Xalkori

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg krisotiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valge läbipaistmatu ja roosa läbipaistmatu kõvakapsel, kaanele on trükitud “Pfizer” ja korpusele

“CRZ 200 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

XALKORI on näidustatud täiskasvanutele varem ravitud anaplastilise lümfoomkinaaspositiivse

(ALK-positiivse) kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsuvähi (Non-small Cell Lung Cancer,

NSCLC) raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi XALKORIga peab alustama ja jälgima kasvajavastaste ravimite kogemusega arst.

ALK proov

Patsientide selekteerimiseks enne ravi XALKORIga on vajalik täpne ja kinnitatud ALK proov (vt

uuringutes kasutatud proovide kohta lõik 5.1)

ALK-positiivse NSCLC hindamine peab toimuma laborites, kus on piisavad oskused spetsiifilise

tehnoloogia kasutamiseks.

Annustamine

Soovitatav XALKORI annustamine on 250 mg kaks korda ööpäevas (500 mg ööpäevas) pideva

ravina. Ravi peab jätkuma kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse

tekkimiseni. Teatud patsientidel võib individuaalse lähenemise alusel kaaluda ravi pikendamist pärast

haiguse objektiivset progresseerumist, kuigi täiendavat kasu ei ole täheldatud.

Kui annus jääb vahele, siis tuleb see ära võtta kohe, kui patsiendile meenub, välja arvatud juhul, kui

järgmise annuse võtmiseni on vähem kui 6 tundi, siis vahelejäänud kapslit võtma ei pea. Patsiendid ei

tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Annuse kohandamine

Annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine võib vajalik olla, kuid see lähtub

individuaalsest ohutusest ja talutavusest. Kui annuse vähendamine on vajalik, siis tuleb XALKORI

annust vähendada 200 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kui edasine annuse vähendamine on vajalik, siis

tuleb annust muuta 250 mg-ni üks kord ööpäevas, olenevalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest.

Annuse vähendamise juhised hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse korral on esitatud

tabelis 1 ja 2.

Tabel 1. XALKORI annuse muudatused – hematoloogiline toksilisusa

CTCAEb raskusaste XALKORI ravi

3. aste Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

vähemalt 2. astmeni, siis jätkata sama

annustamise skeemi

4. aste Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

vähemalt 2. astmeni, siis jätkata 200 mg kaks

korda ööpäevasc

aVälja arvatud lümfopeenia

bRiikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised

kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

cRetsidiivi korral tuleb ravi katkestada, kuni haigus on paranenud vähemalt 2. astmeni, siis jätkata

manustamist 250 mg üks kord ööpäevas. Ravi XALKORIga peab lõpetama püsivalt, kui 4. astmel

tekib retsidiiv.

Tabel 2. XALKORI annuse muudatused – mittehematoloogiline toksilisus

CTCAEa raskusaste XALKORI ravi

3. või 4. astmel alaniini aminotransferaasi

(ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi

(ASAT) tõus koos 1. astme üldbilirubiini

tõusuga

Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

vähemalt 1. astmeni või baastasemeni, siis jätkata

200 mg kaks korda ööpäevasb

2., 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõus

koos samaaegse 2., 3. või 4. astme

üldbilirubiini tõusuga (kolestaasi või

hemolüüsi puudumisel)

Püsiv katkestamine

Mis tahes astmel pneumoniitc Püsiv katkestamine

3. astme QTc pikenemine Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

vähemalt 1. astmeni, siis jätkata 200 mg kaks korda

ööpäevasb

4. astme QTc pikenemine Püsiv katkestamine

aNCI kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid

bRetsidiivi korral, tuleb ravi katkestada, kuni haigus on paranenud vähemalt 1. astmeni, siis jätkata

manustamist 250 mg üks kord ööpäevas. Ravi XALKORIga peab lõpetama püsivalt, kui 3. või 4.

astmel tekib retsidiiv.

cEi ole seotud NSCLC progressiooni, muu kopsuhaiguse, nakkuse või kiirituse mõjuga. Pneumoniidi

kahtlusel tuleb ravi XALKORIga katkestada ning peab lõplikult peatama, kui diagnoositakse raviga

seotud pneumoniit.

Maksakahjustus

XALKORIt ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Kliinilistes uuringutes välistati patsiendid,

kellel ASAT või ALAT olid >2,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) või kui muude

pahaloomuliste protsesside tõttu olid need >5,0 x ULN, aga ka juhul, kui üldbilirubiin oli >1,5 korra

suurem kui ULN. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul tuleb XALKORIga

ravimisel olla ettevaatlik (vt tabel 2 ja lõik 4.8). XALKORIt ei tohi kasutada raske maksakahjustusega

patsientide ravimiseks, vt lõik 4.3.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge [kreatiniini kliirens (CLcr) 60…90 ml/min] või keskmise

neerukahjustusega (CLcr 30…60 ml/min) patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide

tasakaaluseisund nendes kahes rühmas sarnanes normaalse neerutalitlusega (CLcr üle 90 ml/min)

patsientidele uuringutes A ja B. Raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide

kohta ei ole andmeid saadaval (vt lõik 5.2), mistõttu ei saa ametlikke annustamissoovitusi anda.

