel on hea nägemine ja kes on süstevahendi kasutamise alal koolitatud.

Annustamisvigade ja võimaliku üleannustamise vältimiseks ei tohi patsiendid ja tervishoiutöötajad kunagi kasutada süstalt ravimi väljatõmbamiseks pensüstlis olevast kolbampullist.

Ummistunud nõelte puhul peavad patsiendid järgima pakendi infolehe kasutusjuhendi osas olevaid juhiseid (vt lõik 6.6).

Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon

GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8).

Populatsioonid, mida pole uuritud

Üleminekut Xultophy’le basaalinsuliini annustelt alla 20 ja üle 50 ühiku ei ole uuritud.

Kasutamise kliiniline kogemus puudub NYHA (New York Heart Association) IV klassi südame paispuudulikkusega patsientide osas ja seepärast ei soovitata Xultophy kasutamist nendele patsientidele.

Abiained

Xultophy sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimeuuringuid ravimiga Xultophy ei ole tehtud. Glükoosi metabolismi mõjutavad paljud ravimid, mistõttu võib olla vajalik Xultophy annuse muutmine.

Järgmised ained võivad Xultophy vajadust vähendada: diabeediravimid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI), beetablokaatorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, salitsülaadid, anaboolsed steroidid ja sulfoonamiidid.

Järgmised ained võivad Xultophy vajadust suurendada: suukaudsed rasestumisvastased ravimid, tiasiidid, glükokortikoidid, kilpnäärmehormoonid, sümpatomimeetikumid, kasvuhormoon ja danasool.

Beetablokaatorid võivad hüpoglükeemia sümptomeid moonutada. Oktreotiid/lanreotiid võivad Xultophy vajadust nii suurendada kui ka vähendada. Alkohol võib Xultophy hüpoglükeemilist toimet intensiivistada või vähendada. Farmakokineetilised koostoimed

In vitro on nii liraglutiid kui degludek-insuliin näidanud väikest potentsiaali farmakokineetilisteks koostoimeteks teiste aktiivsete toimeainetega, mis on seotud tsütokroomi (CYP) ja plasmavalkude sidumisega.

Liraglutiidi põhjustatud mõningane mao tühjenemise aeglustumine võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist. Koostoime uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist imendumise aeglustumist.

Varfariin ja teised kumariini derivaadid Koostoimet ei ole uuritud. Ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet halva lahustuvuse või kitsa terapeutilise indeksiga toimeainetega, nagu varfariin. Xultophy ravi alustamisel on soovitatav varfariini või teisi kumariini derivaate kasutavate patsientide puhul sagedamini jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR – International Normalised Ratio).

Paratsetamool Liraglutiid ei muutnud paratsetamooli üldist ekspositsiooni pärast 1000 mg üksikannust. Paratsetamooli C vähenes 31% võrra ja mediaanne t pikenes 15 minutini. Paratsetamooli max max samaaegsel kasutamisel pole annuse muutmine vajalik.

Atorvastatiin Liraglutiid ei muutnud atorvastatiini üldist ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral pärast atorvastatiini 40 mg üksikannuse manustamist. Seega pole vaja muuta atorvastatiini annust liraglutiidiga koos manustamisel. Koos liraglutiidiga kasutamisel vähenes atorvastatiini C 38% ja mediaanne t pikenes ühelt tunnilt kolmele. max Griseofulviin Liraglutiid ei muutnud griseofulviini üldist ekspositsiooni pärast griseofulviini 500 mg üksikannuse manustamist. Griseofulviini C suurenes 37% võrra, kuid mediaanne t ei muutunud. Griseofulviini ning teiste madala lahustuvuse ja kõrge läbitavusega ühendite annuste kohandamine pole vajalik. Digoksiin Digoksiini 1 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas digoksiini AUC vähenemist 16%; C vähenes 31%. Digoksiini mediaanne aeg maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saavutamiseni max max pikenes ühelt tunnilt pooleteisele tunnile. Vastavalt neile tulemustele ei ole digoksiini annuste kohandamine vajalik. Lisinopriil Lisinopriili 20 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas lisinopriili AUC vähenemist 15%; C vähenes 27%. Koos liraglutiidiga kasutatud lisinopriili mediaanne t pikenes 6 tunnilt max max 8 tunnile. Lisinopriili annuse kohandamine pole nende tulemuste põhjal vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Rasestumisvastase ravimi üksikannuse manustamisele järgnenud liraglutiidi manustamine vähendas etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli C vastavalt 12% ja 13%. Koos liraglutiidiga pikenes mõlema komponendi t 1,5 tundi. Kliiniliselt olulist mõju etünüülöstradiooli või levonorgestreeli üldisele max ekspositsioonile ei esinenud. Seetõttu eeldatakse, et manustamine koos liraglutiidiga ei mõjuta rasestumisvastaste ravimite toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Xultophy, degludek-insuliini ja liraglutiidi kasutamise kohta raseduse ajal puudub kliiniline kogemus. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb Xultophy ravi katkestada. Degludek-insuliini reproduktsiooniuuringud katseloomadel ei ole näidanud mingit erinevust degludek- insuliini ja humaaninsuliini vahel embrüotoksilisuse ja teratogeensuse osas. Loomkatsed liraglutiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, vt lõik 5.3. Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine

Xultophy kasutamise kohta imetamise ajal puudub kliiniline kogemus. Ei ole teada, kas degludek- insuliin või liraglutiid erituvad inimese rinnapiima. Ravikogemuste puudumise tõttu ei tohi Xultophy’t rinnaga toitmise ajal kasutada. Rottidel eritus degludek-insuliin piimaga; kontsentratsioon piimas oli madalam kui plasmas. Loomkatsed on näidanud, et liraglutiidi ja sarnase struktuuriga metaboliitide eritumine piima on madal. Mittekliinilised uuringud liraglutiidiga on näidanud ravi seotust piima imevate vastsündinud rotipoegade kasvu aeglustumisega (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Xultophy kasutamise mõju kohta fertiilsusele puudub kliiniline kogemus. Reproduktsiooniuuringud loomadel degludek-insuliiniga pole näidanud ühtki kõrvaltoimet fertiilsusele. Peale elujõuliste implantaatide arvu väikese vähenemise ei täheldatud liraglutiidi loomkatsetes fertiilsuse suhtes kahjulikke toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendi keskendumis- ja reageerimisvõime võivad hüpoglükeemia tulemusel väheneda. See asjaolu võib põhjustada ohtu olukordades, kus need omadused on eriti tähtsad (nt auto juhtimine või masinate käsitsemine).

Patsienti tuleb nõustada autojuhtimise ajal hüpoglükeemia vältimiseks vajalike ettevaatusabinõude osas. See on eriti oluline nende puhul, kellel puudub või on vähenenud võime tunnetada hüpoglükeemia hoiatavaid sümptomeid või kellel on korduvalt esinenud hüpoglükeemiahood. Neil juhtudel tuleb autojuhtimise otstarbekust tõsiselt kaaluda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Xultophy kliinilise arendusprogrammi käigus raviti Xultophy’ga umbes 1900 patsienti.

