Näidustus: Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel valsartaani ja indapamiidi samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes, on andnud piisava ravitulemuse.

toimeainet modifitseeritult vabastav tablett (80mg +1,5mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Yndivan ja milleks seda kasutatakse

Yndivan sisaldab ühes tabletis kahte toimeainet, valsartaani ja indapamiidi.

Valsartaan kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse angiotensiin II retseptori blokaatoriteks ja need aitavad kontrolli all hoida kõrget vererõhku. Angiotensiin II on kehaomane aine, mis ahendab veresooni ja põhjustab sedasi vererõhu tõusu. Ravimi toime põhineb angiotensiin II blokeerival toimel. Selle tulemusena veresooned lõõgastuvad ja vererõhk langeb.

Indapamiid on diureetikum. Kui enamus diureetikumidest suurendab neerudes tekkiva uriini hulka, siis indapamiid on teistest diureetikumidest erinev, põhjustades vaid kerget uriinikoguse suurenemist.

Ravim on mõeldud kõrge vererõhu (hüpertensioon) langetamiseks täiskasvanutel. Arst võib määrata teile Yndivan’i, kui te juba võtate nii valsartaani kui ka indapamiidi samades annustes, kuid eraldi tablettidena.

2. Mida on vaja teada enne Yndivan’i võtmist

Yndivan’it ei tohi võtta

• kui olete valsartaani, indapamiidi, mis tahes teiste sulfoonamiidide või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on maksahaigus või kui teil on haigus nimega hepaatiline entsefalopaatia (maksahaigus, mis mõjutab aju ja kesknärvisüsteemi);

• kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (samuti on parem vältida Yndivan’i võtmist raseduse alguses vt lõik „Rasedus ja imetamine“);
• kui teil on suhkurtõbi või neerufunktsiooni kahjustus ja te saate ravi aliskireeni sisaldava vererõhku langetava ravimiga;
• kui teil on raske neeruhaigus;

• kui teie vere kaaliumisisaldus on väike.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Yndivan’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on maksahaigus;
• kui teil on raske neeruhaigus või te saate dialüüsi;
• kui teil on neeruarteri ahenemine;
• kui teile on hiljuti siiratud neer (te saite uue neeru);
• kui teil on muu raske südamehaigus peale südamepuudulikkuse või südameinfarkti;
• kui teil on kunagi esinenud keele ja näo turset (nimetatakse angioödeemiks), mis tekkis allergilise reaktsioonina pärast mõne muu ravimi (sh AKE-inhibiitorid) võtmist, rääkige sellest oma arstile. Kui need sümptomid tekivad Yndivan’i võtmisel, lõpetage Yndivan’i võtmine viivitamatult ja ärge võtke seda enam kunagi uuesti. Vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“;
• kui te võtate ravimeid, mis suurendavad teie vere kaaliumisisaldust, sh kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad ravimid ja hepariin. Võib osutuda vajalikuks kontrollida teie vere kaaliumisisaldust regulaarselt;
• kui teil on aldosteronism. Selle haiguse korral toodavad teie neerupealised liiga suurel hulgal hormooni aldosterooni. Kui see kehtib teie kohta, ei ole Yndivan’it soovitatav kasutada;
• kui teil on suur vedelikukaotus (dehüdratsioon) kõhulahtisuse, oksendamise või vett väljutavate tablettide (diureetikumid) suurte annuste tagajärjel;
• kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, mida kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks: AKE-inhibiitor (näiteks enalapriil, lisinopriil, ramipriil), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleeme; aliskireen;
• kui teil on suhkurtõbi;
• kui teil on podagra;
• kui teil on mis tahes südame rütmihäireid;

• kui teil on vaja teha uuringuid kõrvalkilpnäärme töö hindamiseks.

Ravi ajal peate oma arsti kohe teavitama:

• kui teil tekib pärast Yndivan’i võtmist kõhuvalu, iiveldus, oksendamine või kõhulahtisus. Teie arst otsustab edasise ravi üle. Ärge katkestage Yndivan’iga ravi ise.
• kui teil tekib nägemise halvenemine või silmavalu. Need sümptomid võivad viidata vedeliku kogunemisele silma vaskulaarses kestas (soonkesta efusioon) või silmasisese rõhu tõusule, mis võib tekkida tundide või nädalate jooksul Yndivan’i võtmisest. Ravimata jätmisel võib see põhjustada püsivat nägemiskaotust. Teil võib olla suurem risk selle tekkeks, kui teil on varem olnud allergiat penitsilliinile või sulfoonamiididele.
• kui teil on lihashaigused, sh lihasvalu, lihasnõrkus või krambid.

Te peate rääkima oma arstile, kui teil on olnud valgustundlikkusreaktsioone.

Arst võib regulaarsete intervallide järel kontrollida teie neerufunktsiooni, vererõhku ja teha teile vereanalüüse, et kontrollida madalat naatriumi-, kaaliumi- või magneesiumitaset või kõrget kaltsiumitaset.

Te peate rääkima oma arstile, kui arvate, et olete rase (või võite rasestuda). Yndivan’it ei ole soovitatav kasutada raseduse alguses ja seda ei tohi võtta, kui olete rohkem kui 3 kuud rase, sest selles staadiumis võetuna võib see põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt raseduse lõik).

Oluline teave sportlastele Sportlased peavad teadma, et see ravim sisaldab toimeainet, mis võib anda dopingutestis positiivse tulemuse.

Lapsed ja noorukid

Yndivan’i kasutamine ei ole soovitatav alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Yndivan Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Yndivan võib mõjutada ravitoimet, kui seda võetakse koos teatud teiste ravimitega. Võib osutuda vajalikuks muuta annust, rakendada teisi ettevaatusabinõusid või mõnel juhul lõpetada ühe ravimi võtmine. See kehtib nii retsepti- kui ka käsimüügiravimite kohta.

Rääkige kindlasti oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, sest vajalik võib olla eriline ettevaatus:

• südame rütmihäirete ravimid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid, amiodaroon. sotalool, ibutiliid, bretüülium, dofetiliid, südameglükosiidid);
• ravimid, mida kasutatakse vaimsete häirete, nagu depressiooni, ärevuse, skisofreenia raviks (nt tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, neuroleptikumid (nt amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid, haloperidool, droperidool, pimosiid));
• bepridiil (kasutatakse rindkerevalu põhjustava seisundi stenokardia raviks);
• tsisapriid, difemaniil (kasutatakse seedetrakti probleemide raviks);
• sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, süstitav erütromütsiin (antibiootikumid infektsioonide raviks);
• süstitav vinkamiin (kasutatakse sümptomaatiliste kognitiivsete häirete, sh mälukaotuse raviks eakatel);
• halofantriin (parasiitidevastane ravim, mida kasutatakse teatud tüüpi malaaria raviks);
• pentamidiin (kasutatakse teatud tüüpi kopsupõletiku raviks);
• antihistamiinikumid, mida kasutatakse allergiliste reaktsioonide, nt heinapalaviku raviks (nt misolastiin, astemisool, terfenadiin);
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid valu raviks (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe suured annused;

• angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid (kasutatakse kõrgvererõhutõve ja südamepuudulikkuse raviks, nt enalapriil, lisinopriil jne);
• süstitav amfoteritsiin (seenevastased ravimid);
• suukaudsed kortikosteroidid, mida kasutatakse mitmesuguste seisundite, sh raske astma ja reumatoidartriidi raviks;
• stimuleerivad lahtistid (bisakodüül, fenoolftaleiin, senna alkaloidid);
• baklofeen (haigustest, nt hulgiskleroosist tingitud lihasjäikuse raviks);
• kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen);
• metformiin (suhkurtõve raviks);
• joodi sisaldav kontrastaine (kasutatakse röntgenuuringute käigus);
• kaltsiumitabletid või teised kaltsiumilisandid;
• tsüklosporiin, takroliimus või teised ravimid, mida kasutatakse immuunsüsteemi pärssimiseks pärast organsiirdamist, autoimmuunhaiguste raviks või raskete reumaatiliste või nahahaiguste raviks;
• tetrakosaktiid (Crohni tõve raviks);
• allopurinool (podagra raviks);
• metadoon (sõltuvuse raviks);
• liitium (ravim, mida kasutatakse teatud tüüpi psühhiaatriliste haiguste raviks);
• ravimid, mis suurendavad teie vere kaaliumisisaldust. Siia kuuluvad kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad ravimid ja hepariin;
• mõned antibiootikumid (rifamütsiini rühm);
• HIV/AIDS-i infektsiooni vastane ravim (ritonaviir).

Yndivan koos toidu, joogi ja alkoholiga Vältige Yndivan’i võtmise ajal liigse alkoholi regulaarset tarbimist.

Te võite võtta Yndivan’it koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Te peate rääkima oma arstile, kui olete rase (või võite rasestuda). Tavaliselt soovitab arst teil lõpetada Yndivan’i võtmise enne, kui te rasestute, või niipea kui te saate teada, et olete rasestunud, ning ta soovitab teil võtta teist ravimit Yndivan’i asemel. Yndivan’it ei ole soovitatav võtta raseduse alguses ning seda ei tohi võtta, kui olete rohkem kui 3 kuud rase, sest see võib kahjustada teie last, kui kasutate seda pärast raseduse kolmandat kuud.

Imetamine Yndivan’it ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada, sest ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Enne kui te juhite sõidukit, kasutate tööriistu või käsitsete masinaid või osalete muudes tegevustes, mis nõuavad tähelepanu koondamist, peate kindlasti teadma, kuidas Yndivan teile mõjub. Sarnaselt paljude teiste vererõhuravimitega võib Yndivan põhjustada pearinglust ja mõjutada teie keskendumisvõimet. Sellisel juhul peate hoiduma autojuhtimisest ja teistest tähelepanelikkust nõudvatest tegevustest.

Yndivan sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Yndivan’it võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Yndivan’i soovitatav annus täiskasvanutele on üks antud tugevusega tablett ööpäevas, eelistatult hommikuti. Võtke Yndivan’it iga päev samal kellaajal.

Tablette võib võtta sõltumata söögikordadest. Need tuleb neelata tervelt koos veega. Ärge purustage ega närige tablette.

Kui te võtate Yndivan’it rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju tablette, pöörduge viivitamatult oma arsti või apteekri poole. Yndivan’i väga suured annused võivad põhjustada iiveldust, oksendamist, madalat vererõhku, krampe, pearinglust, uimasust, segasust ja uriini hulga muutusi.

Kui te unustate Yndivan’it võtta Kui te unustate Yndivan’i annuse võtmata, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Yndivan’i võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravi katkestamisel Yndivan’iga võib teie haigus süveneda. Kuna teie seisundi ravi on tavaliselt eluaegne, peate enne ravimi kasutamise lõpetamist pidama nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage selle ravimi võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, kui teil tekib mis tahes kõrvaltoime järgmistest:

• angioödeem ja/või urtikaaria. Angioödeemi puhul esineb jäsemete või näo naha turse, huulte või keele turse, kõri või hingamisteede limaskestade turse, mis põhjustab hingeldust või neelamisraskust. Kui see tekib, pöörduge viivitamatult arsti poole (väga harv - võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st);
• rasked nahareaktsioonid, sh tugev nahalööve, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villide teke, naha ketendus ja turse, limaskestade põletik (Stevensi-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs) või muud allergilised reaktsioonid (väga harv - võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st);
• eluohtlik ebaregulaarne südametöö (teadmata - esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel);
• kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu koos väga halva enesetundega (väga harv - võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st);
• peaaju haigus, mida põhjustab maksahaigus (hepaatiline entsefalopaatia) (teadmata - esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel);
• maksapõletik (hepatiit) (teadmata - esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, lõpetage Yndivan’i võtmine ja pöörduge kohe arsti poole (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Teised kõrvaltoimed on:

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• vere madal kaaliumisisaldus;
• allergilised reaktsioonid, peamiselt nahal, allergiliste ja astmaatiliste reaktsioonide eelsoodumusega isikutel;
• punane nahapinnast kõrgem lööve.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• vere madal naatriumisisaldus, mis võib põhjustada veetustumist ja madalat vererõhku;
• pöörlemistunne (peapööritus);
• köha;
• oksendamine;
• kõhuvalu;
• punane peenetäpiline lööve nahal (purpur);
• võimetus saavutada või säilitada erektsiooni (impotentsus);
• väsimus.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

• vere madal kloriidisisaldus;
• vere madal magneesiumisisaldus;
• väsimus;

• peavalu;
• torkimistunne (paresteesia);
• iiveldus;

• kõhukinnisus;

• suukuivus.

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st):

• vererakkude muutused, nt trombotsütopeenia (vereliistakute arvu vähenemine, mis põhjustab kergesti tekkivaid verevalumeid ja ninaverejooksu), leukopeenia (vere valgeliblede vähenemine, mis võib põhjustada selge põhjuseta palavikku, kurguvalu või teisi gripilaadseid sümptomeid – kui see tekib, pöörduge oma arsti poole) ja aneemia (vere punaliblede arvu vähenemine);
• vere kõrge kaltsiumisisaldus;
• südame rütmihäired;
• madal vererõhk;
• soole angioödeem: sooleturse, millega kaasnevad sellised sümptomid, nagu kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus;
• maksafunktsiooni häired;
• neeruhaigus (põhjustab sümptomeid, nagu väsimus, suurenenud urineerimistung, nahasügelus, iiveldus, jäsemete turse).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• hemoglobiinisisalduse vähenemine ja vere punaliblede protsendi vähenemine (mis rasketel juhtudel võib viia aneemia tekkeni):
• neutrofiilide (teatud tüüpi valgeliblede) arvu ebanormaalne vähenemine veres;
• vere kaaliumisisalduse suurenemine (mis võib vallandada lihasspasme, rasketel juhtudel südame rütmihäireid);
• järsku tekkiv teadvusekaotus (sünkoop);
• lühinägevus (müoopia);