Eakad

XALKORI kliinilised uuringud ei hõlmanud piisaval hulgal patsiente vanuses 65-aastat ja vanemaid,

et välja selgitada, kas nad vastavad ravile samamoodi kui nooremad patsiendid. Uuringus A olid 125

patsiendist 18 (14%) vanuses 65-aastaset ja vanemad. Uuringus B olid 261 patsiendist 30 (11%)

vanuses 65-aastat ja vanemad (vt lõik 5.2). Arvestades piiratud andmetega selle alagrupi patsientide

kohta, ei saa ametlikke annustamissoovitusi anda enne, kui vastavad andmed muutuvad

kättesaadavaks.

Lapsed

XALKORI ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Kapslid tuleb alla neelata tervelt, eelistatult koos veega ja neid ei tohi purustada, lahustada ega avada.

Neid võib võtta koos söögiga või ilma. Greipi või greipfruudimahla tuleb vältida, sest see võib

suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni. Vältima peab naistepuna, sest see võib vähendada

krisotiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus krisotiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske makskahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hepatotoksilisus

Esinenud on surmaga lõppenud ravimiga seotud hepatotoksilisust. Need juhud on esinenud ravi ajal

XALKORIga kliinilistes uuringutes vähem kui 1%-l patsientidest. Samaaegset ALAT tõusu rohkem

kui 3 x ULN ja üldbilirubiini tõusu üle 2 x ULN ilma alkaalse fosfataasi tõusuta on kliinilistes

uuringutes täheldatud 1%-l patsientidest. ALAT tõusu suurenemine 3. või 4. raskusastmele leiti 6%-l

patsientidest uuringus A ning 8%-l patsientidest uuringus B. 3. ja 4. raskusastmega tõusud olid üldiselt

asümptomaatilised ja pärast ravi katkestamist pöörduvad. Patsiendid tavaliselt jätkasid ravi väiksema

annusega ilma retsidiivide tekketa, kuigi ühel patsiendil uuringus A (<1%) ning kolmel patsiendil

uuringus B (1%) oli vaja ravi täielikult lõpetada. Transaminaaside tõus tekkis tavaliselt esimese kahe

ravikuu jooksul. XALKORIt ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientide ravimiseks (vt

lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8). Maksaanalüüse, sealhulgas ALAT, ASAT ja üldbilirubiin, tuleb jälgida kaks

korda kuus ravi esimese kahe kuu jooksul, seejärel kord kuus kliinilise vajaduse korral, kusjuures

sagedamini tuleb kordusproov teha 2., 3. või 4. astme tõusu korral. Transaminaaside tõusuga

patsientide kohta vt lõik 4.2.

Pneumoniit

XALKORIt on seostatud raske, eluohtliku ja raviga seotud surmava pneumoniidiga kliinilistes

uuringutes A ja B sagedusega 4 patsienti 386-st (1%). Kõik need juhtumid leidsid aset kahe kuu

jooksul pärast ravi algust. Jälgida tuleb patsiendi pneumoniidile viitavaid kopsusümptomeid.

Pneumoniidi kahtluse korral tuleb ravi XALKORIga katkestada. Teised pneumoniidi põhjused tuleb

välistada ja ravi XALKORIga peab patsientidel pneumoniidi diagnoosimisel püsivalt lõpetama (vt lõik 4.2).

QT intervalli pikenemine

Täheldatud on QTc pikenemist, mis võib põhjustada ventrikulaarsete tahhüarütmiate (nt torsade de

pointes) või äkksurma suurenenud riski. QTc pikenemise risk võib olla suurenenud patsientidel, kes

võtavad samal ajal antiarütmikume, ja patsientidel, kellel esinevad oluline varasem südamehaigus,

bradükardia või elektrolüütide häired (nt sekundaarselt kõhulahtisuse või oksendamise tõttu).

XALKORIt tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on esinenud või kellel on eelsoodumus

QTc pikenemiseks või kes manustavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli.

Kasutades nendel patsientidel XALKORIt, on soovitatav perioodiline elektrokardiogrammi ja

elektrolüütide jälgimine. QTc pikenemisega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Nägemishäired

Nägemishäired tekkisid patsientidel uuringus A ja uuringus B. Oftalmoloogiline hindamine tuleb teha

juhul, kui nägemishäired püsivad või süvenevad (vt lõik 4.8).

Ravimitevahelised koostoimed

Vältida tuleb krisotiniibi kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite/indutseerijatega ja kitsa

terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid

≥65-aastaste patsientide kohta on andmeid vähe ning üle 85-aastaste patsientide kohta andmed

puuduvad.