Xultophy ravi ajal kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid hüpoglükeemia ja seedetrakti kõrvaltoimed (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete tabel

Xultophy’ga seotud kõrvaltoimed on loetletud allpool ja on toodud vastavalt organsüsteemi klassidele ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. III faasi kontrollitud uuringutes teatatud kõrvaltoimed

MedDRA-organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüpoglükeemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Seedetrakti häired Sage Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Lööve kahjustused Aeg-ajalt Kihelus Üldised häired ja Sage Süstekoha reaktsioonid manustamiskoha reaktsioonid Teadmata Perifeerne turse Uuringud Sage Lipaasi taseme tõus † kõrvaltoime turustamisjärgsetest allikatest. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia võib tekkida siis, kui Xultophy annus on suurem kui vaja. Raske hüpoglükeemia võib viia teadvuse kadumise ja/või krampide tekkeni ning lõppeda ajutise või püsiva ajukahjustuse või isegi surmaga. Hüpoglükeemia sümptomid tekivad tavaliselt ootamatult. Nende hulka võivad kuuluda külm higi, jahe kahvatu nahk, kurnatus, närvilisus või värisemine, ärevus, ebaharilik väsimus ja nõrkus, segasus, keskendumisraskused, unisus, ülemäärane näljatunne, nägemishäired, peavalu, iiveldus ja südamekloppimine. Hüpoglükeemia esinemissageduse kohta vt lõik 5.1.

Allergilised reaktsioonid Xultophy kasutamisel on teatatud allergiliste reaktsioonide (mille sümptomiteks on urtikaaria (0,3% Xultophy ravi saanud patsientidest), lööve (0,7%), kihelus (0,5%) ja/või näo turse (0,2%)) esinemisest. Liraglutiidi turuloleku ajal on teatatud mõnest anafülaktilisest reaktsioonist koos lisasümptomitega, nagu hüpotensioon, südamepekslemine, düspnoe ja turse. Anafülaktilised reaktsioonid võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud.

Seedetrakti kõrvaltoimed Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed võivad ilmneda sagedamini Xultophy ravi algusjärgus ja leevenduvad ravi jätkamisel harilikult mõne päeva või nädalaga. 7,8% patsientidest teatasid iivelduse esinemisest, mis enamike jaoks oli mööduv. Mis tahes ravi hetkel nädalas korra iiveldusest teatavate patsientide osakaal oli alla 4%. Kõhulahtisusest ja oksendamisest andis teada vastavalt 7,5% ja 3,9% patsientidest. Iivelduse ja kõhulahtisuse esinemine oli Xultophy puhul sage ja liraglutiidi puhul väga sage. Lisaks sellele teatasid kuni 3,6% Xultophy ravi saanud patsientidest kõhukinnisuse, seedehäirete,

gastriidi, kõhuvalu, gastroösofageaalse reflukshaiguse, kõhu paisumise, röhitsuse, puhituse ja vähenenud söögiisu esinemisest.

Süstekoha reaktsioonid 2,6% Xultophy’ga ravitud patsientidest esinesid süstekoha reaktsioonid (k.a verevalum süstekohal, valu, verejooks, erüteem, noodulid, turse, värvi muutus, kihelus, soojustunne ja tihenemine süstekohal). Need reaktsioonid on harilikult kerged ja mööduva iseloomuga ning kaovad tavaliselt ravi jätkamisel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Süstekohas võivad tekkida lipodüstroofia (sh lipohüpertroofia, lipoatroofia) ja naha amüloidoos ning need võivad viivitada insuliini lokaalset imendumist. Süstekoha pidev vahetamine teatud süstepiirkonnas võib aidata neid reaktsioone vähendada või ennetada (vt lõik 4.4).

Suurenenud südame löögisagedus Xultophy kliinilistes uuringutes suurenes südame löögisagedus keskmiselt 2 kuni 3 löögi võrra minutis. Liraglutiidiga (üks Xultophy komponente) läbi viidud LEADER uuringus ei tuvastatud suurenenud südame löögisageduse pikaajalist kliinilist mõju kardiovaskulaarsetele sündmustele (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed Xultophy üleannustamise kohta on piiratud.

Hüpoglükeemia võib tekkida siis, kui patsiendile manustatud Xultophy annus on suurem kui vaja.

• Kergeid hüpoglükeemia juhtumeid saab ravida, manustades suu kaudu glükoosi või muid suhkrut sisaldavaid tooteid. Seetõttu on diabeetikul soovitatav alati kaasas kanda suhkrut sisaldavaid tooteid.
• Raskeid hüpoglükeemia juhtumeid, mille puhul patsient pole võimeline end ise ravima, saab ravida vastava väljaõppe saanud isiku poolt glükagooni manustamisega intramuskulaarselt, subkutaanselt või intranasaalselt või tervishoiutöötaja poolt glükoosi manustamisega intravenoosselt. Glükoosi tuleb manustada intravenoosselt juhul, kui patsient ei reageeri glükagoonile 10 kuni 15 minuti jooksul. Teadvuse taastumisel soovitatakse patsiendile suu kaudu süsivesikuid manustada, vältimaks hüpoglükeemia kordumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeedi raviks kasutatavad ained, pika toimeajaga insuliinid ja nende analoogid süstimiseks. ATC-kood: A10AE56

Toimemehhanism

Xultophy on kombineeritud ravim glükeemilise kontrolli parandamiseks, mis sisaldab teineteise toimet täiendava toimemehhanismiga degludek-insuliini ja liraglutiidi.

Degludek-insuliin on basaalinsuliin, mis moodustab subkutaansel süstimisel lahustuvaid multiheksameere, mis tekitavad depoo, kust degludek-insuliin pidevalt ja aeglaselt vereringesse

imendub. See annab degludek-insuliinile ühtlase ja stabiilse glükoosisisaldust langetava toime koos väikese päevadevahelise variaablusega.

Degludek-insuliin seostub spetsiifiliselt humaaninsuliini retseptoriga ja annab samu farmakoloogilisi toimeid, mis humaaninsuliin.

Degludek-insuliini vereglükoosi taset langetav toime põhineb glükoosi hõlpsamal omastamisel pärast insuliini seondumist insuliiniretseptoritega lihas- ja rasvarakkudes ning samaaegsel maksast glükoosi vabanemise inhibeerimisel.

Liraglutiid on glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) analoog, mille järjestus on 97% homoloogiline inimese GLP-1-ga, mis seob ja aktiveerib GLP-1 retseptorit (GLP-1R). Pärast subkutaanset manustamist põhineb pikendatud toimeprofiil kolmel mehhanismil: omavaheline seondumine, mille tagajärjeks on aeglane imendumine; seondumine albumiiniga; ja suurem ensümaatiline stabiilsus dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ja neutraalse endopeptidaasi (NEP) ensüümide suhtes, mille tagajärjeks on pikk plasma poolväärtusaeg.

Liraglutiidi toime põhineb spetsiifilisel seostumisel GLP-1 retseptoritega ning see parandab glükeemilist kontrolli, vähendades paastuglükoosi ja söögijärgse glükoosi taset veres. Liraglutiid stimuleerib insuliini vabastamist ja vähendab glükagooni liigsekretsiooni glükoosist sõltuval moel. Seega, kui vere glükoosisisaldus on kõrge, stimuleeritakse insuliini sekretsiooni ja pärsitakse glükagooni sekretsiooni. Hüpoglükeemia ajal vähendab liraglutiid, ümberpöördult, insuliini sekretsiooni ega pärsi glükagooni sekretsiooni. Vere glükoosisisalduse alandamise mehhanism hõlmab ka mao tühjenemise mõningast aeglustumist. Liraglutiid vähendab kehakaalu ja keha rasvamassi mehhanismide abil, mis hõlmavad näljatunde ja energiatarbe vähenemist.