• hägune nägemine;
• nägemishäire;
• nägemise halvenemine või silmavalu silmasisese rõhu tõusu tõttu (need nähud võivad esineda vedeliku kogunemisel silma vaskulaarses kestas (soonkesta efusioon) või ägeda suletudnurga glaukoomi korral);
• kõrvalekalded südame EKG-s;
• lillakaspunased laigud, palavik, sügelus (veresoonte põletiku (vaskuliidi) nähud);
• maksafunktsiooni väärtuste suurenemine (mis võib viidata maksakahjustusele), sh vere bilirubiinisisalduse suurenemine (mis rasketel juhtudel võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust);
• kui teil on süsteemne erütematoosne luupus (immuunsüsteemi häire, mis põhjustab liigeste, kõõluste ja elundite põletikku ja kahjustusi koos sümptomitega, nagu nahalööbed, väsimus, söögiisu kaotus, kehakaalu suurenemine ja liigesevalu), võib see haigus halveneda;
• samuti on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide (naha välimuse muutus) juhtudest pärast päikese käes viibimist või kokkupuudet kunstliku UVA kiirgusega;
• villid nahal (bulloosse dermatiidi sümptom);
• nahalööve;
• nahasügelus;
• lihaskrambid, lihasnõrkus või valu, kui teil on samal ajal halb enesetunne või kõrge palavik, võib see olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kärbumisest;
• seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine (mis võib viidata neerufunktsiooni häirele);
• vere glükoosisisalduse suurenemine diabeediga patsientidel;
• kusihappesisalduse suurenemine; see aine võib põhjustada või halvendada podagrat (valulik(ud) liiges(ed), eeskätt labajalal);
• maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Yndivan’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Yndivan sisaldab Toimeained on valsartaan ja indapamiid. Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid: üks tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

• Teised koostisosad on:
• Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, povidoon, hüpromelloos, magneesiumstearaat, veevaba kolloidne ränidioksiid, talk.
• Tableti kate: hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), talk.

Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid: üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

• Teised koostisosad on:
• Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, povidoon, hüpromelloos, magneesiumstearaat, veevaba kolloidne ränidioksiid, talk.
• Tableti kate: hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), talk.

Kuidas Yndivan välja näeb ja pakendi sisu Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on ümmargused kaksikkumerad roosad tabletid. Tablettide läbimõõt ligikaudu 9 mm. Ühele küljele on graveeritud „CL3“. Tabletil on näha ümarat kumerust.

Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on ümmargused kaksikkumerad roosad tabletid. Tablettide läbimõõt ligikaudu 11 mm. Ühele küljele on graveeritud „CL4“. Tabletil on näha ümarat kumerust.

30 või 90 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti on pakendatud alumiinium/OPA/PVC/alumiinium blistritesse ja pappkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

Tootja Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Ks. J. Poniatowski tn. 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poola

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

INN. Valsartanum, indapamidum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 73,96 mg laktoosi (monohüdraadina)

Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 105,31 mg laktoosi (monohüdraadina)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett

Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on ümmargused kaksikkumerad roosad tabletid. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 9 mm. Ühele küljele on graveeritud „CL3“. Tabletil on näha ümarat kumerust.

Yndivan 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on ümmargused kaksikkumerad roosad tabletid. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 11 mm. Ühele küljele on graveeritud „CL4“. Tabletil on näha ümarat kumerust.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel valsartaani ja indapamiidi samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes, on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Yndivan ei sobi ravi alustamiseks.

Ravi alustamine või annuse kohandamine vastavalt vajadusele tohib toimuda ainult üksikkomponentide eraldi manustamisega. Pärast üksikkomponentide sobivate annuste määramist on võimalik üle minna sobiva tugevusega fikseeritud annuste kombinatsioonile.

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas .

Fikseeritud annusekombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Enne Yndivan’ile üleminekut tuleb kontrollida patsientide veresuhkrut samaaegselt manustatavate üksikkomponentide stabiilsete annustega. Yndivan’i annus peab põhinema kombinatsiooni üksikkomponentide annustel ülemineku ajal. Kui fikseeritud kombinatsiooni mõne toimeaine annustamist on mingil põhjusel vaja muuta (nt hiljuti diagnoositud seotud haigus, patsiendi seisundi muutus või ravimite koostoime), tuleb annustamise määramiseks uuesti kasutada iga üksikkomponenti.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Eakaid patsiente võib ravida Yndivan’iga, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid minimaalselt kahjustunud.

Neerukahjustus Raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) korral on ravi vastunäidustatud. Tiasiidid ja sarnased diureetikumid avaldavad täielikku toimet üksnes siis, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid minimaalselt kahjustunud.

Maksakahjustus Yndivan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksakahjustus või biliaarne maksatsirroos, ja kolestaasiga patsientidele (vt lõigud 4.3 4.4 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ja ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg (üks tablett Yndivan 80 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti).

Lapsed

Yndivan’it ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel. Yndivan’i ohutus ja efektiivsus ei ole nendes rühmades tõestatud.

Manustamisviis Suukaudne. Yndivan toimeainet modifitseeritult vabastavaid tablette tuleb tervelt alla neelata koos klaasitäie veega, eelistatavalt hommikul. Yndivan’it tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hepaatiline entsefalopaatia või raske maksakahjustus, biliaarne maksatsirroos ja kolestaas.
• Raske neerupuudulikkus.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Hüpokaleemia.

• Yndivan’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 6 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Valsartaaniga seotud

Hüperkaleemia Kasutamine samaaegselt kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Neerufunktsiooni häired Praegu puudub ravimi ohutu kasutamise kogemus patsientidel kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ja dialüüsi saavatel patsientidel, mistõttu peab nendel patsientidel valsartaani kasutama ettevaatusega. Täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga > 10 ml/min ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ja ilma kolestaasita patsientidel tuleb valsartaani kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid Raske naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel, nt kes saavad diureetikume suurtes annustes, võib valsartaaniga ravi alustamisel harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist valsartaaniga, nt vähendada diureetikumi annust.

Neeruarteri stenoos Valsartaani kasutamise ohutust bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru stenoosiga patsientidel ei ole kindlaks määratud. Valsartaani lühiajaline manustamine ühepoolsest neeruarteri stenoosist tingitud sekundaarse renovaskulaarse hüpertensiooniga 12-le patsiendile ei põhjustanud märkimisväärseid muutusi renaalses hemodünaamikas, seerumi kreatiniinisisalduses ega vere jääklämmastiku sisalduses. Teiste ravimite toimel, mis mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, võib vere uurea ja seerumi kreatiniini sisaldus kahe- või ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel siiski suureneda, mistõttu on soovitatav valsartaaniga ravimisel jälgida nende patsientide neerufunktsiooni.

Neeru siirdamine Valsartaani kasutamise ohutuse kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele kogemused puuduvad.

Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi valsartaaniga ravida, sest nende reniini-angiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu kõigi teistegi vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega.

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptorite

antagonistidega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hiljutine müokardiinfarkt Kaptopriili kasutamine koos valsartaaniga ei ole täiendavat kliinilist kasu andnud, vaid suurenes kõrvaltoimete risk, võrreldes vastavate ravimite eraldi kasutamisega (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Seega ei ole valsartaani kasutamine koos AKE inhibiitoriga soovitatav.

Ravi alustamisel müokardiinfarkti järgsetel patsientidel peab olema ettevaatlik. Patsientide müokardijärgse hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).

Valsartaani kasutamisel müokardiinfarkti järgsetel patsientidel langeb sageli veidi nende vererõhk, kuid tavaliselt ei ole ravi katkestamine sümptomaatilise hüpotensiooni jätkudes vajalik tingimusel, et jälgitakse annustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).

Südamepuudulikkus Kõrvaltoimete, eriti hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) risk võib suureneda, kui valsartaani kasutatakse kombinatsioonis AKE inhibiitoriga. Mingit kliinilist kasu kolmikravist AKE inhibiitori, beetablokaatori ja valsartaaniga ei ole südamepuudulikkusega patsientidel tõestatud (vt lõik 5.1). See kombinatsioon suurendab ilmselt kõrvaltoimete riski ja ei ole seetõttu soovitatav. AKE inhibiitori, mineralokortikoidide retseptorite antagonisti ja valsartaani kolmikkombinatsioon ei ole samuti soovitatav. Nimetatud kombinatsioonravi peab toimuma spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku.

Ravi alustamisel südamepuudulikkusega patsientidel peab olema ettevaatlik. Südamepuudulikkusega patsientide hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).

Valsartaani kasutamisel südamepuudulikkusega patsientidel langeb sageli veidi nende vererõhk, kuid tavaliselt ei ole ravi katkestamine sümptomaatilise hüpotensiooni püsides vajalik, tingimusel et jälgitakse annustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raskekujulise südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi AKE inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemiaga ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse ja/või

surmaga. Kuna valsartaan on angiotensiin II retseptorite blokaator, ei saa välistada neerufunktsiooni halvenemist valsartaani kasutamisel.

AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Anamneesis angioödeem Valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud neelu ja kõri tursega angioödeemist, mis põhjustab hingamisteede obstruktsiooni ja/või näo, huulte, neelu ja/või keele paistetust. Mõnedel neist patsientidest on varasemalt esinenud angioödeemi teiste ravimitega, sealhulgas AKE inhibiitoritega. Diovani kasutamine tuleb koheselt lõpetada patsientidel, kellel tekib angioödeem ja valsartaaniga ravi ei tohi uuesti alustada (vt lõik 4.8).

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega [sealhulgas valsartaaniga] ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a. äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Indapamiidiga seotud

Erihoiatused Maksakahjustuse puhul võivad tiasiididele sarnased diureetikumid põhjustada, eriti elektrolüütide tasakaaluhäirete korral, maksa entsefalopaatiat, mis võib progresseeruda hepaatiliseks koomaks. Sel juhul tuleb diureetikumi manustamine koheselt lõpetada.

Valgustundlikkus Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Plasma naatriumisisaldus Seda tuleb määrata enne ravi alustamist ja seejärel regulaarsete intervallide järel. Igasugune diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, mõnikord väga tõsiste tagajärgedega. Et algul võib naatriumisisalduse vähenemine olla asümptomaatiline, on vajalik regulaarne kontroll, mida tuleb teha sagedamini eakatel ja tsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Plasma kaaliumisisaldus Kaaliumi kadu koos hüpokaleemiaga on tiasiidide ja teiste sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Hüpokaleemia võib põhjustada lihaste häireid. On teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, peamiselt just seoses raske hüpokaleemiaga. Hüpokaleemia (< 3,4 mmol/l) tekke riski peab vältima teatud kõrge riskiga patsiendirühmades, st eakatel, alatoidetud ja/või korraga paljusid ravimeid saavatel, turse ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosiga patsientidel, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsientidel. Sellises olukorras suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja riski arütmiate tekkeks.

Patsiendid pikenenud QT-intervalliga (nii kongenitaalne kui ka iatrogeenne) on samuti riskigrupis. Hüpokaleemia ja ka bradükardia on sellisel juhul raskete rütmihäirete (eriti potentsiaalselt surmaga lõppeva torsade de pointes) soodustavateks faktoriteks.

Kõigis ülalmainitud olukordades on nõutav plasma kaaliumisisalduse sagedam jälgimine. Esmakordne plasma kaaliumisisalduse määramine peab toimuma esimese nädala jooksul pärast ravi algust. Hüpokaleemia tuvastamisel tuleb see korrigeerida. Kui hüpokaleemia on seotud madala

Plasma magneesiumisisaldus Tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sealhulgas indapamiid, suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib tekkida hüpomagneseemia (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Plasma kaltsiumisisaldus Tiasiidid ja teised sarnased diureetikumid võivad vähendada uriiniga erituva kaltsiumi hulka ja põhjustada kerget ja mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Raske hüperkaltseemia võib tekkida eelnevalt märkamata jäänud hüperparatüreoidismi esinemisel.

Ravi tuleb lõpetada enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut.

Vere glükoosisisaldus Vere glükoosisisalduse määramine on oluline diabeediga patsientidel, eriti hüpokaleemia esinemise korral.

Kusihape Hüperurikeemilistel patsientidel võivad podagraatakid ägeneda.

Neerufunktsioon ja diureetikumid Tiasiidid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega vaid normaalse neerufunktsiooni korral või kui neerufunktsioon on halvenenud minimaalselt (plasma kreatiniinisisaldus täiskasvanutel kõrgem kui 25 mg/l, s.o 220 mikromooli/l). Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada sõltuvalt vanusest, kehakaalust ja soost.

Hüpovoleemia, mis on sekundaarselt tekkinud ravi algul diureetikumist tingitud vee ja naatriumi kaost, põhjustab glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja plasma kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerupuudulikkust.

Sportlased Sportlastel tuleb arvestada, et see ravim sisaldab toimeainet, mis võib põhjustada dopingutesti positiivset tulemust.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on äge nägemisteravuse langus või valu silmades ning tavaliselt tekib see tundide kuni nädalate jooksul alates ravi alustamisest. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsiva nägemise kaotuse. Esmaseks meetmeks on ravimi kasutamise lõpetamine võimalikult kiiresti. Kui kontroll silmasisese rõhu üle on jätkuvalt kadunud, võib osutuda vajalikuks kaaluda viivitamatut medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla sulfoonamiidide või penitsilliini allergia anamneesis.

Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega voi glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Yndivan’iga ei ole ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud. Kuna Yndivan sisaldab valsartaani ja indapamiidi, võivad nende toimeainete puhul eraldi täheldatud koostoimed esineda ka Yndivan’iga.

Valsartaaniga seotud

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB-ide, AKE-inhibiitorite või aliskireeniga Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes RAAS monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium Liitiumi samaaegsel kasutamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistide, sh valsartaaniga, on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöörduvat tõusu ja toksilisust. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust. Kui kasutatakse ka diureetikumi, võib liitiumi toksilisuse risk eeldatavasti veelgi tõusta.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida plasma kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega võib nende antihüpertensiivne toime väheneda. Peale selle võib angiotensiin II antagonistide samaaegne kasutamine mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ja suurendada seerumi kaaliumisisaldust. Seepärast on soovitatav ravi alguses jälgida neerufunktsiooni, samuti tagada patsiendi piisav hüdratsioon.

Transporterid In vitro andmed viitavad sellele, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporter OATP1B1/OATP1B3 ja maksa väljavoolutransporteri MRP2 substraat. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaarde transporteri inhibiitoritega (nt rifampiin, tsüklosporiin) või väljavoolu transporterite inhibiitoritega (nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimitega koosmanustamise alustamisel või lõpetamisel on vajalik hoolikas jälgimine.

Teised Valsartaani koostoime uuringutes ei ole valsartaanil leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

Indapamiidiga seotud

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad

Liitium Suureneb plasma liitiumisisaldus koos üleannustamise nähtudega, nagu vähese soolasisaldusega dieedi korral (vähenenud liitiumi eritumine uriiniga). Kui diureetikumi kasutamine on siiski vajalik, on vaja hoolikalt jälgida plasma liitiumisisaldust ja kohandada annust.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’i:

• Ia klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium);
• mõned antipsühhootikumid: fenotiasiinid (nt kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin);

• bensamiidid (nt amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid); butürofenoonid (nt droperidool, haloperidool); teised antipsühhootikumid (nt pimosiid)

• teised toimeained: bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin; misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin.

Suurenenud risk ventrikulaarsete arütmiate, eeskätt torsade de pointes’i tekkeks (hüpokaleemia on riskifaktor). Enne nende ravimitega kombineerimist on vajalik vältida ja vajadusel korrigeerida hüpokaleemiat. Vajalik on plasma elektrolüütide ja EKG kontroll. Tuleb kasutada aineid, millel ei ole sellist negatiivset toimet, nagu hüpokaleemia korral torsade de pointes’i põhjustamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (süsteemselt manustatavad), sh COX-2 selektiivsed inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhappe suured annused (≥ 3 g ööpäevas) Indapamiidi antihüpertensiivse toime võimalik vähenemine. Risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks dehüdreeritud patsientidel (vähenenud glomerulaarfiltratsioon). Hüdreerida patsient ja ravi alguses jälgida neerufunktsiooni.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid Risk järsu hüpotensiooni ja/või ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, kui ravi AKE-inhibiitoriga alustatakse olemasoleva naatriumipuudusega patsientidel (eriti neeruarteri stenoosiga patsientidel).

Hüpertensiooni korral, kui eelnev diureetikumravi võib olla põhjustanud naatriumipuudust, on vajalik:

• kas lõpetada diureetikumi manustamine 3 päeva enne ravi alustamist AKE-inhibiitoriga ja vajadusel alustada uuesti ravi hüpokaleemilise diureetikumiga;
• või manustada AKE-inhibiitori väikseid algannuseid ja suurendada annust järk-järgult.

Südame paispuudulikkuse korral alustada väga väikse AKE-inhibiitori annusega, võimalusel pärast samaaegselt manustatava hüpokaleemilise diureetikumi annuse vähendamist.

Kõigil juhtudel jälgida neerufunktsiooni (plasma kreatiniinisisaldus) AKE-inhibiitoriga ravi esimeste nädalate jooksul.

Teised hüpokaleemiat põhjustavad ained: amfoteritsiin B (intravenoosne), glüko- ja mineralokortikosteroidid (süsteemselt manustatavad), tetrakosaktiid, stimuleerivad kõhulahtistid Suurenenud risk hüpokaleemia tekkeks (aditiivne toime). Nõutav on jälgida ja vajadusel korrigeerida plasma kaaliumisisaldust. Samaaegse ravi korral südameglükosiididega tuleb sellele erilist tähelepanu pöörata. Kasutada mittestimuleerivaid kõhulahtisteid.

Baklofeen Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Hüdreerida patsient ja ravi alguses jälgida neerufunktsiooni.

Südameglükosiidid Hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia soodustavad südameglükosiidi toksilist toimet. Soovitatav on jälgida plasma kaaliumi- ja magneesiumisisaldust ning EKG-d, vajadusel kohandada ravi.

Kombinatsioonid, mis vajavad erilist ettevaatust

Allopurinool Samaaegne ravi indapamiidiga võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Kombinatsioonid, mis vajavad tähelepanu

Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen) Kuigi ratsionaalsed kombinatsioonid on mõnel patsiendil kasulikud, võib siiski esineda hüpokaleemiat või hüperkaleemiat (eriti neerupuudulikkuse või diabeediga patsientidel). Tuleb jälgida plasma kaaliumisisaldust ja EKG-d ning vajadusel raviplaan üle vaadata.

Metformiin Suurenenud risk metformiini poolt põhjustatud laktatsidoosi tekkeks tingituna diureetikumide, eeskätt lingudiureetikumidega seotud funktsionaalse neerupuudulikkuse võimalusest. Metformiini ei tohi kasutada, kui plasma kreatiniinisisaldus ületab meestel 15 mg/l (135 µmol/l) ja naistel 12 mg/l (110 µmol/l).

Joodi sisaldavad kontrastained Diureetikumide poolt põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti pärast joodi sisaldavate kontrastainete suurte annuste kasutamist. Enne joodi sisaldavate kontrastainete manustamist tuleb patsient rehüdreerida.

Tritsüklilised antidepressandid, neuroleptikumid Antihüpertensiivne toime ja suurenenud risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (aditiivne toime).

Kaltsium (soolad) Risk hüperkaltseemia tekkeks, mis tuleneb kaltsiumi vähenenud eritumisest uriiniga.

Tsüklosporiin, takroliimus Risk plasma kreatiniinisisalduse suurenemiseks, ilma et esineks muutusi ringleva tsüklosporiini sisalduses, isegi vee-/naatriumipuuduse puudumise korral.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid (süsteemsel manustamisel) Antihüpertensiivse toime vähenemine (vee/naatriumi peetus kortikosteroidide tõttu).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptorite antagoniste (ARB-id) ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). ARB-ide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise riski kohta pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole võimaldanud järeldusi teha; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi ARB-ide kasutamisega seotud riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid riske esineda ka selle ravimiklassi puhul. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist ARB-idega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi ARB-idega kohe katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. ARB-ide kasutamine teisel ja kolmandal trimestril tekitab teadaolevalt toksilisust inimese lootel (neerufunktsiooni halvenemine, oligohüdramnion, kolju aeglasem luustumine) ja vastsündinul

(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia), vt ka lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“. Kui ARB-e on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliga neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud ARB-e, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Pikemaajaline kokkupuude tiasiididega raseduse kolmandal trimestril võib vähendada ema plasmamahtu ning samuti uteroplatsentaarset verevoolu, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja loote kasvupeetust. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine Yndivan’it ei tohi kasutada imetamise ajal.

Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, seetõttu ei ole soovitatav valsartaani kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti imetades vastsündinut või enneaegset imikut.

Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Esineda võib ülitundlikkust sulfoonamiidi derivaatide suhtes ja hüpokaleemiat. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidega, mille kasutamist imetamise ajal on seostatud rinnapiima tekke vähenemise või isegi pärssimisega.

Fertiilsus Valsartaanil ei olnud kahjulikku mõju reproduktsioonivõimele isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 alusel (arvutused eeldavad suukaudset annust 320 mg ööpäevas ja 60 kg patsienti).

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei esinenud toimeid emaste ja isaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Valsartaan/indapamiid võib seoses vererõhu langusega põhjustada indiviiditi erinevaid kõrvaltoimeid, eeskätt ravi alustamisel. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et võib tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse järgi, esitades kõigepealt kõige sagedasemad, järgmise süsteemi kohaselt:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Valsartaani kontrolliga kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga patsientidega oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseeboga ning on kooskõlas valsartaani farmakoloogiliste omadustega. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei näinud olevat seotud annusega ega ravi kestusega ega olnud seotud

ka soo, vanuse ega rassiga. Kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsel perioodil ja laboratoorsetes analüüsides esinenud kõrvaltoimed on loetletud allolevas tabelis organsüsteemide järgi.

Indapamiidi ravi korral kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on hüpokaleemia, ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt nahareaktsioonid, mis võivad tekkida allergiliste ja astmaatiliste reaktsioonide ning makulopapuloossete löövete eelsoodumusega isikutel. Kliinilistes uuringutes täheldati plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l 10% patsientidest ja < 3,2 mmol/l 4% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l. Enamik kliinilistest või laboratoorseid analüüse mõjutavatest kõrvaltoimetest on annusest sõltuvad.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainevahetus- ja Hüperkaltseemia – Väga harv toitumishäired Närvisüsteemi häired Peapööritus Aeg-ajalt Harv Silma kahjustused Müoopia – Teadmata

Südame häired Arütmia – Väga harv Vaskulaarsed häired Hüpotensioon – Väga harv

Respiratoorsed, rindkere ja Köha Aeg-ajalt – mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine – Aeg-ajalt

Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni väärtuste, sh Teadmata –

Naha ja nahaaluskoe Ülitundlikkusreaktsioonid – Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasspasmid – Teadmata kahjustused Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkus Teadmata Väga harv Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Valitud kõrvaltoimete kirjeldus II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• 1,5 mg indapamiidi: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10% patsientidest ja < 3,2 mmol/l 4% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• 2,5 mg indapamiidi: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25% patsientidest ja < 3,2 mmol/l 10% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Valsartaaniga seotud

Sümptomid Valsartaani üleannustamine võib põhjustada märkimisväärset hüpotensiooni, mis võib põhjustada teadvusetust, vereringe kollapsit ja/või šokiseisundit.

Ravi Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite liigist ja raskusastmest; esmatähtis on stabiliseerida vereringe seisund. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja korrigeerida veremahtu. Valsartaani ei ole tõenäoliselt võimalik eemaldada hemodialüüsiga.

Indapamiidiga seotud

Sümptomid Indapamiidil ei ole leitud toksilist toimet kuni annuseni 40 mg st 27-kordse raviannuseni. Ägeda mürgistuse nähud on peamiselt seotud vee/elektrolüütide tasakaalu häirega (hüponatreemia, hüpokaleemia). Võivad tekkida iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, krambid, peapööritus, uimasus, segasus, polüuuria või oliguuria isegi kuni anuuriani (hüpovoleemia tõttu).

Ravi Esmaabimeetmete hulka kuuluvad manustatud ravimi(te) kiire elimineerimine maoloputuse abil ja/või aktiivsöe manustamine, millele järgneb vee/elektrolüütide tasakaalu taastamine spetsiaalses ravikeskuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorite (arb) kombinatsioonid, angiotensiin II retseptori blokaatorid (arb) ja diureetikumid, ATC- kood: C09DA03.

Valsartaan

Toimemehhanism Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. See avaldab selektiivset toimet AT -retseptori alatüübile, millest tulenevad angiotensiin II teadaolevad toimed. Valsartaani poolt põhjustatud AT -retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse tõus plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT -retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT - retseptorite toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT -retseptoritele ja on tunduvalt suurem afiinsus (ligikaudu 20 000 korda) AT -retseptorite suhtes kui AT -retseptorite suhtes. Valsartaan teadaolevalt ei inhibeeri ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonikanaleid, mis on olulised südame ja veresoonkonna regulatsioonis. Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (tuntud kui kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja degradeerib bradükiniini. Kuna puudub toime angiotensiinkonvertaasile ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt väiksem (p < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% versus 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE inhibiitoriga ravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5% AKE inhibiitorit saanud patsientidega (p < 0,05).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Valsartaani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu. Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ning vererõhu maksimaalne vähenemine saavutatakse 4...6 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib rohkem kui 24 tunni jooksul pärast annust. Korduvate annuste manustamisel püsib antihüpertensiivne toime olulisel tasemel 2 nädala jooksul ja maksimaalne toime saavutatakse 4 nädala jooksul ning see püsib pikaajalise ravi jooksul. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutatakse märkimisväärne täiendav vererõhu langus. Valsartaaniga ravi järsku katkestamist ei seostata tagasilöögihüpertensiooni ega teiste kliiniliste kõrvaltoimetega.

2. tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga, Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani kasutamisel (80...160 mg üks kord ööpäevas), võrreldes amlodipiiniga (5...10 mg üks kord ööpäevas) 332- l 2. tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinitase < 120 mikromooli/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud (p < 0,001) valsartaani kasutamisel 42% võrra (–24,2 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: –40,4 kuni –19,1) ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% võrra (–1,7 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: –5,6 kuni 14,9), kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane.

Uuringus DROP (proteinuuria vähendamine Diovaniga, Diovan Reduction of Proteinuria) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mmHg), kellel oli 2. tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102 mikrogrammi/min; 20...700 mikrogrammi/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi

kreatiniinisisaldus = 80 mikromooli/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 või 640 mg üks kord ööpäevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli 2. tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaani 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% usaldusvahemik: 22...47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% usaldusvahemik: 31...54%). Järeldati, et 160...320 mg valsartaani vähendas 2. tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone ja in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE- inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtusid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed

Hüpertensioon Valsartaani antihüpertensiivset toimet on hinnatud neljas randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus, kus osales 561 last vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat ja 165 last vanuses 1...6 aastat. Kõige sagedamad kaasuvad haigused olid neerude ja kuseteede häired ning ülekaalulisus, mis võisid soodustada hüpertensiooni teket nendes uuringutes osalenud lastel.

Kliiniline kogemus 6-aastastel või vanematel lastel Kliinilises uuringus, kus osales 261 hüpertensiivset last vanuses 6…16 aastat, said alla 35 kg kehakaaluga 10 mg, 40 mg või 80 mg valsartaani tablette ööpäevas (väike, keskmine ja suur annus) ning ≥ 35 kg kehakaaluga patsiendid said 20 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaani tablette ööpäevas (väike, keskmine ja suur annus). Kahe nädala möödudes oli valsartaani toimel annusest sõltuvalt langenud nii süstoolne kui diastoolne vererõhk. Üldiselt langes valsartaani kolme annuse (väike, keskmine ja suur) toimel oluliselt süstoolne vererõhk, vastavalt 8, 10 ja 12 mmHg algväärtusest. Patsiendid randomiseeriti uuesti kas jätkama ravi valsartaani sama annusega või kasutama platseebot. Patsientidel, kes jätkasid valsartaani keskmiste ja suurte annuste manustamist, oli süstoolne vererõhk minimaalse plasmakontsentratsiooni puhul -4 ja -7 mmHg madalam kui platseebot saanud patsientidel.

Patsientidel, kes said valsartaani väikeses annuses, oli süstoolne vererõhk minimaalse plasmakontsentratsiooni puhul sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Üldiselt oli valsartaani annusest sõltuv antihüpertensiivne toime ühesugune kõikides demograafilistes alagruppides.

Teises kliinilises uuringus, kus osales 300 hüpertensiivset last vanuses 6 kuni vähem kui 18 aastat, randomiseeriti kriteeriumidele vastavad patsiendid saama 12 nädala jooksul valsartaani või enalapriili tablette. Lapsed, kehakaaluga ≥ 18…< 35 kg, said 80 mg valsartaani või 10 mg enalapriili; ≥ 35...< 80 kg kehakaaluga lapsed said 160 mg valsartaani või 20 mg enalapriili; ≥ 80 kg kehakaaluga patsiendid said 320 mg valsartaani või 40 mg enalapriili. Süstoolse vererõhu langus oli võrreldav valsartaani (15 mmHg) ja enalapriili (14 mmHg) saanud patsientidel (samaväärsuse p-väärtus < 0,0001). Ühesuguseid tulemusi täheldati ka diastoolse vererõhu puhul, mis langes 9,1 mmHg ja 8,5 mmHg, vastavalt valsartaani ja enalapriili puhul.

Kolmandas, avatud kliinilises uuringus, mis hõlmas 150 hüpertensiivset last vanuses 6…17 aastat, said kriteeriumidele vastavad patsiendid (süstoolne RR ≥ 95. protsentiil vanuse, soo ja pikkuse järgi) 18 kuu jooksul valsartaani, et hinnata selle ohutust ja talutavust. 150 uuringus osalenud patsiendist said 41 lisaks samaaegset muud antihüpertensiivset ravi. Alg- ja säilitusannused arvutati vastavalt patsientide kehakaalu kategooriatele. Patsiendid, kehakaaluga ≥ 18 kuni < 35 kg, ≥ 35 kuni < 80 kg ja

≥ 80 kuni < 160 kg, said ravi vastavalt 40 mg, 80 mg ja 160 mg annusega ning annuseid tõsteti vastavalt 80 mg, 160 mg ja 320 mg tasemele esimese ravinädala järgselt. Pooltel (50,0%, n = 75) uuringus osalenud patsientidel oli krooniline neeruhaigus, neist 29,3%-l (44) 2. staadiumis (GFR 60...89 ml/min/1,73 m2) või 3. staadiumis (GFR 30...59 ml/min/1,73 m2) krooniline neeruhaigus. Süstoolse vererõhu keskmine langus oli 14,9 mmHg kõikidel patsientidel (algväärtus 133,5 mmHg), 18,4 mmHg kroonilise neeruhaigusega patsientidel (algväärtus 131,9 mmHg) ja 11,5 mmHg ilma

kroonilise neeruhaiguseta patsientidel (135,1 mmHg). Kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmas

saavutas üldise vererõhukontrolli (süstoolne ja diastoolne RR < 95. protsentiil) veidi suurem hulk patsiente (79,5%) kui kroonilise neeruhaiguseta patsientide rühmas (72,2%).

Kliiniline kogemus alla 6-aastastel lastel 291 patsiendil vanuses 1...5 aastat on läbi viidud kolm kliinilist uuringut. Nendes uuringutes ei osalenud alla 1-aastaseid lapsi. Esimeses, 90 patsiendiga uuringus ei õnnestunud annuse-ravivastuse suhet demonstreerida, kuid teises, 75 patsiendiga uuringus olid valsartaani suuremad annused seotud vererõhu suurema langusega. Kolmas uuring oli 6-nädalane randomiseeritud topeltpime uuring, mis hindas valsartaani annuseravivastuse suhet 126-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 1...5 aastat, kellel oli või ei olnud kroonilist neeruhaigust ning kes randomiseeriti saama kas 0,25 mg/kg või 4 mg/kg ravimit kehakaalu kohta. Lõpptulemusena oli keskmise süstoolse vererõhu/keskmise diastoolse vererõhu langus 4,0 mg/kg valsartaaniga võrreldes 0,25 mg/kg valsartaaniga vastavalt 8,5/6,8 mmHg vs. 4,1/0,3 mmHg (p = 0,0157/ p < 0,0001). Sarnaselt esines keskmise süstoolse vererõhu/keskmise diastoolse vererõhu langus kroonilise neeruhaigusega patsientide alarühmades, kes said 4,0 mg/kg valsartaani võrreldes 0,25 mg/kg valsartaaniga (9,2/6,5 mmHg vs. 1,2/+1,3 mmHg). Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada valsartaani uuringute tulemused laste kõigi alagruppide kohta südamepuudulikkuse ja hiljuti põetud müokardiinfarkti järgse südamepuudulikkuse korral. Informatsiooni saamiseks ravimi kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

Indapamiid

Toimemehhanism Indapamiid on indooltsükliga sulfoonamiidi derivaat, farmakoloogiliselt toimelt sarnane tiasiiddiureetikumidele, mille toime seisneb naatriumi reabsorptsiooni inhibeerimises kortikaalses lahjendussegmendis. See suurendab naatriumi ja kloriidide eritumist uriiniga; vähemal määral suureneb kaaliumi ja magneesiumi eritumine. Sellega suurendab ravim uriini kogust ja omab antihüpertensiivset toimet.

Farmakodünaamilised toimed Indapamiidi monoteraapia II ja III faasi uuringutes püsis antihüpertensiivne toime 24 tundi. See toime ilmnes annuste puhul, kus diureetiline toime oli nõrk. Indapamiidi antihüpertensiivne toime on seotud arteriaalse täituvuse paranemisega ning totaalse perifeerse vastupanu ja arteriolaarse resistentsuse vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Tiasiididel ja teistel sarnastel diureetikumidel ei suurene alates teatud annusest terapeutiline toime, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi on ebaefektiivne, ei tohi annust suurendada.

On näidatud ka, et nii lühi-, keskmise ja pikaajalisel kasutamisel hüpertensiivsetel patsientidel indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide (triglütseriidid, LDL-, HDL-kolesterool) metabolismi;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, seda isegi hüpertensiivsetel suhkurtõvega patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Valsartaan

Imendumine Pärast ainult valsartaani suukaudset manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon tablettide puhul 2...4 tunniga ja lahuse puhul 1...2 tunniga. Keskmine absoluutne biosaadavus vastavalt tablettide ja lahuse puhul on 23% ja 39%. Valsartaani süsteemne ekspositsioon ja maksimaalne plasmakontsentratsioon on vastavalt ligikaudu 1,7 korda ja 2,2 korda suuremad lahuse kasutamisel võrreldes tablettide kasutamisega.

Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani ekspositsioon (mõõdetuna AUC põhjal) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas ligikaudu 50% võrra, kuigi alates ligikaudu 8 tunnist pärast manustamist on valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit toiduga või tühja kõhuga, sarnased. See AUC vähenemine ei ole siiski seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma.

Jaotumine Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani tasakaaluseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94...97%), põhiliselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena väljub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani AUC-st). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t < 1 h ja t ligikaudu 9 h). Valsartaan elimineerub eelkõige biliaarselt, eritudes roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja renaalselt uriiniga (ligikaudu 13% annusest), põhiliselt muutumatul kujul. Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l/h ja neerukliirens on 0,62 l/h (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi. Patsientide erirühmad

Eakad Mõnel eakal isikul täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui noortel isikutel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus Nagu võib eeldada ühendi puhul, mille renaalne kliirens moodustab plasma kogukliirensist ainult 30%, puudub korrelatsioon neerufunktsiooni ja valsartaani süsteemse ekspositsiooni vahel. Annuse kohandamine ei ole seega neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) vajalik. Praegu ei ole kogemusi ohutu kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 10 ml/min ja patsientidel, kes saavad dialüüsi, seetõttu peab valsartaani kasutamisel neil patsientidel rakendama ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu tõenäoliselt eemaldatav dialüüsiga.

Maksakahjustus Ligikaudu 70% imendunud annusest eritub sapiga ning peamiselt muutumatul kujul. Valsartaan ei läbi märkimisväärset biotransformatsiooni. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes ekspositsioon (AUC) tervete uuringus osalejatega võrreldes kahekordselt.

Valsartaani kontsentratsioonid vereplasmas ei ole siiski maksafunktsiooni häire astmega korrelatsioonis. Valsartaani kasutamist ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Lapsed Uuringus, kus osales 26 hüpertensiivset last (vanuses 1...16 aastat), kes said valsartaani suspensiooni ühekordse annuse (keskmine: 0,9...2 mg/kg, maksimaalne annus 80 mg), oli valsartaani kliirens (liitrit/h/kg) võrreldav vanusevahemikus 1...16 aastat ja sarnane sama ravimvormi saanud täiskasvanutel täheldatuga (vt teavet imendumise kohta lõigust 5.2).

Neerufunktsiooni häired

Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud,

seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga > 30 ml/min ei ole vaja annust kohandada. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid

Imendumine Indapamiidi fraktsioon vabaneb kiiresti ja imendub täielikult seedetrakti kaudu. Söömine kiirendab veidi imendumist, kuid ei mõjuta imenduva ravimi kogust. Üksikannuse manustamise järel saabub maksimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 12 tundi pärast manustamist; korduv manustamine vähendab seerumi kontsentratsioonide erinevusi 2 annuse vahel. Esineb intraindividuaalne varieeruvus.

Jaotumine Indapamiid seondub 79% ulatuses plasmavalkudega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14…24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 7 päeva pärast. Korduv manustamine ei põhjusta kumuleerumist.

Eritumine Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriini (70% annusest) ja roojaga (22%).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Farmakokineetilised näitajad ei muutu neerupuudulikkusega haigetel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Valsartan Valsartaani farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel, kes said emasloomale toksilisi valsartaani annuseid (600 mg/kg ööpäevas) gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel vere punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene plasma uureasisalduse suurenemine ning neerutuubulite hüperplaasia ja basofiilia isasloomadel). Need rottide annused (200...600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Marmosettidel tekkisid sarnaste annuste juures sarnased muutused, kuigi raskemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid neuropaatiaks, sh suurenenud uurea- ja kreatiniinisisaldusega. Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused arvati olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige marmosettidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Valsartaani inimestel kasutatavate raviannuste juures ei näi neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia olevat asjakohane.

Lapsed Valsartaani igapäevane suukaudne manustamine vastsündinud/noortele rottidele (alates 7. sünnijärgsest päevast kuni 70. päevani) annustes 1 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 10...35%

maksimaalsest lastele soovitatavast annusest 4 mg/kg ööpäevas süsteemse ekspositsiooni alusel)

põhjustas püsivat, pöördumatut neerukahjustust. Ülalnimetatud toimed on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptori blokaatorite farmakoloogilise toime tugevnemise oodatav tulemus; need toimed ilmnevad juhul, kui rotte ravitakse esimese 13 elupäeva jooksul. See periood langeb kokku 36. rasedusnädalaga inimestel, mis võib mõnikord pikeneda kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Valsartaani uuringus osalenud noored rotid said ravi kuni 70. päevani ning ei saa välistada toimet neerude arengule (4...6 sünnijärgset nädalat). Neerude funktsionaalne küpsemine kestab inimestel esimese eluaasta jooksul. Seega ei saa välistada selle leiu kliinilist tähtsust alla 1-aastastele lastele, samas ei näita prekliinilised uuringud ohutusega seotud probleeme üle 1- aastastel lastel.

Indapamiid Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid omadusi. Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40…8000 korda suuremad) juures on näidatud indapamiidi diureetiliste omaduste tugevnemist. Ägeda toksilisuse uuringutes intravenoosselt või intraperitoneaalselt manustatud indapamiidiga olid peamised mürgistuse sümptomid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega st bradüpnoe ja perifeerse vasodilatatsiooniga. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ole näidatud embrüotoksilisust ja teratogeensust. Puudus kahjustav toime nii emaste kui isaste rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon Hüpromelloos Magneesiumstearaat Veevaba kolloidne ränidioksiid Talk

Tableti kate Opadry Pink 03B34654: Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 või 90 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti on pakendatud alumiinium/OPA/PVC/alumiinium blistritesse ja pappkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

80 mg/1,5 mg: 1232225 160 mg/1,5 mg: 1232125

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026