RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yrtenex 40 mg/5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). INN. Telmisartanum, amlodipinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium Üks tablett sisaldab 1,93 mg naatrium.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Kahekihilised tabletid, ühelt poolt valged kuni tuhmvalged ja teiselt poolt roosad, roosal küljel väheste täppidega, piklikud (12,2...12,8 mm x 5,7...6,3 mm), kaksikkumerad.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel,

• kellel vererõhk ei ole piisavalt langenud ainult 5 mg amlodipiiniga.
• kellel telmisartaani ja amlodipiini samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Maksimaalne soovitatav annus on üks tablett 80 mg telmisartaani/10 mg amlodipiini ööpäevas. See ravim on näidustatud pikaajaliseks raviks.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudi mahlaga ei ole soovitatav, kuna mõnedel patsientidel võib biosaadavus suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist (vt lõik 4.5). Lisaravi Yrtenex 40 mg / 5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud ainult 5 mg amlodipiini annusega.

Enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleviimist soovitatakse toimeainete annuste (st amlodipiini ja telmisartaani) individuaalset tiitrimist. Kui on kliiniliselt asjakohane, võib kaaluda otsest üleviimist monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Patsiendid, keda on ravitud 10 mg amlodipiiniga ja kel esineb mõni annust piirav kõrvaltoime, nt turse, võib üle viia Yrtenex annusele 40 mg / 5 mg üks kord ööpäevas, vähendades seega amlodipiini annust, ilma et väheneks üldine oodatav antihüpertensiivne ravivastus.

Asendusravi Patsiendid, kes saavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad võtta üks kord ööpäevas Yrtenex tablette, mille üks tablett sisaldab toimeaineid samades annustes.

Eakad (> 65 aastat) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe. Eakatel on soovitatav kasutada amlodipiini tavalisi annustamisskeeme, kuid annust tuleb suurendada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientidega on kogemus piiratud. Telmisartaani/amlodipiini kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ei ole dialüüsitav ja telmisartaani ei saa verest eemaldada hemofiltratsiooni ega dialüüsiga (vt ka lõik 4.4). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Yrtenex on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb telmisartaani/amlodipiini manustada ettevaatusega. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed Telmisartaani/amlodipiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. Yrtenex’i võib võtta koos toiduga või ilma. Yrtenex’i soovitatakse võtta koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
• Sapiteede obstruktiivsed häired ja raske maksakahjustus
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste)
• Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti

Telmisartaani/amlodipiini samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite blokaatoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoriga, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega otsekohe lõpetada ning vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus Telmisartaan eritub peamiselt sapiga. Võib eeldada, et sapiteede obstruktiivse häire või maksapuudulikkusega patsientidel on kliirens aeglasem. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole kehtestatud. Seetõttu tuleb amlodipiiniga ravi alustada annusevahemiku väiksemate annustega ja nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel telmisartaani/amlodipiini kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravitakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon Kui telmisartaani/amlodipiini kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidel. Amlodipiin ei ole dialüüsitav ja telmisartaani ei saa verest hemofiltratsiooniga eemaldada ja ei ole dialüüsitav.

Vähenenud vereruumalaga ja/või vere naatriumisisaldusega patsiendid Patsientidel, kel on vereruumala ja/või naatriumi sisaldus veres vähenenud, nt tugeva diureetilise ravi, toidusoola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel, võib esineda sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Neid seisundeid tuleb enne telmisartaani manustamist korrigeerida. Kui telmisartaani/amlodipiini manustamisega kaasneb hüpotensioon, tuleb patsient asetada seliliasendisse ja, kui vajalik, siis infundeerida veeni füsioloogilist naatriumkloriidi lahust. Kui vererõhk on stabiliseerunud, võib ravi jätkata.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiin- aldosteroon süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamist seostatud ägeda hüpotensiooni, hüperasoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkusega (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimise kaudu. Seega ei ole telmisartaani kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt Puuduvad andmed, mis toetaksid telmisartaani/amlodipiini kasutamist ebastabiilse stenokardia puhul ja müokardiinfarkti ajal või ühe kuu jooksul pärast seda.