GLP-1 on söögiisu ja toidu omastamise füsioloogiline regulaator, kuid selle toimemehhanism ei ole lõplikult selge. Loomkatsetes ilmnes, et liraglutiidi perifeersel manustamisel mõjutab see spetsiifilisi ajupiirkondi, mis osalevad söögiisu regulatsioonis. GLP-1 retseptori spetsiifilise aktiveerimise kaudu mõjutab liraglutiid olulisi signaale, mis suurendavad küllastustunnet ja vähendavad näljatunnet, põhjustades sellega kehakaalu langust.

GLP-1 retseptoritel on samuti spetsiifilised asukohad südames, veresoontes, immuunsüsteemis ja neerudes. Hiire ateroskleroosi mudelites hoidis liraglutiid ära aterosklerootiliste naastude progresseerumise aordis ja vähendas põletikku naastude piirkonnas ning sellel oli kasulik toime plasma lipiididele. Liraglutiid ei vähendanud naastude suurust juba moodustunud naastudes. Farmakodünaamilised toimed

Xultophy’l on stabiilne farmakodünaamiline profiil ja selle toime kestus peegeldab degludek-insuliini ja liraglutiidi toimeprofiilide kombinatsiooni, mistõttu saab Xultophy’t manustada kord päevas mis tahes ajal koos söögiga või ilma. Xultophy parandab glükoositaseme kontrolli pideva paastuglükoosi ja söögijärgse glükoositaseme langetamise kaudu pärast kõiki toidukordi.

Söögijärgse glükoositaseme langus leidis kinnitust neljatunnises standardiseeritud söömiskatse alamuuringus patsientidel, kelle glükoositase polnud allunud ravile kas ainult metformiini või metformiini ja pioglitasooni kombinatsiooniga. Xultophy vähendas söömisjärgset plasma glükoositaseme kõikumist (keskmine 4 tunni jooksul) oluliselt paremini kui degludek-insuliin. Xultophy ja liraglutiidi tulemused olid sarnased.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Xultophy efektiivsust ja ohutust hinnati seitsmes randomiseeritud, kontrolliga, paralleelrühmadega III faasi uuringus 2. tüüpi diabeediga erinevates patsiendirühmades, kus patsiendid olid määratud rühmadesse vastavalt eelnevale diabeediravile. Võrdlusravimiteks olid basaalinsuliin, GLP retseptori agonist, platseebo ja basaal-boolus raviskeem. Uuringute kestus oli 26 nädalat, mille jooksul randomiseeriti Xultophy 199 kuni 833 patsiendil. Ühte uuringut pikendati kuni 52 nädalani. Kõigis

uuringutes manustati algannus vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele. Xultophy puhul kasutati kaks korda nädalas annuse tiitrimist (vt tabel 2). Sama tiitrimisalgoritmi rakendati basaalinsuliini võrdlusrühmas. Kuues uuringus saadi Xultophy’ga kliinilist ja statistiliselt oluline glükeemilise kontrolli paranemine (mõõdetuna glükeeritud hemaglobiini A1c – HbA1c abil) võrreldes võrdlusravimitega. Ühes uuringus ilmnes sarnane HbA1c vähenemine mõlemas ravirühmas.

Tabel 2. Xultophy tiitrimine Hommikusöögieelne plasma Annuse kohandamine (kaks glükoos* korda nädalas) mmol/l mg/dl Xultophy (ühikulist sammu) < 4,0 < 72 -2 4,0…5,0 72…90 0 > 5,0 > 90 +2 *Isemõõdetud plasmaglükoos. Uuringus lisati Xulthophy täiendava ravimina sulfonüüluureale, et saavutada eesmärkväärtus 4,0…6,0 mmol/l.

• Glükeemiline kontroll

Täiendav ravim glükoositaset vähendavatele suukaudsetele ravimitele

Xultophy lisamisel meformiinravile või metformiini ja pioglitasooni kombineeritud ravile 26- nädalases randomiseeritud avatud uuringus saavutas 60,4% Xultophy ravi saanud patsientidest 26 nädala jooksul soovitud HbA < 7% ilma kinnitatud hüpoglükeemia episoodide esinemiseta. See osakaal oli oluliselt suurem, kui degludek-insuliini saanud patsientidel (40,9%, riskisuhe 2,28; p <0,0001) ja sarnane liraglutiidi saanud patsientidele (57,7%, riskisuhe 1,13; p=0,3184). Uuringu olulised tulemused on toodud joonisel 1 ja tabelis 3. Kinnitatud hüpoglükeemiaid oli Xultophy puhul vähem kui degludek-insuliini puhul, sõltumata glükeemilisest kontrollist, vt joonis 1.

Raske hüpoglükeemia, mis on defineeritud kui episood, mille puhul vajatakse teise isiku abi, määr patsientide ekspositsiooniaastate kohta (protsent patsientidest) oli 0,01 (2 patsienti 825-st) Xultophy puhul, 0,01 (2 patsienti 412-st) degludek-insuliini puhul ja 0,00 (0 patsienti 412-st) liraglutiidi puhul. Öiste hüpoglükeemia episoodide määr oli Xultophy ja degludek-insuliini ravi puhul sarnane.

Xultophy ravi saanud patsientidel esines vähem seedetrakti kõrvaltoimeid kui patsientidel, kes said liraglutiidi. Selle põhjuseks võib olla liraglutiidi annuse aeglasem suurendamine ravi alustamisel Xultophy’ga, võrreldes ainult liraglutiidi kasutamisega.

Xultophy efektiivsus ja ohutus püsis kuni 52 ravinädala jooksul. Xultophy’ga langes HbA väärtus algtasemelt 52 nädalaks 1,84% , hinnatav ravierinevus võrreldes liraglutiidiga oli −0,65% (p < 0,0001) ja −0,46% võrreldes degludek-insuliiniga (p < 0,0001). Kehakaal langes 0,4 kg võrra, hinnanguline ravierinevus Xultophy ja degludek-insuliini vahel oli −2,80 kg (p < 0,0001) ning kinnitatud hüpoglükeemia episoodide arv jäi 1,8 episoodi juurde patsiendi ekspositsiooniaasta kohta, millega saavutati kinnitatud hüpoglükeemia üldriski oluline vähenemine võrreldes degludek-insuliiniga.