Mitte-adenokartsinoomi histoloogia

Piiratud teave on olemas ALK-positiivse mitteadenokartsinoomi histoloogiaga NSCLC-ga patsientide

kohta. Kliiniline kasulikkus võib selles alapopulatsioonis olla väiksem ja seda tuleb enne

individuaalsete raviotsuste tegemist arvestada (vt lõik 5.1).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ravimid, mis võivad suurendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas

Krisotiniibi kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega võib suurendada krisotiniibi

kontsentratsiooni plasmas. Krisotiniibi kasutamisel suukaudse üksikannusena 150 mg koos

ketokonasooliga (200 mg kaks korda ööpäevas), mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, oli tulemuseks

krisotiniibi suurenenud sisaldus plasmas, kus krisotiniibi AUCinf ja Cmax väärtused olid vastavalt 3,2 ja

1,4 korda suuremad võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati üksikravimina.

Vältima peab kasutamist koos tugevatega CYP3A4 inhibiitoritega (mõned proteaasi inhibiitorid nagu

atasanaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, ning teatud seenevastased asoolid nagu

itrakonasool, ketokonasool ja vorikonasool, aga ka teatud makroliidid nagu klaritromütsiin,

telitromütsiin ja troleandomütsiin). Greipfruut või greipfruudimahl võivad suurendada krisotiniibi

plasmakontsentratsiooni ja seda tuleb vältida (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Peale selle ei ole CYP3A

inhibiitorite mõju tasakaaluseisundis krisotiniibi toimele kindlaks tehtud.

Ravimid, mis võivad vähendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas

Krisotiniibi 250 mg ühekordse annuse kasutamisel koos rifampitsiiniga (600 mg üks kord ööpäevas),

mis on tugev CYP3A4 indutseerija, oli tulemuseks krisotiniibi vähenenud AUCinf ja Cmax väärtused

vastavalt 82% ja 69% võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati üksikravimina. Krisotiniibi

kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada krisotiniibi kontsentratsiooni

plasmas. Vältida tuleb kasutamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega sealhulgas, aga mitte ainult,

karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin ja naistepuna ürt (vt lõik 4.4). Peale

selle ei ole CYP3A indutseerijate mõju tasakaaluseisundis krisotiniibi toimele kindlaks tehtud.

Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib krisotiniib mõjutada

Pärast 28-päevast krisotiniibi manustamist vähihaigetele annuses 250 mg kaks korda ööpäevas oli

suukaudse midasolaami AUC 3,7 korda kõrgem kui midasolaami manustamisel üksikannusena, mis

viitab sellele, et krisotiniib on keskmine CYP3A inhibiitor. Seetõttu tuleb vältida krisotiniibi

manustamist koos CYP3A substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, sealhulgas, kuid mitte

ainult alfentaniil, tsisapriid, tsüklosporiin, ergotamiini derivaadid, fentanüül, pimosiid, kinidiin,

siroliimus ja takroliimus (vt lõik 4.4). Kui on vaja kasutada nende ravimite kombinatsioone, tuleb

patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida.

In vitro uuringud näitasid, et krisotiniib on CYP2B6 inhibiitor. Seega võib krisotiniib suurendada

nende koosmanustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, mida metaboliseerib CYP2B6 (nt

bupropioon, efavirens).

Inimese maksarakkude in vitro uuringud on näidanud, et krisotiniib võib indutseerida pregnaani X

retseptori (PXR) ja konstitutiivse androstaani retseptori (CAR) poolt reguleeritud ensüüme (nt

CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Indutseerimist in vivo siiski ei täheldatud, kui

krisotiniibi manustati koos CYP3A4 substraadi midasolaamiga. Ettevaatlik tuleb olla krisotiniibi

manustamisel koos ravimitega, mis enamasti metaboliseeritakse nende ensüümide poolt. Märkima

peab ka mõju koosmanustatavate suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide efektiivsusele.

Krisotiniibi inhibeerivat toimet UGT-dele, eriti UGT1A1-le, ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb olla

ettevaatlik krisotiniibi ja UGT-de substraatide kombineerimisel, nagu paratsetamool, morfiin või

irinotekaan.

In vitro uuringu alusel eeldatakse, et krisotiniib inhibeerib intestinaalset P-gp-d. Seega, krisotiniibi

manustamine koos ravimitega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin,

pravastatiin), võib viimaste ravi- ja kõrvaltoimed suureneda. Krisotiniibi manustamisel koos nende

ravimitega on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilistes uuringutes krisotiniibiga on täheldatud QT intervalli pikenemist. Seetõttu tuleb hoolikalt

kaaluda krisotiniibi manustamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, või

ravimitega, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes’i [nt IA klassi (kinidiin, disopüramiid)

või III klassi ravimid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), metadoon, tsisapriid,

moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne]. Nende ravimitega kombineerimisel tuleb jälgida QT

intervalli (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes on registreeritud bradükardiat, mistõttu tuleb krisotiniibi suure bradükardiariski

tõttu kasutada ettevaatusega koos teiste bradükardiliste ravimitega (nt mitte-dihüdropüridiini tüüpi

kaltsiumikanali blokaatorid, nagu verapamiil ja diltiaseem, beetablokaatorid, klonidiin, guanfatsiin,

digoksiin, meflokviin, antikoliinesteraas, pilokarpiin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Meeste ja naiste kontratseptsioon

Viljakas eas naistele tuleb soovitada vältida rasestumist ravi ajal XALKORIga.