Südamepuudulikkusega patsiendid Amlodipiini pikaajalises platseebo kontrolliga uuringus raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsientidel teatati kopsuturse esinemisest sagedamini amlodipiiniga ravitute rühmas kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb südamepuudulikkusega patsiente ravida ettevaatusega. Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini tuleb kasutada südame paispuudulikkusega patsientidel ettevaatusega, kuna need võivad suurendada edaspidi kardiovaskulaarsete episoodide ja suremuse riski.

Insuliini või diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõvega patsiendid Neil patsientidel võib ravile telmisartaaniga kaasneda hüpoglükeemia. Seega tuleb neil patsientidel kaaluda asjakohast vere glükoosisisalduse jälgimist. Vastaval näidustusel võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Hüperkaleemia Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjustavate ravimite kasutamine võib põhjustada hüperkaleemiat. Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga eakatel patsientidel, neerupuudulikkuse või diabeediga patsientidel, samaaegselt teisi, potentsiaalselt kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid kasutavatel ja/või kaasuvate seisunditega patsientidel.

Enne reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjustavate ravimite samaaegse kasutamise kaalutlemist tuleb hinnata kasu ja riski suhet. Hüperkaleemia peamisteks riskiteguriteks tuleb pidada:

• suhkurtõbe, neerukahjustust, vanust (> 70 aasta);
• kombinatsiooni vähemalt ühe teise reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustava ravimi ja/või kaaliumipreparaadiga. Ravimid või ravimite terapeutilised rühmad, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori blokaatorid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim;
• kaasuvad haiguslikud seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonhaigused), rakkude lüüs (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik trauma).

Sellistel patsientidel tuleb kaaliumi sisaldust seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel tuleb amlodipiini annust suurendada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Isheemiline südamehaigus

Nii nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimitega, võib liigne vererõhu langetamine isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb telmisartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud selle fikseeritud annustega kombinatsiooni kahe komponendi vahel mingeid koostoimeid.

Kombinatsiooniga seotud koostoimed Ravimi koostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta Teised antihüpertensiivsed ravimid Teiste antihüpertensiivsete ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel võib telmisartaani/amlodipiini vererõhku langetav toime tugevneda.

Vererõhku langetava potentsiaaliga ravimid Farmakoloogilistel omadustel põhinevalt võib eeldada, et järgmised ravimid võivad võimendada kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh selle ravimi hüpotensiivset toimet, nt baklofeen, amifostiin, neuroleptikumid või antidepressandid. Lisaks võib alkohol süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt) Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad toidulisandid Angiotensiin II retseptori blokaatorid nagu telmisartaan vähendavad diureetikumi poolt esile kutsutud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, ning kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumi sisalduse tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja mõõtes sageli kaaliumi sisaldust seerumis. Liitium Samaaegse liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ning angiotensiin II retseptori blokaatorite, sh telmisartaani kasutamise ajal on täheldatud liitiumi kontsentratsiooni pöörduvat tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Kui osutub vajalikuks sellise kombinatsiooni kasutamine, soovitatakse liitiumi kontsentratsiooni seerumis hoolikalt jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemile (RAAS) toimet avaldavad antihüpertensiivsed ained Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravis AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja vähenenud neerufunktsioon (k.a äge neerupuudulikkus), sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid MSPVA-d (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada angiotensiin II retseptori blokaatorite antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakad pärsitud neerufunktsiooniga patsiendid) võib samaaegne angiotensiin II retseptori blokaatorite ja

tsüklooksügenaasi inhibiitorite manustamine põhjustada edasist neerufunktsiooni halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatlikult, eriti eakatele. Patsiente tuleb piisavalt hüdreerida ning kaaluda neerufunktsiooni jälgimise vajadust pärast samaaegse ravi alustamist ning seejärel perioodiliselt.