)%( c1AbH Aeg randomiseerimisest (nädalates) IDegLira=Xultophy, IDeg=degludek-insuliin, Lira=liraglutiid, reg. hüpoglükeemia=registreeritud hüpoglükeemiatete määr, PYE=patsiendi ekspositsioon aastates Joonis 1. Keskmine HbA (%) ravinädalate kaupa (vasakul) kinnitatud hüpoglükeemia episoodide määr patsientide ekspositsiooniaasta kohta vs keskmine HbA (%) (paremal) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle glükoositaseme kontrollimiseks ei piisanud metformiinist või selle kombinatsioonist pioglitasooniga Xultophy’t täiendava ravimina sulfonüüluureale või selle kombinatsioonile metformiiniga hinnati 26- nädalases randomiseeritud platseebo-kontrolliga topeltpimedas uuringus. Uuringu olulisemad tulemused on toodud joonisel 2 ja tabelis 3. )%( c1AbH Aeg randomiseerimisest (nädalates) IDegLira=Xultophy Joonis 2. Keskmine HbA (%) ravinädalate kaupa 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kelle glükoositase ei allunud piisavalt ravile sulfonüüluurea või sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga Raske hüpoglükeemia määr patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (protsent patsientidest) oli 0,02 (2 patsienti 288st) Xultophy puhul ja 0,00 (0 patsienti 146st) platseebo puhul. Tabel 3. Suukaudsetele diabeediravimitele lisatud Xultophy ravi 26-nädalase uuringu tulemused N 833 413 414 289 146 HbA (%) 1c Algväärtus→uuringu lõpp 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Keskmine muutus -1,91 -1,44 -1,28 -1,45 -0,46 Hinnanguline vahe -0,47AB[-0,58; -0,36] -0,64AB[-0,75; -0,53] -1,02AB[-1,18; -0,87] Patsiendid (%), kes saavutasid HbA 1c < 7% Kõik patsiendid 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8 Hinnanguline riskisuhe 2,38B [1,78; 3,18] 3,26B [2,45; 4,33] 11,95B [7,22; 19,77] Patsiendid (%), kes saavutasid HbA 1c ≤ 6,5% Kõik patsiendid 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3 Hinnanguline riskisuhe

Kinnitatud hüpoglükeemia määr* patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (protsent patsientidest) Hinnanguline suhe Kehakaal (kg) Algväärtus→uuringu lõpp 87,2→86,7 87,4→89,0 87,4→84,4 87,2→87,7 89,3→88,3 Keskmine muutus -0,5 1,6 -3,0 0,5 -1,0 Hinnanguline vahe -2,22AB [-2,64; -1,80] 2,44B [2,02; 2,86] 1,48B [0,90; 2,06] FPG (mmol/l) Algväärtus→uuringu lõpp 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 Keskmine muutus -3,62 -3,61 -1,75 -2,60 -0,31 Hinnanguline vahe -0,17 [-0,41; 0,07] -1,76B [2,0; -1,53] -2,30B [-2,72; -1,89] Annus uuringu lõpus Degludek-insuliin (ühikud) 38 53 - 28 - Liraglutiid (mg) 1,4 - 1,8 1,0 - Hinnanguline vahe, -14,90AB - degludek-insuliini annus [-17,14; -12,66] Algväärtus, väärtus uuringu lõpus ja muutuste jälgimisel. Viimane edasikantud väärtus (LOCF). 95% usaldusvahemik on tähistatud ‘[]’ *Raske hüpoglükeemiana määratletud kinnitatud hüpoglükeemia (episood, mille puhul on vajalik teise isiku abi) ja/või kerge hüpoglükeemia (plasma glükoositase < 3,1 mmol/l olenemata sümptomitest) A Lõppväärtused koos kinnitatud Xultophy paremusega vs võrdlusravim B p < 0,0001 C p < 0,05 Ühes avatud uuringus võrreldi Xyltophy ja glargiin-insuliin 100 Ü/ml efektiivsust ja ohutust, kui mõlemaid oli lisatud eelnevale SGTL2i ± suukaudsetele diabeediravimile (OAD). 26 nädala pärast ilmnes Xultophy paremus keskmise HbA1c vähendamisel, mis oli 1,9% (8,2%-lt kuni 6,3%-ni). Glargiin-insuliini puhul oli see vastavalt 1,7% (8,4%-lt kuni 6,7%-ni); hinnanguline ravierinevus -0,36% [-0,50; -0,21]. Algväärtusega võrreldes ei muutunud Xultophy’d saanud patsientide keskmine kehakaal, samas suurenes glargiin-insuliiniga ravitud patsientide kehakaal keskmiselt 2,0 kg (hinnanguline ravierinevus -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Rasket hüpoglükeemiat või vereglükoosi näiduga kinnitatud sümptomaatilist hüpoglükeemiat koges 12,9% Xultophy rühmast ja 19,5% glargiin- insuliini rühmast (hinnanguline suhe 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Keskmine insuliiniannus oli uuringu lõpus 36 ühikut Xultophy rühmas ja 54 ühikut glargiin-insuliiniga ravitud patsientide rühmas. Üleminek ravilt GLP-1 retseptori agonistiga Üleminekut GLP-1 retseptori agonistiga ravilt Xultophy ravile võrreldes muutmata GLP-1 retseptori agonisti raviga (annustamine vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele) uuriti ühes 26-nädalases randomiseeritud avatud uuringus 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kelle veresuhkru ohjamiseks ei piisanud ainult GLP-1 retseptori agonistist ja metformiinist (74,2%) või GLP-1 retseptori agonisti kombinatioonist pioglitasooni (2,5%), sulfonüüluurea (21,2%) või mõlemaga (2,1%). Uuringu olulisemad tulemused on toodud joonisel 3 ja tabelis 4.

)%( c1AbH Aeg randomiseerimisest (nädal) IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=GLP-1 retseptori agonistid Joonis 3. Keskmine HbA (%) ravinädalate kaupa 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kelle glükoositase ei allunud piisavalt ravile GLP-1 retseptori agonistidega. Raske hüpoglükeemia määr patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (% patsientidest) oli Xultophy puhul 0,01 (1 patsient 291-st) ja GLP-1 retseptori agonistidel 0,00 (0 patsienti 199-st). Tabel 4. 26-nädalase uuringu tulemused üleminekul GLP-1 retseptori agonistidelt. N 292 146 HbA (%) 1c Algväärtus→uuringu lõpp 7,8→6,4 7,7→7,4 Keskmine muutus -1,3 -0,3 Hinnanguline vahe -0,94AB[-1,11; -0,78] Patsiendid (%), kes saavutasid HbA < 7% Kõik patsiendid 75,3 35,6 Hinnanguline riskisuhe 6,84B [4,28; 10,94] Patsiendid (%), kes saavutasid HbA ≤ 6,5% 63,0 22,6 1c Kõik patsiendid 7,53B [4,58; 12,38] Hinnanguline riskisuhe Kinnitatud hüpoglükeemia määr* patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (protsent patsientidest) 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%) Hinnanguline suhe 25,36B [10,63; 60,51] Kehakaal (kg) Algväärtus→uuringu lõpp 95,6→97,5 95,5→94,7 Keskmine muutus 2,0 -0,8 Hinnanguline vahe FPG (mmol/l) Algväärtus→uuringu lõpp 9,0→6,0 9,4→8,8 Keskmine muutus -2,98 -0,60 Hinnanguline vahe Annus uuringu lõpus Degludek-insuliin (ühikud) GLP-1 retseptori agonisti annus ei Liraglutiid (mg) muutunud võrreldes algväärtusega Hinnanguline vahe, degludek-insuliini annus Algväärtus, väärtus uuringu lõpus ja muutuste väärtus jälgimisel. Viimane edasikantud väärtus (LOCF). 95% usaldusvahemik on tähistatud ‘[]’ *Raske hüpoglükeemiana määratletud kinnitatud hüpoglükeemia (episood, mille puhul on vajalik teise isiku abi) ja/või kerge hüpoglükeemia (plasma glükoositase < 3,1 mmol/l olenemata sümptomitest) A lõppväärtused koos kinnitatud Xultophy paremusega vs võrdlusravim B p < 0,0001 Üleminek basaalinsuliini ravilt Patsientide üleminekut glargiin-insuliinilt (100 ühikut/ml) Xultophy’le või glargiin-insuliini ravi intensiivistamist ebapiisavalt glargiin-insuliini (20…50 ühikut) ja metformiiniga kontrollitud patsientidel uuriti 26 nädala jooksul. Maksimaalne lubatud annus uuringus oli 50 ühikulist sammu Xultophy puhul, samas glargiin-insuliinil maksimaalset annust ei olnud. 54,3% Xultophy’ga ravitud