Ravi ajal tuleb kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ja seda kuni 90 päeva pärast ravi

lõpetamist (vt lõik 4.5).

Rasedus

XALKORI võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Puuduvad andmed krisotiniibi kasutamise kohta rasedatel. Seda ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada,

välja arvatud juhul, kui ema kliiniline seisund nõuab ravi. Rasedaid või patsiente, kes rasestuvad

krisotiniibi kasutamise ajal, või meessoost patsiente, kelle partnerid on rasedad, tuleb teavitada

potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas krisotiniib ja tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimaliku lootekahjustuse tõttu

tuleb ravi ajal XALKORIga soovitada emadel imetamist vältida (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Mittekliiniliste ohutuse uuringute andmete põhjal võib ravi XALKORIga vähendada nii meeste kui ka

naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Nii mehed kui ka naised peavad enne ravi läbima viljakuse säilitamisega

seotud nõustamise.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

XALKORI omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski, peavad

patsiendid XALKORI kasutamisel olema autot juhtides või masinatega töötades ettevaatlikud, sest neil

võib esineda nägemishäireid, pearinglust või väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool toodud andmed näitavad XALKORI toimet 386 patsiendil, keda eelnevalt raviti ALKpositiivse

NSCLC tõttu ning kes osalesid kahes ühe rühmaga kliinilises uuringus (uuringud A ja B).

Need patsiendid said alustuseks suukaudse annuse 250 mg, mida võeti pidevalt kaks korda ööpäevas.

Randomiseeritud kliinilistest uuringutest pärinevad võrdlevad ohutusandmed ei ole veel

kättesaadavad.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 3 on esitatud kõrvaltoimete juhud, mida registreeriti sageli XALKORIga ravitud patsientidel.

Enamik kõrvaltoimetest olid 1. ja 2. raskusastmega. Kõige sagedasemad igasuguse raskusastmega

kõrvaltoimed (>20%) mõlemas uuringus olid nägemishäired, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine,

tursed, kõhukinnisus ja väsimus. Kõige sagedasemad 3. ja 4. raskusastmega kõrvaltoimed (≥ 3%)

mõlemas uuringus olid ALAT tõus ja neutropeenia. Võimalikke tõsiseid kõrvaltoimeid nagu

pneumoniiti ja QT intervalli pikenemist on kirjeldatud lõigus 4.4. Seoses kõrvaltoimetega oli annuste

vähendamine vajalik 6%-l patsientidest uuringus A ja 15%-l patsientidest uuringus B. Raviga seotud

kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi 2%-l patsientidest uuringus A ja 4%-l patsientidest uuringus B.

Märkus: esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas

grupis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse tõsiduse vähenemise järjekorras.

a Uuringus A kasutati NCI kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite (CTCAE) versiooni

3.0, ja uuringus B kasutati NCI CTCAE versiooni 4.0

b Põhineb suurimatel sagedustel uuringu A ja uuringu B vahel

c Sisaldab juhtusid terminite rühmades: tursed (tursed, perifeersed tursed), söögitoruga seotud häired

(gastroösofageaalne reflukshaigus, valulik neelamine, söögitoru valulikkus, söögitoru haavand,

söögitoru põletik, refluksösofagiit, neelamisraskused, ebamugavustunne ülakõhus), neuropaatia

(närvivalu, perifeerne neuropaatia, paresteesia, motoorne või sensomotoorne perifeerne neuropaatia,

tundlikkushäired), nägemishäired (kahelinägemine, fotopsia, ähmastunud nägemine, nägemise

halvenemine, klaaskeha hõljumid), bradükardia (bradükardia, siinusbradükardia) ja väsimus (jõuetus,

väsimus)

d Sisaldab ühte 5. raskusastme juhtu

e Hõlmab neerutsüstide kogumit

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hepatotoksilisus

Esinenud on surmaga lõppenud ravimiga seotud hepatotoksilisust. Need juhud on esinenud ravi ajal

XALKORIga kliinilistes uuringutes vähem kui 1%-l patsientidest. ALAT tõusu rohkem kui 3 x ULN

ja üldbilirubiini tõusu üle 2 x ULN samaaegse alkaalse fosfataasi tõusuta on kliinilistes uuringutes

täheldatud vähem kui 1%-l patsientidest. ALAT tõus 3. või 4. raskusastmele leiti 6%-l patsientidest

uuringus A ning 8%-l patsientidest uuringus B. 3. ja 4. raskusastmega tõusud olid üldiselt

asümptomaatilised ja pöörduvad pärast ravi katkestamist. Patsiendid tavaliselt jätkasid ravi väiksema

annusega ilma retsidiivide tekketa, kuigi ühel patsiendil uuringus A (<1%) ja kolmel patsiendil

uuringus B (1%) oli vaja ravi täielikult lõpetada. Transaminaaside tõus tekkis tavaliselt esimese kahe

ravikuu jooksul. XALKORIt ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientide ravimiseks (vt lõik

4.2, 4.3 ja 4.4). Maksaanalüüse, sealhulgas ALAT, ASAT ja üldbilirubiin, tuleb jälgida kaks korda

kuus ravi esimese kahe kuu jooksul, seejärel kord kuus ja kliinilise vajaduse korral, kusjuures

sagedamini tuleb kordustest teha 2., 3. või 4. astme tõusu korral. Transaminaaside tõusuga patsientide

kohta vt lõik 4.2.