Ramipriil Ühes uuringus, milles manustati samaaegselt telmisartaani ja ramipriili, oli tulemuseks ramipriili ja ramiprilaadi AUC ja C kuni 2,5-kordne suurenemine. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole 0…24 max teada. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Digoksiin Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel täheldati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni mediaani suurenemist vastavalt 49% ja 20%. Telmisartaaniga ravi alustamisel, korrigeerimisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini sisaldust plasmas, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seentevastased asoolid, sellised makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini kontsentratsiooni olulist suurenemist, mille tagajärjel suureneb hüpotensioonirisk. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline avaldumine võib olla eakatel rohkem märgatav. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Dantroleen (infusioon) Loomadel on pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamist täheldatud hüperkaleemiaga seotud, letaalset vatsakeste virvendust ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia riski tõttu on soovitatav vältida selliste kaltsiumikanalite blokaatorite nagu amlodipiin koosmanustamist patsientidel, kes on vastuvõtlikud pahaloomulisele hüpertermiale, ja pahaloomulise hüpertermia ravis. Greipfruut ja greipfruudi mahl Amlodipiini manustamine koos greipfruudi või greipfruudi mahlaga ei ole soovitatav, kuna teatavatel patsientidel võib ravimi biosaadavus suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel

Takroliimus Takroliimuse ja amlodipiini samaaegse manustamisega kaasneb risk takroliimuse sisalduse suurenemiseks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks on vaja samaaegselt amlodipiiniga ravitavatel patsientidel jälgida takroliimuse sisaldust veres ning vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole ravimite koostoime uuringuid läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud neeru siirdamise läbinud patsientidel, kel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni varieeruvat tõusu (keskmine 0...40%). Neeru siirdamise

läbinud ja amlodipiiniga ravitavatel patsientidel tuleb kaaluda tsüklosporiinisisalduse jälgimise vajadust ning vajaduse korral vähendada tsüklosporiini annust.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mechanistic target of rapamycin, mTOR) inhibiitorid mTOR-i inhibiitorid, nt siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel koos mTOR-i inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR-i inhibiitorite ekspositsiooni.

Simvastatiin 10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini korduval koosmanustamisel suurenes simvastatiini kontsentratsioon kuni 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Seega tuleb amlodipiini saavatel patsientidel piirata simvastatiini annust 20 mg-ni ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid loomadel ei ole telmisartaani/amlodipiiniga läbi viidud.

Telmisartaan Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamist ei soovitata raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani uuringud loomadel on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal, mis puudutab teratogeensuse riski pärast ekspositsiooni AKE inhibiitoritele raseduse esimese trimestri jooksul, ei ole olnud veenev, kuid siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori blokaatoritega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühma puhul. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoriga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid viia üle alternatiivsetele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori blokaatoriga võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on kasutatud angiotensiin II retseptori blokaatorite, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori blokaatoreid, tuleb tähelepanelikult jälgida võimaliku hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Amlodipiin Amlodipiini ohtutus raseduse korral ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste korral reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Imetamine Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt saab imik ema annusest 3...7% (kvartiilide vahe), maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Kuna telmisartaani kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, telmisartaani/amlodipiini ei soovitata ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus Fikseeritud annuste kombinatsiooni või üksikute komponentide kohta kontrollrühmaga kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Eraldi reproduktsioonitoksilisuse uuringuid telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud.

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud mingeid telmisartaani toimeid meeste ega naiste fertiilsusele.

Mõnel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsiendil on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peades. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta fertiilsusele on ebapiisavad. Ühes rottidel tehtud uuringus täheldati isasloomadel fertiilsusega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sellel ravimil on mõõdukas mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada sellega, et antihüpertensiivsete ravimite võtmisel võib esineda sünkoopi, unisust, pearinglust või vertiigot (vt lõik 4.8). Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed on pearinglus ja perifeersed tursed. Harva võib esineda raskekujuline sünkoop (vähem kui üks juht 1000 patsiendi kohta).

Kõrvaltoimed, millest teatati varem mõlema toimeaine (telmisartaan või amlodipiin) puhul eraldi, võivad olla ka telmisartaani/amlodipiini potentsiaalsed kõrvaltoimed, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil.

Koondtabelina loetletud kõrvaltoimed Telmisartaani/amlodipiini ohutust ja taluvust hinnati viies kontrollrühmaga kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud üle 3500 patsiendi, kellest üle 2500 said telmisartaani kombinatsioonis amlodipiiniga.

Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Telmisartan/Amlodipine Telmisartaan Amlodipiin klass Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Ülemiste Harv Tsüstiit Sepsis, sh letaalse Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Aneemia Harv Trombotsütopeenia, Väga harv Leukotsütopeenia,

Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus, Väga harv Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Hüperkaleemia Harv Hüpoglükeemia Väga harv Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Tuju kõikumised Harv Depressioon, ärevus, unetus Segasus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Aeg-ajalt Unisus, migreen, peavalu, Pearinglus paresteesia Harv Sünkoop, perifeerne neuropaatia, hüpesteesia, maitsehäired, treemor Väga harv Ekstrapüramidaal- Silma kahjustused Sage Nägemishäired (sh Aeg-ajalt Nägemise halvenemine Harv Nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Tinnitus Südame häired Aeg-ajalt Bradükardia, südamepekslemine Harv Tahhükardia Väga harv Müokardiinfarkt, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, õhetus Väga harv Vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Köha Düspnoe Düspnoe, nohu Väga harv Interstitsiaalne kopsuhaigus3

Seedetrakti häired Sage Muutused Aeg-ajalt Kõhuvalu, kõhulahtisus, Kõhupuhitus iiveldus Harv Oksendamine, igemete Ebamugavustunne hüpertroofia, düspepsia, kõhus Suukuivus Väga harv Pankreatiit, gastriit Maksa- ja sapiteede häired Harv Maksafunktsiooni Väga harv Hepatiit, kollatõbi, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Sügelus Liighigistamine Alopeetsia, purpur, Harv Ekseem, erüteem, Angioödeem (sh lööve letaalse lõppega), Väga harv Angioödeem, Teadmata Toksiline epidermise Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Pahkluude turse

Aeg-ajalt Liigesevalu, lihasekrambid (krambid jalgades), müalgia

Harv Seljavalu, valu kätes, Kõõlusvalu jalgades (valu jalgades) (kõõlusepõletikule Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerukahjustus, sh Urineerimishäire, Harv Sage öine urineerimine Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Erektsioonihäired Günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Perifeerne turse

Aeg-ajalt Asteenia, valu Valu rindkeres, väsimus, turse Harv Halb enesetunne Gripilaadne haigus Uuringud Aeg-ajalt Maksaensüümide Kreatiniinisisalduse Kehakaalu tõus, aktiivsuse suurenemine veres kehakaalu langus suurenemine Harv Kusihappe Kreatiini fosfokinaasi kontsentratsiooni aktiivsuse suurenemine suurenemine veres, veres hemoglobiinisisalduse 1 See juht võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga. ² Enamik turuletulekujärgselt registreeritud ebanormaalse maksafunktsiooni / maksa häire juhte seoses telmisartaaniga esines Jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega. 3 Turuletulekujärgselt on seoses telmisartaaniga teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (valdavalt interstitsiaalne kopsupõletik ja eosinofiilne kopsupõletik). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Soole angioödeem Pärast angiotensiini II retseptori blokaatorite kasutamist on teatatud soole angioödeemi juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise nähud ja sümptomid vastavad eeldatavasti võimendunud farmakoloogilistele toimetele. Telmisartaani üleannustamise peamised nähud on eeldatavasti hüpotensioon ja tahhükardia, bradükardia, pearinglus, kreatiniinisisalduse suurenemine seerumis ning samuti on teatatud ägedast neerupuudulikkusest. Amlodipiini üleannustamise tulemuseks võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon ja võimalik, et ka reflektoorne tahhükardia. On teatatud märkimisväärsest ja arvatavasti pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist kuni šokini, mis hõlmab letaalse lõppega šokki. Harva on teatatud amlodipiiniga üleannustamise tagajärjel tekkinud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib avalduda viivitusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada hingamise toetamist. Esilekutsuvateks teguriteks võivad olla varased elustamismeetmed (sh liigne vedelikukoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks.

Ravi Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi oleneb sellest, kui kaua on möödunud ravimi manustamisest, ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavateks abinõudeks on muu hulgas oksendamise esile kutsumine ja/või maoloputus. Aktiveeritud söest võib abi olla nii telmisartaani kui ka amlodipiini üleannustamise ravis. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust seerumis. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada seliliasendisse, jäsemed kõrgemal, ning taastada kiiresti soola kontsentratsioon ja veremaht. Tuleb alustada toetavat ravi.

