RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 464 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks üheannuseline viaal sisaldab naatriumlenakapaviiri koguses, mis vastab 463,5 mg lenakapaviirile 1,5 ml-s.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Läbipaistev kollane või pruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Yeytuo süstelahuse kasutamine koos ohutu seksuaalkäitumisega on näidustatud kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooni riski täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, kellel on suurenenud HIV-1 infektsiooni nakatumise risk (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Yeytuot peab määrama HIV ennetamise kogemusega arst.

Kõik süstid peab tegema tervishoiutöötaja.

Enne lenakapaviiri kasutamise alustamist, enne iga järgmist süsti ning täiendavalt kliinilise näidustuse korral tuleb kõiki isikuid testida HIV-1 suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kombineeritud antigeeni/antikehade test ja HIV RNA põhine test peavad olema negatiivsed. Ravimi määrajatel soovitatakse teha patsientidele mõlemad testid, isegi kui HIV RNA põhise testi tulemus tuleb alles pärast lenakapaviiri kasutamise alustamist. Kui kombineeritud testimise võimalus mõlema testiga ei ole saadaval, tuleb testid teha kohalike juhendite kohaselt. Enne Yeytuo kasutamise alustamist peavad tervishoiutöötajad kindlaks tegema isikud, kellele sobib vajalike algannuste ja seejärel iga 6 kuu järel manustatavate süstidega annustamisskeem, ning nõustama neid isikuid plaaniliste annustamisvisiitide järgimise olulisuse osas (vt lõik 4.4).

Annustamine

Annustamisskeem täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg koosneb kohustuslikust algannusest (subkutaansed süstid ja suukaudsed tabletid), millele järgneb annustamine iga 6 kuu järel (subkutaansed süstid) (tabel 1).

Suukaudseid tablette võib võtta nii toiduga kui ka ilma (vt Yeytuo tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

Tabel 1. Annustamisskeem lenakapaviiri kasutamise alustamiseks ja jätkamiseks

1. päev 927 mg subkutaanse süstina (2 × 1,5 ml süstib)

2. päev 600 mg suukaudselt (2 × 300 mg tabletti)

Iga 6 kuu järel 927 mg subkutaanse süstina (2 × 1,5 ml süstib) (26 nädalat)c ± 2 nädalat a Nõutav on annustamisskeem täieliku algannusega, mis koosneb subkutaansetest süstidest ja suukaudsetest tablettidest; lenakapaviiri efektiivsus on tõestatud ainult selle annustamisskeemiga. b Kaks süsti, neist teine vähemalt 5 cm kaugusele esimesest (vt „Manustamisviis“). c Alates viimase süsti kuupäevast. Vahelejäänud annus

Süstide teadaolev edasilükkumine Kui annustamise jätkamisel on ette teada plaanilise 6 kuu järel manustatava süsti edasilükkumine rohkem kui 2 nädalat, võib vahepeal, kuni süstidega jätkamiseni, kasutada lenakapaviiri suukaudseid tablette (vajaduse korral kuni 6 kuu jooksul). Vahepealset suukaudset manustamist tuleb alustada 26 kuni 28 nädala jooksul alates viimasest süstist. Annustamisskeem on 300 mg (1 tablett) suu kaudu iga 7 päeva järel. Süstitavate annustega võib jätkata 7 päeva jooksul alates viimasest suukaudsest annusest (vt tabel 1).

Vahelejäänud süstid Kui kasutamise jätkamise ajal on viimasest süstist möödunud rohkem kui 28 nädalat ja vahepeal ei ole suu kaudu lenakapaviiri tablette võetud, tuleb annustamisskeemi uuesti alustada 1. päevast algannustega (vt tabel 1).

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja lenakapaviiri annust kohandada. Lenakapaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel isikutel on andmed piiratud (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 15 ml/min) ei ole vaja lenakapaviiri annust kohandada. Lenakapaviiri kasutamist ei ole uuritud lõppfaasis neeruhaigusega (CrCl < 15 ml/min või neeruasendusravi) isikutel (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb neil isikutel lenakapaviiri kasutada ettevaatusega. Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega isikutel (Childi-Pugh’ klass A või B) ei ole vaja lenakapaviiri annust kohandada. Lenakapaviiri kasutamist ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega isikutel (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 5.2), seepärast tuleb lenakapaviiri neil isikutel kasutada ettevaatusega.

Lapsed Lenakapaviiri ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 35 kg kaaluvatel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Lenakapaviiri süste võib teha ainult subkutaanselt kõhu või reie piirkonda (kaks süsti, teine süst vähemalt 5 cm kaugusele esimesest süstist) ja need peab tegema tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6). MITTE manustada intradermaalselt (vt lõik 4.4). Ettevalmistus- ja manustamisjuhiseid vt pakendi infolehe lõigust „Kasutusjuhend“. Kasutusjuhend on kaardi kujul olemas ka süstekomplektis.

Pärast lenakapaviiri süstimist moodustub manustamiskohale naha alla ravimidepoo, millest lenakapaviir aeglaselt vabaneb. Mõnel inimesel võib selle tõttu tekkida süstekohas sõlmeke (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine teadmata HIV-1 staatusega isikutel (vt lõik 4.4).

Manustamine koos CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate indutseerijatega, nagu:

• mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin;
• krambivastased ained: karbamasepiin, fenütoiin;
• taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

(vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ennetusstrateegia

Yeytuot tohib kasutada HIV-1-ga nakatumise ennetamiseks ainult kinnitatult HIV-negatiivsetel isikutel. Enne lenakapaviiri kasutamise alustamist tuleb kinnitada HIV-1 negatiivne staatus. Enne iga järgmist lenakapaviiri süsti ning lisaks kliinilise näidustuse korral tuleb isikuid HIV-1 suhtes uuesti testida.

Hiljutise (< 1 kuu) HIV-1-ga kokkupuute kahtluse korral või ägeda HIV-1 infektsiooni sümptomite tekkimisel tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Yeytuot tuleb kasutada HIV-1-ga nakatumise ennetamiseks sugulisel teel levivate haigustega (STLH) nakatumise riski vähendamise strateegia raames. Tuleb kindlaks teha isikud, kellele sobib vajalike algannuste ja seejärel iga 6 kuu järel manustatavate süstidega annustamisskeem. Nõutavate alg- ja jätkuannustega annustamisskeemi (vt lõik 4.2) mittejärgimisel võib isik saada HIV-1 infektsiooni. Isikuid tuleb nõustada ja toetada lenakapaviiri manustamise ajakava järgimise ning muude STLH-de ennetamise meetmete kasutamise ning HIV-1 ja teiste STLH-de suhtes testimise olulisuse osas.

Nõutavate algannuste manustamise 2. päevaks saavutati olulise viirusvastase aktiivsusega seotud lenakapaviiri keskmised plasmakontsentratsioonid, mis püsisid kogu 26-nädalase annustamisintervalli jooksul (vt lõik 5.2). Täpne aeg alates lenakapaviiri kasutamise algusest HIV-1 kokkupuute-eelseks profülaktikaks kuni maksimaalse kaitse tekkimiseni HIV-1 infektsiooni vastu ei ole teada. Resistentsuse tekke risk

Lenakapaviir ei pruugi alati olla HIV-1 infektsiooni ennetamisel efektiivne (vt lõik 5.1). Lenakapaviiriresistentsuse tekke risk võib esineda juhul, kui isik nakatub HIV-1-ga kas enne Yeytuo kasutamise algust või selle ajal või pärast Yeytuo kasutamise lõpetamist. Selle riski vähendamiseks on oluline kinnitada HIV-1 negatiivne staatus enne iga järgmist süsti ning lisaks kliinilise näidustuse korral. Ainult Yeytuost täielikuks HIV-1 raviskeemiks ei piisa ning mõnedel diagnoosimata HIV-1 infektsiooniga isikutel on tekkinud ainult Yeytuo kasutamisel mutatsioonid. Kinnitatud HIV-1-ga isikutel tuleb kohe alustada täielikku HIV-1 raviskeemi, et vähendada resistentsuse tekke riski.

Pikaajalised toimed

Lenakapaviiri jääkkontsentratsioonid võivad jääda inimese süsteemsesse vereringesse pikemaks ajaks (kuni 12 kuud või kauem). Need kontsentratsioonid võivad mõjutada teiste ravimite (nt tundlikud CYP3A ja/või P-gp substraadid), millega alustatakse ravi 9 kuu jooksul pärast lenakapaviiri viimast subkutaanset annust, kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Kui lenakapaviiri kasutamine lõpetatakse ja on kliiniliselt näidustatud jätkata kokkupuute-eelset profülaktikat, tuleb kaaluda kokkupuute-eelse profülaktika alternatiivseid vorme ning alustada nendega 28 nädala jooksul pärast viimast lenakapaviiri süsti.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid väära manustamise korral Väära manustamisega (intradermaalse süstimisega) on seostatud tõsiseid süstekoha reaktsioone, sh nekroosi ja haavandite tekkimist. Yeytuo süste võib teha ainult subkutaanselt (vt lõik 4.2).

Aeglaselt paranevad või mitteparanevad sõlmekesed või kõvastumised süstekohas Yeytuo manustamisel võib tekkida süstekoha reaktsioone, sealhulgas sõlmekesi ja kõvastumisi. Tervishoiutöötaja peab patsiente teavitama, et sõlmekesed või kõvastumised süstekohas võivad paraneda kauem kui teised süstekoha reaktsioonid või ei pruugi paraneda (vt lõik 4.8). Mehhanism, mis mõnel inimesel süstekoha sõlmekeste püsimist põhjustab, ei ole täielikult teada, kuid võib olla seotud nahaaluse ravimidepooga ja sellega seotud reaktsiooniga võõrkehale süstekohas. Mitteparanevaid süstekoha reaktsioone tuleb kliiniliselt jälgida.

Teiste ravimite samaaegne manustamine

Manustamine koos teiste ravimitega, mis on CYP3A ja P-gp mõõdukad indutseerijad, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Manustamine koos ravimitega, mis on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid (st kõik kolm teed), ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes süstis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju lenakapaviiri farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 substraat. CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad indutseerijad võivad lenakapaviiri plasmakontsentratsioone oluliselt vähendada, mille tagajärjel lenakapaviiri efektiivsus võib väheneda. Lenakapaviiri samaaegne manustamine CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate indutseerijatega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP3A ja P-gp mõõdukad indutseerijad võivad lenakapaviiri plasmakontsentratsioone vähendada. Lenakapaviiri samaaegne manustamine CYP3A ja P-gp mõõdukate indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid koos (st kõik kolm teed) võivad oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni, seetõttu ei ole nende koos manustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A4 tugevad inhibiitorid üksinda või CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid koos ei suurenda kliiniliselt olulisel määral lenakapaviiri kontsentratsiooni.