patsientidest saavutas HbA eesmärkväärtuse < 7% ilma kinnitatud hüpoglükeemia episoodideta võrreldes 29,4% glargiin-insuliiniga ravitud patientidest (riskisuhe 3,24; p < 0,001).

)%( c1AbH Aeg alates randomiseerimisest (nädalad) IDegLira=Xultophy, IGlar=glargiin-insuliin Joonis 4 Keskmine HbA (%) ravinädalate kaupa 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kelle glükoositase ei allunud piisavalt ravile glargiin-insuliiniga. Raske hüpoglükeemia määr ühe patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (protsent patsientidest) oli Xultophy’l 0,00 (0 patsienti 278-st) ja glargiin-insuliinil 0,01 (1 patsient 279-st). Öiste hüpoglükeemiate määr oli Xultophy’l oluliselt väiksem võrreldes glargiin-insuliiniga (hinnanguline suhe 0,17, p < 0,001). Ühes teises 26-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas uuringus uuriti basaalinsuliini (20…40 ühikut) ja metformiiniga üksi või kombinatsioonis sulfonüüluurea/gliniididega ebapiisavalt kontrollitud patsientide üleminekut basaalinsuliinilt Xultophy’le või degludek-insuliinile. Ravi basaalinsuliini ja sulfonüüluurea/gliniididega lõpetati randomiseerimisel. Xultophy maksimaalselt lubatud annus oli 50 ühikulist sammu, degludek-insuliinil 50 ühikut. 48,7% patsientidest saavutas soovitud HbA < 7% ilma kinnitatud hüpoglükeemia episoodide esinemiseta, mida oli oluliselt 1c rohkem kui degludek-insuliini saanutel (15,6%, riskisuhe 5,57; p < 0,0001). Uuringu olulisemad tulemused on toodud joonisel 5 ja tabelis 5. )%( c1AbH Aeg randomiseerimisest (nädalates) IDegLira=Xultophy, IDeg=degludek-insuliin Joonis 5. Keskmine HbA (%) ravinädalate kaupa 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle glükoositase ei allunud piisavalt ravile basaalinsuliiniga Raske hüpoglükeemia määr patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (protsent patsientidest) oli 0,01 (1 patsienti 199-st) Xultophy puhul ja 0,00 (0 patsienti 199-st) degludek-insuliini puhul. Öiste hüpoglükeemiliste episoodide määr oli Xultophy ja degludek-insuliini ravi puhul sarnane.

Tabel 5. 26-nädalase uuringu tulemused N 278 279 199 199 HbA (%) 1c Algväärtus→uuringu 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 lõpus Keskmine muutus −1,81 −1,13 −1,90 −0,89 Hinnanguline vahe -0,59AB[-0,74; -0,45] -1,05AB[−1,25; −0,84] Patsiendid (%), kel saavutati HbA < 7% 1c Kõik patsiendid 71,6 47,0 60,3 23,1 Hinnanguline riskisuhe 3,45B [2,36; 5,05] 5,44B [3,42; 8,66] Patsiendid (%), kel saavutati HbA ≤ 6,5% 1c Kõik patsiendid 55,4 30,8 45,2 13,1 Hinnanguline riskisuhe 3,29B [2,27; 4,75] 5,66B [3,37; 9,51] Kinnitatud hüpoglükeemia* määr patsiendi ekspositsiooniaasta kohta (protsent 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%) patsientidest) 0,66 [0,39; 1,13] Hinnanguline suhe Kehakaal (kg) Algväärtus→uuringu 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 lõpus Keskmine muutus −1,4 1,8 −2,7 0,0 Hinnanguline vahe -3,20AB [-3,77; -2.64] −2,51B [−3,21; −1,82] FPG (mmol/l) Algväärtus→uuringu 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0 lõpus -3,46 -2,58 Keskmine muutus −2,83 −2,77 -0,73C [-1,19; -0,27] Hinnanguline vahe -0,01 [-0,35; 0,33] Annus uuringu lõpus Degludek-insuliin 41 66D 45 (ühikud) - - Liraglutiid (mg) 1,5 Hinnanguline vahe, -25,47B [-28,90; -22,05] -0,02 [-1,88; 1,84] degludek-insuliini annus Algväärtus, väärtus uuringu lõpus ja muutuste jälgimisel. Viimane edasikantud väärtus (LOCF). 95% usaldusvahemik on tähistatud ‘[]’ *Raske hüpoglükeemiana määratletud kinnitatud hüpoglükeemia (episood, mille puhul on vajalik teise isiku abi) ja/või kerge hüpoglükeemia (plasma glükoositase < 3,1 mmol/l olenemata sümptomitest) A lõppväärtused koos kinnitatud Xultophy paremusega vs võrdlusravim B p < 0,0001 C p < 0,05 D keskmine uuringueelne glargiin-insuliini annus oli 32 ühikut Ühes 26-nädalases uuringus uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega patsiente, kelle glükoositaseme kontrollimiseks ei piisanud basaalinsuliinist ja metformiinist. Xultophy ravi võrreldi basaal- boolusraviga, milles basaalinsuliiniks oli glargiin-insuliin 100 ühikut/ml koos boolusinsuliiniga (aspartinsuliin). Mõlemas rühmas saadi sarnane HbA1c vähenemine (keskmine väärtus langes 8,2%-lt 6,7%-le mõlemas rühmas). Mõlemas rühmas saavutas 66%...67% patsientidest HbA1c < 7%. Algväärtusega võrreldes oli Xultophy rühmas keskmine kehakaalu langus 0,9 kg. Basaal-boolusravi saanud patsientide rühmas oli kehakaal suurenenud keskmiselt 2,6 kg; hinnanguline vahe oli -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Xultophy rühmas koges rasket või vereglükoosi näiduga kinnitatud sümptomaatilist hüpoglükeemiat 19,8% ja basaal-boolus rühmas 52,6% uuritavatest; hinnanguline esinemissagedus oli 0,11 [95% CI: 0,08; -0,17]. Uuringu lõpus oli Xultophy ravi saanud patsientide ööpäevane insuliini koguannus 40 ühikut. Basaal-boolusravi saanud patsientidel oli see 84 ühikut (52 ühikut basaalinsuliini ja 32 ühikut boolusinsuliini).

• Kardiovaskulaarne ohutus

Xultophy’ga ei ole läbi viidud kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringuid.