Nägemishäired

Nägemishäired sealhulgas kahelinägemine, fotopsia, ähmastunud nägemine, nägemise halvenemine ja

klaaskeha hõljumid esinesid 76-l (61%) patsiendil uuringus A ja 149-l (57%) patsiendil uuringus B.

Sellest nähust teatati kui kergest (96%), mõõdukast (3%) ja raskest (<1%) ning keskmiselt kulus nende

nähtude ilmnemiseni 15 päeva uuringus A ja 6 päeva uuringus B. Ükski patsient uuringust A ega B ei

vajanud nägemishäirete tõttu annuse kohandamist või krisotiniibravi püsivat lõpetamist, kuigi ühel

patsiendil uuringus A ja kolmel patsiendil uuringus B toimus ravi ajutine katkestamine.

Oftalmoloogiline hindamine tuleb teha juhul, kui nägemishäired püsivad või süvenevad (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired

Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine ja kõhukinnisus olid kõige sagedamini registreeritud

seedetraktiga seotud kõrvalnähud, mille raskusaste oli peamiselt 1. tasemel. Seedetrakti häirete

toetusravi võib sisaldada tavapärast oksendamisvastast ja/või kõhulahtisuse vastast ravi või

lahtistavaid ravimeid.

Närvisüsteemi häired

Tabelis 3 määratletud neuropaatia, peamiselt perifeerne neuropaatia, esines 11-l (9%) patsiendil

uuringus A ja 33-l (13%) patsiendil uuringus B, olles enamasti 1. raskusastmega. Pearinglust ja

maitsetundlikkuse häireid registreeriti nendes uuringutes samuti väga sageli, kuid kõik need oli 1. või

2. raskusastmega.

Laboratoorsed kõrvalekalded/proovid

Transaminaaside tõus

ALAT tõus 3. või 4. raskusastmele leiti 6%-l patsientidest uuringus A ning 8%-l patsientidest uuringus

B. 3. ja 4. raskusastmega tõusud olid üldiselt asümptomaatilised ja pöörduvad pärast ravi katkestamist.

Patsiendid tavaliselt jätkasid ravi väiksema annusega ilma retsidiivide tekketa, kuigi ühel patsiendil

uuringus A (<1%) ja kolmel patsiendil uuringus B (1%) oli vaja ravi täielikult lõpetada. ALAT tõusu

rohkem kui 3 x ULN ja üldbilirubiini tõusu üle 2 x ULN samaaegse alkaalse fosfataasi tõusuta

täheldati olemasolevate laboratoorsete andmete põhjal mõlemas kliinilises uuringus ühel patsiendil

375-st (<0,5%). Maksaanalüüse, sealhulgas ALAT, ASAT ja üldbilirubiin, tuleb jälgida vähemalt kaks

korda kuus ravi esimese kahe kuu jooksul, seejärel kord kuus ja kliinilise vajaduse korral, kusjuures

sagedamini tuleb kordustest teha 2., 3. või 4. astme tõusu korral. Transaminaaside tõusuga patsientide

kohta vt lõik 4.2.

Hematoloogiliste laborianalüüside kõrvalekalded

Uuringus A täheldati <3%-l patsientidest nii leukotsüütide kui ka trombotsüütide langust 3. või 4.

raskusastmele. Neutrofiilide ja lümfotsüütide langust 3. või 4. raskusastmele esines vastavalt 10%-l ja

14%-l patsientidest. Uuringus B täheldati 3%-l patsientidest leukotsüütide langust 3. või 4.

raskusastmele, neutrofiilide langust 3. või 4. raskusastmele 9%-l, lümfotsüütide langust 3. või 4.

raskusastmele esines 14%-l ning trombotsüütide langust 3. või 4. raskusastmele esines <1%-l

patsientidest. Täieliku verepildi analüüsi koos valgeliblede analüüsiga tuleb läbi viia kliinilise

näidustuse korral ning kordusanalüüse tuleb teha sagedamini 3. või 4. raskusastmel esinevate

kõrvalekallete puhul või kui tõuseb palavik või tekib infektsioon. Laboratoorsete vereanalüüside

kõrvalekalletega patsientide kohta vaata lõiku 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

XALKORI üleannustamise kohta andmed puuduvad. Selle ravimpreparaadi üleannustamise ravi

seisneb üldises toetusravis. XALKORI jaoks ei ole antidooti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained – proteiin-kinaasi inhibiitor; ATC-kood:

L01XE16.

Toimemehhanism

Krisotiniib on selektiivne väiksemolekuline ALK retseptori türosiinkinaasi (RTK) ja selle

onkogeensete variantide (st ALK liitumisjuhtude ja valitud ALK mutatsioonide) inhibiitor. Krisotiniib

on samuti hepatotsüütide kasvufaktori retseptori (Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR, c-Met)

RTK inhibiitor. Krisotiniib näitas kontsentratsioonist sõltuvat ALK ja c-Met-i kinaasi aktiivsuse

inhibeerimist biokeemilistes proovides ning rakuproovides inhibeeris see fosforüleerimist ja muutis

kinaasist sõltuvaid fenotüüpe. Krisotiniib näitas tugevat ja selektiivset kasvuinhibitsiooni aktiivsust

ning see indutseeris apoptoosi kasvajarakuliinides, kus väljendusid ALK liitumisjuhud (sealhulgas

EML4-ALK ja NPM-ALK) või ALK või MET geenilookuste amplifikatsioon. Krisotiniib näitas

kasvajavastast toimet, sealhulgas märgitud tsütoreduktiivset kasvajavastast aktiivsust hiirtel, kes

omasid kasvajalist võõrkude, kus esines ALK liitvalke. Krisotiniibi kasvajavastane toime oli annusest

sõltuv ja korreleerus farmakodünaamilise ALK liitvalkude (sealhulgas EML4-ALK ja NPM-ALK)

fosforülatsiooni inhibeerimisega kasvajates in vivo.

Kliinilised uuringud

XALKORI monoteraapia kasutamist ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC ravis uuriti kahes

mitmekeskuselises ühe rühmaga uuringus [uuringud A (A8081001) ja B (A8081005)]. Nendes

uuringutes osalenud patsientidest allpool kirjeldatud haiged said eelnevalt süsteemset ravi paikselt

kaugelearenenud või kaugmetastaasidega haiguse tõttu. Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli mõlemas

uuringus objektiivne ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR), mis põhines RECISTi

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumitel. Teisesed tulemusnäitajad olid aeg

tuumori vastuseni (Time to Tumour Response, (TTR), vastuse kestus (Duration of Response, DR),

haiguse kontrolli alla saamise määr (Disease Control Rate, DCR), progressioonivaba elulemus

(Progression-Free Survival, PFS) ja üldine elulemus (Overall Survival, OS). Randomiseeritud

kliinilistest uuringutest pärinevad võrdlevad efektiivsusandmed ei ole veel kättesaadavad.

Patsientidele anti 250 mg krisotiniibi suukaudselt kaks korda ööpäevas. Uuringute A ja B

demograafilised ning haiguse tunnused on esitatud tabelis 4.

Uuringus A pidi kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel uuringus osalemiseks olema ALKpositiivsed

kasvajad. ALK-positiivsed NSCLC-d määrati mitmete lokaalsete kliinilise uuringute

proovidega.

Andmete kogumise lõpetamisel kaasati uuringusse A 125 eelnevalt ravitud ALK-positiivsete

kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti. Keskmine ravi kestus oli 42 nädalat.

Uuringus B pidi kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel uuringus osalemiseks olema ALKpositiivsed

kasvajad. ALK-positiivsed NSCLC-d määrati „Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit“

analüüsi kasutades.

Andmete kogumise lõpetamisel analüüsiti uuringus B 261 eelnevalt ravitud ALK-positiivsete

kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti. Keskmine ravi kestus oli 25 nädalat.

Uuringute A ja B peamised tõhususe andmed on esitatud tabelis 5.

aVastuse hindamine ei olnud võimalik uuringus A 4 patsiendil ja uuringus B 6 patsiendil

bHinnang põhineb Kaplani-Meieri meetodil

cRECIST-määratletud täieliku ja osalise ravivastusega ning stabiilse haigusega patsientide osakaal 8.

nädalal (uuring A) või 6 nädalal (uuring B)

Mitte-adenokartsinoomi histoloogia

Uuringutest A ja B on saadaval informatsioon ainult 29 patsiendi kohta, kelle ravivastust oli võimalik

hinnata ja kellel oli mitte-adenokartsinoomiga mitteväikerakuline kopsuvähk. Osalist ravivastust

täheldati neist 10 patsiendil objektiivse ravivastuse määraga 31%, mis oli väiksem kui objektiivne

ravivastuse määr uuringutes A (60%) ja B (53%)). Võrdlused objektiivse ravivastuse määraga selles

NSCLC alagrupis, keda raviti standardse keemiaraviga, ei ole veel kättesaadavad (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid

XALKORI kliinilised uuringud ei hõlmanud piisaval hulgal üle 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et

välja selgitada, kas nad reageerivad ravile samamoodi kui nooremad patsiendid. Uuringus A olid 125

patsiendist 18 (14%) üle 65-aastased. Uuringus B olid 261 patsiendist 30 (11%) üle 65-aastased. Ükski

patsient uuringus A või B ei olnud 85-aastane või vanem.

Ajumetastaasidega patsiendid

Uuringusse B võeti kakskümmend patsienti, kellel esinesid asümptomaatilised ajumetastaasid, mida ei

kiiritatud, ja kellest seitsmeteistkümnel oli võimalik anda hinnang nii ajumetastaaside kui kasvaja

süsteemse ravivastuse kohta. Nendest 17 patsiendist kaheksal (47%) avaldusid ravivastused ajus, mis

vastasid või ületasid kasvaja süsteemse ravivastuse ja kahel (25%) patsiendil täheldati täielikku

ajumetastaaside ravivastust. Nendest 17 patsiendist üheksal (53%) avaldusid kasvaja süsteemsed

ravivastused, mis ületasid ajumetastaaside ravivastuse, ja kaheksal (89%) patsiendil täheldati aju

haiguse stabiliseerumist vähemalt kolmel kasvaja hindamisel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada XALKORIga läbi viidud uuringute tulemused

laste NSCLC ühe või mitme alarühma kohta. Kopsuvähk on haiguste loetelus, mille puhul andmetest

lastel on loobutud, sest see haigus ei esine tavaliselt lastel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Heakskiidu tingimused

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et oodatakse

edasisi tõendeid selle ravimi kohta, sealhulgas standardse keemiaravi (pemetrekseed või dotsetakseel)

võrdlusuuringu tulemusi antud näidustusel. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi

ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet

ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast tühja kõhuga suukaudse üksikannuse võtmist saavutab krisotiniib maksimaalse

kontsentratsiooni keskmiselt 4…6 tunniga. Manustamisel kaks korda ööpäevas saavutati

tasakaaluseisund 15 päevaga. Krisotiniibi absoluutse biosaadavuse piiriks oli 43% pärast ühekordse

250 mg annuse suukaudset manustamist.

Rasvane toit vähendas tervetele vabatahtlikele manustatud krisotiniibi 250 mg üksikannuse AUCinf ja

Cmax väärtusi ligikaudu 14% võrra. Krisotiniibi võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Krisotiniibi geomeetriline keskmine jaotusruumala (Vss) oli pärast veenisisese 50 mg annuse

manustamist 1772 liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele plasmast kudedesse.

Krisotiniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro on 91% ja see ei sõltu ravimi

kontsentratsioonist. In vitro uuringud viitavad, et krisotiniib on P-glükoproteiinide (P-gp) substraat.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud näitasid, et krisotiniibi metaboolses lagundamises osalevad peamiselt CYP3A4/5

ensüümid. Peamised metaboolsed rajad inimesel olid piperidiini ringi oksüdatsioon

krisotiniiblaktaamiks ja O-dealküleerimine koos järgneva 2. faasi O-dealküleeritud metaboliitide

konjugatsiooniga.

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel näitasid, et krisotiniib on CYP2B6 ja CYP3A ajast

sõltuv inhibiitor (vt lõik 4.5). In vitro uuringud viitasid, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei

teki tõenäoliselt krisotiniib-vahendatud metabolismi inhibeerimise tulemusel ravimitega, mis on

substraatideks ensüümidele CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või CYP2D6.

In vitro uuringud inimese maksarakkudel viitasid, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki

tõenäoliselt krisotiniibi vahendatud metabolismi indutseerimise tulemusel ravimitega, mis on

substraatideks ensüümile CYP1A2.

Eritumine

Pärast krisotiniibi üksikannust oli krisotiniibi näiv plasma poolväärtusaeg patsientidel 42 tundi.

Pärast radioaktiivselt märgistatud krisotiniibi ühekordset suukaudse 250 mg annuse manustamist

tervetele isikutele eritus väljaheite ja uriiniga vastavalt 63% ja 22% manustatud annusest. Muutmata

kujul esines krisotiniib väljaheites ja uriinis vastavalt umbes 53% ja 2,3% manustatud annusest.

Manustamine koos ravimitega, mis on transporterite substraadid

Krisotiniib on in vitro P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor. Seega, krisotiniib võib suurendada

koosmanustatavate P-gp substraadiks olevate ravimite plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5).

In vitro ei inhibeerinud krisotiniib terapeutilistes annustes inimese maksa transportvalke OATP1B1

või OATP1B3. Seega, kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniibi

vahendatud maksa transporterite inhibeerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks nendele

transporteritele.

Farmakokineetika spetsiifilistes patsientide rühmades

Maksapuudulikkus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole krisotiniibi toimet uuritud. Kliinilistes uuringutes välistati

patsiendid, kellel ALAT või ASAT olid >2,5 x ULN või kui muude pahaloomuliste protsesside tõttu

olid need >5,0 x ULN, aga ka juhul, kui üldbilirubiin oli >1,5 x ULN (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus

Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge (kreatiniini kliirens [CLcr] 60 kuni 90 ml/min) või keskmise

neerukahjustusega (CLcr 30 kuni 60 ml/min) patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide

tasakaaluseisund nendes kahes rühmas sarnanes normaalse neerutalitlusega (CLcr üle 90 ml/min)

patsientidele uuringutes A ja B. Andmed puuduvad raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientide kohta, mistõttu ei saa ametlikke annustamissoovitusi anda (vt lõik 4.2).

Rahvus

Pärast 250 mg kaks korda ööpäevas annuse võtmist olid asiaatidel tasakaaluseisundi krisotiniibi Cmax

ja AUCinf vastavalt 1,57- (90% CI: 1,16…2,13) ja 1,50-kordse (90% CI: 1,10…2,04) erinevusega

võrreldes mitte-asiaatidega.

Eakad patsiendid

Andmed selle alagrupi patsientide kohta on piiratud (vt lõigud 4.2, 4.4, 5.1). Ametlikult ei ole vanuse

mõju krisotiniibi farmakokineetikale hinnatud.

Südame elektrofüsioloogia

Krisotiniibi võimet pikendada QT intervalli hinnati kõigil patsientidel, kes võtsid 250 mg krisotiniibi

kaks korda ööpäevas. Pärast ühekordse annuse manustamist ja tasakaaluseisundi saavutamist koguti

kolme järjestikuse EKG andmed, et hinnata krisotiniibi toimet QT intervallile. QTcF (Fridericia

meetodil korrigeeritud QT) oli ≥500 ms neljal patsiendil 382-st (1%) ning 15-l patsiendil 364-st

(4,1%) esines automaatsel masinloetud EKG hindamisel QTcF pikenemine baastaseme väärtusest ≥60

ms. QTcF andmete tsentraalne kalduvuse analüüs näitas, et QTcF-i kõrgeim kahepoolse 90%

15

usaldusintervalli ülemine piir oli <15 ms protokollis defineeritud ajapunktides. Farmakokineetiline ja -

dünaamiline analüüs viitas seostele krisotiniibi plasmakontsentratsiooni ja QTc vahel (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel hõlmasid kuni 3 kuud kestnud korduva manustamise toksilisuse uuringutes

peamised märklaudorganitega seotud toimed seedetrakti (oksendamine, väljaheite muutused,

kõhukinnisus), südameveresoonkonda (ioonkanalite segablokaad, aeglustunud südame löögisagedus ja

alanenud vererõhk, suurenenud LVEDP, GRS ja PR intervallid ning vähenenud südamelihase

kontraktiilsus) või reproduktiivsüsteemi (testikulaarses pahhüteenis seemnerakkude degeneratsioon,

munasarja folliikulite üksikute rakkude nekroos). Nende leidude korral olid täheldatavat toimet

mitteavaldavad tasemed (NOAEL) kas subterapeutilised või kuni 5-kordsed inimesel kliiniliste

annuste kasutamisel saavutatavad AUC-d. Muud leiud olid ilma toksilisuse korrelatsioonita seotud

toimetega maksale (maksa transaminaaside tõus) ja võrkkesta funktsioonidele ning võimaliku

fosfolipidoosiga mitmetes elundites.

Krisotiniib ei olnud in vitro mutageenne pöördmutatsiooni (Ames) testides bakteritel. Krisotiniib oli

aneugeenne in vitro mikronukleaarses Hiina hamstri munasarjarakkude testis ning in vitro inimese

lümfotsüüdi kromosoomi aberratsioonitestis. Inimese lümfotsüütides täheldati tsütotoksiliste

kontsentratsioonide puhul kromosoomide strukturaalsete aberratsioonide vähest suurenemist.

Aneugeensuse NOAEL oli ligikaudu 4-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus.

Kartsinogeensuse uuringuid krisotiniibiga ei ole läbi viidud.

Loomadel ei ole spetsiifilisi uuringuid krisotiniibi toime väljaselgitamiseks viljakusele läbi viidud,

kuigi rottidel tehtud korduva manustamise toksilisuse uuringute põhjal arvatakse krisotiniibil olevat

kahjulik toime inimese reproduktiivfunktsioonidele ja viljakusele. Annuse ≥ 50 mg/kg/ööpäevas

manustamisel 28 päeva (ligikaudu 2-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) jooksul leiti

isaste rottide suguteedes muutused, mis sisaldasid ka testikulaarses pahhüteenis seemnerakkude

degeneratsiooni. Annuse 500 mg/kg/ööpäevas manustamisel 3 päeva jooksul leiti emaste rottide

suguelundites muutused, mis sisaldasid ka munasarja folliikulite üksikute rakkude nekroosi.

Krisotiniib ei osutunud teratogeenseks tiinetel rottidel või küülikutel. Rottidel täheldati

implanteerumisjärgset embrüote kaotust annustes ≥ 50 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 0,8-kordne

inimestele soovitatava annuse puhul saavutatav AUC) ja rottidel ning küülikutel täheldati

kõrvaltoimeks peetavat loodete kehakaalu langust vastavalt annustes 200 ja 60 mg/kg/ööpäevas

(ligikaudu kahekordne inimestel kliinilise kasutamise korral saavutatav AUC).

Annuse 150 mg/kg/ööpäevas manustamisel üks kord ööpäevas 28 päeva (ligikaudu 7-kordne AUC-l

põhinev inimese kliiniline annus) jooksul leiti noortel rottidel kasvavates pikkades luudes vähenenud

luu moodustumine. Noorloomadel ei ole teisi lastel tekkida võivaid toksilisi toimeid uuritud.

In vitro fototoksilisuse uuringu tulemused näitasid, et krisotiniibil võib olla fototoksiline potentsiaal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak

Propüleenglükool

Kaaliumhüdroksiid

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist korgiga HDPE pudelid, sisaldavad 60 kõvakapslit.

PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldab 10 kõvakapslit.

Iga pappkarp sisaldab 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/10/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.