Lenakapaviiri toime muude ravimite farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Lenakapaviiri manustamisel koos kitsa terapeutilise indeksiga tundliku CYP3A ja/või P-gp substraadiga tuleb olla ettevaatlik. Lenakapaviir ei ole BCRP kliiniliselt oluline inhibiitor ega inhibeeri OATP-d. Kliinilised ravimite koostoimete andmed, mille kohaselt lenakapaviiri toime vähenes, on uuringutest suukaudse lenakapaviiriga. Subkutaanse lenakapaviiri kasutamise kohta ei ole kliinilisi ravimite koostoimete andmeid saadaval.

Tabel 2. Yeytuo koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise Mõju kontsentratsioonile Soovitus Yeytuoga koos kategooria järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED Rifampitsiina,b Lenakapaviir: Koosmanustamine on vastunäidustatud (600 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↓84% (vt lõik 4.3). (CYP3A tugev indutseerija C : ↓55% ning P-gp ja UGT indutseerija) Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine ei ole soovitatav (vt Rifapentiin lõik 4.4). KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koos manustamine on vastunäidustatud Fenütoiin (vt lõik 4.3). Okskarbasepiin Koos manustamine ei ole soovitatav (vt Fenobarbitaal lõik 4.4). TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Koostoimeid ei ole uuritud. Koos manustamine on vastunäidustatud perforatum) (vt lõik 4.3).

Ravim terapeutilise Mõju kontsentratsioonile Soovitus Yeytuoga koos kategooria järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta RETROVIIRUSVASTASED AINED Atasanaviir/kobitsistaatb,c,d Lenakapaviir: Lenakapaviiri manustamine koos (300 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 321% CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate ööpäevas) (CYP3A tugev C : ↑ 560% inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt inhibiitor ja UGT1A1 ja P-gp lõik 4.4). inhibiitor) Efavirensb,c,d (600 mg üks Lenakapaviir: Koos manustamine ei ole soovitatav (vt kord ööpäevas) (CYP3A AUC: ↓ 56% lõik 4.4). mõõdukas indutseerija ja P-gp C : ↓ 36% indutseerija) Kobitsistaatb,c,d (150 mg üks Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse kohandamine ei kord ööpäevas) (CYP3A tugev AUC: ↑ 128% ole vajalik. inhibiitor ja P-gp inhibiitor) C : ↑ 110% Darunaviir/kobitsistaatb,c,d Lenakapaviir: (800 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 94% ööpäevas) (CYP3A tugev C : ↑ 130% inhibiitor ning P-gp inhibiitor ja indutseerija) Tenofoviiralafenamiidc,e Tenofoviiralafenamiid: Tenofoviiralafenamiidi annuse (25 mg) AUC: ↑ 32% kohandamine ei ole vajalik. (P-gp substraat) C : ↑ 24% TUNGALTERA DERIVAADID Dihüdroergotamiin Koostoimeid ei ole uuritud. Dihüdroergotamiini või ergotamiini Ergotamiin manustamisel koos lenakapaviiriga FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil Koostoimeid ei ole uuritud. PDE-5 inhibiitorite kasutamine Tadalafiil pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni Vardenafiil PDE-5 inhibiitorite raviks: manustamine koos tadalafiiliga

Ravim terapeutilise Mõju kontsentratsioonile Soovitus Yeytuoga koos kategooria järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta KORTIKOSTEROIDID (süsteemsed) Deksametasoon Koostoimeid ei ole uuritud. Lenakapaviiri manustamine koos Hüdrokortisoon/kortisoon kortikosteroididega, mille HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Koostoimeid ei ole uuritud. Ravi lovastatiini ja simvastatiiniga Simvastatiin tuleb alustada kõige väiksemast Atorvastatiin Atorvastatiini annuse kohandamine ei Pitavastatiinc,e (2 mg Pitavastatiin: Pitavastatiini ja rosuvastatiini annuse ühekordse annusena; AUC: ↔ kohandamine ei ole vajalik. samaaegselt või 3 päeva pärast C : ↔ lenakapaviiri) (OATP substraat) Rosuvastatiinc,e (5 mg Rosuvastatiin: ühekordse annusena) AUC: ↑ 31% (BCRP ja OATP substraat) C : ↑ 57% ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vajalik on ettevaatus ning soovitatav

Ravim terapeutilise Mõju kontsentratsioonile Soovitus Yeytuoga koos kategooria järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Midasolaamc,e (2,5 mg Midasolaam: Midasolaami või triasolaami ühekordse annusena; AUC: ↑ 259% manustamisel koos lenakapaviiriga on suukaudne; samaaegne C : ↑ 94% vajalik ettevaatus. manustamine) (CYP3A substraat) 1-hüdroksümidasolaamg: Midasolaamc,e (2,5 mg Midasolaam: ühekordse annusena; AUC: ↑ 308% suukaudne; 1 päev pärast C : ↑ 116% lenakapaviiri) (CYP3A substraat) 1-hüdroksümidasolaamg: Triasolaam Koostoimeid ei ole uuritud. ANTIKOAGULANDID Otsesed suukaudsed Koostoimeid ei ole uuritud. Võimaliku veritsusriski tõttu võib olla antikoagulandid vajalik otseste suukaudsete Rivaroksabaan antikoagulantide Lisateave otseste suukaudsete Dabigatraan plasmakontsentratsioon võib antikoagulantide kasutamise kohta Edoksabaan lenakapaviiriga koos manustamisel koos CYP3A mõõdukate inhibiitoritega SEENEVASTASED AINED Vorikonasoola,b,h (400 mg Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse kohandamine ei kaks korda ööpäevas / 200 mg AUC: ↑ 41% ole vajalik. kaks korda ööpäevas) C : ↔ (CYP3A tugev inhibiitor) Itrakonasool Koostoimeid ei ole uuritud. Ketokonasool H2-RETSEPTORITE ANTAGONISTID Famotidiina,b (40 mg üks kord Famotidiin: Famotidiini annuse kohandamine ei ole ööpäevas, 2 tundi enne AUC: ↑ 28% vajalik. lenakapaviiri) C : ↔ SUUKAUDSED VÕI PIKA TOIMEAJAGA RASESTUMISVASTASED AINED Pika toimeajaga Täheldatud andmed ei näita pika Suukaudsete või pika toimeajaga rasestumisvastased ained: toimeajaga rasestumisvastaste rasestumisvastaste ainete annuse Medroksüprogesteroonatsetaat ainete kontsentratsioonis kliiniliselt kohandamine ei ole vajalik. Etonogestreel olulisi muutusi. Noretisteroonenantaat Suukaudsed Koostoimeid ei ole uuritud. rasestumisvastased vahendid: Etünüülöstradiool Suukaudsete rasestumisvastaste Progestiinid ainete plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Mõju kontsentratsioonile Soovitus Yeytuoga koos kategooria järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta SUGUHORMOONID (naiselikkuse või mehelikkuse suurendamiseks) Östradiool Täheldatud andmed ei näita Nende suguhormoonide annuse Testosteroon kliiniliselt olulisi muutusi kohandamine ei ole vajalik. Antiandrogeenid Koostoimeid ei ole uuritud. Progestogeen a Tühja kõhuga. b See uuring viidi läbi 300 mg lenakapaviiri ühekordse suukaudse annusega. c Täis kõhuga. d Need retroviirusvastased ravimid on viidatud ensüümide/transporterite sondid ning neid ei tohi koos lenakapaviiriga kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada. e Uuring viidi läbi 600 mg lenakapaviiri ühekordse annusega pärast küllastusskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas 2 päeva jooksul; lenakapaviiri ühekordsed 600 mg annused manustati suu kaudu koos iga manustatud ravimiga. f Tenofoviiralafenamiid teiseneb in vivo tenofoviiriks. g Midasolaami peamine aktiivne metaboliit. h See uuring viidi läbi vorikonasooli 400 mg küllastusannusega kaks korda ööpäevas ühe ööpäeva vältel, millele järgnes 200 mg säilitusannus kaks korda ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised isikud Rasestumisvõimelisi isikuid tuleb nõustada lenakapaviiri süsti pikaajaliste toimete suhtes.

Rasestuda sooviva isikuga tuleb arutada Yeytuo raseduse ajal kasutamise alustamise või jätkamisega seotud kasu ja riske. Rasedus

Lenakapaviiri kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud (130 raseda andmed). Yeytuot kasutanutel oli raseduse ebasoodsa lõpptulemuse esinemissagedus sarnane esinemissagedusega üldpopulatsioonis.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Yeytuo kasutamist võib kaaluda raseduse ajal vaid juhul, kui selle eeldatav kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud riskid lootele.

Imetamine

Lenakapaviiri sisaldub rinnapiimas. Lenakapaviiri tuvastati väikeses koguses imikutel, keda imetasid Yeytuo kasutamise ajal rasestunud isikud (vt lõik 5.2). Andmed lenakapaviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud.

Yeytuo kasutamist imetamise ajal võib kaaluda, kui sellest saadav eeldatav kasu ületab potentsiaalset riski lapsele.

Fertiilsus

Lenakapaviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud lenakapaviiri toimet isas- ega emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Yeytuo eeldatavalt ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kõrvaltoime uuringutes PURPOSE 1 ja PURPOSE 2 oli süstekoha reaktsioonid (vastavalt 71% ja 85%).

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedusa Kõrvaltoime Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage süstekoha reaktsioonidb a Esinemissagedus põhineb kõigil kõrvaltoimetel uuringutes PURPOSE 1 ja PURPOSE 2 (vt lõik 5.1), mis olid uurija hinnangul lenakapaviiriga (või protseduuriga) seotud. b Hõlmab sõlmekest, valu, kõvastumist, erüteemi, turset, sügelust, verevalumit, soojatunnet, värvimuutust, ödeemi, haavandit, hematoomi, verejooksu ja ebamugavustunnet süstekohas.

Süstiga seotud kõrvaltoimete kirjeldus

Paiksed süstekoha reaktsioonid

PURPOSE 1 Uuringus PURPOSE 1 esines süstekoha reaktsioone 71%-l lenakapaviiri kasutanud osalejatest võrreldes 38%-ga platseebosüste (ja emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (FTC/TAF) või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati (FTC/TDF)) saanud osalejatest. Enamikul lenakapaviiri saanud osalejatest olid süstekoha reaktsioonid kerged (1. aste, 50%) või mõõdukad (2. aste, 21%). 3. astme süstekoha reaktsioone, sh haavandit ja sõlmekest, esines 4 (0,2%) osalejal. Lenakapaviiri kasutamine lõpetati süstekoha reaktsioonide tõttu 4 (0,2%) osalejal. Sõlmekesed. Sõlmekesest süstekohas teatati 66%-l lenakapaviiri kasutanud osalejatest ning need lahenesid aeglasemalt kui teised süstekoha reaktsioonid. Sõlmekeste püsimise mediaanaeg oli 274 (180; 407) päeva. 1. päeval saadud lenakapaviiri süstidega seotud süstekoha sõlmekestest paranesid 70% mediaanajaga 276 päeva.

Muud süstekoha reaktsioonid. Muud süstekoha reaktsioonid, mida esines rohkem kui 2%-l lenakapaviiri kasutanud osalejatest, olid valu (34%), turse (5%), kõvastumine (4%) ja sügelus (3%). Mediaanaeg kõigi süstekoha reaktsioonide, v.a sõlmekesed ja kõvastumised, paranemiseni oli 9 (4 kuni 30) päeva.

PURPOSE 2 Uuringus PURPOSE 2 esines süstekoha reaktsioone 85%-l lenakapaviiri kasutanud osalejatest võrreldes 70%-ga platseebosüste (ja FTC-d/TDF-i) saanud osalejatest. Enamikul osalejatest olid kerged (1. aste, 66%) või mõõdukad (2. aste, 18%) süstekoha reaktsioonid. 3. astme süstekoha reaktsioone esines 14 (0,6%) osalejal ja need hõlmasid haavandit, valu, erüteemi, turset ja dermatiiti. Lenakapaviiri kasutamine lõpetati süstekoha reaktsioonide tõttu 26 (1,2%) osalejal.

Sõlmekesed. Sõlmekesest süstekohas teatati 65%-l lenakapaviiri kasutanud osalejatest ning need lahenesid aeglasemalt kui teised süstekoha reaktsioonid. Sõlmekeste püsimise mediaanaeg oli 239 (163; 362) päeva. 1. päeval saadud lenakapaviiri süstidega seotud süstekoha sõlmekestest paranesid 70% mediaanajaga 269 päeva. Muud süstekoha reaktsioonid. Muud süstekoha reaktsioonid, mida esines rohkem kui 2%-l lenakapaviiri kasutanud osalejatest, olid valu (58%), erüteem (18%), kõvastumine (16%), turse (7%), sügelus (4%), verevalum (3%) ja soojatunne (2%). Mediaanaeg kõigi süstekoha reaktsioonide, v.a sõlmekesed ja kõvastumised, paranemiseni oli 4 (2 kuni 8) päeva.

Lapsed

Lenakapaviiri ohutust hinnati 59 noorukil vanuses 16 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 35 kg uuringutes PURPOSE 1 ja PURPOSE 2. Kõrvaltoimed noorukitel olid kooskõlas täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb isikut jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Yeytuo üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja isiku kliinilise seisundi jälgimist. Kuna lenakapaviir seondub tugevalt valkudega, ei eritu see tõenäoliselt dialüüsiga olulisel määral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX31

Toimemehhanism

Lenakapaviir on mitmeastmeline selektiivne HIV-1 kapsiidifunktsiooni inhibiitor, mis seondub vahetult kapsiidivalgu (capsid protein,CA) alamühikute piirpinnaga. Lenakapaviir inhibeerib HIV-1 replikatsiooni, häirides mitmeid olulisi viiruse elutsükli etappe, sh HIV-1 proviraalse DNA kapsiidvahendatud sisenemist tuuma (blokeerides kapsiidiga seonduvaid seda tuuma importivaid valke), viiruse moodustumist ja vabastamist (häirides Gag/GagPol-funktsiooni, vähendades CA alamühikute produktsiooni) ja kapsiidi tuuma moodustumist (häirides kapsiidi alamühiku assotsieerumiskiirust, nii et tekivad väärarenenud kapsiidid). Viirusvastane toime ja selektiivsus in vitro

Lenakapaviiri viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+ T-lümfotsüütides. EC ja selektiivsuse (CC /EC ) väärtused olid metsikut tüüpi (wild-type, WT) HIV-1 puhul vastavalt vahemikus 30 kuni 190 pM ja 140 000 kuni > 1 670 000. Lenakapaviiri valgu suhtes kohandatud EC oli WT HIV-1 viiruse MT-4 T-rakuliinis 4 nM (3,87 ng/ml).

Lenakapaviir näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigi HIV-1 rühmade (M, N, O) suhtes, sh alamtüübid A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenakapaviir oli HIV-2 isolaatide vastu 15...25 korda vähem aktiivne kui HIV-1 vastu.

Resistentsus

Rakukultuuris Rakukultuuris valiti lenakapaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 variandid. In vitro resistentsusvalikud lenakapaviiriga tuvastasid 7 CA mutatsiooni: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S ja T107N kas üksi või kaheses kombinatsioonis. Fenotüüpne tundlikkus lenakapaviiri vastu vähenes WT viirusega võrreldes 4 kuni > 3226 korda.

Kliinilistes uuringutes Uuringu PURPOSE 1 lenakapaviiri rühmas esines 2 uut infektsioonijuhtu (pärast lenakapaviiri kasutamise alustamist HIV-1 kokkupuute-eelseks profülaktikaks tekkinud infektsioonid). Mõlemad infektsioonid tekkisid pärast esmast analüüsi. Ühe osaleja viiruse genotüüpimisel ei leitud lenakapaviiriresistentsusega seotud kapsiidide asendusi. Teisel osalejal oli viiruskoormus genotüüpimiseks liiga väike.

Uuringu PURPOSE 2 lenakapaviiri rühmas esines 3 uut infektsiooni. Üks infektsioon tekkis pärast esmast analüüsi. Lenakapaviiriresistentsusega seotud kapsiidide asendustega viirusi leiti 3 osalejal, kahel N74D-ga ja ühel Q67H/K70R-iga.

Ristresistentsus Lenakapaviiri in vitro viirusvastane toime määrati laia spektri HIV-1 kohtspetsiifiliste mutantide ja patsientidelt saadud HIV-1 isolaatide suhtes, mis olid resistentsed 4 peamise retroviirusvastaste ainete rühma vastu (NRTI-d, NNRTI-d, INSTI-d ja PI-d; n = 58), samuti küpsemise inhibiitorite vastu resistentsete viiruste (n = 32) ja sisenemise inhibiitorite (entry inhibitors, EI) rühma (fostemsaviir, ibalizumab, maravirok ja enfuvirtiid; n = 42) suhtes. Need andmed osutasid, et lenakapaviir jäi kõigi testitud variantide suhtes täielikult aktiivseks, näidates mittekattuvat resistentsusprofiili. Lisaks ei mõjutanud loomulikult esinevate Gag-polümorfismide olemasolu lenakapaviiri viirusvastast toimet patsiendiisolaatides.

Toime elektrokardiogrammile

Paralleelülesehitusega põhjalikus QT/QTc uuringus ei olnud lenakapaviiril kliiniliselt olulist toimet QTcF-intervallile. Supraterapeutilistel lenakapaviiri kontsentratsioonidel (16 korda suuremad kui lenakapaviiri terapeutilised kontsentratsioonid) oli QTcF-intervalli ennustatav keskmine suurenemine (usaldusvahemiku ülemised 90%) 2,6 (4,8) ms ning lenakapaviiri täheldatud plasmakontsentratsioonide ja QTcF-i muutuse vahel seost ei olnud (p = 0,36). Kliinilised andmed

Lenakapaviiri efektiivsust ja ohutust HIV-1-ga nakatumise ennetamisel hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud rahvusvahelises uuringus (PURPOSE 1 ja PURPOSE 2).

PURPOSE 1 Uuring viidi läbi seksuaalselt aktiivsetel paiksoolistel naistel. Osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati suhtega 2 : 2 : 1 kas lenakapaviiri soovitatava annustamisskeemi järgi (vt tabel 1, lõik 4.2; n = 2134), üks kord ööpäevas FTC-d/TAF-i (n = 2136) või üks kord ööpäevas FTC-d/TDF-i (n = 1068).

Osalejate vanuse mediaan oli 21 aastat (vahemik 16...26) ning 99,9% neist olid mustanahalised. Randomiseeritud osalejate näitajad olid uuringu alguses sarnased skriinitud populatsiooni omadega.

Lenakapaviiri efektiivsus tõestati, võrreldes HIV-1 esinemissagedust lenakapaviiri rühmas HIV-1 esinemissagedusega FTC/TDF-i rühmas. Uusi HIV-1 infektsioone lenakapaviiri rühmas ei esinenud (0%) võrreldes 16-ga (1,5%) FTC/TDF-i rühmas. Tõestati lenakapaviiri paremus, mis väljendus HIV-1-ga nakatumise riski 100% vähendamises võrreldes FTC/TDF-iga (tabel 4). Tabel 4. HIV-1 infektsiooniga seotud üldised tulemusnäitajad uuringus PURPOSE 1

Inimaastad 1939 949 - HIV-1 infektsioonid Lenakapaviir / FTC/TDF: (esinemissagedus 0,000 (0,000; 0,101) 100 inimaasta p < 0,0001 kohta) CI = (confidence interval) usaldusvahemik PURPOSE 2 Uuring viidi läbi seksuaalselt aktiivsetel paiksoolistel meestel, transsoolistel naistel, transsoolistel meestel ja mittebinaarse sooidentiteediga isikutel. Osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati suhtega 2 : 1 kas lenakapaviiri soovitatava annustamisskeemi kohaselt (vt tabel 1, lõik 4.2; n = 2179) või üks kord ööpäevas FTC-d/TDF-i (n = 1086). Osalejate mediaanvanus oli 29 aastat (vahemik 17...74); 33% olid valgenahalised, 27% mustanahalised, 13% aasialased, 63% hispaania/latiino päritolu; 22% alternatiivse sooidentiteediga (transsoolised naised, transsoolised mehed ja mittebinaarse sooidentiteediga isikud) ning 1% vanemad kui 65-aastased. Randomiseeritud osalejate näitajad olid uuringu alguses sarnased skriinitud populatsiooni omadega. Lenakapaviiri efektiivsus tõestati, võrreldes HIV-1 esinemissagedust lenakapaviiri rühmas HIV-1 esinemissagedusega FTC/TDF-i rühmas. Uusi HIV-1 infektsioone täheldati 2 (0,1%) osalejal lenakapaviiri rühmas võrreldes 9 (0,8%) osalejaga FTC/TDF-i rühmas. Tõestati lenakapaviiri paremus, mis väljendus riski 89% vähenemises võrreldes FTC/TDF-iga (tabel 5). HIV-1 infektsioonid kahel lenakapaviiri saanud osalejal diagnoositi standardse seroloogilise HIV-testiga.

Tabel 5. HIV-1 infektsiooniga seotud üldised tulemusnäitajad uuringus PURPOSE 2

Inimaastad 1938 967 - HIV-1 infektsioonid Lenakapaviir / FTC/TDF: (esinemissagedus 0,111 (0,024; 0,513) 100 inimaasta kohta) p = 0,00245 CI = usaldusvahemik Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lenakapaviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-1 ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Subkutaanne manustamine Lenakapaviiri absoluutne biosaadavus pärast subkutaanset manustamist oli populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal 91%. Subkutaanselt manustatav lenakapaviir moodustab manustamiskohale naha alla ravimidepoo, millest lenakapaviir aeglaselt vabaneb, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 84 päeva pärast annustamist.

Suukaudne manustamine Pärast suukaudset manustamist imendub lenakapaviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tundi pärast lenakapaviiri manustamist. Populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal on lenakapaviiri absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist väike (ligikaudu 4...7%). Lenakapaviir on P-gp substraat.

Lenakapaviiri AUC, C ja T olid pärast väherasvase (~400 kcal, 25% rasva) või suure rasvasisaldusega (~1000 kcal, 50% rasva) söögi manustamist võrreldavad tühja kõhuga manustamisega. Lenakapaviiri võib suukaudselt manustada toidust olenemata. Farmakokineetilised parameetrid Populatsioonifarmakokineetika hinnangulised parameetrid pärast lenakapaviiri suukaudset ja subkutaanset manustamist täiskasvanud ja noorukitest (kehakaaluga vähemalt 35 kg) osalejatele on esitatud tabelis 6. Lenakapaviiri subkutaansel manustamisel kõhu ja reie piirkonda saavutati sarnased kontsentratsioonid.

Tabel 6. Lenakapaviiri farmakokineetilised parameetrid pärast Yeytuo suukaudset ja subkutaanset manustamist täiskasvanutele ja noorukitele

Parameetri 1. päevast kuni 26. nädala lõpuni Tasakaalukontsentratsiooni korral keskmine väärtus (%CV)a,b AUC 188 112 (41,0) 257 332 (38,7) tau (h•ng/ml) C 73,8 (55,6) 82,5 (48,4) max (ng/ml) C 27,0 (58,3) 37,0 (60,7) min (ng/ml) CV = (coefficient of variation) variatsioonikordaja a Simuleeritud kontsentratsioonid vastavalt populatsioonifarmakokineetika analüüsile. b Lenakapaviiri keskmised plasmakontsentratsioonid saavutasid 4-kordse inhibeeriva taseme (inhibitory quotient 4, IQ4; 4 korda suurem valguga kohandatud 95% efektiivsest kontsentratsioonist in vitro), millega kaasneb 2. päevaks nõutavate algannuste oluline viirusvastane toime, mis püsib üle IQ4 kogu 26-nädalase annustamisintervalli kestel. Jaotumine Populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal oli lenakapaviiri jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral 1657 liitrit. Lenakapaviir seondub tugevalt plasmavalkudega (99,8%). Biotransformatsioon Pärast radioaktiivselt märgistatud lenakapaviiri ühekordset intravenoosset annust tervetele osalejatele väljus 76% kogu radioaktiivsusest väljaheitega ja < 1% uriiniga. Lenakapaviir sisaldus peamiselt muutumatul kujul plasmas (69%) ja väljaheites (33%). Ainevahetusel oli lenakapaviiri eritumises väiksem osa. Lenakapaviir metaboliseerus oksüdatsiooni, N-dealkülatsiooni, hüdrogenatsiooni, amiidhüdrolüüsi, glükuronisatsiooni, heksooskonjugatsiooni, pentooskonjugatsiooni ja

glutatioonkonjugatsiooni teel, peamiselt CYP3A ja UGT1A1 vahendusel. Ükski metaboliit vereringes ei moodustanud > 10% ravimiga seotud plasmakontsentratsioonist. Eritumine

Poolväärtusaja mediaan pärast suukaudset ja subkutaanset manustamist oli vastavalt 10...12 päeva ning 8...12 nädalat. Lenakapaviiri süsteemne kliirens oli populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal 3,4 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast suukaudset manustamist on mittelineaarne ning annusevahemikus 50...1800 mg oli see vähem kui annusega proportsionaalne.

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast subkutaanset süsti (309 mg/ml) on annusevahemikus 309...927 mg annusega proportsionaalne.

Muud erirühmad

Vanus, sugu, sooidentiteet, rass, etniline päritolu ja kehakaal Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, milles kasutati andmeid uuringutest täiskasvanutel, sealhulgas vähesel arvul eakatel osalejatel (n = 19; ≥ 65 kuni 78 aastat), ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, ei tuvastatud lenakapaviiri kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi erinevusi vanuse, sünnil määratud soo, sooidentiteedi, rassi, etnilise päritolu ega kehakaalu põhjal.

Maksafunktsiooni kahjustus Ühekordse 300 mg suukaudse lenakapaviiri annuse farmakokineetikat hinnati spetsiaalses I faasi uuringus maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Childi-Pugh’ klass B). Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Childi-Pugh’ klass B) olid lenakapaviiri keskmise kontsentratsiooni (kogu ja seondumata) AUC ja C vastavalt 1,47...2,84 korda ja 2,61...5,03 korda kõrgemad kui normaalse maksafunktsiooniga osalejatel. Seda tõusu ei loeta aga lenakapaviiri kontsentratsiooni ja ravivastuse suhte alusel kliiniliselt oluliseks. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) isikutel ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2). Neerufunktsiooni kahjustus Lenakapaviiri ühekordse 300 mg suukaudse annuse farmakokineetikat hinnati raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 15 ja < 30 ml/minutis) osalejatel läbi viidud spetsiaalses uuringus. Raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejate puhul lenakapaviiri kontsentratsioon tõusis võrreldes normaalse neerufunktsiooniga osalejatega (AUC ja C vastavalt 84% ja 162%), ent seda tõusu ei loetud kliiniliselt oluliseks. Lõppfaasis neeruhaigusega isikutel, sh dialüüsi saavatel isikutel (vt lõik 4.2), ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud. Kuna lenakapaviir seondub ligikaudu 99,8% valkudega, dialüüs lenakapaviiri kontsentratsiooni eeldatavalt ei muuda. Rasedus Raseduse ajal ja pärast sünnitust lenakapaviiri kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud võrreldes lenakapaviiri kontsentratsioonidega mitterasedatel osalejatel. Imetamine Yeytuot kasutanud osalejatel (n = 102 sobitatud paari) oli rinnapiimas ja ema plasmas sisalduva lenakapaviiri kontsentratsiooni suhte mediaan (Q1; Q3) 0,52 (0,38; 0,77). Imikutel (n = 98) oli plasmakontsentratsiooni mediaan (Q1; Q3) 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) ning plasmakontsentratsiooni mediaan (Q1; Q3) sobitatud emadel (n = 96) oli 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Yeytuo kasutamisel imetamise ajal oli imikute ja emade (n = 98 sobitatud paari) lenakapaviiri plasmakontsentratsioonide suhte mediaan (Q1, Q3) 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud lenakapaviiri mutageensust ega klastogeensust.

Lenakapaviir ei olnud kantserogeenne 6-kuulises uuringus rasH2 transgeensete hiirtega annustel kuni 300 mg/kg iga 13 nädala järel, mille tagajärjel tekkiv kontsentratsioon oli ligikaudu 88 korda suurem inimestel soovitatava annuse järel tekkivast kontsentratsioonist.

2-aastases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati loomadel, kellele manustati annus 927 mg/kg iga 13 nädala järel, ravist lenakapaviiriga põhjustatud süstekohas esineva fibroosi ja põletikuga seotud subkutaanseid esmaseid sarkoome. 11/110 loomal tekkisid sarkoomid suure annuse korral, kusjuures igal loomal oli kuni 16 süstekohta – mis vastas < 1% esinemissagedusele kõigist süstekohtadest loomadel suure annuse korral. Ravimikontsentratsioone süstekoha ravimidepoos on raske kindlaks teha, kuid süsteemselt vastab annus 927 mg/kg 44-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemel vastab annus 309 mg/kg 25-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Rottidel kaldubki tekkima subkutaanses süstekohas sarkoom, kuid selle leiu kliinilist olulisust ei saa välistada, arvestades ravimidepoo pikaajalist püsimist inimestel. Lenakapaviiri süsteemse kontsentratsiooniga ühegi annuse korral kasvajaid ei seostatud.

Tiinuse ajal lenakapaviiriga ravitud emaste rottide ja küülikute järeltulijatel ei esinenud toksikoloogiliselt olulisi toimeid arengu tulemusnäitajate osas.

Rottidel lenakapaviiri kontsentratsioon kuni 9 korda (isasloomadel) ja 6 korda (emasloomadel) üle inimestele soovitatava annuse ei mõjutanud isaste ja emaste fertiilsust. Rottidel ja küülikutel ei mõjutanud embrüofetaalset arengut kontsentratsioonid vastavalt kuni 20 ja 159 korda üle inimestele soovitatava annuse. Rottidel ei mõjutanud kontsentratsioonid kuni 6 korda üle inimestele soovitatava annuse sünnieelset ega -järgset arengut.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogool (E1521) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast süstaldesse tõmbamist kohe ära kasutada. Ilma välispakendita ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 4 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Yeytuo süstelahused on saadaval kahe erineva komplektina:

Süstlanõeltega süstekomplekt sisaldab:

• 2 läbipaistvast klaasist viaali, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust. Viaalid on suletud elastomeersest butüülkummist sulguri ja alumiiniumümbrisega, millel on eemaldatav kate;
• 2 süstlanõela (18 G, 40 mm), 2 ühekordselt kasutatavat süstalt ja 2 turvakaitsega süstenõela subkutaanseks süstiks (22 G, 13 mm).

Turvakaitsega süstlanõeltega süstekomplekt sisaldab:

• 2 läbipaistvast klaasist viaali, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust. Viaalid on suletud elastomeersest butüülkummist sulguri ja alumiiniumümbrisega, millel on eemaldatav kate;
• 2 turvakaitsega süstlanõela (18 G, 40 mm), 2 ühekordselt kasutatavat süstalt ja 2 turvakaitsega süstenõela subkutaanseks süstiks (22 G, 13 mm).

Süstlanõeltega süstekomplekt sisaldab süstlanõelu, mis võivad olla saadaval turvakaitsega või ilma. Turvakaitse olemasolu või puudumine ei muuda Yeytuo süsti ettevalmistamist.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Järgida aseptika nõudeid. Enne manustamist kontrollida, et lahuses ei oleks nähtavaid osakesi ega värvimuutusi. Yeytuo süstelahus on kollast või pruuni värvi. Mitte kasutada Yeytuo süstelahust, kui lahus on muutnud värvi või sisaldab nähtavaid osakesi. Kui lahus on viaalidest süstlasse tõmmatud, tuleb subkutaansed süstid manustada võimalikult kiiresti. Süstekomplekti osad on ainult ühekordseks kasutamiseks. 18 G nõel on ainult lahuse väljatõmbamiseks. Täieliku annuse saamiseks tuleb teha kaks 1,5 ml süsti.

Yeytuo süstelahuse kasutamise ja käsitlemise täielikud juhised on esitatud pakendi infolehes (vt kasutusjuhendit).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1976/002 EU/1/25/1976/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumlenakapaviiri koguses, mis vastab 300 mg lenakapaviirile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Beežid kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid mõõtmetega 10 mm × 21 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI“ ja tableti teisel küljel „62L“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Yeytuo tablettide kasutamine koos ohutu seksuaalkäitumisega on näidustatud kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooni riski täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, kellel on suurenenud HIV-1-ga nakatumise risk:

• suukaudseks küllastusannuseks;
• vahepealseks suukaudseks kasutamiseks

(vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Yeytuot peab määrama HIV ennetamise kogemusega tervishoiutöötaja.

Enne lenakapaviiri kasutamise alustamist ning täiendavalt kliinilise näidustuse korral tuleb kõiki isikuid testida HIV-1 suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kombineeritud antigeeni/antikehade test ja HIV RNA põhine test peavad olema negatiivsed. Ravimi määrajatel soovitatakse teha patsientidele mõlemad testid, isegi kui HIV RNA põhise testi tulemus tuleb alles pärast lenakapaviiri kasutamise alustamist. Kui kombineeritud testimise võimalus mõlema testiga ei ole saadaval, tuleb testid teha kohalike juhendite kohaselt.

Enne Yeytuo kasutamise alustamist peavad tervishoiutöötajad kindlaks tegema isikud, kellele sobib vajalike algannuste ja seejärel iga 6 kuu järel manustatavate süstidega annustamisskeem, ning nõustama neid isikuid plaaniliste annustamisvisiitide järgimise olulisuse osas (vt lõik 4.4). Annustamine

Annustamisskeem täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg koosneb kohustuslikust algannusest (subkutaansed süstid ja suukaudsed tabletid) (tabel 1), millele järgneb annustamine iga 6 kuu järel (subkutaansed süstid).

Kasutamise alustamine 1. päeval on lenakapaviiri vajalik annus 927 mg, mis manustatakse subkutaanse süstina, ja 600 mg suu kaudu. 2. päeval on vajalik annus 600 mg suu kaudu.

Tabel 1. Annustamisskeem lenakapaviiri kasutamise alustamiseks

1. päev 927 mg subkutaanse süstina (2 × 1,5 ml süstib)

2. päev 600 mg suukaudselt (2 × 300 mg tabletti)

a Nõutav on annustamisskeem täieliku algannusega, mis koosneb subkutaansetest süstidest ja suukaudsetest tablettidest; lenakapaviiri efektiivsus on tõestatud ainult selle annustamisskeemiga. b Kaks süsti, neist teine vähemalt 5 cm kaugusele esimesest (vt lenakapaviiri süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõttes „Manustamisviis“). Vahelejäänud algannus Kui 1. või 2. päeva suukaudne algannus (600 mg) on jäänud vahele, tuleb see võtta niipea kui võimalik. 1. ja 2. päeva annuseid ei tohi võtta samal päeval.

Süstide teadaolev edasilükkumine Kui annustamise jätkamisel on ette teada plaanilise 6 kuu järel manustatava süsti edasilükkumine rohkem kui 2 nädalat, võib vahepeal kuni süstidega jätkamiseni kasutada lenakapaviiri suukaudseid tablette (vajaduse korral kuni 6 kuu jooksul). Vahepealset suukaudset manustamist tuleb alustada 26 kuni 28 nädala jooksul alates viimasest süstist. Annustamisskeem on 300 mg (1 tablett) suu kaudu iga 7 päeva järel. Süstitavate annustega võib jätkata 7 päeva jooksul alates viimasest suukaudsest annusest.

Oksendamine Juhul kui isik oksendab kuni 3 tundi pärast lenakapaviiri suukaudse annuse võtmist, tuleb võtta veel üks suukaudne annus. Kui isik oksendab rohkem kui 3 tundi pärast lenakapaviiri suukaudse annuse võtmist, ei ole vaja võtta järgmist lenakapaviiri suukaudset annust, vaid tuleb jätkata plaanilise annustamisskeemiga.

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja lenakapaviiri annust kohandada. Lenakapaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel isikutel on andmed piiratud (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 15 ml/min) ei ole vaja lenakapaviiri annust kohandada. Lenakapaviiri kasutamist ei ole uuritud lõppfaasis neeruhaigusega (CrCl < 15 ml/min või neeruasendusravi) isikutel (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb neil isikutel lenakapaviiri kasutada ettevaatusega.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega isikutel (Childi-Pugh’ klass A või B) ei ole vaja lenakapaviiri annust kohandada. Lenakapaviiri kasutamist ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega isikutel (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 5.2), seepärast tuleb lenakapaviiri neil isikutel kasutada ettevaatusega.

Lapsed Lenakapaviiri ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 35 kg kaaluvatel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

Lenakapaviiri tablette tuleb võtta suu kaudu, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida ega purustada, sest selle mõju lenakapaviiri imendumisele ei ole uuritud. Isikutele, kes ei ole võimelised tabletti tervelt alla neelama, võib tableti pooleks jagada ja nad võivad võtta mõlemad pooled järjestikku, tagades täieliku annuse korraga võtmise.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine teadmata HIV-1 staatusega isikutel (vt lõik 4.4).

Manustamine koos CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate indutseerijatega, nagu:

• mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin;
• krambivastased ained: karbamasepiin, fenütoiin;
• taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

(vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ennetusstrateegia

Yeytuot tohib kasutada HIV-1-ga nakatumise ennetamiseks ainult kinnitatult HIV-negatiivsetel isikutel. Enne lenakapaviiri kasutamise alustamist ja täiendavalt kliinilise näidustuse korral tuleb veenduda, et lenakapaviiri kasutavad isikud on HIV-1 suhtes negatiivsed.

Hiljutise (< 1 kuu) HIV-1-ga kokkupuute kahtluse korral või ägeda HIV-1 infektsiooni sümptomite tekkimisel tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Yeytuot tuleb kasutada HIV-1-ga nakatumise ennetamiseks sugulisel teel levivate haigustega (STLH) nakatumise riski vähendamise strateegia raames. Tuleb kindlaks teha isikud, kellele sobib vajalike algannuste ja seejärel iga 6 kuu järel manustatavate süstidega annustamisskeem. Nõutavate alg- ja jätkuannustega annustamisskeem (vt lõik 4.2) mittejärgimisel võib isik saada HIV-1 infektsiooni. Isikuid tuleb nõustada ja toetada lenakapaviiri manustamise ajakava järgimise ning muude STLH-de ennetamise meetmete kasutamise ning HIV-1 ja teiste STLH-de suhtes testimise olulisuse osas.

Nõutavate algannuste manustamise 2. päevaks saavutati olulise viirusvastase aktiivsusega seotud lenakapaviiri keskmised plasmakontsentratsioonid, mis püsisid kogu 26-nädalase annustamisintervalli jooksul (vt lõik 5.2). Täpne aeg alates lenakapaviiri kasutamise algusest HIV-1 kokkupuute-eelseks profülaktikaks kuni maksimaalse kaitse tekkimiseni HIV-1 infektsiooni vastu ei ole teada.

Resistentsuse tekke risk

Lenakapaviir ei pruugi alati olla HIV-1 infektsiooni ennetamisel efektiivne (vt lõik 5.1). Lenakapaviiriresistentsuse tekke risk võib esineda juhul, kui isik nakatub HIV-1-ga kas enne Yeytuo kasutamise algust või selle ajal või pärast Yeytuo kasutamise lõpetamist. Selle riski vähendamiseks on oluline kinnitada HIV-1 negatiivne staatus enne iga järgmist süsti ning lisaks kliinilise näidustuse korral. Ainult Yeytuost täielikuks HIV-1 raviskeemiks ei piisa ning mõnedel diagnoosimata HIV-1 infektsiooniga isikutel on tekkinud ainult Yeytuo kasutamisel mutatsioonid. Kinnitatud HIV-1-ga isikutel tuleb kohe alustada täielikku HIV-1 raviskeemi, et vähendada resistentsuse tekke riski. Teiste ravimite samaaegne manustamine

Manustamine koos teiste ravimitega, mis on CYP3A ja P-gp mõõdukad indutseerijad, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Manustamine koos ravimitega, mis on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid (st kõik kolm teed), ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju lenakapaviiri farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 substraat. CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad indutseerijad võivad lenakapaviiri plasmakontsentratsioone oluliselt vähendada, mille tagajärjel lenakapaviiri efektiivsus võib väheneda. Lenakapaviiri samaaegne manustamine CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate indutseerijatega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP3A ja P-gp mõõdukad indutseerijad võivad lenakapaviiri plasmakontsentratsioone vähendada. Lenakapaviiri samaaegne manustamine CYP3A ja P-gp mõõdukate indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid koos (st kõik kolm teed) võivad oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni, seetõttu ei ole nende koos manustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A4 tugevad inhibiitorid üksinda või CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid koos ei suurenda kliiniliselt olulisel määral lenakapaviiri kontsentratsiooni.

Lenakapaviiri toime muude ravimite farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Lenakapaviiri manustamisel koos kitsa terapeutilise indeksiga tundliku CYP3A ja/või P-gp substraadiga tuleb olla ettevaatlik. Lenakapaviir ei ole BCRP kliiniliselt oluline inhibiitor ega inhibeeri OATP-d.

Kliinilised ravimite koostoimete andmed, mille kohaselt lenakapaviiri toime vähenes, on uuringutest suukaudse lenakapaviiriga. Subkutaanse lenakapaviiri kasutamise kohta ei ole kliinilisi ravimite koostoimete andmeid saadaval.

Tabel 2. Yeytuo koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise kategooria Mõju kontsentratsioonile Soovitus lenakapaviiriga koos järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED Rifampitsiina,b Lenakapaviir: Koosmanustamine on (600 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↓84% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). (CYP3A tugev indutseerija ning C : ↓55% P-gp ja UGT indutseerija) Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine ei ole Rifapentiin soovitatav (vt lõik 4.4). KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koos manustamine on Fenütoiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Okskarbasepiin Koos manustamine ei ole Fenobarbitaal soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravim terapeutilise kategooria Mõju kontsentratsioonile Soovitus lenakapaviiriga koos järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Koostoimeid ei ole uuritud. Koos manustamine on perforatum) vastunäidustatud (vt lõik 4.3). RETROVIIRUSVASTASED AINED Atasanaviir/kobitsistaatb,c,d Lenakapaviir: Lenakapaviiri manustamine koos (300 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 321% CYP3A, P-gp ja UGT1A1 ööpäevas) (CYP3A tugev inhibiitor C : ↑ 560% tugevate inhibiitoritega ei ole ja UGT1A1 ja P-gp inhibiitor) soovitatav (vt lõik 4.4). Efavirensb,c,d Lenakapaviir: Koos manustamine ei ole (600 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↓ 56% soovitatav (vt lõik 4.4). (CYP3A mõõdukas indutseerija C : ↓ 36% ning P-gp indutseerija) Kobitsistaatb,c,d Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse (150 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↑ 128% kohandamine ei ole vajalik. (CYP3A tugev inhibiitor ja P-gp C : ↑ 110% inhibiitor) Darunaviir/kobitsistaatb,c,d Lenakapaviir: (800 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 94% ööpäevas) (CYP3A tugev inhibiitor C : ↑ 130% ning P-gp inhibiitor ja indutseerija) Tenofoviiralafenamiidc,e Tenofoviiralafenamiid: Tenofoviiralafenamiidi annuse (25 mg) AUC: ↑ 32% kohandamine ei ole vajalik. (P-gp substraat) C : ↑ 24% TUNGALTERA DERIVAADID Dihüdroergotamiin Koostoimeid ei ole uuritud. Dihüdroergotamiini või Ergotamiin ergotamiini manustamisel koos

Ravim terapeutilise kategooria Mõju kontsentratsioonile Soovitus lenakapaviiriga koos järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil Koostoimeid ei ole uuritud. PDE-5 inhibiitorite kasutamine Tadalafiil pulmonaalse arteriaalse Vardenafiil PDE-5 inhibiitorite hüpertensiooni raviks: KORTIKOSTEROIDID (süsteemsed) Deksametasoon Koostoimeid ei ole uuritud. Lenakapaviiri manustamine koos Hüdrokortisoon/kortisoon kortikosteroididega, mille HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Koostoimeid ei ole uuritud. Ravi lovastatiini ja Simvastatiin simvastatiiniga tuleb alustada Atorvastatiin Atorvastatiini annuse Pitavastatiinc,e (2 mg ühekordse Pitavastatiin: Pitavastatiini ja rosuvastatiini annusena; samaaegselt või 3 päeva AUC: ↔ annuse kohandamine ei ole pärast lenakapaviiri) C : ↔ vajalik. (OATP substraat) Rosuvastatiinc,e (5 mg ühekordse Rosuvastatiin: annusena) AUC: ↑ 31% (BCRP ja OATP substraat) C : ↑ 57%

Ravim terapeutilise kategooria Mõju kontsentratsioonile Soovitus lenakapaviiriga koos järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vajalik on ettevaatus ning SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Midasolaamc,e (2,5 mg ühekordse Midasolaam: Midasolaami või triasolaami annusena; suukaudne; samaaegne AUC: ↑ 259% manustamisel koos manustamine) C : ↑ 94% lenakapaviiriga on vajalik (CYP3A substraat) ettevaatus. Midasolaamc,e (2,5 mg ühekordse Midasolaam: annusena; suukaudne; 1 päev pärast AUC: ↑ 308% lenakapaviiri) C : ↑ 116% (CYP3A substraat) Triasolaam Koostoimeid ei ole uuritud. ANTIKOAGULANDID Otsesed suukaudsed Koostoimeid ei ole uuritud. Võimaliku veritsusriski tõttu võib antikoagulandid olla vajalik otseste suukaudsete Rivaroksabaan antikoagulantide kohandamine. Lisateave otseste Dabigatraan plasmakontsentratsioon võib suukaudsete antikoagulantide Edoksabaan lenakapaviiriga koos manustamisel kasutamise kohta koos CYP3A SEENEVASTASED AINED Vorikonasoola,b,h (400 mg kaks Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse korda ööpäevas / 200 mg kaks AUC: ↑ 41% kohandamine ei ole vajalik. korda ööpäevas) C : ↔ (CYP3A tugev inhibiitor) Itrakonasool Koostoimeid ei ole uuritud. Ketokonasool H2-RETSEPTORITE ANTAGONISTID Famotidiina,b (40 mg üks kord Famotidiin: Famotidiini annuse kohandamine ööpäevas, 2 tundi enne AUC: ↑ 28% ei ole vajalik. lenakapaviiri) C : ↔

Ravim terapeutilise kategooria Mõju kontsentratsioonile Soovitus lenakapaviiriga koos järgi AUC, Cmax-i keskmine manustamise kohta SUUKAUDSED VÕI PIKA TOIMEAJAGA RASESTUMISVASTASED AINED Pika toimeajaga rasestumisvastased Täheldatud andmed ei näita pika Suukaudsete või pika toimeajaga ained: toimeajaga rasestumisvastaste rasestumisvastaste ainete annuse Medroksüprogesteroonatsetaat ainete kontsentratsioonis kliiniliselt kohandamine ei ole vajalik. Etonogestreel olulisi muutusi. Noretisteroonenantaat Suukaudsed rasestumisvastased Koostoimeid ei ole uuritud. vahendid: Etünüülöstradiool Suukaudsete rasestumisvastaste Progestiinid ainete plasmakontsentratsioon võib SUGUHORMOONID (naiselikkuse või mehelikkuse suurendamiseks) Östradiool Täheldatud andmed ei näita Nende suguhormoonide annuse Testosteroon kliiniliselt olulisi muutusi kohandamine ei ole vajalik. Antiandrogeenid Koostoimeid ei ole uuritud. Progestogeen a Tühja kõhuga. b See uuring viidi läbi 300 mg lenakapaviiri ühekordse suukaudse annusega. c Täis kõhuga. d Need retroviirusvastased ravimid on viidatud ensüümide/transporterite sondid ning neid ei tohi koos lenakapaviiriga kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada. e Uuring viidi läbi 600 mg lenakapaviiri ühekordse annusega pärast küllastusskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas 2 päeva jooksul; lenakapaviiri ühekordsed 600 mg annused manustati suu kaudu koos iga manustatud ravimiga. f Tenofoviiralafenamiid teiseneb in vivo tenofoviiriks. g Midasolaami peamine aktiivne metaboliit. h See uuring viidi läbi vorikonasooli 400 mg küllastusannusega kaks korda ööpäevas ühe ööpäeva vältel, millele järgnes 200 mg säilitusannus kaks korda ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised isikud Rasestuda sooviva isikuga tuleb arutada Yeytuo raseduse ajal kasutamise alustamise või jätkamisega seotud kasu ja riske. Rasedus

Lenakapaviiri kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud (130 raseda andmed). Yeytuot kasutanutel oli raseduse ebasoodsa lõpptulemuse esinemissagedus sarnane esinemissagedusega üldpopulatsioonis.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Yeytuo kasutamist võib kaaluda raseduse ajal vaid juhul, kui selle eeldatav kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud riskid lootele.

Imetamine

Lenakapaviiri sisaldub rinnapiimas. Lenakapaviiri tuvastati väikeses koguses imikutel, keda imetasid Yeytuo kasutamise ajal rasestunud isikud (vt lõik 5.2). Andmed lenakapaviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Yeytuot kasutamist imetamise ajal võib kaaluda, kui sellest saadav eeldatav kasu ületab potentsiaalset riski lapsele.

Fertiilsus

Lenakapaviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud lenakapaviiri toimet isas- ega emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Yeytuo eeldatavalt ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Uuringutes PURPOSE 1 ja PURPOSE 2 ei täheldatud lenakapaviiri suu kaudu võtmisel kõrvaltoimeid ei täiskasvanutel ega noorukitel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb isikut jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes. Yeytuo üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja isiku kliinilise seisundi jälgimist. Kuna lenakapaviir seondub tugevalt valkudega, ei eritu see tõenäoliselt dialüüsiga olulisel määral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX31

Toimemehhanism

Lenakapaviir on mitmeastmeline selektiivne HIV-1 kapsiidifunktsiooni inhibiitor, mis seondub vahetult kapsiidivalgu (capsid protein, CA) alamühikute piirpinnaga. Lenakapaviir inhibeerib HIV-1 replikatsiooni, häirides mitmeid olulisi viiruse elutsükli etappe, sh HIV-1 proviraalse DNA kapsiidvahendatud sisenemist tuuma (blokeerides kapsiidiga seonduvaid seda tuuma importivaid valke), viiruse moodustumist ja vabastamist (häirides Gag/GagPol-funktsiooni, vähendades CA alamühikute produktsiooni) ja kapsiidi tuuma moodustumist (häirides kapsiidi alamühiku assotsieerumiskiirust, nii et tekivad väärarenenud kapsiidid).

Viirusvastane toime ja selektiivsus in vitro

Lenakapaviiri viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinidesperifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+ T-lümfotsüütides. EC ja selektiivsuse (CC /EC ) väärtused olid metsikut tüüpi (wild-type, WT) HIV-1 puhul vastavalt vahemikus 30 kuni 190 pM ja 140 000 kuni > 1 670 000. Lenakapaviiri valgu suhtes kohandatud EC oli WT HIV-1 viiruse MT-4 T-rakuliinis 4 nM (3,87 ng/ml). Lenakapaviir näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigi HIV-1 rühmade (M, N, O) suhtes, sh alamtüübid A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenakapaviir oli HIV-2 isolaatide vastu 15...25 korda vähem aktiivne kui HIV-1 vastu. Resistentsus

Rakukultuuris Rakukultuuris valiti lenakapaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 variandid. In vitro resistentsusvalikud lenakapaviiriga tuvastasid 7 CA mutatsiooni: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S ja T107N kas üksi või kaheses kombinatsioonis. Fenotüüpne tundlikkus lenakapaviiri vastu vähenes WT viirusega võrreldes 4 kuni > 3226 korda.

Kliinilistes uuringutes Uuringu PURPOSE 1 lenakapaviiri rühmas esines 2 uut infektsioonijuhtu (pärast lenakapaviiri kasutamise alustamist HIV-1 kokkupuute-eelseks profülaktikaks tekkinud infektsioonid). Mõlemad infektsioonid tekkisid pärast esmast analüüsi. Ühe osaleja viiruse genotüüpimisel ei leitud lenakapaviiriresistentsusega seotud kapsiidide asendusi. Teisel osalejal oli viiruskoormus genotüüpimiseks liiga väike.

Uuringu PURPOSE 2 lenakapaviiri rühmas esines 3 uut infektsiooni. Üks infektsioon tekkis pärast esmast analüüsi. Lenakapaviiriresistentsusega seotud kapsiidide asendustega viirusi leiti 3 osalejal, kahel N74D-ga ja ühel Q67H/K70R-iga.

Ristresistentsus Lenakapaviiri in vitro viirusvastane toime määrati laia spektri HIV-1 kohtspetsiifiliste mutantide ja patsientidelt saadud HIV-1 isolaatide suhtes, mis olid resistentsed 4 peamise retroviirusvastaste ainete rühma vastu (NRTI-d, NNRTI-d, INSTI-d ja PI-d; n = 58), samuti küpsemise inhibiitorite vastu resistentsete viiruste (n = 32) ja sisenemise inhibiitorite (entry inhibitors, EI) rühma (fostemsaviir, ibalizumab, maravirok ja enfuvirtiid; n = 42) suhtes. Need andmed osutasid, et lenakapaviir jäi kõigi testitud variantide suhtes täielikult aktiivseks, näidates mittekattuvat resistentsusprofiili. Lisaks ei mõjutanud loomulikult esinevate Gag-polümorfismide olemasolu lenakapaviiri viirusvastast toimet patsiendiisolaatides. Toime elektrokardiogrammile

Paralleelülesehitusega põhjalikus QT/QTc uuringus ei olnud lenakapaviiril kliiniliselt olulist toimet QTcF-intervallile. Supraterapeutilistel lenakapaviiri kontsentratsioonidel (16 korda suuremad kui lenakapaviiri terapeutilised kontsentratsioonid) oli QTcF-intervalli ennustatav keskmine suurenemine (usaldusvahemiku ülemised 90%) 2,6 (4,8) ms ning lenakapaviiri täheldatud plasmakontsentratsioonide ja QTcF-i muutuse vahel seost ei olnud (p = 0,36).

Kliinilised andmed Lenakapaviiri efektiivsust ja ohutust HIV-1-ga nakatumise ennetamisel hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud rahvusvahelises uuringus (PURPOSE 1 ja PURPOSE 2).

PURPOSE 1 Uuring viidi läbi seksuaalselt aktiivsetel paiksoolistel naistel. Osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati suhtega 2 : 2 : 1 kas lenakapaviiri soovitatud annustamisskeemi järgi (vt Yeytuo süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtte tabel 1, lõik 4.2; n = 2134), üks kord ööpäevas emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (FTC/TAF) (n = 2136) või üks kord ööpäevas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati (FTC/TDF) (n = 1068). Osalejate vanuse mediaan oli 21 aastat (vahemik 16...26) ning 99,9% neist olid mustanahalised. Randomiseeritud osalejate näitajad olid uuringu alguses sarnased skriinitud populatsiooni omadega.

Lenakapaviiri efektiivsus tõestati, võrreldes HIV-1 esinemissagedust lenakapaviiri rühmas HIV-1 esinemissagedusega FTC/TDF-i rühmas. Uusi HIV-1 infektsioone lenakapaviiri rühmas ei esinenud (0%) võrreldes 16-ga (1,5%) FTC/TDF-i rühmas. Tõestati lenakapaviiri paremus, mis väljendus HIV-1-ga nakatumise riski 100% vähendamises võrreldes FTC/TDF-iga (tabel 3).

Tabel 3. HIV-1 infektsiooniga seotud üldised tulemusnäitajad uuringus PURPOSE 1

Inimaastad 1939 949 - HIV-1 infektsioonid Lenakapaviir / FTC/TDF: (esinemissagedus 0,000 (0,000; 0,101) 100 inimaasta kohta) p < 0,0001 CI = (confidence interval) usaldusvahemik PURPOSE 2 Uuring viidi läbi seksuaalselt aktiivsetel paiksoolistel meestel, transsoolistel naistel, transsoolistel meestel ja mittebinaarse sooidentiteediga isikutel. Osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati suhtega 2 : 1 kas lenakapaviiri soovitatud annustamisskeemi kohaselt (vt Yeytuo süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtte tabel 1, lõik 4.2; n = 2179) või üks kord ööpäevas FTC-d/TDF-i (n = 1086). Osalejate mediaanvanus oli 29 aastat (vahemik 17...74); 33% olid valgenahalised; 27% mustanahalised, 13% aasialased; 63% hispaania/latiino päritolu; 22% alternatiivse sooidentiteediga (transsoolised naised, transsoolised mehed ja mittebinaarse sooidentiteediga isikud) ning 1% vanemad kui 65-aastased. Randomiseeritud osalejate näitajad olid uuringu alguses sarnased skriinitud populatsiooni omadega.

Lenakapaviiri efektiivsus tõestati, võrreldes HIV-1 esinemissagedust lenakapaviiri rühmas HIV-1 esinemissagedusega FTC/TDF-i rühmas. Uusi HIV-1 infektsioone täheldati 2 (0,1%) osalejal lenakapaviiri rühmas võrreldes 9 (0,8%) osalejaga FTC/TDF-i rühmas. Tõestati lenakapaviiri paremus, mis väljendus riski 89% vähenemises võrreldes FTC/TDF-iga (tabel 4). HIV-1 infektsioonid kahel lenakapaviiri saanud osalejal diagnoositi standardse seroloogilise HIV testiga. Tabel 4. HIV-1 infektsiooniga seotud üldised tulemusnäitajad uuringus PURPOSE 2

Inimaastad 1938 967 - HIV-1 infektsioonid Lenakapaviir / FTC/TDF: (esinemissagedus 0,111 (0,024; 0,513) 100 inimaasta kohta) p = 0,00245 CI = usaldusvahemik

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lenakapaviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-1 ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Subkutaanne manustamine Lenakapaviiri absoluutne biosaadavus pärast subkutaanset manustamist oli populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal 91%. Subkutaanselt manustatav lenakapaviir moodustab manustamiskohale naha alla ravimidepoo, millest lenakapaviir aeglaselt vabaneb, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 84 päeva pärast annustamist.

Suukaudne manustamine Pärast suukaudset manustamist imendub lenakapaviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tundi pärast lenakapaviiri manustamist. Populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal on lenakapaviiri absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist väike (ligikaudu 4...7%). Lenakapaviir on P-gp substraat.

Lenakapaviiri AUC, C ja T olid pärast väherasvase (~400 kcal, 25% rasva) või suure rasvasisaldusega (~1000 kcal, 50% rasva) söögi manustamist võrreldavad tühja kõhuga manustamisega. Lenakapaviiri võib suukaudselt manustada toidust olenemata. Farmakokineetilised parameetrid Populatsioonifarmakokineetika hinnangulised parameetrid pärast lenakapaviiri suukaudset ja subkutaanset manustamist täiskasvanud ja noorukitest (kehakaaluga vähemalt 35 kg) osalejatele on esitatud tabelis 5. Lenakapaviiri subkutaansel manustamisel kõhu või reie piirkonda saavutati sarnased kontsentratsioonid.

Tabel 5. Lenakapaviiri farmakokineetilised parameetrid pärast lenakapaviiri suukaudset ja subkutaanset manustamist täiskasvanutele ja noorukitele

Parameetri 1. päevast kuni 26. nädala lõpuni Tasakaalukontsentratsiooni korral keskmine väärtus (%CV)a,b AUC 188 112 (41,0) 257 332 (38,7) tau (h•ng/ml) C 73,8 (55,6) 82,5 (48,4) max (ng/ml) C 27,0 (58,3) 37,0 (60,7) min (ng/ml) CV = (coefficient of variation) variatsioonikordaja a Simuleeritud kontsentratsioonid vastavalt populatsioonifarmakokineetika analüüsile. b Lenakapaviiri keskmised plasmakontsentratsioonid saavutasid 4-kordse inhibeeriva taseme (inhibitory quotient 4, IQ4; 4 korda suurem valguga kohandatud 95% efektiivsest kontsentratsioonist in vitro), millega kaasneb 2. päevaks nõutavate algannuste oluline viirusvastane toime, mis püsib üle IQ4 kogu 26-nädalase annustamisintervalli kestel. Jaotumine Populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal oli lenakapaviiri jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral 1657 liitrit. Lenakapaviir seondub tugevalt plasmavalkudega (99,8%).

Biotransformatsioon

Pärast radioaktiivselt märgistatud lenakapaviiri ühekordset intravenoosset annust tervetele osalejatele väljus 76% kogu radioaktiivsusest väljaheitega ja < 1% uriiniga. Lenakapaviir sisaldus peamiselt muutumatul kujul plasmas (69%) ja väljaheites (33%). Ainevahetusel oli lenakapaviiri eritumises väiksem osa. Lenakapaviir metaboliseerus oksüdatsiooni, N-dealkülatsiooni, hüdrogenatsiooni, amiidhüdrolüüsi, glükuronisatsiooni, heksooskonjugatsiooni, pentooskonjugatsiooni ja glutatioonkonjugatsiooni teel, peamiselt CYP3A ja UGT1A1 vahendusel. Ükski metaboliit vereringes ei moodustanud > 10% ravimiga seotud plasmakontsentratsioonist. Eritumine

Poolväärtusaja mediaan pärast suukaudset ja subkutaanset manustamist oli vastavalt 10...12 päeva ning 8...12 nädalat. Lenakapaviiri süsteemne kliirens oli populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal 3,4 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast suukaudset manustamist on mittelineaarne ning annusevahemikus 50...1800 mg oli see vähem kui annusega proportsionaalne.

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast subkutaanset süsti (309 mg/ml) on annusevahemikus 309...927 mg annusega proportsionaalne.

Muud erirühmad

Vanus, sugu, sooidentiteet, rass, etniline päritolu ja kehakaal Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, milles kasutati andmeid uuringutest täiskasvanutel, sealhulgas vähesel arvul eakatel osalejatel (n = 19; ≥ 65 kuni 78 aastat), ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, ei tuvastatud lenakapaviiri kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi erinevusi vanuse, sünnil määratud soo, sooidentiteedi, rassi, etnilise päritolu ega kehakaalu põhjal.

Maksafunktsiooni kahjustus Ühekordse 300 mg suukaudse lenakapaviiri annuse farmakokineetikat hinnati spetsiaalses I faasi uuringus maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Childi-Pugh’ klass B). Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Childi-Pugh’ klass B) olid lenakapaviiri keskmise kontsentratsiooni (kogu ja seondumata) AUC ja C vastavalt 1,47...2,84 korda ja 2,61...5,03 korda kõrgemad kui normaalse maksafunktsiooniga osalejatel. Seda tõusu ei loeta aga lenakapaviiri kontsentratsiooni ja ravivastuse suhte alusel kliiniliselt oluliseks. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) isikutel ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2). Neerufunktsiooni kahjustus Lenakapaviiri ühekordse 300 mg suukaudse annuse farmakokineetikat hinnati raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 15 ja < 30 ml/minutis) osalejatel läbi viidud spetsiaalses uuringus. Raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejate puhul lenakapaviiri kontsentratsioon tõusis võrreldes normaalse neerufunktsiooniga osalejatega (AUC ja C vastavalt 84% ja 162%), ent seda tõusu ei loetud kliiniliselt oluliseks. Lõppfaasis neeruhaigusega isikutel, sh dialüüsi saavatel isikutel (vt lõik 4.2), ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud. Kuna lenakapaviir seondub ligikaudu 99,8% valkudega, dialüüs lenakapaviiri kontsentratsiooni eeldatavalt ei muuda. Rasedus Raseduse ajal ja pärast sünnitust lenakapaviiri kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud võrreldes lenakapaviiri kontsentratsioonidega mitterasedatel osalejatel.

Imetamine Yeytuot kasutanud osalejatel (n = 102 sobitatud paari) oli rinnapiimas ja ema plasmas sisalduva lenakapaviiri kontsentratsiooni suhte mediaan (Q1; Q3) 0,52 (0,38; 0,77). Imikutel (n = 98) oli plasmakontsentratsiooni mediaan (Q1; Q3) 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) ning plasmakontsentratsiooni mediaan (Q1; Q3) sobitatud emadel (n = 96) oli 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Yeytuo kasutamisel imetamise ajal oli imikute ja emade (n = 98 sobitatud paari) lenakapaviiri plasmakontsentratsioonide suhte mediaan (Q1, Q3) 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud lenakapaviiri mutageensust ega klastogeensust.

Lenakapaviir ei olnud kantserogeenne 6-kuulises uuringus rasH2 transgeensete hiirtega annustel kuni 300 mg/kg iga 13 nädala järel, mille tagajärjel tekkiv kontsentratsioon oli ligikaudu 88 korda suurem inimestel soovitatava annuse järel tekkivast kontsentratsioonist.

2-aastases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati loomadel, kellele manustati annus 927 mg/kg iga 13 nädala järel, ravist lenakapaviiriga põhjustatud süstekohas esineva fibroosi ja põletikuga seotud subkutaanseid esmaseid sarkoome. 11/110 loomal tekkisid sarkoomid suure annuse korral, kusjuures igal loomal oli kuni 16 süstekohta – mis vastas < 1% esinemissagedusele kõigist süstekohtadest loomadel suure annuse korral. Ravimikontsentratsioone süstekoha ravimidepoos on raske kindlaks teha, kuid süsteemselt vastab annus 927 mg/kg 44-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemel vastab annus 309 mg/kg 25-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Rottidel kaldubki tekkima subkutaanses süstekohas sarkoom, kuid selle leiu kliinilist olulisust ei saa välistada, arvestades ravimidepoo pikaajalist püsimist inimestel. Lenakapaviiri süsteemse kontsentratsiooniga ühegi annuse korral kasvajaid ei seostatud.

Tiinuse ajal lenakapaviiriga ravitud emaste rottide ja küülikute järeltulijatel ei esinenud toksikoloogiliselt olulisi toimeid arengu tulemusnäitajate osas.

Rottidel lenakapaviiri kontsentratsioon kuni 9 korda (isasloomadel) ja 6 korda (emasloomadel) üle inimestele soovitatava annuse ei mõjutanud isaste ja emaste fertiilsust. Rottidel ja küülikutel ei mõjutanud embrüofetaalset arengut kontsentratsioonid vastavalt kuni 20 ja 159 korda üle inimestele soovitatava annuse. Rottidel ei mõjutanud kontsentratsioonid kuni 6 korda üle inimestele soovitatava annuse sünnieelset ega -järgset arengut.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Kopovidoon Magneesiumstearaat (E572) Poloksameer

Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Raudoksiid, kollane (E172) Raudoksiid, must (E172) Raudoksiid, punane (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Yeytuo tabletid on pakitud valgesse suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, mis sisaldavad polüesterspiraali ja silikageelist desikanti. Igal pudelil on lapsekindel pideva keermega polüpropüleenkork ja hermeetiline alumiiniumiga kaetud isoleerkiht. Pakendis on 4 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1976/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 464 mg süstelahus lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks üheannuseline viaal sisaldab naatriumlenakapaviiri koguses, mis vastab 463,5 mg lenakapaviirile.

3. ABIAINED

Sisaldab makrogooli (E1521) ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 2 üheannuselist viaali 2 süstlanõela 2 süstalt 2 süstenõela

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1976/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Braille’ mitte lisamine aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Yeytuo 464 mg süstelahus lenakapaviir s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KASUTUSJUHENDI KAART AINULT TERVISHOIUTÖÖTAJATELE (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 464 mg süstelahus lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

463,5 mg/1,5 ml

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ainult tervishoiutöötajatele KASUTUSJUHEND

VIAAL × 2

SÜSTAL × 2

18 G, 40 mm SÜSTLANÕEL × 2

22 G, 13 mm SÜSTENÕEL × 2

MÄRKUS: kõik komponendid on ühekordseks kasutamiseks

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

TÄHELEPANU!

• Täieliku annuse saamiseks tuleb teha KAKS 1,5 ml süsti.
• 18 G nõel on ainult lahuse väljatõmbamiseks.

Veenduge, et:

• viaal ja ettevalmistatud süstal sisaldavad kollast või pruuni lahust, ilma nähtavate osakesteta;
• sisu ei ole kahjustatud;
• ravim ei ole aegunud.

Viaali ettevalmistamine

Eemaldage kate

Puhastage viaali punnkorki alkoholiga immutatud lapiga

Kinnitage süstlale 18 G süstlanõel

Roosa kinniti

Täitke süstal

Sisestag e viaali 1,5 ml õhku Tõmmake kogu ravim välja

Eemaldage süstlalt 18 G süstlanõel

Roosa kinniti

Kinnitage süstlale 22 G süstenõel, väljutage õhumullid ja eeltäitke 1,5 ml-ni

Hall kinniti

Valige süstekoht ja puhastage see

= Süstekoha valikud (vähemat 5 cm nabast)

Süstige subkutaanselt 1,5 ml Yeytuot Suruge lõpuni

Eelistataval t 90° 45° lubatav

Teise süsti manustamine

Korrake neid etappe 2. süstiks vähemalt 5 cm kaugusel esimesest süstekohast

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI ETIKETT (ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumlenakapaviiri koguses, mis vastab 300 mg lenakapaviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

4 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1976/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Yeytuo [Ainult karp]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit [Ainult karp]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN [Ainult karp]

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 464 mg süstelahus lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks üheannuseline viaal sisaldab naatriumlenakapaviiri koguses, mis vastab 463,5 mg lenakapaviirile.

3. ABIAINED

Sisaldab makrogooli (E1521) ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 2 üheannuselist viaali 2 süstlanõela 2 süstalt 2 süstenõela

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1976/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Braille’ mitte lisamine aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KASUTUSJUHENDI KAART AINULT TERVISHOIUTÖÖTAJATELE (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yeytuo 464 mg süstelahus lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

463,5 mg/1,5 ml

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ainult tervishoiutöötajatele KASUTUSJUHEND

VIAAL × 2

SÜSTAL × 2

18 G, 40 mm SÜSTLANÕEL × 2

22 G, 13 mm SÜSTENÕEL × 2

MÄRKUS: kõik komponendid on ühekordseks kasutamiseks

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

TÄHELEPANU!

• Täieliku annuse saamiseks tuleb teha KAKS 1,5 ml subkutaanset süsti
• 18 G nõel on ainult lahuse väljatõmbamiseks

Veenduge, et:

• viaal ja ettevalmistatud süstal sisaldavad kollast või pruuni lahust, ilma nähtavate osakesteta
• sisu ei ole kahjustatud
• ravim ei ole aegunud

Viaali ettevalmistamine

Eemaldage kate

Puhastage viaali punnkorki alkoholiga immutatud lapiga

Kinnitage süstlale 18 G süstlanõel

Roosa kinniti

Täitke süstal

Sisestage viaali 1,5 ml õhku Tõmmake kogu ravim välja

Eemaldage süstlalt 18 G süstlanõel

Roosa kinniti

Kinnitage süstlale 22 G süstenõel, väljutage õhumullid ja eeltäitke 1,5 ml-ni

Hall kinniti

Valige süstekoht ja puhastage see

= Süstekoha valikud (vähemalt 5 cm nabast)

Süstige subkutaanselt 1,5 ml Yeytuot Suruge lõpuni

Eelistataval t 90° 45° lubatav

Teise süsti manustamine

Korrake neid etappe 2. süstiks vähemalt 5 cm kaugusel esimesest süstekohast