Liraglutiid (Victoza) Liraglutiidi mõju ja toime hindamise uuring diabeedi kardiovaskulaarsetele tagajärgedele (LEADER, Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) oli mitmekeskuseline, platseebokontrolliga, topeltpime kliiniline uuring. 9340 patsienti jaotati lisaks HbA ning kardiovaskulaarsete (CV) riskifaktorite tavaravile juhuslikult kas liraglutiidi rühma (4668) 1c või platseeborühma (4672). Esmane tulemusnäitaja või seisund uuringu lõpus oli jälgitav 99,7% liraglutiidi rühmas osalejatest ning 99,6% platseeborühmas osalejatest. Jälgimisperiood oli minimaalselt 3,5 aastat ning maksimaalselt kuni 5 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas patsiente vanuses ≥ 65 aastat (n=4329) ja ≥ 75 aastat (n=836) ning patsiente kerge (n=3907), mõõduka (n=1934) või raske (n=224) neerukahjustusega. Keskmine vanus oli 64 aastat ja keskmine kehamassiindeks (BMI) oli 32,5 kg/m². Diabeedi keskmine kestus oli 12,8 aastat. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE: kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult). Liraglutiidil oli eelis MACE vältimisel võrreldes platseeboga (joonis 6).

FAS Esmane tulemusnäitaja – MACE MACE komponendid: Kardiovaskulaarne surm Surmaga mittelõppenud insult Surmaga mittelõppenud südamelihase infarkt L aialdasem MACE Laialdasema MACE lisakomponendid: Ebastabiilne angina pectoris 0,98 122 124 (hospitaliseerimine) (0,76-1,26) (2,6) (2,7) Koronaararterite revaskularisatsioon Südamepuudulikkus (hospitaliseerimine) Muud teisesed tulemusnäitajad: Kõik surmapõhjused Mitte-kardiovaskulaarsed surmad F C A I: S u : s t a ä l i d e u li s k v a a h n e a m lü i ü k s i de kogum 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 MACE: olulise kardiovaskulaarse sündmuse episood Victoza eelised Platseebo eelised %: episoodiga isikute osakaal protsentides N: isikute arv Joonis 6. Foresti analüüsidiagramm individuaalse kardiovaskulaarse episoodi tüüpide kohta - FAS populatsioon Degludek-insuliin (Tresiba) DEVOTE oli randomiseeritud, topeltpime juhtumipõhine kliiniline uuring, mille mediaankestus oli kaks aastat. Uuringus võrreldi degludek-insuliini ja glargiin-insuliini (100 ühikut/ml) kardiovaskulaarset ohutust 7637-l kõrge kardiovaskulaarse riskiga 2. tüüpi diabeediga patsiendil. Esmane tulemusnäitaja oli aeg randomiseerimisest kuni esimeseni kolmest tõsisest kardiovaskulaarsest sündmusest (MACE - major adverse cardiovascular event), milleks on kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardi infarkt ja mittefataalne insult. Uuring oli kavandatud samaväärsusuuringuna, et välistada eelnevalt kindlaksmääratud degludek-insuliini MACE suhtelise riski (HR) riskimarginaal 1,3 võrrelduna glargiin-insuliiniga. Kinnitust leidis degludek-insuliini kardiovaskulaarne ohutus glargiininsuliiniga võrrelduna (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Joonis 7). HbA algväärtus oli 8,4% mõlemas ravirühmas. Kahe aasta pärast oli HbA 7,5% nii degludek- 1c 1c insuliini kui ka glargiin-insuliini rühmas.

Esmane tulemusnäitaja (3-punktiline 0.91 (0.78-1.06) 325 (8.51) 356 (9.32) MACE) Kardiovaskulaarne surm 0.96 (0.76-1.21) 136 (3.56) 142 (3.72) Mittefataalne insult 0.90 (0.65-1.23) 71 (1.86) 79 (2.07) Mittefataalne MI 0.85 (0.68-1.06) 144 (3.77) 169 (4.43) Kõik surmapõhjused 0.91 (0.75-1.11) 202 (5.29) 221 (5.79) Degludek-insuliini Glargiin- N – EAC poolt kinnitatud esimese kõrvaltoimega uuritavate arv. % – EAC poolt kinnitatud esimese kõrvaltoimega uuritavate arvu suhe randomiseeritud uuritavate arvu protsentides. EAC (Event adjudication committee) – kõrvaltoimete hindamise komitee. MI – müokardi infarkt. CI – 95% usaldusvahemik. Joonis 7. MACE kolmepunktiline kombineeritud tulemusnäitaja ja üksikud kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad Foresti analüüsidiagrammil.

• Insuliini sekretsioon / beetarakkude funktsioon

Beetarakkude funktsiooni homöostaasi mudeliga (HOMA-β) hinnates selgus, et võrreldes degludek- insuliiniga parandab Xultophy beetarakkude funktsiooni. 52-nädalase ravi järel läbi viidud standardiseeritud söömiskatsel ilmnes paranenud insuliini sekretsiooni võrreldes degludek-insuliiniga 260-l 2. tüüpi diabeediga patsiendil. Andmed pikema kui 52-nädalase ravi kohta puuduvad.

• Vererõhk

Patsientidel, kelle vere glükoosisisaldus oli ebapiisavalt ohjatud metformiiniga üksi või koos pioglitasooniga, alandas Xultophy keskmist süstoolset vererõhku 1,8 mmHg võrra, võrdluseks – degludek-insuliin vähendas seda 0,7 mmHg ja liraglutiid 2,7 mmHg võrra. Patsientidel, kelle vere glükoosisisalduse ohjamiseks ei piisanud sulfonüüluureast üksi või koos metformiiniga, alandas Xultophy süstoolset vererõhku 3,5 mmHg ja platseebo 3,2 mmHg võrra. Erinevus ei olnud oluline. Kolmes uuringus ebapiisava basaalinsuliinraviga patsientidel alandas Xultophy süstoolset vererõhku vastavalt 5,4 mmHg ja deglutek-insuliin 1,7 mmHg võrra, mis andis statistiliselt olulise hinnagulise ravierinevuse -3,71 mmHg (p=0,0028); Xultophy alandas 3,7 mmHg vs. insuliin-glargiin 0,2 mmHg võrra, mis andis statistiliselt olulise hinnagulise ravierinevuse -3,57 mmHg (p < 0,001); Xultophy alandas 4,5 mmHg vs. glargiin-insuliin 100 Ü koos aspartinsuliiniga 1,16 mmHg, mis andis statistiliselt olulise hinnangulise ravierinevuse -3,7 mmHg.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xultophy’ga läbi viidud uuringute tulemusi 2. tüüpi suhkurtõbe põdevate laste kõigi alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldiselt ei mõjutanud degludek-insuliini ja liraglutiidi koosmanustamine Xultophy’na nende farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral, võrreldes degludek-insuliini ja liraglutiidi eraldi süstimisega.

Järgmised andmed peegeldavad Xultophy farmakokineetilisi omadusi, kui pole välja toodud, et antud andmed käivad ainult degludek-insuliini või liraglutiidi kohta.

Imendumine

Degludek-insuliini kogu ekspositsioon oli võrdväärne Xultophy manustamise järgselt ja ainult degludek-insuliini manustamise järgselt, ent C oli 12% võrra kõrgem. Liraglutiidi kogu ekspositsioon oli võrdväärne Xultophy manustamise järgselt ja ainult liraglutiidi manustamise järgselt, ent C oli 23% võrra madalam. Erinevusi ei peeta kliiniliselt oluliseks, sest Xultophy manustamist max alustatakse ja tiitritakse vastavalt individuaalse patsiendi vere glükoositaseme soovitud väärtustele.

Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile suurenes ekspositsioon degludek-insuliinile ja liraglutiidile proportsionaalselt Xultophy annuse suurendamisele kogu annusevahemikus.

Üks kord ööpäevas manustamisel on Xultophy farmakokineetilised profiilid samalaadsed. Degludek- insuliini ja liraglutiidi üks kord ööpäevas manustamisel saavutatakse püsiv kontsentratsioon 2–3 päeva jooksul.

Jaotumine

Degludek-insuliin ja liraglutiid seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (vastavalt > 99% ja > 98%).

Biotransformatsioon

Degludek-insuliin Degludek-insuliini lagunemine on sarnane humaaninsuliiniga; kõik tekkivad metaboliidid on inaktiivsed.

Liraglutiid 24 tunni jooksul pärast radioloogilise märgistusega [3H]-liraglutiidi üksikannuse manustamist tervetele katsealustele oli plasma põhikomponendiks muutumatul kujul liraglutiid. Tuvastati kaks väiksemat plasma metaboliiti (≤ 9% ja ≤ 5% plasma radioaktiivsest koguekspositsioonist). Liraglutiid metaboliseeritakse suurte valkudega sarnasel viisil ja peamise elimineerimisteena ei ole kindlaks tehtud ühtegi konkreetset organit.

Eritumine

Degludek-insuliini poolväärtusaeg on umbes 25 tundi ja liraglutiidi poolväärtusaeg on umbes 13 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid Patsiendipopulatsiooni, mis hõlmas Xultophy’ga ravitud täiskasvanud patsiente vanuses kuni 83 aastat, farmakokineetiliste andmete analüüsi tulemuste põhjal ei omanud vanus kliiniliselt olulist mõju Xultophy farmakokineetikale.

Sugu Patsiendipopulatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi tulemuste põhjal ei omanud sugu kliiniliselt olulist mõju Xultophy farmakokineetikale. Etniline päritolu Valge- ja mustanahaliste patsientide, hindude, asiaatide ja hispaaniakeelsetest kogukondadest pärit patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei omanud etniline päritolu kliiniliselt olulist mõju Xultophy farmakokineetikale.

Neerukahjustus Degludek-insuliin Degludek-insuliini farmakokineetika ei erine neerukahjustusega ja tervetel patsientidel.

Liraglutiid Liraglutiidi ekspositsioon oli neerupuudulikkusega patsientidel vähenenud võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Liraglutiidi ekspositsioon oli kerge (kreatiniini kliirens CrCl 50…80 ml/min), mõõduka (CrCl 30…50 ml/min) ja raske neerupuudulikkuse (CrCl < 30 ml/min) ning lõppstaadiumis dialüüsi vajava neeruhaigusega patsientidel vastavalt 33%, 14%, 27% ja 26% väiksem. Sarnaselt eelnevaga oli 26-nädalases kliinilises uuringus, milles osalesid 2. tüüpi diabeedi ja mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl 30…59 ml/min, vt lõik 5.1) patsiendid, liraglutiidi ekspositsioon 26% väiksem kui 2. tüüpi diabeedi ja normaalse või kerge neerupuudulikkusega patsientidel teises kliinilises uuringus.

Maksakahjustus Degludek-insuliin Degludek-insuliini farmakokineetika ei erine maksakahjustusega ja tervetel patsientidel.

Liraglutiid Üksikannuse uuringus hinnati liraglutiidi farmakokineetikat erineva maksakahjustuse astmega patsientidel. Liraglutiidi ekspositsioon vähenes kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel 13…23% tervete patsientidega võrreldes. Ekspositsioon oli oluliselt madalam (44%) raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh’ skoor > 9).

Lapsed

Xultophy ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Degludek-insuliini/liraglutiidi mittekliiniline arendusprogramm sisaldas olulisi kombineeritud toksilisusuuringuid, mis kestsid kuni 90 päeva ühel loomaliigil (Wistari rotid), et toetada kliinilist arendusprogrammi. Paikset taluvust hinnati küülikutel ja sigadel.

Korduvtoksilisuse mittekliinilistest uuringutest saadud ohutusandmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kahes küülikutel ja sigadel läbiviidud paiksete koereaktsioonide uuringus tuvastati ainult kergeid põletikulisi reaktsioone.

Kartsinogeensuse, mutageensuse ja fertiilsuse kahjustumise uuringuid pole degludek- insuliini/liraglutiidi kombinatsiooniga läbi viidud. Alljärgnevad andmed põhinevad uuringutel, kus uuriti eraldi degludek-insuliini ja liraglutiidi.

Degludek-insuliin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Degludek-insuliini mitogeense potentsiaali suhe metaboolsesse ei erine iniminsuliini omast.

Liraglutiid Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kaks aastat väldanud kantserogeensusuuringutes täheldati rottidel ja hiirtel kilpnäärme C-rakulisi kasvajaid, mis ei olnud eluohtlikud. Mittetäheldatavat kahjuliku toime taset (NOAEL, no observable adverse effect level) ei ole rottidel täheldatud. Nimetatud kasvajaid ei leitud ahvidel, kes said ravi 20 kuu jooksul. Närilistega tehtud uuringutes põhjustab neid leide mittegenotoksiline spetsiifiline glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) retseptorvahendatud mehhanism, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. Tõenäosus, et sama kehtib inimeste kohta, on väike, aga seda ei saa täielikult välistada. Ühtegi teist raviga seotud kasvajat ei ole leitud. Loomuuringud ei näidanud otseselt kahjulikke toimeid fertiilsusele, kuid kõige suurema annuse korral täheldati veidi kõrgemat varast embrüonaalset suremust. Liraglutiidi manustamine tiinuse keskel põhjustas ema kaalu ja loote kasvu vähenemist koos kaasuvate ebaselgete mõjudega rottide roietele ja muutustega küülikute luustikus. Liraglutiidiga ravi saanud rottide vastsündinute kasv aeglustus ja püsis kõrge annusega katsegrupis aeglasena ka võõrutusjärgsel perioodil. Ei ole teada, kas rotipoegade kasvu aeglustumist põhjustas rotipoegade piimatarbimise vähenemine GLP-1 otsese mõju tõttu või vähenenud kalorsusega toitumisest tingitud emapiima vähenemine.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütserool Fenool Tsinkatsetaat Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Xultophy’le lisatavad ained võivad põhjustada toimeainete lagunemist.

Xultophy’t ei tohi lisada infusioonivedelikele.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmast avamist võib ravimit säilitada kuni 21 päeva temperatuuril kuni 30 °C. 21 päeva möödumisel pärast esmast avamist tuleb ravim ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Enne esmast avamist: Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida eemal jahutuselemendist. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstlit suletud korgiga valguse eest kaitstult.