Kasulikuks võib osutuda intravenoosne kaltsiumglükonaadi manustamine, et neutraliseerida kaltsiumikanali blokaadi toimed. Mõnel juhul võib olla kasu maoloputusest. Aktiivsöe kasutamisel kuni 2 tundi pärast amlodipiini 10 mg annuse manustamist vähenes tervetel vabatahtlikel amlodipiini imendumiskiirus. Amlodipiin ei ole dialüüsitav ja telmisartaani ei saa verest eemaldada hemofiltratsiooni või dialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB-d) ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

Yrtenex’is on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: angiotensiin II retseptori blokaator telmisartaan ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaator amlodipiin. Nende ainete kombinatsioon omab summeerunud antihüpertensiivset toimet, vähendades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi. Telmisartaan/amlodipiin, manustatuna üks kord ööpäevas, kutsub esile efektiivse ja püsiva vererõhu languse kogu terapeutilises annusevahemikus 24 tunni jooksul.

Telmisartaan Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT tüübi) blokaator. Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT -retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist agonistlikku toimet AT -retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT -retseptoriga. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT ega teiste, vähem spetsiifiliste AT-retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri reniini inimplasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist. Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II esile kutsutud vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tundi hiljem. Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Vererõhu maksimaalne langus saavutatakse tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib pikaajalise ravi jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised. Seda on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle 80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseebo kontrolliga kliinilistes uuringutes. Süstoolse vererõhu uuringueelse väärtuse saavutamiseks kuluv aeg näib sõltuvat annuse suurusest. Selles osas on diastoolset vererõhku puudutavad andmed vastuolulised. Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul täheldatuga.

Pärast telmisartaaniga ravimise järsku lõpetamist taastub ravieelne vererõhk järk-järgult mitme päeva jooksul, ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt kahte antihüpertensiivset ravimit (telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid), esines kuiv köha telmisartaaniga ravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud ei näidanud olulist kasulikku toimet neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite puhul, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) uuring oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kahjulike toimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja rasketest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kanali blokaator ehk kaltsiumiioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele, mille tulemuseks on veresoonte perifeerse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Eksperimentaalandmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka mittedihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt vaskulaarselektiivne, avaldades tugevamat toimet veresoonte silelihasrakkudele kui südamelihase rakkudele. Hüpertensiooniga patsientidel tagab manustamine üks kord ööpäevas kliiniliselt olulise vererõhu languse nii selili- kui ka seisvas asendis kogu ööpäeva jooksul. Kuna ravimi toime saabub aeglaselt, siis amlodipiini manustamisega ei kaasne ägedat hüpotensiooni.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel põhjustasid amlodipiini terapeutilised annused neeruveresoonte resistentsuse vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiirenemist ning efektiivset plasmavoogu neerudes ilma filtratsiooni fraktsiooni muutuse või proteinuuriata.

Amlodipiiniga ei ole kaasnenud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega lipiididesisalduse muutusi plasmas, mistõttu see sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel Hemodünaamika uuringud ja koormuspõhised kontrollrühmaga kliinilised uuringud, mis viidi läbi NYHA II...IV klassi südemepuudulikkusega patsientidel, näitasid, et amlodipiin ei põhjusta südamepuudulikkuse kliinilist halvenemist, mida mõõdeti koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomaatika alusel.

Platseebo kontrolliga uuring (PRAISE), mis oli kavandatud digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid saavate NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide hindamiseks, näitas, et amlodipiin ei suurendanud suremuse riski ega südamepuudulikkuse korral kombineeritud suremuse ja haigestumuse riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega ja ilma kaasuvale isheemiatõvele osutavate kliiniliste sümptomite või objektiivsete leidudeta patsientidega läbiviidud amlodipiini pikaajalistes platseebo kontrolliga jätku-uuringus (PRAISE-2), kus patsiendid said AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei avaldanud amlodipiin toimet üldisele kardiovaskulaarsele suremusele. Samas populatsioonis seostati amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta.

Telmisartaan/amlodipiin 1461 kerge kuni raske hüpertensiooniga (keskmine diastoolne vererõhk istudes ≥ 95 ja < 119 mmHg) patsientidel läbiviidud 8-nädalase kestusega mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo kontrolliga, paralleelrühmadega faktoriaaluuringus oli iga telmisartaan/amlodipiin kombinatsioonannusega ravi tulemuseks oluliselt suurem diastoolse ja süstoolse vererõhu langus ning kiirem reguleerimine kui vastavate komponentide monoteraapia puhul.

Telmisartaani/amlodipiiniga esinesid annuse suurusest olenevad süstoolse/diastoolse vererõhu langused terapeutilise annusevahemikus: -21,8/−16,5 mmHg (40 mg / 5 mg), −22,1/−18,2 mmHg (80 mg / 5 mg), −24,7/−20,2 mmHg (40 mg / 10 mg) ja –26,4/−20,1 mmHg (80 mg / 10 mg). Diastoolse vererõhu langus alla 90 mmHg saavutati vastavalt 71,6%, 74,8%, 82,1% ja 85,3% patsientidest. Väärtused on kohandatud uuringueelse väärtuse ja riigi järgi.

Enamik antihüpertensiivsest toimest saabus 2 nädala jooksul pärast ravi algust. Mõõduka kuni raske hüpertensiooniga (DVR ≥ 100 mmHg) 1050 patsiendiga alarühmastt esines 32,7...51,8%-l piisav ravivastus kas telmisartaani või amlodipiini monoteraapiale. Täheldatud keskmised süstoolse/diastoolse vererõhu muutused kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas amlodipiini 5 mg (−22,2/−17,2 mmHg annusega 40 mg / 5 mg; −22,5/−19,1 mmHg annusega 80 mg / 5 mg), olid võrreldavad või suuremad kui amlodipiini 10 mg annusega (−21,0/−17,6 mmHg) ning nendega seostati oluliselt vähem turseid (1,4% annusega 40 mg / 5 mg; 0,5% annusega 80 mg / 5 mg; 17,6% amlopdipiini 10 mg annusega).

Automatiseeritud ambulatoorne vererõhu kontrollimine (AVRK), mis viidi läbi 562 patsiendiga alarühmas, kinnitas samu tulemusi, mida täheldati statsionaarselt süstoolse ja diastoolse vererõhu languse osas kogu manustamiste vahelise 24-tunnise perioodi jooksul. Ühes edasises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrollravimiga, paralleelrühmadega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 1097 kerge kuni raske hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 5 mg annusele, manustati patsientidele telmisartaani/amlodipiini (40 mg / 5 mg või 80 mg / 5 mg) või amlodpiini eraldi (5 või 10 mg). Pärast 8 ravinädalat oli kumbki kombinatsioon mõlemast amlodipiini monoteraapia annusest statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises (–13,6/–9,4 mmHg ja –15,0/-10,6 mmHg 40 mg / 5 ja 80 mg / 5 mg annuse puhul versus -6,2/5,7 mmHg ja –11,1/–8,0 mmHg amlodipiini 5 mg ja 10 mg annuse puhul) ning võrreldes vastavate monoteraapiatega saavutati suuremad diastoolse vererõhu reguleerimise suhtarvud (56,7% ja 63,8% kombinatsioonidega 40 mg/5 mg ja 80 mg / 5 mg versus 42% ja 56,7% amlodipiini annustega 5 mg ja 10 mg). Tursete esinemissagedused olid kombinatsioonide 40 mg / 5 mg ja 80 mg / 5 mg puhul oluliselt madalamad kui amlodipiini 10 mg annuse puhul (vastavalt 4,4% ja 24,9%).

Ühes teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrollravimiga, paralleelrühmadega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 947 kerge kuni raske hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 10 mg annusele, manustati patsientidele telmisartaani/amlodipiini (40 mg / 10 mg või 80 mg / 10 mg) või amlodipiini eraldi (10 mg). Pärast 8 ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises (–-11,1/−9,2 mmHg ja –11,3/−9,3 mmHg vastavalt 40 mg / 10 mg ja 80 mg / 10 mg puhul versus -7,4/−6,5 mmHg amlodipiini 10 mg annuse puhul) ning saavutati suuremad diastoolse

vererõhu normaliseerumise suhtarvud võrreldes monoteraapiaga (63,7% ja 66,5% kombinatsioonidega 40 mg / 10 mg ja 80 mg / 10 mg versus 51,1% 10 mg amlodipiiniga).

Kahes vastavas avatud pikaajalises jätku-uuringus, mis kestsid täiendavalt 6 kuud, säilis telmisartaani/amlodipiini toime uuringuperioodi jooksul. Lisaks tõestati, et mõnedel patsientidel, kel ei esinenud piisavat ravivastust telmisartaani/amlodipiini kombinatsioonile 40 mg / 10 mg, esines täiendav vererõhu langus telmisartaani/amlodipiini annuse suurendamisel kombinatsioonini 80 mg / 10 mg.

Telmisartaani/amlodipiini kliinilise uuringu programmis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus väike – kõrvaltoimeid esines ainult 12,7%-l ravitud patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeersed tursed ja peapööritus, vt ka lõik 4.8. Teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida võis eeldada komponentide telmisartaani ja amlodipiini ohutusprofiilide põhjal. Mingeid uusi ega raskemaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Tursetega seotud juhte (perifeerne turse, generaliseerunud turse ja turse) esines pidevalt harvemini telmisartaani/amlodipiiniga ravitud patsientidel võrreldes nendega, kes said 10 mg amlodipiini. Faktoriaalse ülesehitusega uuringus olid tursete esinemissagedus telmisartaan/amlodipiini kombinatsioonide 40 mg / 5 mg ja 80 mg / 5 mg puhul 1,3%, telmisartaan/amlodipiini kombinatsioonide 40 mg / 10 mg ja 80 mg / 10 mg puhul 8,8% ning amlodipiini 10 mg annuse puhul 18,4%. Patsientidel, kes amlodipiini 5 mg annusega ravivastust ei saavutanud, oli tursete esinemissagedus kombinatsioonide 40 mg / 5 mg ja 80 mg / 5 mg puhul 4,4% ning amlodipiini 10 mg annuse puhul 24,9%.

Telmisartaani/amlodipiini antihüpertensiivne toime ei olenenud vanusest ega soost ning diabeedi olemasolust või puudumisest.

Telmisartaani/amlodipiini ei ole uuritud ühelgi patsiendipopulatsioonil peale hüpertensiooniga patsientide. Telmisartaani on uuritud suures tulemusuuringus 25 620 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil (ONTARGET). Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsientidel.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatav ravim, mis sisaldab telmisartaan/amlodipiin läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetika Telmisartaani/amlodipiini imendumise kiirus ja ulatus on võrdväärne telmisartaani ja amlodipiini biosaadavusega, kui neid manustada eraldi tablettidena.

Imendumine Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub plasmas telmisartaani kontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala (AUC ) vähenemine alates ligikaudu 6% (40 mg annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). Olenemata sellest, kas telmisartaani võetakse tühja kõhuga või koos toiduga, on selle kontsentratsioon plasmas 3 tundi pärast manustamist sarnane. Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub ravim hästi, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64 ja 80%. Söömine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja α-1 happe glükoproteiiniga. Keskmine näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni (V ) korral on ligikaudu 500 l.

Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleeruvast amlodipiinist seondub hüpertensiivsetel patsientidel plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse ühendi glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult (ligikaudu 90%) maksas inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik eritumise poolväärtusaeg on > 20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ja vähemal määral kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt. Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist. Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud efektiivsust. Pärast suukaudset (ja intravenoosset) manustamist eritub telmisartaan väjaheitega peaaegu eranditult muutumatu ühendina. Kumulatiivne eritumine uriiniga on < 1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cl ) on suur (ligikaudu 1000 ml/min) võrreldes maksa verevooga (umbes 1500 ml/min). tot Amlodipiini eritumine plasmast on kahefaasiline, lõplik eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi, mis vastab manustamisele üks kord ööpäevas. Püsikontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8-päevast pidevat manustamist. 10% esialgsest amlodipiinist ja 60% amlodipiini metaboliitidest erituvad uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivuse vähenemist. Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. C ja vähemal määral AUC suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt. Amlodipiini farmakokineetika on lineaarne.

Lapsed (vanuses alla 18 aasta) Laste kohta farmakokineetika andmed puuduvad.

Sugu Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid C ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel. Eakad Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud noortel ja eakatel patsientidel. Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on ühesugune nii eakatel kui ka noorematel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens aeglustuma, mille tulemuseks on AUC ja eritumise poolväärtusaja suurenemine. Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel täheldati telmisartaani kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel väiksemaid kontsentratsioone plasmas. Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada. Neerukahjustusega patsientidel ei muutu eritumise poolväärtusaeg. Amlodipiini farmakokineetikat neerukahjustus oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse suurenemist kuni peaaegu 100%-ni. Maksakahjustusega patsientidel ei ole

telmisartaani eritumise poolväärtusaeg muutunud. Maksakahjustusega patsientidel amlodipiini kliirens aeglustub, mille tulemuseks on AUC suurenemine ligikaudu 40...60%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna telmisartaani ja amlodipiini mittekliinilised toksikoloogilised profiilid ei kattu, siis polnud oodata ka nende kombinatsiooni puhul toksilisust. Seda kinnitas subkrooniline (13-nädalane) toksikoloogia uuring rottidel, kel analüüsiti telmisartaani ja amlodipiini annuste tasemeid 3,2/0,8, 10/2,5 ja 40/10 mg/kg.

Selle fikseeritud annustega kombinatsiooni komponentide olemasolevaid prekliinilisi andmeid on kirjeldatud allpool.

Telmisartaan Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutilise vahemikuga võrreldava ekspositsiooni, vere punaliblede parameetrite (erütrotsüütide, hemoglobiini, hematokriti) väärtuste vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniini sisalduse suurenemine) ja kaaliumisisalduse suurenemise seerumis normotensiivsetel loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogilise põhjusega kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori blokaatoritega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl-i lahuse lisamisega. Mõlemal loomaliigil täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori blokaatorite klassi toime, ei näi omavat kliinilist tähtsust. Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule nagu väiksem kaaluiive ja hilisem silmade avanemine. In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin Reproduktsioonitoksilisus Rottide ja hiirtega tehtud reproduktsiooniuuringutes on annuste puhul, mis on ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalsed soovitatavad mg/kg-l põhinevad annused inimestel, täheldatud poegimiskuupäeva edasilükkumist, pikemaajalist poegimistegevust ja järglaste elulemuse vähenemist. Fertiilsuse kahjustumine Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga annustes kuni 10 mg amlodipiini/kg ööpäevas (umbes 8-kordne* maksimaalne soovituslik annus inimesel, 10 mg ööpäevas mg/m2 kohta) (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva jooksul enne paaritumist), ei tuvastatud mingeid toimeid fertiilsusele. Ühes teises rottidega tehtud uuringus, kus isasrotte raviti 30 päeva amlodipiinbesilaadi annusega, mis oli võrreldav inimeste annusega mg/kg alusel, ilmnesid folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosteroonisisalduse vähenemine plasmas ning seemnerakkude kontsentratsiooni, küpsete spermatiidide ning Sertoli rakkude arvu vähenemine.

Kartsinogenees, mutagenees Kahe aasta jooksul toidule lisatud amlodipiiniga (arvutuslikes kontsentratsioonides, millega saavutati igapäevased annused 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas) ravitud rottidel ja hiirtel ei täheldatud tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama kui ja rottidel kaks korda* suurem kui maksimaalne soovitatav kliiniline annus 10 mg mg/m2 kohta) oli ligilähedane maksimaalsele talutavale annusele hiirtel, kuid mitte rottidel. Mutageensusuuringutes ei ilmnenud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega kromosoomi tasandil.

* Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid Meglumiin Povidoon K25 Punane raudoksiid (E172) Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Magneesiumstearaat Eelželatiniseeritud tärklis Maisitärklis Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28, 30, 56, 90 või 98 tabletti alumiinium/OPA/alumiinium/PVC fooliumist blisterpakendis ja pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Farmaprojects S.A.U. Carrer Provença 392, 6 Planta 08025 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER

1218625

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026