RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xyzal, 0,5 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml suukaudset lahust sisaldab 0,5 mg levotsetirisiindivesinikkloriidi.

INN. Levocetirizinum

Teadaolevat toimet omavad abiained 0,675 mg metüülparahüdroksübensoaati/ml 0,075 mg propüülparahüdroksübensoaati/ml 0,4 g vedelat maltitooli/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus. Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xyzal’i suukaudne lahus on näidustatud allergilise riniidi (k.a püsiv allergiline riniit) ja urtikaaria sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutele ning 2-aastastele ja vanematele lastele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja 12-aastased ning vanemad noorukid: Soovitatav ööpäevane annus on 5 mg (10 ml lahust).

Eakad Mõõduka kuni raske neerukahjustusega eakatel patsientidel soovitatakse annust korrigeerida (vt allpool Neerukahjustus).

Neerukahjustus Manustamisintervall tuleb määrata individuaalselt, vastavalt neerufunktsioonile (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus). Annuse kohandamisel lähtuda alljärgnevast tabelist.

Annuse kohandamine neerufunktsiooni häiretega patsientidel: Grupp eGFR Annus ja manustamissagedus Normaalne neerufunktsioon ≥90 5 mg 1 kord ööpäevas Kerge neerufunktsiooni vähenemine 60...<90 5 mg 1 kord ööpäevas Mõõdukas neerufunktsiooni 30...<60 5 mg iga 2 päeva järel vähenemine Raske neerufunktsiooni vähenemine 15…<30 5 mg iga 3 päeva järel Lõppstaadiumis neeruhaigus <15 Vastunäidustatud

Neerukahjustusega lastel tuleb annust kohandada individuaalsest vajadusest lähtuvalt, arvestades patsiendi kreatiniini kliirensit ja kehakaalu. Neerukahjustusega laste kohta konkreetsed andmed puuduvad.

Maksakahjustus Ainult maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Annust soovitatakse kohandada patsientidel, kellel esineb nii maksa- kui neerukahjustus (vt ülalt Neerukahjustus).

Lapsed Lapsed vanuses 6...12 aastat: Soovitatav ööpäevane annus on 5 mg (10 ml lahust).

Lapsed vanuses 2…6 aastat: Soovitatav ööpäevane annus on 2,5 mg, mida manustatakse jagatuna 2 manustamiskorraks, kumbki 1,25 mg (2,5 ml lahust kaks korda ööpäevas).

Kuigi teatud kliiniline teave on saadaval laste kohta vanuses 6 kuud kuni 12 aastat (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2) ei ole see küllaldane, et toetada levotsetirisiini manustamist imikutele ja alla 2-aastastele väikelastele (vt ka lõik 4.4).

Manustamisviis Pakendis on annustamiseks suusüstal. Suusüstlaga mõõdetakse vajalik kogus suukaudset lahust ning valatakse lusikasse või klaasitäis vette. Lahus tuleb sisse võtta suukaudselt vahetult pärast lahjendamist ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Ravi kestus: Intermiteeruva allergilise riniidi korral (sümptomid esinevad vähem kui neljal päeval nädalas või kestvusega vähem kui neli nädalat aasta jooksul) sõltub ravi kestus haiguse kulust ja anamneesist; ravi lõpetatakse sümptomite kadumisel ja raviga taasalustatakse sümptomite uuesti ilmumisel. Püsiva allergilise riniidi korral (sümptomid esinevad rohkem kui neljal päeval nädalas või kestvusega enam kui neli nädalat aasta jooksul) on soovitatav pidev ravi kuni allergeeniga kokkupuute lõpuni.

Levotsetirisiini kasutamise kliiniline kogemus piirdub hetkel 6-kuulise raviperioodiga. Kroonilise urtikaaria ja kroonilise allergilise riniidi ravis on tsetirisiini (ratsemaadi) puhul olemas kuni 1-aastane kliiniline kogemus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, tsetirisiini, hüdroksüsiini, mis tahes teiste piperasiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) alla 15 ml/min (vajavad dialüüsravi).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatus on vajalik ravimi ja alkoholi kooskasutamisel (vt lõik 4.5).

Xyzal suukaudne lahus sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (võib olla ka hilisema avaldumisega).

Tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on epilepsia ja krambioht, kuna levotsetirisiin võib põhjustada krambihoogude süvenemist.

Xyzal suukaudne lahus sisaldab vedelat maltitooli: patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi seda ravimit kasutada. Tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on soodumus kusepeetusele (näiteks lülisamba kahjustus, prostata hüperplaasia), kuna levotsetirisiin võib suurendada kusepeetuse ohtu.

Antihistamiinid aeglustavad allergia nahateste ja enne nende teostamist on vajalik 3-päevane väljauhteperiood.

Levotsetirisiin-ravi lõpetamisel võib tekkida pruuritus, isegi kui neid sümptomeid enne ravi alustamist ei esinenud. Sümptomid võivad kaduda iseenesest. Mõnedel juhtudel võivad sümptomid olla intensiivsed ning vajalik võib olla ravi taasalustamine. Ravi taasalustamisel peaksid sümptomid kaduma.

Lapsed Kuigi teatud kliiniline teave on saadaval laste kohta vanuses 6 kuud kuni 12 aastat (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2) ei ole see küllaldane, et toetada levotsetirisiini manustamist imikutele ja alla 2-aastastele väikelastele.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Levotsetirisiiniga ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud (sh uuringuid CYP3A4 indutseerijatega); uuringud ratsemaatühendi tsetirisiiniga näitasid, et kliiniliselt olulisi koostoimeid (antipüriini, asitromütsiini, tsimetidiini, diasepaami, erütromütsiini, glipisiidi, ketokonasooli ja pseudoefedriinga) ei esine. Korduva manustamise uuringus teofülliiniga (400 mg 1 kord ööpäevas) täheldati tsetirisiini kliirensi vähest langust (16%), samal ajal kui teofülliini omadused ei muutunud tsetirisiiniga koosmanustamisel. Korduva manustamise uuringus ritonaviiriga (600 mg 2 korda ööpäevas) ja tsetirisiiniga (10 mg ööpäevas) suurenes tsetirisiini ekspositsioon ligikaudu 40%, samal ajal kui ritonaviiri oma oli pisut muutunud (-11%) seoses tsetirisiini koosmanustamisega.

Toiduga koosmanustamisel ei vähene levotsetirisiini imendumise ulatus, väheneb aga imendumise kiirus.

Tundlikel patsientidel võib tsetirisiini või levotsetirisiini manustamine koos alkoholi või teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega põhjustada tähelepanu ja sooritusvõime vähenemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Levotsetirisiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Samas, suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) tsetirisiini (levotsetirisiini ratsemaat) kohta näitab, et kasutamisel ei esine väärarenguid ega

kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Levotsetirisiini kasutamist raseduse ajal võib kaaluda kui see on vajalik.

Imetamine Tsetirisiin (levotsetirisiini ratsemaat) eritub inimese rinnapiima. Seetõttu eritub ka tõenäoliselt levotsetirisiin rinnapiima kaudu. Levotsetirisiini kõrvaltoimed võivad esineda imetatavatel imikutel. Seetõttu peab olema ettevaatlik levotsetirisiini määramisel imetavatele naistele.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed levotsetirisiini kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Võrdlevad kliinilised uuringud ei ole tõestanud, et levotsetirisiin soovitatud annuse kasutamisel kahjustaks vaimset erksust, reaktsioonikiirust või autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib mõnedel patsientidel ravi ajal levotsetirisiiniga esineda unisust, väsimust ja jõuetust. Seetõttu peavad patsiendid, kes plaanivad autot juhtida, potentsiaalselt ohtlikke tegevusi sooritada või liikuvate mehhanismidega töötada, arvestama, kuidas nad ravile reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid 12...71-aastaste naiste ja meestega läbi viidud ravimiuuringutes esines vähemalt üks ravimi kõrvaltoime 15,1% levotsetirisiin 5 mg saanud patsientide grupis, võrreldes 11,3%-ga platseebogrupis. Nendest kõrvaltoimetest olid 91,6% kerged kuni keskmise raskusega. Kõrvaltoimete tõttu ravimiuuringutest väljalangemise sagedus oli 1,0% (9/935) levotsetirisiin 5 mg ja 1,8% (14/771) platseebogrupis.

Levotsetirisiini kliinilistes ravimiuuringutes osales 935 patsienti, kes said ravimit soovitatud annuses 5 mg ööpäevas. 1% või suurema esinemissagedusega (sage: ≥1/100 kuni <1/10) täheldati levotsetirisiin 5 mg või platseebo kasutamisel järgmisi kõrvaltoimeid:

Kõrvaltoime eelistermin Platseebo Levotsetirisiin 5 mg (WHOART) (n = 771) (n = 935) Peavalu 25 (3,2%) 24 (2,6%) Unisus 11 (1,4%) 49 (5,2%) Suukuivus 12 (1,6%) 24 (2,6%) Väsimus 9 (1,2%) 23 (2,5%)

Aeg-ajalt (esinemissagedus ≥1/1000 kuni <1/100) täheldati nõrkust või kõhuvalu. Unisuse, väsimuse ja nõrkuse esinemissagedus kokku oli suurem (8,1%) levotsetirisiin 5 mg kui platseebo (3,1%) grupis.

Lapsed Kahes platseebokontrollitud uuringus manustati 159 lapsele, vanuses 6...11 kuud ja 1...6 aastat, levotsetirisiini annuses vastavalt 1,25 mg ööpäevas kahe nädala jooksul ja 1,25 mg kaks korda ööpäevas. Teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse erinevus oli 1% või rohkem vastavalt levotsetirisiini või platseebo puhul.

Organsüsteemi klass ja eelistermin Platseebo (n=83) Levotsetirisiin (n=159) Seedetrakti häired Diarröa 0 3 (1,9%) Oksendamine 1 (1,2%) 1 (0,6%) Kõhukinnisus 0 2 (1,3%)

Närvisüsteemi häired Somnolentsus 2 (2,4%) 3 (1,9%) Psühhiaatrilised häired Unehäired 0 2 (1,3%)

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus manustati 243 lapsele vanuses 6...12 aastat 5 mg levotsetirisiini ööpäevas erineva perioodi vältel (alla 1 nädala...13 nädalat). Teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse erinevus oli 1% või rohkem vastavalt levotsetirisiini või platseebo puhul:

Eelistermin Platseebo (n=240) Levotsetirisiin 5mg (n=243) Peavalu 5 (2,1%) 2 (0,8%) Somnolentsus 1 (0,4%) 7 (2,9%)

Pöörake tähelepanu märkusele, et kuigi on avaldatud kliinilisi andmeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4) 6 kuu...12-aastaste laste kohta, ei ole andmeid piisavalt, et soovitada selle ravimi manustamist imikutele ja alla 2-aastastele väikelastele.

Turuletulekujärgne kogemus Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed on märgitud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni<1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

• Immuunsüsteemi häired: Teadmata: ülitundlikkus, k.a anafülaksia
• Ainevahetus- ja toitumishäired: Teadmata: suurenenud söögiisu
• Psühhiaatrilised häired: Teadmata: agressiivsus, agiteeritus, hallutsinatsioonid, depressioon, unetus, suitsidaalsed mõtted, õudusunenäod
• Närvisüsteemi häired: Teadmata: krambid, paresteesia, pearinglus, minestamine, treemor, düsgeuusia
• Kõrva ja labürindi kahjustused: Teadmata: vertiigo
• Silma kahjustused: Teadmata: nägemishäired, hägune nägemine, okulogüratsioon
• Südame häired: Teadmata: palpitatsioonid, tahhükardia
• Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: Teadmata: düspnoe
• Seedetrakti häired: Teadmata: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus
• Maksa ja sapiteede häired: Teadmata: hepatiit
• Neerude ja kuseteede häired: Teadmata: düsuuria, kusepeetus
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Teadmata: angioneurootiline ödeem, kindla ravimi poolt põhjustatud lööve, pruuritus, lööve, urtikaaria
• Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Teadmata: müalgia, artralgia
• Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Teadmata: turse
• Uuringud: Teadmata: kehakaalu suurenemine, muutused maksafunktsiooni näitavates analüüsides.

Metüülparahüdroksübensoaat ja propüülparahüdroksübensoaat võivad tekitada allergilisi reaktsioone (võib olla ka hilisema avaldumisega).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Pärast ravi lõpetamist levotsetirisiiniga on teatatud pruuritusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise sümptomiteks täiskasvanutel võib olla unisus. Lastel võivad ilmneda esmalt ärevus ja rahutus, millele järgneb unisus.

Üleannustamise ravi Spetsiifiline antidoot levotsetirisiinile puudub. Üleannustamise korral on soovitatav rakendada sümptomaatilist või toetavat ravi. Maoloputust võiks teha vahetult pärast ravimi sissevõtmist. Levotsetirisiin ei ole hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks, piperasiini derivaadid ATC-kood: R06AE09

Toimemehhanism Levotsetirisiin, tsetirisiini (R)-enantiomeer, on tugevatoimeline ja selektiivne perifeersete H - retseptorite antagonist. Seonduvuse uuringud näitasid, et levotsetirisiinil on suur afiinsus inimese H -retseptorite suhtes (Ki = 3,2 nanomooli/l). Levotsetirisiini afiinsus on 2 korda suurem kui tsetirisiinil (Ki = 6,3 nanomooli/l). Levotsetirisiin eraldub H -retseptoritest poolväärtusajaga 115 ± 38 min. 4 tundi pärast ühekordset manustamist on levotsetirisiini retseptorite seotus 90% ja 24 tunni möödudes 57%. Tervete vabatahtlikega teostatud farmakodünaamika uuringud näitavad, et poole väiksema annuse puhul on levotsetirisiini aktiivsus võrreldav tsetirisiini omaga, nii toimes nahale kui ninas. Farmakodünaamilised toimed Levotsetirisiini farmakodünaamilist aktiivsust on uuritud randomiseeritud kontroll-uuringutes.

Võrreldes uuringus levotsetirisiini 5 mg, desloratadiini 5 mg ja platseeboravimi toimet histamiin- indutseeritud lööbe puhul, siis levotsetirisiini ravi vähendas oluliselt lööbe teket, (p<0,001) võrreldes platseebo ja desloratadiiniga, ravimi toime oli suurim esimesel 12 tunnil ja kestis 24 tundi.

Õietolmuallergia sümptomite korral katsemudelis platseeboga kontrollitud uuringutes on 5 mg levotsetirisiini toime algust täheldatud 1 tund pärast ravimi manustamist.

In vitro uuringud (Boyden’i kambrid ja rakukihtide tehnikad) näitavad, et levotsetirisiin pärsib eotaksiini poolt indutseeritud eosinofiilide transendoteliaalset migratsiooni läbi naha- ja

kopsurakkude. Farmakodünaamika eksperimentaaluuring 14-l täiskasvanud patsiendil in vivo (nahakambritehnika) näitas 5 mg levotsetirisiini manustamisel kolme põhilist inhibeerivat toimet esimese 6 tunni jooksul pärast õietolmust põhjustatud reaktsiooni võrreldes platseeboga: VCAM-1 vabanemise inhibeerimine, veresoonte permeaabluse muutmine ja eosinofiilide haaratuse vähendamine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Levotsetirisiini efektiivsust ja ohutust on näidatud mitmetes sesoonset, perenniaalset allergilist riniiti või püsivat allergilist riniiti põdevate täiskasvanud patsientidega läbiviidud topeltpimedates, platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes. Levotsetirisiin vähendas oluliselt allergilise riniidi sümptomeid, kaasa arvatud nasaalset obstruktsiooni mõnedes uuringutes.

6-kuuline kliiniline uuring 551 täiskasvanud patsiendiga (k.a 276 levotsetirisiiniga ravitud patsienti), kes põdesid püsivat allergilist riniiti (sümptomid esinevad 4 päeval nädalas vähemalt 4 järjestikuse nädala vältel) ja olid tundlikud kodutolmulestadele ning õietolmule, näitas, et 5 mg levotsetirisiini oli allergilise riniidi sümptomite koguskoori leevendamisel kogu ravikuuri vältel kliiniliselt ja statistiliselt oluliselt tugevama toimega kui platseebo, kusjuures ilma tahhüfülaksiata. Kogu uuringuperioodi vältel parandas levotsetirisiin oluliselt patsientide elukvaliteeti.

Platseebokontrollitud kliinilises uuringus osales 166 kroonilise idiopaatilise urtikaariaga patsienti, kellest 85 patsienti raviti platseeboravimiga ja 81 patsienti raviti 5 mg levotsetirisiiniga üks kord ööpäevas 6 nädala jooksul. Platseeboravimiga võrreldes vähendas levotsetirisiin oluliselt kiheluse ägedust esimesel nädalal ja kogu perioodi vältel. Samuti parandas levotsetirisiin, võrreldes platseeboravimiga, enam tervisega seotud elukvaliteeti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi alusel.

Urtikaariliste seisundite mudelina kasutati uuringutes kroonilist idiopaatilist urtikaariat. Kuna histamiini vabanemine on urtikaariliste haiguste põhjustajaks, siis eeldati, et levotsetirisiin pakub sümptomaatilist leevendust lisaks kroonilise idiopaatilise urtikaariale ka teiste urikaariliste seisundite puhul.

EKG-s ei põhjustanud levotsetirisiin olulist toimet QT-intervallile.

Lapsed Levotsetirisiini tablettide pediaatrilist ohutust ja efektiivsust on uuritud kahes platseebokontrollitud kliinilises uuringus lastel vanuses 6...12 aastat, kelle diagnoosiks oli vastavalt sesoonne ja perenniaalne allergiline riniit. Mõlemas uuringus parandas levotsetirisiin oluliselt sümptomeid ja tõstis elukvaliteeti.

Mitmed lühi- või pikaajalised kliinilised ohutusuuringud on läbi viidud alla 6-aastastel lastel:

• üks kliiniline uuring, kus 29 allergilise riniidiga last (2...6-aastased) raviti levotsetirisiiniga annuses 1,25 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul
• üks kliiniline uuring, kus 114 allergilise riniidi või kroonilise idiopaatilise urtikaariaga last (1...5- aastased) raviti levotsetirisiiniga annuses 1,25 mg kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul
• üks kliiniline uuring, kus 45 allergilise riniidi või kroonilise idiopaatilise urtikaariaga last (6...11- kuused) raviti levotsetirisiiniga annuses 1,25 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul
• üks pikaajaline (18 kuud) kliiniline uuring 255 atoopiaga patsiendiga (12...24-kuused kaasamise ajal), keda raviti levotsetirisiiniga.

Ohutusprofiil oli sarnane lühiajaliste uuringutega, mis viidi läbi 1...5-aastaste lastega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Levotsetirisiini farmakokineetika on lineaarne, annusest ja ajast sõltumatu ning väikeste varieeruvustega patsientide vahel. Farmakokineetiline profiil on ühesugune ravimi manustamisel üksiku enantiomeerina või tsetirisiinina. Ühe enantiomeeri muutumist teiseks ravimi imendumisel ja eliminatsioonil pole täheldatud.

Imendumine Pärast suu kaudu manustamist imendub levotsetirisiin kiiresti ja ulatuslikult. Täiskasvanutel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas 0,9 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon saabub 2 päeva pärast. Tüüpiliselt on maksimaalne kontsentratsioon pärast 5 mg ühekordset üks kord ööpäevas manustamist 270 nanogrammi/ml ja pärast 5 mg korduvat manustamist üks kord ööpäevas 308 nanogrammi/ml. Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei mõjuta toit, ent maksimaalne kontsentratsioon väheneb ja saabub hiljem. Jaotumine Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad, samuti ka levotsetirisiini tungimise kohta läbi hematoentsefaalbarjääri. Rottidel ja koertel on kõige kõrgem kontsentratsioon kudedest leitud maksas ja neerudes, kõige madalam aga kesknärvisüsteemis. Inimesel on levotsetirisiini seonduvus plasmavalkudega 90%. Levotsetirisiini jaotumine on piiratud, kuna jaotusruumala on 0,4 l/kg.

Biotransformatsioon Inimestel metaboliseerub vähem kui 14% levotsetirisiini annusest ning seetõttu on geneetilisest polümorfismist või ensüümiinhibiitorite samaaegsest kasutamisest tulenevad erinevused ebaolulised. Metabolism toimub aromaatse oksüdatsiooni, N- ja O-dealküülimise ning tauriinkonjugatsiooni teel. Dealküülimist vahendab peamiselt CYP3A4, samal ajal kui aromaatses oksüdatsioonis osaleb mitmeid ja/või kindlakstegemata CYP isoensüüme. Levotsetirisiin ei mõjutanud CYP isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 aktiivsust kontsentratsioonide juures, mis on tunduvalt suuremad 5 mg suukaudse annuse manustamise järgselt saavutatud maksimaalsetest kontsentratsioonidest. Piiratud metabolismi ja metaboolse inhibeeriva toime puudumise tõttu ei ole tõenäolised levotsetirisiini koostoimed teiste ainetega või vastupidi.

Eritumine Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel on 7,9 ± 1,9 tundi. Väikestel lastel on poolväärtusaeg lühem. Keskmine näiv kogukliirens täiskasvanutel on 0,63 ml/min/kg. Levotsetirisiin ja metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga (keskmiselt 85,4% annusest). Roojaga eritub vaid 12,9% annusest. Levotsetirisiin eritub nii glomerulaarfiltratsiooni kui aktiivse tubulaarsekretsiooni teel.

Erirühmad Neerukahjustus Levotsetirisiini kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levotsetirisiini manustamisintervalli (vt lõik 4.2). Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on kogukliirens vähenenud ligikaudu 80% võrreldes tervete katseisikutega. Standardse 4-tunnise hemodialüüsi protseduuri käigus eemaldati organismist <10% levotsetirisiinist.

Lapsed Pediaatrilise farmakokineetilise kliinilise uuringu (5 mg levotsetirisiini ühekordse annuse suukaudne manustamine 14 lapsele vanuses 6...11 aastat, kehakaaluga 20...40 kg) tulemused näitasid, et C ja AUC väärtused olid 2 korda kõrgemad võrreldes ristuuringu tulemustega tervetel täiskasvanutel. Pediaatrilistel patsientidel oli keskmine C 450 ng/ml, ilmnes keskmiselt 1,2 tunni jooksul, kehakaalule normaliseeritud, üldine kliirens oli 30% suurem ja eritumise poolväärtusaeg 24% lühem, võrreldes täiskasvanutega. Alla 6-aastastel lastel ei ole läbi viidud spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid. Retrospektiivne populatsiooni farmakokineetiline uuring viidi läbi 323 osalejaga (181 last vanuses 1…5 aastat, 18 last vanuses 6…11 aastat ja 124 täiskasvanut vanuses 18...55 aastat), kellele manustati ühekordne või mitmekordne levotsetirisiini annus 1,25...30 mg. Selle uuringu andmed viitasid, et üks kord ööpäevas 1,25 mg annuse manustamisel 6 kuu...5-aastastele lastele on plasmakontsentratsiooni väärtused eeldatavalt sarnased täiskasvanutel saavutatuga, kellele manustati üks kord ööpäevas 5 mg. Eakad

Eakate patsientide kohta on farmakokineetilisi andmeid piiratult. Uuringu (manustati 1 kord ööpäevas suukaudselt 30 mg levotsetirisiini 6 päeva jooksul 9 eakale patsiendile vanuses 65...74 aastat) tulemused viitavad ligikaudu 33% madalamale üldkliirensile võrreldes nooremate täiskasvanutega. Ratseemilise tsetirisiini dispositsioon on näidanud, et see on sõltuv pigem neerufunktsioonist kui vanusest. Sama leid kehtib ka levotsetirisiini kohta, kuna nii levotsetirisiin kui ka tsetirisiin erituvad valdavalt uriiniga. Seetõttu tuleb eakatel patsientidel levotsetirisiini annust kohandada vastavalt neerufunktsioonile.

Sugu Võimalikku soolist toimet farmakokineetikale hinnati 77 patsiendil (40 meest ja 37 naist). Poolväärtusaeg oli kergelt lühem naistel (7,08 ± 1,72 tundi) võrreldes meestega (8,62 ± 1,84 tundi); samas oli kehakaalul põhinev oraalne kliirens naistel (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) sarnane meestele (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Samad päevaannused ja annustamisskeemid on kohandatavad normaalse neerufunktsiooniga meestele ja naistele.

Rass Rassi toimet levotsetirisiinile pole uuritud. Kuna levotsetirisiin eritatakse peamiselt neerude kaudu ja kuna puuduvad olulised rassilised erinevused kreatiniini kliirensi osas, siis arvatakse, et levotsetirisiini farmakokineetilised omadused ei erine erinevate rasside lõikes. Ratseemilise tsetirisiini rassilisi kineetilisi erinevuseid pole täheldatud.

Maksakahjustus Levotsetirisiini farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel pole uuritud. Kroonilise maksahaigusega (hepatotsellulaarne, kolestaatiline ja biliaarne tsirroos) patsientidele manustati ühekordselt 10 või 20 mg ratseemilise tsetirisiini ühendit ja neil täheldati poolväärtusaja 50% tõusu koos kliirensi vähenemisega 40%, võrreldes tervete vabatahtlikega.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Toime histamiinist põhjustatud nahareaktsioonidele ei ole seotud plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat (pH reguleerimiseks) Jää-äädikhape (pH reguleerimiseks) Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Propüülparahüdroksübensoaat (E216) Glütserool 85% Vedel maltitool (E965) Naatriumsahhariin Tutti frutti maitseaine sisaldab: triatsetiin (E1518) bensaldehüüd apelsiniõli vanilliin etüülbutüraat apelsiniõli kontsentraat isoamüülatsetaat allüülheksanoaat gammaundekalaktoon

tsitraal geraniool tsitronellool alfa-tokoferool (E307) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmast avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kartongkarbis on tüüp III merevaigukollane klaaspudel, suletud polüpropüleenist lastekindla keermestatud turvakorgiga, samuti on karbis 10 ml (gradueeritud 0,25 ml kaupa) suusüstal (polüetüleenist, polüstüreenist).

Pakendi suurused: 75 ml, 150 ml ja 200 ml. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma Oy Finland Bertel Jungin aukio 5 02600 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER

517606

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.06.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2022