Pärast esmast avamist: Hoida temperatuuril kuni 30 °C või külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstlit suletud korgiga valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml lahust kolvi (halobutüül) ja punnkorgiga (halobutüül/polüisopreen) kolbampullis (I tüüpi klaas), mis asub mitmeannuselises polüpropüleenist, polükarbonaadist ja akrüülnitriil-butadieenstüreenist ühekordselt kasutatavas pen-süstlis.

Pakendid sisaldavad 1, 3, 5 ning mitmikpakend 10 (2 viiest pakendit) pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pen-süstel on mõeldud kasutamiseks kuni 8 mm pikkuste ja kuni 32G NovoTwist’i või NovoFine’i nõeltega.

Pen-süstel on kasutamiseks ainult ühele isikule.

Xulthopy't ei tohi kasutada, kui lahus ei ole selge ja värvitu.

Xulthopy't ei tohi kasutada, kui see on olnud külmunud.

Enne iga kasutamist tuleb kinnitada uus nõel. Nõelu ei tohi korduvalt kasutada. Patsient peab nõela pärast iga kasutamist ära viskama.

Ummistunud nõelte puhul peavad patsiendid järgima pakendi infolehe kasutusjuhendi osas olevaid juhiseid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Üksikasjalikke kasutusjuhiseid vaadake pakendi infolehest.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/947/001 EU/1/14/947/002 EU/1/14/947/003 EU/1/14/947/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08. juuli 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogiliste toimeainete tootja nimed ja aadressid.

Novo Nordisk A/S Hallas Allé, Kalundborg, 4400, Taani

Novo Nordisk A/S Novo Allé, Bagsværd, 2880, Taani

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

Novo Nordisk A/S Novo Allé, Bagsværd, 2880, Taani

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti, kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab enne ravimi turule tulekut varustama õppematerjalidega kõik eeldatavalt diabeedihaigete ravi ja selle korraldamisega tegelevad arstid ja õed ning kõik farmatseudid, kes hakkavad eeldatavalt Xultophy’t väljastama.

Müügiloa hoidja peab õppematerjalide lõpliku teksti ja levitamise viisi koos teabeedastusplaaniga kooskõlastama iga liikmesriigi riikliku pädeva asutusega enne õppematerjali liikmesriigis levitamist.

Õppematerjalide eesmärgiks on juhtida tähelepanu asjaolule, et Xulthopy sisaldab degludek-insuliini ja liraglutiidi (GLP1-l põhinev ravim) fikseeritud kombinatsiooni ja minimeerida Xultophy’ga seotud ravivigade riski.

Müügiloa hoidja peab tagama, et tervishoiutöötajad on teadlikud, et kõigile patsientidele, kellele Xultophy välja kirjutatakse, tuleb õpetada pen-süstli õiget kasutamist enne Xultophy arsti poolt välja kirjutamist või apteegist väljastamist.

Õppematerjalid peavad sisaldama:

• Ravimi omaduste kokkuvõtet ja pakendi infolehte;
• Tervishoiutöötajatele suunatud brošüüri, mis peab sisaldama järgnevaid olulisi elemente:
• See ravim sisaldab degludek-insuliini ja liraglutiidi (GLP1-l põhinev ravim) fikseeritud kombinatsiooni ja on uus raviparadigma 2. tüüpi diabeediga patsientide ravis. Selles kontektis tuleb ravimi omaduste kokkuvõttes toodud asjakohastele ettevaatusabinõudele tähelepanu pöörata;
• Täpne selgitus ravimi annustamise ja mõiste „ühikuline samm“ kohta koos viitega iga komponendi annuse ja ühikulise sammu vahelise seoste kohta;
• Meeldetuletus, et teatada tuleb kõigist selle ravimiga seotud ravivigadest sõltumata sellest kas nendega kaasnes kõrvaltoime või mitte.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xultophy 100 ühikut/ml + 3,6 mg/ml süstelahus insulinum degludecum + liraglutidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut degludek-insuliini ja 10,8 mg liraglutiidi 3 ml lahuses. 1 ml lahust sisaldab 100 ühikut degludek-insuliini ja 3,6 mg liraglutiidi. Üks ühikuline samm vastab 1 ühikule degludek-insuliinile ja 0,036 mg liraglutiidile.

3. ABIAINED

Glütserool, fenool, tsinkatsetaat, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) ning süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 x 3 ml 3 x 3 ml 5 x 3 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Soovitatav kasutada ühekordsete nõeltega NovoTwist või NovoFine. Pakend ei sisalda nõelu. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult selget värvitut lahust. Kasutamiseks ainult ühele isikule. Lahust ei tohi pen-süstlist välja tõmmata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist: kasutada 21 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 30 °C või külmkapis. Hoida pen-süstlit suletud korgiga valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Pärast iga süstimist visake nõel ära.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/947/001 1 pen-süstel EU/1/14/947/002 3 pen-süstlit EU/1/14/947/003 5 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xultophy

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Xultophy 100 ühikut/ml + 3,6 mg/ml süstelahus insulinum degludecum+ liraglutidum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI ETIKETT (koos sinise raamiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xultophy 100 ühikut/ml + 3,6 mg/ml süstelahus insulinum degludecum + liraglutidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut degludek-insuliini ja 10,8 mg liraglutiidi 3 ml lahuses. 1 ml lahust sisaldab 100 ühikut degludek-insuliini ja 3,6 mg liraglutiidi. Üks ühikuline samm vastab 1 ühikule degludek-insuliinile ja 0,036 mg liraglutiidile.

3. ABIAINED

Glütserool, fenool, tsinkatsetaat, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) ning süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 10 (2 x 5) 3 ml pen-süstlit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Soovitatav kasutada ühekordsete nõeltega NovoTwist või NovoFine. Pakend ei sisalda nõelu. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult selget värvitut lahust. Kasutamiseks ainult ühele isikule. Lahust ei tohi pen-süstlist välja tõmmata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist: kasutada 21 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda. Pärast esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 30 °C või külmkapis. Hoida pen-süstlit suletud korgiga valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Pärast iga süstimist visake nõel ära.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/947/004 10 (2 x 5) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xultophy

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISPAKEND (ilma sinise raamita)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xultophy 100 ühikut/ml + 3,6 mg/ml süstelahus insulinum degludecum+ liraglutidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 300 ühikut degludek-insuliini ja 10,8 mg liraglutiidi 3 ml lahuses. 1 ml lahust sisaldab 100 ühikut degludek-insuliini ja 3,6 mg liraglutiidi. Üks ühikuline samm vastab 1 ühikule degludek-insuliinile ja 0,036 mg liraglutiidile.

3. ABIAINED

Glütserool, fenool, tsinkatsetaat, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) ning süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

5 x 3 ml pen-süstlit. See on osa mitmikpakendist, ega ole müügiks eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ette nähtud kasutamiseks ühekordselt kasutatavate nõeltega NovoTwist või NovoFine. Pakend ei sisalda nõelu. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kasutada ainult selget värvitut lahust. Kasutamiseks ainult ühele isikule. Lahust ei tohi pen-süstlist välja tõmmata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast avamist: kasutada 21 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 30 °C või külmkapis. Hoida pen-süstlit suletud korgiga valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Pärast iga süstimist visake nõel ära.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/947/004 10 (2 x 5) pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xultophy

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED