Xeplion

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XEPLION 25 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 39 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 25 mg

paliperidooniga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon.

Suspensioon on valge või hallikasvalge. Suspensiooni pH on neutraalne (ligikaudu 7,0).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

XEPLION on näidustatud skisofreenia säilitusraviks paliperidooni või risperidooni abil stabiliseeritud

täiskasvanud patsientidel.

Valitud täiskasvanud skisofreeniaga patsientidel ja patsientidel, kes on varem allunud ravile suukaudse

paliperidooni või risperidooniga, võib XEPLION’i kasutada eelneva stabiliseerimiseta suukaudse ravi

abil, kui psühhootilised sümptomid on kerged kuni mõõdukad ning vajalik on pikaajaline süsteravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

XEPLION-ravi soovitatakse alustada 150 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 100 mg

annus nädal hiljem (8. päeval); mõlemad annused manustatakse deltalihasesse, et saavutada kiiresti

raviks vajalik ravimi kontsentratsioon (vt lõik 5.2). Igakuine soovituslik säilitusannus on 75 mg;

mõnele patsiendile on vaja manustada väiksemaid või suuremaid annuseid, mis jäävad soovitatavalt

vahemikku 25 kuni 150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Ülekaalulised või rasvunud patsiendid võivad vajada vahemikku jäävate kõrgemate annuste

manustamist (vt lõik 5.2). Teise annuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või

tuharalihasesse.

Säilitusannust võib igakuiselt kohandada. Annuse kohandamisel tuleks arvestada XEPLION’i

toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega (vt lõik 5.2), kuna säilitusannuste täielik mõju ei

pruugi avalduda mitu kuud.

Üleminek suukaudselt paliperidoonilt või suukaudselt risperidoonilt

Eelmise ravi suukaudse paliperidooni või suukaudse risperidooniga võib katkestada XEPLION-ravi

alustamise ajal. XEPLION-ravi tuleks alustada ülaltoodud lõigu 4.2 alguses kirjeldatud viisil.

Üleminek risperidooni pikatoimeliselt süstelt

Patsientide üleviimisel risperidooni pikatoimelistelt süstetelt alustage järgmise plaanipärase süsti

asemel XEPLION-ravi. XEPLION’i manustamist peaks seejärel jätkama ühekuuliste intervallidega.

Ühenädalane ravi alustamise annustamisrežiim, sh intramuskulaarsed süsted (vastavalt 1. ja 8. päeval),

mida kirjeldatakse ülaltoodud lõigus 4.2, ei ole nõutavad.

Patsiendid, keda on varem stabiliseeritud risperidooni pikatoimeliste süstete erinevate annustega,

võivad vastavalt alljärgnevale saavutada XEPLION’i igakuiste annustega tehtava säilitusravi kestel

sarnase paliperidooni toime.

Risperidooni pikatoimelise süste ja tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni toime

saavutamiseks vajalikud XEPLION’i annused

Eelmine risperidooni pikatoimelise süste annus XEPLION’i süste

25 mg iga 2 nädala järel 50 mg kuus

37,5 mg iga 2 nädala järel 75 mg kuus

50 mg iga 2 nädala järel 100 mg kuus

Antipsühhootiliste ravimite manustamise lõpetamine peab toimuma vastavalt informatsioonile ravimi

määramise kohta. Kui XEPLION’i manustamine katkestatakse, tuleb arvestada selle toimeainet

prolongeeritult vabastava omadusega. Nagu teiste antipsühhootikumide puhul soovitatakse, tuleks

jätkuvate olemasolevate ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) ravi vajadust perioodiliselt uuesti

hinnata.

Vahelejäänud annused

Annuste vahelejäämise vältimine

XEPLION-ravi teine alustusannus tuleks soovitatavalt anda nädal pärast esimest annust. Annuse

vahelejäämise vältimiseks võib patsientidele teise annuse manustada 4 päeva enne või pärast

ühenädalast (8. päeva) ajapunkti. Sellega sarnaselt soovitatakse kolmas ja alustusrežiimile järgnevad

süsted teha iga kuu. Igakuise annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsiente süstida kuni 7 päeva

enne või pärast igakuist ajapunkti.

Kui teise XEPLION’i süste tegemise kuupäev (8. päev ± 4 päeva) jääb vahele, sõltub soovitatav

taasalustamine patsiendi esimesest süstimisest möödunud aja pikkusest.

Vahelejäänud teine alustusannus (vähem kui 4 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest süstest on möödunud vähem kui 4 nädalat, tuleks patsiendile niipea kui võimalik

manustada deltalihasesse teine, 100 mg süste. Kolmas, 75 mg XEPLION’i süste tuleks kas delta- või

tuharalihasesse manustada 5 nädalat pärast esimest süstet (hoolimata teise süste ajastusest). Pärast seda

tuleks järgida normaalset igakuist süstimistsüklit, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni

150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (4...7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest XEPLION’i süstest on möödunud 4 kuni 7 nädalat, jätkake annustamist kahe 100 mg

süstega järgmisel viisil:

1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik;

2. ühe nädala pärast teine süste deltalihasesse;

3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg

kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (rohkem kui 7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest XEPLION’i süstest on möödunud rohkem kui 7 nädalat, alustage annustamist eespool

XEPLION-ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (1 kuu kuni 6 nädalat)

Pärast alustamist tuleks XEPLION’i soovitatavalt süstida kord kuus. Kui viimasest süstest on

möödunud vähem kui 6 nädalat, tuleks eelnevalt stabiliseeritud annus manustada niipea kui võimalik

ja jätkata süstimist ühe kuu tagant.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 nädala kuni 6 kuud)

Kui viimasest XEPLION’i süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, soovitatakse teha järgmist.

25 kuni 100 mg annustega stabiliseeritud patsientide puhul:

1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik sama annusega, millega patsienti varem stabiliseeriti;

2. ühe nädala pärast (8. päeval) teine süste deltalihasesse (sama annus);

3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg

kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

150 mg annusega stabiliseeritud patsientide puhul:

1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik 100 mg annusega;

2. ühe nädala pärast (8. päeval) teine 100 mg annusega süste deltalihasesse;

3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg

kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (rohkem kui 6 kuud). Kui viimasest XEPLION’i süstest on

möödunud rohkem kui 6 kuud, alustage annustamist eespool XEPLION-ravi esialgse soovitusliku

alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Eripopulatsioonid

Eakad

Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 65-aastastel eakatel pole tõestatud.

Üldiselt kehtib normaalse neerude talitlusega vanemaealistele patsientidele sama XEPLION’i

soovituslik annus mis normaalse neerude talitlusega nooremaealistele täiskasvanud patsientidele.

Sellegipoolest võib olla vaja annust kohandada, kuna vanemaealiste patsientide neerude talitlus võib

olla vähenenud (vt annustamissoovitusi neerukahjustusega patsientidele alltoodud lõigust

Neerukahjustus).

Neerukahjustus

XEPLION’i ei ole neerukahjustusega patsientidel süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.2). Kerge

neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≥50 kuni <80 ml/min) soovitatakse

XEPLION-ravi alustada 100 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 75 mg annus nädal

hiljem; mõlemad annused manustatakse deltalihasesse. Soovituslik igakuine säilitusannus on 50 mg

vahemikuga 25 kuni 100 mg vastavalt patsiendi taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

XEPLION’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini

kliirens <50 ml/min) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Vastavalt suukaudse paliperidooniga saadud kogemusele ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega

patsientide puhul annuse kohandamine nõutav. Kuna paliperidooni ei ole raske maksakahjustusega

patsientidel uuritud, on soovitatav selliste patsientide puhul ettevaatlik olla.

Teised eripopulatsioonid

XEPLION’i annuse kohandamise kohta vastavalt soole, rassile või suitsetamisstaatusele soovitusi ei

ole.

Lapsed

XEPLION’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

XEPLION on mõeldud ainult lihasesse manustamiseks. Seda tuleb süstida aeglaselt sügavale

lihasesse. Iga süste peab manustama tervishoiutöötaja. Manustamine peab toimuma ühe süstega.

Annust ei tohi jagada mitmeks süsteks. Annust ei tohi manustada veresoonde ega naha alla.

Kõik 1. ja 8. päeva alustusannused tuleb ravikontsentratsioonide kiireks saavutamiseks deltalihasesse

manustada (vt lõik 5.2). Teise annuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või

tuharalihasesse. Kui süstekoht on valulik ja tekitab talumatut ebamugavustunnet, tuleks kaaluda

deltalihase asemel tuharalihasesse (ja vastupidi) süstimist (vt lõik 4.8). Samuti on soovitatav süstida

vaheldumisi vasakule ja paremale poole (vt all).

XEPLION’i kasutus- ja käsitlemisjuhendit vt pakendi infolehte (meditsiini- ja tervishoiutöötajatele

mõeldud info).

Manustamine deltalihasesse

Soovitatava nõela suuruse, mida XEPLION’i esialgseks ja säilitavaks manustamiseks deltalihasesse

kasutada, määrab patsiendi kaal. Patsientidel, kelle kaal on 90 kg, soovitatakse kasutada 1½-tollist

nõela suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Patsientidel, kelle kaal on <90 kg, soovitatakse kasutada

1-tollist nõela suurusega 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Deltalihase süstete puhul tuleks süstida

vaheldumisi kahte deltalihasesse.

Manustamine tuharalihasesse

Soovitatava suurusega nõel XEPLION’i säilitusannuse manustamiseks tuharalihasesse on 1½-tolline

nõel suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Ravimit tuleks manustada tuharalihase piirkonna ülemisse

välimisse neljandikku. Tuharalihase süstide puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte tuharalihasesse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine patsientidel, kes on tõsiselt erutatud või raskes psühhootilises seisundis

XEPLION’i ei tohiks kasutada tõsise erutuse ega raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille

puhul on õigustatud kohene sümptomite kontroll.

QT intervall

Tuleks olla ettevaatlik paliperidooni väljakirjutamisel teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi

põdevatele patsientidele või patsientidele, kelle perekonnas on esinenud QT pikenemist, ning samuti

koos teiste ravimpreparaatidega kasutamisel, mis pikendavad arvatavasti QT intervalli.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi (NMS) esinemisest, mida

iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, vahelduv teadvus ja kõrged

kreatiin-fosfokinaasi tasemed seerumis. Täiendavate kliiniliste tunnuste hulka võivad kuuluda

müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja akuutne neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad NMS-ile

viitavad tunnused või sümptomid, tuleks kõikide antipsühhootikumide, sh paliperidooni manustamine

katkestada.

Tardiivne düskineesia

Dopamiini retseptori antagonistlike omadustega ravimpreparaate on seostatud tardiivse düskineesia

induktsiooniga, mida iseloomustab valdavalt keele ja/või näo rütmiline tahtmatu liikumine. Tardiivse

düskineesia tunnuste ja sümptomite ilmnemisel tuleks kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sh

paliperidooni manustamise katkestamist.

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Antipsühhootikumide, sh XEPLION’i kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja

agranulotsütoosist. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on agranulotsütoosist teatatud väga harva

(< 1/10 000 patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede

(WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb mõne esimese

ravikuu jooksul jälgida ning kaaluda XEPLION-ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC

languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise

neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku ja muude infektsiooni nähtude ja sümptomite

suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel koheselt ravida. Raskekujulise neutropeeniaga

(neutrofiilide absoluutne arv < 1 x 109/l) patsientidel tuleb XEPLION-ravi lõpetada ning nende WBC

väärtusi tuleb kuni normaliseerumiseni jälgida.

Hüperglükeemia ja melliitdiabeet

Paliperidoonravi ajal on teatatud hüperglükeemiast, melliitdiabeedi tekkest ja olemasoleva diabeedi

ägenemisest. Neil juhtudel oli teatatud eelnevast kehakaalu suurenemisest, mis võis olla soodustavaks

teguriks. Väga harva on sellega seoses teatatud ketoatsidoosist ning harvadel juhtudel koomast.

Soovitav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele.

Mistahes atüüpilise antipsühhootikumi, sh XEPLION’iga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida

hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning

melliitdiabeediga patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine

XEPLION’i kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt

kontrollida.

Hüperprolaktineemia

Koekultuuri uuringute tulemused väidavad, et prolaktiin võib stimuleerida inimesel rinnakasvaja

rakkude kasvu. Kuigi kliinilised ja epidemioloogilised uuringud ei ole hüperprolaktineemiat seni

selgelt antipsühhootikumide manustamisega seostanud, on soovitatav asjakohase anamneesiga

patsientide puhul ettevaatlik olla. Paliperidooni tuleks võimalike prolaktiinist sõltuvate kasvajatega

patsientidel kasutada ettevaatusega.

Ortostaatiline hüpotensioon

Paliperidoon võib oma alfa-blokeeriva toime tõttu mõnel patsiendil ortostaatilist hüpotensiooni

tekitada.

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega (3, 6, 9 ja 12 mg) tehtud

platseeboga kontrollitud 6-nädalase fikseeritud annusega kolme uuringu ühendatud andmete alusel

teatati 2,5%-l suukaudse paliperidooniga ravitud katsealustel esinenud ortostaatilisest hüpotensioonist

0,8% platseeboga ravitud katsealustega võrreldes. Tuleks olla ettevaatlik XEPLION’i kasutamisel

patsientidel, kellel esineb teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus,

müokardi infarkt või isheemia, südame juhtehäired), ajuveresoonkonna haigusi või seisundeid, mille

tõttu on patsiendil kalduvus hüpotensiooni tekkeks (nt vedelikukaotus ja hüpovoleemia).

Krambid

XEPLION’i tuleks kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või muid

seisundeid, mis võivad krambiläve madalamaks muuta.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud ja seega

on soovitatav kerge neerukahjustusega patsientide annust kohandada. XEPLION’i ei soovitata

kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) (vt

lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (Child-Pugh’ klass C). Paliperidooni

kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav ettevaatlik olla.

Vanemaealised dementsust põdevad patsiendid

XEPLION’i ei ole uuritud vanemaealistel dementsust põdevatel patsientidel. XEPLION’i tuleb

kasutada ettevaatusega dementsust põdevatel eakatel insuldi riskiteguritega patsientidel.

Allpool kirjeldatud kogemust risperidooniga peetakse kehtivaks ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus

17 kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsis oli vanemaealistel dementsust põdevatel patsientidel,

keda raviti muude ebatüüpiliste antipsühhootikumidega, kaasa arvatud risperidoon, aripiprasool,

olansapiin ja kvetiapiin, võrreldes platseebot tarbinutega suurenenud suremuse risk. Risperidooniga

ravitute seas oli suremus 4% võrreldes 3,1%-ga platseebo puhul.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed

Platseeboga kontrollitud randomiseeritud kliinilistes uuringutes dementsust põdeval populatsioonil

täheldati mõne ebatüüpilise antipsühhootikumi, sh risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini

kasutamisel umbes 3 korda suuremat ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riski. Selle suurenenud riski

mehhanism on teadmata.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Arstid peaksid kaaluma Parkinsoni tõbe ja Lewy kehadega dementsust (DLB) põdevatele patsientidele

XEPLION’i välja kirjutades nii riske kui ka kasu, kuna mõlemal rühmal võib olla suurenenud maliigse

neuroleptilise sündroomi esinemise risk nagu ka suurenenud tundlikkus antipsühhootikumidele.

Suurenenud tundlikkus võib lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele avalduda segasuse, vaimse

nüristumise, kehahoiaku ebastabiilsuse ja sagedaste kukkumiste näol.

Priapism

Alfa-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumid (sh risperidoon) võivad teadete kohaselt

priapismi tekitada. Turustamisjärgse järelevalve ajal on teatatud ka priapismi esinemisest suukaudse

paliperidooni manustamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleks informeerida, et

kui priapism 3...4 tunni jooksul ei kao, siis peaksid nad kiiresti meditsiinilist abi otsima.

Kehatemperatuuri reguleerimine

Antipsühhootikumidel on omadus segada keha võimet kehasisest temperatuuri vähendada. Tuleks olla

ettevaatlik XEPLION’i väljakirjutamisel patsientidele, kes kogevad seisundeid, mis võivad kehasisese

temperatuuri tõusule kaasa aidata, nt järjekindel treenimine, äärmiselt kuumas keskkonnas viibimine,

samaaegne antikolinergilise toimega ravimpreparaatide manustamine või vedelikukaotuse all

kannatamine.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) esinemise juhtudest.

Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskitegurid,

tuleks enne XEPLION-ravi ja selle ajal kõik võimalikud VTE riskitegurid tuvastada ning ennetavad

meetmed kasutusele võtta.

Antiemeetiline efekt

Paliperidooniga tehtud prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib

inimestel esinedes varjata teatud ravimpreparaatide üleannustamist või selliste seisundite tunnuseid ja

sümptomeid nagu soolesulgus, Reye sündroom ja ajukasvaja.

Manustamine

Tuleb olla hoolikas, et vältida XEPLION’i tahtmatut veresoonde süstimist.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimeid, nt XEPLION’i, on

katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative

floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb

silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimite

kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole

uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleks olla ettevaatlik XEPLION’i väljakirjutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teatavasti

pikendavad QT intervalli, nt IA-klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi

antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned teised

antipsühhootikumid ja mõned malaariavastased ravimid (nt meflokviin). Loend on mõeldud viitena ja

ei ole põhjalik.

XEPLION’i võime teisi ravimeid mõjutada

Paliperidoon ei põhjusta arvatavasti kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid

ravimpreparaatidega, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P-450 isoensüümid.

Teades paliperidooni peamisi mõjusid kesknärvisüsteemile (KNS) (vt lõik 4.8), tuleks XEPLION’i

ettevaatlikult teiste tsentraalse toimega ravimpreparaatidega, nagu anksiolüütikumid, enamik

antipsühhootikume, hüpnootikumid, opiaadid jne või alkohol, kombineerida.

Paliperidoon võib levodopa ja teiste dopamiini agonistide mõju antagoniseerida. Kui seda

kombinatsiooni peetakse vajalikuks, eriti Parkinsoni tõve lõppastmes, tuleks välja kirjutada iga ravi

puhul väikseim efektiivne annus.

XEPLION’i võime tõttu tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4) võib selle manustamisel

teiste sama võimega raviainete, nt teiste antipsühhootikumide, tritsükliliste antidepressantidega,

täheldada lisamõju.

Tuleks olla ettevaatlik paliperidooni kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, mis muudavad

teadaolevalt krambiläve madalamaks (fenotiasiinid või butürofenoonid, tritsüklilised antidepressandid

või SSRI-d, tramadool, meflokviin jne).

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettide manustamine

tasakaaluseisundis (12 mg üks kord päevas) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumitablettidega

(500 mg kuni 2000 mg üks kord päevas) ei mõjutanud valproaadi

tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

XEPLION’i ja liitiumi koostoime uuringut pole tehtud, samas ei ole farmakokineetiline koostoime

tõenäoline.

Teiste ravimite võime XEPLION’i mõjutada

In vitro uuringud näitasid, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad olla paliperidooni ainevahetusega

minimaalselt seotud, kuid puuduvad nii in vitro kui ka in vivo ilmingud, et need isoensüümid

mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Suukaudse paliperidooni manustamine

paroksetiini, tugeva CYP2D6 inhibiitoriga samaaegselt ei näidanud paliperidooni farmakokineetika

suhtes kliiniliselt olulist mõju.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni manustamine üks kord päevas koos

karbamasepiini 200 mg annusega kaks korda päevas põhjustas keskmises tasakaaluseisundis

paliperidooni väärtuste Cmax ja AUC umbes 37%-lise vähenemise. Selle vähenemise põhjuseks on

olulisel määral 35%-line paliperidooni neeru kliirensi suurenemine, mis on tõenäoliselt karbamasepiini

tekitatud neerude P-gp induktsiooni tagajärg. Muutumatul kujul uriini eritunud toimeaine hulga väike

kahanemine viitab sellele, et karbamasepiini koosmanustamisel on CYP ainevahetusele ja

paliperidooni biosaadavusele väike mõju. Suuremate karbamasepiini annuste korral võib tulla ette

paliperidooni kontsentratsioonide suuremaid langusi vereplasmas. Karbamasepiiniga ravi alustamisel

tuleks XEPLION’i annust uuesti hinnata ja vajadusel suurendada. Vastupidi, karbamasepiinravi

katkestamisel tuleks XEPLION’i annust uuesti hinnata ja vajadusel vähendada.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidoonitableti ühe annuse manustamine (12 mg)

koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks-naatriumitablettidega (kaks 500 mg tabletti

üks kord päevas) põhjustas paliperidooni väärtuste Cmax ja AUC umbes 50%-lise tõusu, mis oli

tõenäoliselt suurenenud suukaudse imendumise tagajärg. Kuna mõju süsteemsele kliirensile ei

täheldatud, ei teki arvatavasti toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks-naatriumitablettide ja

XEPLION’i lihasesse manustatava süste kliiniliselt olulist koostoimet. Seda koostoimet ei ole

XEPLION’il uuritud.

XEPLION’i samaaegne kasutamine risperidooniga

Suukaudselt või lihasesse manustatud risperidoon metaboliseeritakse varieeruval määral

paliperidooniks. Seda tuleb arvestada risperidooni või suukaudse paliperidooni manustamisel koos

XEPLION’iga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paliperidooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavaid andmeid. Lihasesse süstitud

paliperidoonpalmitaat ja suukaudselt manustatud paliperidoon ei olnud loomkatsetes teratogeensed,

kuid täheldati muud tüüpi kahjulikke toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal

trimestril antipsühhootikumidega (sh paliperidoon) kokku puutunud vastsündinutel on risk

kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad

sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni,

hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide

esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. XEPLION’i ei tohiks raseduse ajal

kasutada, kui see ei ole just selgelt vajalik.

Imetamine

Paliperidoon eritub rinnapiima sellises koguses, et kui imetavatele naistele manustatakse raviannuseid,

mõjutab see tõenäoliselt rinnalast. XEPLION’i ei tohiks imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid mõjusid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuna

sellel on võimalikud mõjud närvisüsteemile ja nägemisele, nt sedatsioon, unisus, sünkoop, ähmane

nägemine (vt lõik 4.8). Seega ei ole patsientidel soovitatav autot juhtida ega masinatega töötada, kuni

nende individuaalne tundlikkus XEPLION’i suhtes pole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest ravimi kõrvaltoimetest (ADR-id): unetus,

peavalu, ärevus, ülemiste hingamisteede infektsioon, süstekoha reaktsioon, parkinsonism, kehakaalu

suurenemine, akatiisia, agiteeritus, sedatsioon/somnolentsus, iiveldus, kõhukinnisus, pearinglus, lihasskeleti

valu, tahhükardia, treemor, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, kurnatus ja düstoonia.

Nendest kõrvaltoimetest paistsid akatiisia ja sedatsioon/somnolentsus olevat seotud ravimi annusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt on toodud ADR-id, mille esinemisest on teatatud paliperidooni kasutamisel vastavalt

XEPLION’i kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutati järgmisi

termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

<1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi

klass

Ravimi kõrvaltoime

Esinemissagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Ülemiste

hingamisteede

infektsioon,

kuseteede

infektsioon,

gripp

Pneumoonia,

bronhiit,

hingamisteede

infektsioon,

sinusiit, tsüstiit,

kõrvainfektsioon,

silmainfektsioon,

tonsilliit,

tselluliit,

akarodermatiit,

subkutaanne

abstsess

Onühhomükoos

Vere ja

lümfisüsteemi

häired

Valgete

vereliblede arvu

vähenemine,

aneemia,

hematokriti

vähenemine,

eosinofiilide

arvu

suurenemine

Agranulotsütoos

e,

neutropeenia,

trombotsütopeenia

Organsüsteemi

klass

Ravimi kõrvaltoime

Esinemissagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Immuunsüsteemi

häired

Ülitundlikkus Anafülaktiline

reaktsioon e

Endokriinsüsteemi

häired

Hüperprolaktineemia

a

Antidiureetilise

hormooni

liignõristus

Glükoos

uriinis

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Hüperglükeemia,

kaalutõus,

kehakaalu

vähenemine,

suurenenud vere

triglütseriidide

sisaldus

Melliitdiabeet c,

hüperinsulineemia,

suurenenud isu,

anoreksia,

vähenenud isu,

suurenenud vere

kolesterool

Vee-intoksikatsioon

e,

diabeetiline

ketoatsidoos e,

hüpoglükeemia,

polüdipsia

Psühhiaatrilised

häired

Unetus d Erutus,

masendus,

ärevus

Unehäired,

mania,

segasusseisund,

libiido

vähenemine,

närvilisus,

luupainajad

Emotsionaalne

tuimus e,

anorgasmia

Närvisüsteemi

häired

Peavalu Parkinsonism b,

akatiisia b,

sedatsioon/

unisus,

düstoonia b,

pearinglus,

düskineesia b,

treemor

Tardiivne

düskineesia,

krambid d,

sünkoop,

psühhomotoorne

hüperaktiivsus,

asendist tulenev

pearinglus,

tähelepanu

häire, düsartria,

düsgeusia,

hüpoesteesia,

paresteesia

Maliigne

neuroleptiline

sündroom,

tserebraalne

isheemia,

vastuse

puudumine

ärritajate suhtes,

teadvuskaotus,

teadvustaseme

langus,

diabeetiline

kooma e,

tasakaaluhäire,

koordinatsiooni

häire e, pea

kõigutamine e

Silma

kahjustused

Ähmane

nägemine,

konjunktiviit,

kuivsilmsus

Glaukoom e,

silma

liikumishäire,

silmade

pööritamine,

fotofoobia,

suurenenud

pisaravool,

silma

hüpereemia

Kõrva ja

labürindi

kahjustused

Vertigo,

tinnitus,

kõrvavalu

Organsüsteemi

klass

Ravimi kõrvaltoime

Esinemissagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Südame häired Bradükardia,

tahhükardia

Kodade

virvendus,

atrioventrikulaar

ne blokaad, QT

intervalli

pikenemine

EKG-l, asendist

tulenev

ortostaatilise

tahhükardia

sündroom,

kõrvalekalded

elektrokardiogra

mmil,

palpitatsioonid

Siinusarütmia

Vaskulaarsed

häired

Hüpertensioon Hüpotensioon,

ortostaatiline

hüpotensioon

Kopsuemboolia

e,

venoosne

tromboos,

isheemia e,

õhetus

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Köha, nina

kongestsioon

Düspnoe, kopsu

kongestsioon,

vilisev

hingamine,

farüngolarüngeaalne

valu,

ninaverejooks

Uneapnoe

sündroom e,

hüperventilatsioon

e,

aspiratsioonipneumoonia

e,

hingamisteede

kongestsioon,

düsfoonia e

Seedetrakti

häired

Kõhuvalu,

oksendamine,

iiveldus,

kõhukinnisus,

kõhulahtisus,

düspepsia,

hambavalu

Ebamugavustun

ne kõhus,

gastroenteriit,

suukuivus,

meteorism

Pankreatiit,

soolte

obstruktsioon e,

iileus, keele

paistetus,

roojapidamatus,

fekaloom,

düsfaagia,

heiliit e

Maksa ja

sapiteede

kahjustused

Transaminaaside

aktiivsuse tõus

Gammaglutamüültransferaasi

taseme tõus,

maksa

ensüümide

aktiivsuse tõus

Ikterus e

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Lööve Urtikaaria,

pruritus,

alopeetsia,

ekseem, kuiv

nahk, erüteem,

akne

Angioödeem e,

ravimilööve,

hüperkeratoos,

naha värvuse

muutus e,

seborroiline

dermatiit e,

kõõm

13

Organsüsteemi

klass

Ravimi kõrvaltoime

Esinemissagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Lihas-skeleti,

sidekoe ja

luukahjustused

Lihas-skeleti

valu, seljavalu

Lihasspasmid,

liigeste jäikus,

kaelavalu,

artralgia

Rabdomüolüüs e,

kretiinfosfokinaasi

taseme tõus

veres,

ebanormaalne

kehahoiak e,

liigeseturse,

lihasnõrkus

Neerude ja

kuseteede häired

Uriinipidamatus,

pollakisuuria,

düsuuria

Uriinipeetus

Rasedus,

sünnitusjärgsed

ja perinataalsed

seisundid

Ravimi ärajätusündroom

vastsündinutel

(vt lõik 4.6) e

Reproduktiivse

süsteemi ja

rinnanäärme

häired

Erektsioonihäire,

ejakulatsioonihäire,

amenorröa,

hilinenud

menstruatsioon,

menstruatsiooni

häire d,

günekomastia,

galaktorröa,

seksuaalfunktsiooni

häire, eritis

tupest

Priapism e, valu

rinnanäärmes,

ebamugavustunne

rinnanäärmes,

rindade turse,

rindade

suurenemine,

eritis rindadest

Üldised häired

ja manustamiskoha

reaktsioonid

Püreksia,

asteenia,

kurnatus,

süstekoha

reaktsioon

Näo turse,

ödeem d,

ebanormaalne

kõnnak, valu

rinnus,

ebamugavustunne

rinnus,

halb enesetunne,

induratsioon

Hüpotermia,

kehatemperatuuri

langus e,

külmavärinad,

kehatemperatuuri

tõus, janu,

ravimi ärajätusündroom

e,

abstsess

süstekohal,

tselluliit

süstekohal, tsüst

süstekohal e,

hematoom

süstekohal

Vigastus,

mürgistus ja

protseduuri

tüsistused

Kukkumine

14

Organsüsteemi

klass

Ravimi kõrvaltoime

Esinemissagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

a Vt allpool lõik „Hüperprolaktineemia“.

b Vt allpool lõik „Ekstrapüramidaalsed sümptomid“.

c Platseebokontrolliga uuringus teatati melliitdiabeedist 0,32%-l XEPLION-ravi saanud uuritavatest võrreldes vastava

määraga 0,39% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes XEPLION-ravi saanud

uuritavatel oli 0,47%.

d Unetuse mõiste alla kuuluvad: algne unetus, keskperioodi unetus. Krampide mõiste alla kuuluvad: grand mal

krambid; turse mõiste alla kuuluvad: generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus. Menstruatsioonihäire

mõiste alla kuuluvad: ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa

e Ei täheldatud XEPLION’ikliinilistes uuringutes, kuid on esinenud paliperidooni turuletuleku järgselt.

Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui

süsteravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul.

Lisaks ülalkirjeldatud kõrvaltoimetele on risperidooni preparaatide kasutamisel täheldatud järgmisi

kõrvaltoimeid, mida võib oodata ka XEPLION’i kasutamisel:

Närvisüsteemi häired: tserebrovaskulaarne sündmus

Silma kahjustused: lõdva iirise sündroom (operatsiooniaegne)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: räginad

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid (täheldatud risperidooni süstitava ravimvormi

puhul): süstekoha nekroos, süstekoha haavand.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anafülaktiline reaktsioon

Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilisest reaktsioonist pärast

XEPLION’i süstet patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset

paliperidooni.

Süstekoha reaktsioonid

Kõige sagedasem süstekohaga seotud kõrvaltoime on valu. Enamik teatatud reaktsioonidest on kerge

või mõõduka tõsidusega. Katsealuste hinnangud süstekoha valulikkuse kohta visuaalse analoogi

skaalal vähenesid üldiselt aja jooksul sageduse ja intensiivsuse poolest kõikides 2. ja 3. etapi

uuringutes. Deltalihasesse tehtud süsteid tajuti veidi valusamana kui vastavaid tuharalihase süsteid.

Muud süstekoha reaktsioonid olid peamiselt kerge intensiivsusega ning hõlmasid süstekoha

kõvastumist (sage), pruritust (aeg-ajalt) ja mügaraid (harv).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS)

EPS hõlmas kõiki järgnevaid termineid: parkinsonism (siia kuuluvad liigne süljeeritus, lihas-skeleti

jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline

nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak, glabellaarrefleksi häire,

parkinsonismi rahuoleku treemor), akatiisia (siia kuuluvad akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute

jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreatetoos, atetoos ja müokloonus),

düstoonia (siia kuuluvad düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaskokkutõmbed,

lihaskontraktuurid, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näo spasm, larüngospasm,

müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism) ja treemor.

Peab märkima, et haaratud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla tingimata

ekstrapüramidaalset päritolu.

Kaalutõus

13-nädalases uuringus, milles kasutati 150 mg alustusannust, näitas ebatavalise kaalutõusu (≥7%) läbi

teinud katsealuste osakaal annusega seotuse trendi; platseeborühmas oli kaalutõusu määr 5% võrreldes

6%-lise, 8%-lise ja 13%-lise määraga vastavalt XEPLION’i 25 mg, 100 mg ja 150 mg annustega

rühmades.

15

Pikaajalise korduvuse ennetamise uuringu 33-nädalase avatud ülemineku/säilitusperioodi jooksul

vastas 12% XEPLION’iga ravitud katsealustest sellele kriteeriumile (7%-line kaalutõus kahekordse

pimekatse etapist lõpp-punktini); keskmine (SD) kaalumuutus võrreldes avatud uuringu

lähteväärtusega oli +0,7 (4,79) kg.

Hüperprolaktineemia

Kliinilistes uuringutes jälgiti XEPLION’i saavate mõlemast soost katsealuste keskmist prolaktiini

taseme tõusu seerumis. Prolaktiini tasemete tõusmist puudutavate kõrvaltoimete esinemisest (nt

amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) teatati kokku <1% katsealustel.

Klassi mõjud

Antipsühhootikumide kasutamisel võib esineda QT pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid

(ventrikulaarset fibrillatsiooni, ventrikulaarset tahhükardiat), seletamatut äkksurma, südame seiskumist

ja torsade de pointes’i. Antipsühhootikumide manustamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sh

kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi esinemise juhtudest (sagedus teadmata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üldiselt on arvatavateks tunnusteks ja sümptomiteks paliperidooni tuntud farmakoloogiliste mõjude

liialdatud tagajärjed, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT pikenemine ja

ekstrapüramidaalsed sümptomid. Suukaudse paliperidooni üleannustamisel on teatatud torsade de

pointes'i ja ventrikulaarse fibrillatsiooni esinemisest patsiendil. Akuutse üleannustamise korral tuleks

kaaluda võimalust, et kasutatud on mitmeid ravimeid.

Ravivajaduste ja taastumise hindamisel tuleks arvesse võtta ravimi omadust vabastada toimeainet

prolongeeritult ja paliperidooni pikka eliminatsiooni poolväärtusaega. Paliperidoonil ei ole kindlat

antidooti. Rakendada tuleks üldiseid toetavaid ravivõtteid. Vabastage hingamisteed ja säilitage nende

avatus ning tagage piisav hapnikuvarustus ja ventilatsioon.

Kohe tuleks alustada südame-veresoonkonna talitluse jälgimist ja see peaks hõlmama pidevat

elektrokardiograafilist jälgimist võimalike arütmiate tuvastamiseks. Hüpotensiooni ja vereringe

seiskumise ravimiseks tuleks rakendada vastavaid meetmeid, nagu intravenoosne vedeliku ja/või

sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Tõsiste ekstrapüramidaalsete sümptomite korral tuleks

manustada antikolinergilisi aineid. Patsienti tuleks taastumiseni hoolikalt valvata ja jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13

XEPLION sisaldab (+)- ja (–)-paliperidooni ratseemilist segu.

16

Toimemehhanism

Paliperidoon on monoamiini mõjudega selektiivne blokaator, mille farmakoloogilised omadused

erinevad traditsiooniliste neuroleptikumide farmakoloogilistest omadustest. Paliperidoon on tugevalt

seotud serotonergiliste 5-HT2- ja dopaminergiliste D2-retseptoritega. Paliperidoon blokeerib ka alfa-1-

adrenergilisi retseptoreid ja veidi vähem H1-histaminergilisi ja alfa-2-adrenergilisi retseptoreid. (+)- ja

(-)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt

sarnane.

Paliperidoon ei ole seotud kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D2-antagonist,

mis usutavasti leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab see vähem katalepsiat ja

vähendab motoorseid funktsioone vähem kui traditsioonilised neuroleptikumid. Domineeriv

tsentraalse serotoniini antagonism võib vähendada paliperidooni ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete

põhjustamise tendentsi.

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia akuutne ravi

XEPLION’i efektiivsus skisofreenia akuutses ravis tõestati neljas lühiajalises (üks 9-nädalane ja kolm

13-nädalast), randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kahekordse pimekatsega

uuringus, milles uuriti akuutselt taasilmnevate sümptomitega täiskasvanud haiglapatsiente, kes

vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. XEPLION’i fikseeritud annuseid manustati 9-nädalases

uuringus 1., 8. ja 36. päeval ning 13-nädalastes uuringutes lisaks 64. päeval. Täiendavaid suukaudseid

antipsühhootilisi aineid skisofreenia akuutse ravi ajal XEPLION’iga vaja ei olnud. Esmaseks

tulemusnäitajaks määrati positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoori

vähenemine; tulemused on näha alltoodud tabelis. PANSS on kinnitatud mitmeüksuseline nimekiri,

mis koosneb viiest tegurist positiivsete sümptomite, negatiivsete sümptomite, korratute mõtete,

kontrollimatu vaenulikkuse/erutuse ja ärevuse/depressiooni hindamiseks. Funktsioneerimise

hindamiseks kasutati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP) skaalat. PSP on kinnitatud arsti

hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt

kasulikud tegevused (töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ning

häirivad ja agressiivsed käitumised.

13-nädalases uuringus (n=636), milles võrreldi kolme fikseeritud XEPLION’i annust (esimene 150 mg

süste deltalihasesse, millele järgnes kolm tuharalihasesse või deltalihasesse süstitud annust: kas 25 mg

4 nädala kohta, 100 mg 4 nädala kohta või 150 mg 4 nädala kohta) platseeboga, olid kõik kolm

XEPLION’i annust PANSS-i kogutulemuse paranemises platseebost üle. Selles uuringus näitasid

ravirühmad, kelle annuseks oli 100 mg 4 nädala kohta ja 150 mg 4 nädala kohta, kuid mitte 25 mg

4 nädala kohta, PSP tulemustes platseebo suhtes statistilist üleolekut. Need tulemused toetavad

efektiivsust kogu ravi jooksul ja PANSS-i tulemuste paranemist; efektiivsust märgati juba 4. päeval ja

8. päevaks võis täheldada 25 mg ja 150 mg XEPLION’i annuseid saanud rühmade olulist eraldumist

platseebot manustanud rühmadest.

Teiste uuringute tulemused kasvatasid statistiliselt olulisi tulemusi XEPLION’i kasuks, välja arvatud

50 mg annuse puhul ühes uuringus (vt alltoodud tabel).

Skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) kogutulemus – muutused

lähteväärtusest lõpp-punktini – LOCF uuringute R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-

3004 ja R092670-PSY-3007 jaoks: esmase efektiivsuse analüüsikomplekt

Platseebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg

R092670-PSY-3007*

Keskmine lähteväärtus

(SD)

Keskmine muutus (SD)

P-väärtus (platseeboga

võrreldes)

n = 160

86,8 (10,31)

-2,9 (19,26)

--

n = 155

86,9 (11,99)

-8,0 (19,90)

0,034 --

n = 161

86,2 (10,77)

-11,6 (17,63)

<0,001

n = 160

88,4 (11,70)

-13,2 (18,48)

<0,001

R092670-PSY-3003

Keskmine lähteväärtus

(SD)

Keskmine muutus (SD)

P-väärtus (platseeboga

võrreldes)

n = 132

92,4 (12,55)

-4,1 (21,01)

--

--

n = 93

89,9 (10,78)

-7,9 (18,71)

0,193

n = 94

90,1 (11,66)

-11,0 (19,06)

0,019

n = 30

92,2 (11,72)

-5,5 (19,78)

--

R092670-PSY-3004

Keskmine lähteväärtus

(SD)

Keskmine muutus (SD)

P-väärtus (platseeboga

võrreldes)

n = 125

90,7 (12,22)

-7,0 (20,07)

--

n = 129

90,7 (12,25)

-13,6 (21,45)

0,015

n = 128

91,2 (12,02)

-13,2 (20,14)

0,017

n = 131

90,8 (11,70)

-16,1 (20,36)

<0,001

--

R092670-SCH-201

Keskmine lähteväärtus

(SD)

Keskmine muutus (SD)

P-väärtus (platseeboga

võrreldes)

n = 66

87,8 (13,90)

6,2 (18,25)

--

--

n = 63

88,0 (12,39)

-5,2 (21,52)

0,001

n = 68

85,2 (11,09)

-7,8 (19,40)

<0,0001

--

* Uuringu R092670-PSY-3007 puhul manustati kõikide XEPLION’i ravirühmade katsealustele 1. päeval 150 mg ravi

alustusannus, millele järgnes edaspidi määratud annus.

Märkus: tulemuse negatiivne muutus tähistab selle paranemist.

Sümptomite üle kontrolli säilitamine ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamine

XEPLION’i efektiivsus sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise

edasilükkamisel tõestati pikemaajalise, platseeboga kontrollitud, paindlike annustega kahekordse

pimekatsega, mis hõlmas 849 täiskasvanud katsealust, kelle hulgas ei olnud eakaid ja kes vastasid

skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Uuring sisaldas 33-nädalast avatud akuutset ravi ja

stabiliseerimisetappi, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kahekordse pimekatse etappi

sümptomite taasilmnemise jälgimiseks ja 52-nädalast avatud pikendusperioodi. Uuringus manustati

igakuiselt XEPLION’i 25, 50, 75 ja 100 mg annuseid; 75 mg annus oli lubatud vaid 52-nädalasel

avatud pikendusperioodil. Katsealused said esialgu 9-nädalase üleminekuaja kestel XEPLION’i

paindlikke annuseid (25...100 mg), millele järgnes 24-nädalane säilitusperiood, kus katsealuste

PANSS-i tulemus pidi olema ≤75. Annuste kohandamine oli lubatud ainult säilitusperioodi esimesel

12 nädalal. Kokku 410 stabiliseeritud patsienti jaotati juhuslikult XEPLION’i (keskmine kestus

171 päeva [vahemik 1 päevast kuni 407 päevani]) või platseebo (keskmine kestus 105 päeva [vahemik

8 päevast kuni 441 päevani]) manustajateks, kuni nad kogesid varieeruva pikkusega kahekordse

pimekatse etapis skisofreenia sümptomite taasilmnemist. Katse peatati varakult efektiivsuse huvides,

kuna XEPLION’iga ravitud patsientide puhul täheldati, et sümptomite taasilmnemise aeg on võrreldes

platseebot manustanud patsientidega (riskitegur = 4,32; 95% CI: 2,4...7,7) oluliselt pikem (p < 0,0001,

joonis 1).

18

Days since Randomisation (2)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

0

20

40

60

80

100

Placebo N=156 (3)

XEPLION N=156 (4)

Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

Joonis 1. Kaplan-Meieri sümptomite taasilmnemisaja diagramm – vaheanalüüs (ravikavatsuse

vaheanalüüsikomplekt)

(1) Sümptomite taasilmnemist mittekogenud katsealuste hinnanguline protsent

(2) Päevade arv alates randomiseerimisest

(3) Platseebo N = 156

(4) XEPLION N = 156

(5) Log-ranki test, P-väärtus < 0,0001

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama XEPLION’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta skisofreenia puhul. Vaadake lõiku 4.2, et saada infot ravimi kasutamise kohta

pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Paliperidoonpalmitaat on paliperidooni palmitaatestrist eelravim. Paliperidoonpalmitaadi äärmiselt

madala vees lahustuvuse tõttu lahustub see lihasesse süstimise järel aeglaselt, enne kui see

paliperidooniks hüdrolüüsitakse ja suurde vereringesse imendub. Ühe lihasesse süstitud annuse järel

tõusevad paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas järk-järgult, saavutades maksimaalsed

vereplasma kontsentratsioonid keskmiselt 13 päevaga (Tmax). Toimeaine vabanemine algab juba 1.

päeval ja kestab vähemalt 4 kuud.

Pärast ühekordsete annuste deltalihasesse süstimist (25...150 mg) täheldati keskmiselt 28% kõrgemat

väärtust Cmax kui tuharalihasesse süstimisel. Kaks esialgset deltalihasesse süstitavat annust (150 mg 1.

päeval ja 100 mg 8. päeval) aitavad kiiresti ravikontsentratsioone saavutada. XEPLION’i vabanemise

profiili ja annustamisrežiimi tulemuseks on stabiilsed ravikontsentratsioonid. Paliperidooni täielik

toime pärast XEPLION’i manustamist oli 25...150 mg annuste vahemikus annusega proportsioonis ja

üle 50 mg annuste puhul väärtusega Cmax ebaproportsionaalne. XEPLION’i 100 mg annuse keskmine

maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe tasakaaluseisundis oli tuharalihasesse manustamise

järel 1,8 ning deltalihasesse manustamise järel 2,2. Paliperidooni keskmine näiv poolväärtusaeg pärast

XEPLION’i manustamist 25...150 mg annuste vahemikus varieerus 25 päevast 49 päevani.

Paliperidoonpalmitaadi absoluutne biosaadavus XEPLION’i manustamise järel on 100%.

Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist muutuvad (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeerid

vastastikku, saavutades AUC (+) ja (–) suhte, mis on umbes 1,6...1,8.

Ratseemilise paliperidooni seonduvus vereplasma proteiiniga on 74%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Üks nädal pärast ühe suukaudse 1 mg kohese vabanemisega 14C-paliperidooni annuse manustamist

eritus 59% annusest muutumatul kujul uriini, mis näitas, et paliperidooni ei omastata ulatuslikult

maksas. Umbes 80% manustatud radioaktiivsusest oli leitav uriinis ning 11% fekaalides. In vivo

tuvastati neli ainevahetusrada, millest mitte ükski ei moodustanud rohkem kui 6,5% annusest:

dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhenemine. Kuigi

in vitro uuringud pakkusid, et CYP2D6-l ja CYP3A4-l on paliperidooni ainevahetuses oma osa, ei ole

in vivo tõendeid, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli.

Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud pärast paliperidooni suukaudset manustamist

paliperidooni näivas kliirensis CYP2D6 substraatide ulatuslike metaboliseerijate ja kehvade

metaboliseerijate vahel mitte mingisugust tajutavat erinevust. Inimese maksa mikrosoomide in vitro

uuringud näitasid, et paliperidoon ei takista oluliselt ravimpreparaatide ainevahetust, mille

metaboliseerijaks on tsütokroomi P450 isoensüümid, sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6,

CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on P-gp substraat ja kõrgete kontsentratsioonide juures

P-gp nõrk inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ja kliiniline asjakohasus on teadmata.

Pikatoimelise paliperidoonpalmitaadi süste versus suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav

paliperidoon

XEPLION on mõeldud paliperidooni vabanemiseks organismis kuu aja jooksul, samas kui toimeainet

prolongeeritult vabastavat suukaudset paliperidooni manustatakse iga päev. XEPLION’i alustusrežiim

(150 mg / 100 mg deltalihasesse 1. päeval / 8. päeval) on mõeldud tasakaaluseisundis paliperidooni

kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks ravi alustamisel täiendavaid suukaudseid preparaate

kasutamata.

Üldised plasma alustustasemed XEPLION’i kasutamisel jäid 6...12 mg toimeainet prolongeeritult

vabastava suukaudse paliperidooniga täheldatud toimevahemikku. XEPLION’i alustusrežiimi

kasutamine võimaldas patsientidel isegi minimaalse kontsentratsiooniga eelannuse päevadel (8. päev

ja 36. päev) sellesse 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooni

toimeaknasse jääda. Kahe ravimi vaheliste keskmiste farmakokineetiliste profiilide erinevuste tõttu

tuleks nende toodete farmakokineetiliste omaduste otsesel võrdlemisel ettevaatlik olla.

Maksakahjustus

Maks ei metaboliseeri ulatuslikult paliperidooni. Kuigi XEPLION’i ei uuritud maksakahjustusega

patsientidel, ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine

nõutav. Mõõduka maksakahjustusega katsealustel suukaudse paliperidooniga tehtud katses (Child-

Pugh' klass B) olid vabanenud paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas tervete katsealuste

omadega sarnased. Paliperidooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Ühe suukaudse 3 mg annusega toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidoonitableti käitumist

uuriti erinevate neerutalitluse astmetega katsealustel. Paliperidooni eritumine vähenes koos väheneva

hinnangulise kreatiniini kliirensiga. Paliperidooni totaalne kliirens vähenes neerutalitluse kahjustusega

patsientidel keskmiselt 32% kerge (CrCl = 50 väärtusele <80 ml/min), 64% mõõduka

(CrCl = 30 väärtusele <50 ml/min) ja 71% raske (CrCl = 10 väärtusele <30 ml/min) neerukahjustuse

korral, mis vastab toime keskmisele suurenemisele (AUCinf) 1,5, 2,6 ja 4,8 korda võrreldes tervete

katsealuste vastavate väärtustega. Vastavalt piiratud arvule tähelepanekutele XEPLION’i kasutamisel

kerge neerukahjustusega katsealustel ja farmakokineetilistele simulatsioonidele on soovitatav annust

vähendada (vt lõik 4.2).

Eakad

Annuse kohandamise kohta üksnes vanusele tuginedes soovitusi ei ole. Samas tuleb võib-olla siiski

vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemise tõttu annust kohandada (vt ülaltoodud lõik

„Neerukahjustus” ja lõik 4.2).

Kaal

Paliperidoonpalmitaadiga tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud mõnevõrra madalamaid

(10...20%) paliperidooni kontsentratsioone vereplasmas patsientidel, kes on ülekaalulised või

rasvunud, võrreldes normaalkaalus patsientide kontsentratsioonidega (vt lõik 4.2).

Rass

Suukaudse paliperidooniga tehtud uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs ei ole

tõestanud rassiga seotud erinevuste olemasolu paliperidooni farmakokineetilistes omadustes pärast

XEPLION’i manustamist.

Sugu

Meeste ja naiste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamisstaatus

Vastavalt in vitro uuringutele, milles kasutati inimese maksaensüüme, ei ole paliperidoon

CYP1A2 substraat ja seetõttu ei tohiks suitsetamine paliperidooni farmakokineetilistele omadustele

mõju avaldada. Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega tehtud

uuringute andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas suitsetajatel veidi

madalamat paliperidooni toimet kui mittesuitsetajatel. Sellel erinevusel ei ole aga tõenäoliselt kliinilist

tähtsust. Suitsetamise mõju XEPLION’ile ei ole hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lihasesse süstitava paliperidoonpalmitaadi ja suukaudselt manustatava paliperidooni korduvate

annustega mürgisuse uuringud rotil ja koeral demonstreerisid peamiselt farmakoloogilisi mõjusid,

nagu liigne rahulikkus või prolaktiini vahendatud mõjud piimanäärmetele ja suguelunditele.

Paliperidoonpalmitaadiga ravitud loomadel täheldati lihasesse süstimise kohal põletikulise reaktsiooni

tekkimist. Mõnel juhul moodustus mädapaiseid.

Roti reproduktiivsuse uuringutes, milles kasutati suukaudset risperidooni, mis muutub rottidel ja

inimestel ulatuslikult paliperidooniks, täheldati sünnikaalu ja järeltulija ellujäämist puudutavaid

kõrvaltoimeid. Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist tiine roti lihasesse kõige kõrgema annuseni

(160 mg/kg päevas), mis vastab 4,1-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg)

toimetasemele, ei märgatud embrüotoksilisuse ega väärarengute esinemist. Teised dopamiini

antagonistid on tiinetele loomadele manustamisel nende järglaste õppimisvõimele ja motoorsele

arengule negatiivset mõju avaldanud.

Paliperidoonpalmitaat ja paliperidoon ei olnud genotoksilised. Suukaudse risperidooni

kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel oli märgata ajuripatsi adenoomide (hiirel), pankrease

endokriinsete adenoomide (rott) ja piimanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemisjuhtude

sagenemist. Hinnati lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaadi kartsinogeenset potentsiaali rottidel.

Emastel rottidel täheldati annuste 10, 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt olulist piimanäärme

adenokartsinoomide esinemisjuhtude sagenemist. Isastel rottidel ilmnes annuste 30 ja 60 mg/kg kuus

juures statistiliselt oluline piimanäärme adenoomide ja kartsinoomide esinemisjuhtude sagenemine;

manustatud annused vastavad 1,2 ja 2,2-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg)

toimetasemele. Neid kasvajaid võib seostada prolongeeritud dopamiini D2-antagonismiga ja

hüperprolaktineemiaga. Närilistel avastatud kasvajate tähtsus on inimestele avalduva riski seisukohast

teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20

Polüetüleenglükool 4000

Sidrunhappe monohüdraat

Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi ja nõelakattega (bromobutüülkummist) ning

22G 1½-tollise turvanõela (0,72 mm x 38,1 mm) ja 23G 1-tollise turvanõelaga (0,64 mm x 25,4 mm).

Pakendi suurused:

Pakendis on 1 süstel ja 2 nõela.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/672/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

4. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

PP. kuu AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel