RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yselty 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Yselty 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Yselty 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg linsagoliksi (koliinisoolana).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 119,4 mg laktoosi.

Yselty 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg linsagoliksi (koliinisoolana).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 238,8 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu on esitatud lõigus 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Yselty 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargused, kahvatukollased, 10 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „100“ ja teine külg on sile.

Yselty 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Piklikud, kahvatukollased õhukese polümeerikattega tabletid mõõtmetega 19 mm ja 9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „200“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Yselty on näidustatud viljakas eas täiskasvanud naistel:

• emakafibroidide mõõdukate kuni raskete sümptomite raviks;
• endometrioosi sümptomaatiliseks raviks naistel, kellel on endometrioosi tõttu rakendatud

varasemat medikamentoosset või kirurgilist ravi (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi Yseltyga peab alustama ja jälgima emakafibroidide ja/või endometrioosi diagnoosimises ja ravis kogenud arst.

Yselty soovitatav annus on: Emakafibroidide korral:

• 100 mg või vajadusel 200 mg üks kord ööpäevas koos samaaegse hormoonasendusraviga (add- back therapy, ABT, östradiool 1 mg ja noretisteroonatsetaat 0,5 mg, tablett üks kord ööpäevas), vt lõik 5.1.
• 100 mg üks kord ööpäevas naistel, kellel ei ole soovitatav kasutada ABT-d või kes eelistavad vältida hormoonravi (vt lõik 5.1);
• 200 mg üks kord ööpäevas lühiajaliseks kasutamiseks (< 6 kuud) kliinilistes olukordades, kui soovitakse vähendada emaka ja fibroidide ruumala (vt lõik 5.1). Fibroidide suurus võib ravi lõpetamisel suureneda. Luu mineraalse tiheduse (bone mineral density, BMD) vähenemise riski tõttu pikaajalisel kasutamisel ei tohi 200 mg annust ilma kaasuva ABT-ta määrata kauem kui 6 kuud.

Endometrioosi korral:

• 200 mg üks kord ööpäevas koos samaaegse hormoonasendusraviga.

Enne Yseltyga ravi alustamist tuleb välistada rasedus.

Ravi Yseltyga tuleb eelistatavalt alustada menstruaaltsükli esimesel nädalal ja seda tuleb võtta pidevalt üks kord ööpäevas.

Osteoporoosi või luukao riskiteguritega patsientidel soovitatakse enne Yseltyga ravi alustamist teha kahekordne röntgenabsorptsiomeetria (dual X-ray absorptiometry, DXA) (vt lõik 4.4).

Yseltyt võib võtta katkestusteta. Kõigil naistel on pärast 1-aastast ravi soovitatav teha DXA uuring ning seejärel on vaja jätkata BMD jälgimist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb ravim võtta niipea kui võimalik ja seejärel jätkata järgmisel päeval tavapärasel ajal.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) naistel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) naistel tuleb Yselty kasutamist vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Ravimi määrajatel soovitatakse jälgida kõrvaltoimeid kerge neerukahjustusega (eGFR = 60...89 ml/min; vt lõigud 4.4 ja 5.2) naistel, kuigi annust ei ole vaja kohandada. Yseltyt tuleb vältida naistel, kellel on mõõdukas (eGFR = 30...59 ml/min), raske neerukahjustus (eGFR < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigus (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub asjakohane näidustus Yselty kasutamiseks alla 18-aastastel lastel emakafibroidide mõõdukate kuni raskete sümptomite raviks.

Yselty ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta endometrioosi näidustuse korral ei ole tõestatud. Manustamisviis

Suukaudne.

Yseltyt tohib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

200 mg annust võib võtta kas ühe 200 mg tabletina või kaks korda 100 mg tabletina.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus või imetamine (vt lõik 4.6)
• Teadaolev osteoporoos
• Teadmata etioloogiaga suguelundite verejooks
• ABT samaaegsel manustamisel tuleb arvestada ABT-ga seotud vastunäidustusi

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik läbivaatus/konsultatsioon

Enne ravi alustamist Yseltyga või taasalustamist tuleb võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekondlik anamnees). Vererõhku tuleb mõõta ja füüsiline läbivaatus tuleb teha arvestades vastunäidustusi (vt lõik 4.3) ning erihoiatusi kasutamisel (vt lõik 4.4). Ravi ajal tuleb teha perioodilisi tervisekontrolle vastavalt kliinilisele tavapraktikale.

Enne raviga alustamist Yseltyga tuleb peatada mis tahes hormonaalne kontratseptsioon. Enne Yselty manustamist või ravi taasalustamist tuleb rasedus välistada.

Luu mineraalne tihedus

Mõnel Yseltyga ravitud naisel, kellel oli ravi alguses normaalne luu mineraalne tihedus (BMD), teatati BMD vähenemisest > 3...8%.

Enne ravi alustamist tuleb kaaluda Yselty kasulikkust ja riske patsientidel, kellel on anamneesis väike traumamurd või muud osteoporoosi või luukao riskitegurid (nt krooniline alkoholi- ja/või tubakatarbimine, oluline osteoporoosi anamnees perekonnas ja väike kehamass), sealhulgas patsientidel, kes võtavad ravimeid, mis võivad mõjutada BMD-d (nt süsteemsed kortikosteroidid, antikonvulsandid). Neil riskirühma patsientidel on soovitatav teha enne ravi alustamist Yseltyga DXA uuring.

Lisaks soovitatakse kõigil naistel pärast 1-aastast ravi teha DXA uuring, et kontrollida, kas patsiendil ei esine soovimatut BMD vähenemist. Seejärel on olenevalt Yselty määratud annusest soovitatav hinnata BMD-d kord aastas (Yselty 100 mg) või sagedusega, mille määrab raviarst naise individuaalse riski ja varasema BMD hinnangu alusel (Yselty 100 mg koos samaaegse ABT-ga ja Yselty 200 mg koos samaaegse ABT-ga).

Kui BMD vähenemise risk ületab Yseltyga ravi võimaliku kasulikkuse, tuleb ravi katkestada.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) naistel tuleb Yselty kasutamist vältida. Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) naistel ei ole vaja annust kohandada, vt lõigud 4.2 ja 5.2. Neerukahjustus

Naistel, kellel on mõõdukas (eGFR = 30…59 ml/min), raske neerukahjustus (eGFR < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigus, tuleb Yselty kasutamist vältida (vt lõik 4.2). Ravimi määrajatel soovitatakse jälgida kõrvaltoimeid kerge neerukahjustusega (eGFR = 60...89 ml/min; vt lõik 5.2) naistel, kuigi annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Kardiovaskulaarsed häired / QT-intervalli pikenemine

Linsagoliks suurendab mõnevõrra QT-intervalli, kuid ei näidanud kliiniliselt olulist QT-intervalli pikenemise ega torsade de pointes’i riski (vt lõik 5.1). Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus, kelle perekonnas on esinenud QT-intervalli pikenemist või hüpokaleemiat, ning nende samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli. Ettevaatlik tuleb olla ka patsientidel, kellel esinevad samaaegselt häired, mis põhjustavad linsagoliksi plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 5.2).

Kontratseptsioon

Linsagoliks koos samaaegse ABT-ga või ilma ei taga kontratseptsiooni. Rasestumisvõimelised naised, kellel on risk rasestuda, peavad Yseltyga ravi ajal kasutama efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Menstruaalveritsuse muutus ja vähenenud tõenäosus rasedust ära tunda

Naisi tuleb teavitada, et ravi Yseltyga vähendab tavaliselt oluliselt menstruaalveritsust ja põhjustab sageli amenorröad, mis võib vähendada raseduse õigeaegse avastamise tõenäosust. Raseduse kahtluse korral tuleb teha rasedustest ning kui rasedus on kinnitatud, tuleb ravi lõpetada (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksaensüümid

Teatatud on asümptomaatilisest mööduvast maksaensüümide sisalduse suurenemisest (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid otsekohe arsti poole, kui neil tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, näiteks ikterus. Ikteruse tekkimisel tuleb ravi katkestada. Maksaanalüüside akuutse normist kõrvalekaldumiste tõttu võib olla vaja ravi linsagoliksiga katkestada, kuni maksaanalüüsid normaliseeruvad. Linsagoliksiga tehtud uuringutest jäeti välja naised, kellel olid ebanormaalsed maksatalitluse näitajad (≥ 2 üle normi ülempiiri, [upper limit of normal] ULN). Seetõttu tuleb teadaoleva maksatalitluse häirega naistel teha maksafunktsiooni analüüsid enne ravi ja edaspidi regulaarselt jälgida. Neid patsiente tuleb ravida ettevaatlikult.

Lipiidide sisaldus

Linsagoliksiga ravimisel täheldati lipiidide sisalduse suurenemist (vt lõik 5.1). Need suurenemised ei olnud üldiselt kliiniliselt olulised. Naistel, kellel varem on olnud lipiidide sisaldus suurenenud, on siiski soovitatav lipiidide sisaldust jälgida.

Meeleoluhäired

Ravi ajal GnRH antagonistidega, sealhulgas linsagoliksiga, on täheldatud meeleoluhäireid, sealhulgas depressiooni, meeleolu muutusi ja emotsionaalset labiilsust (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla

depressiooni ja/või suitsiidimõtetega naiste korral. Patsiente, kellel on teadaolevalt depressioon või on olnud depressioon, tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Ravi tuleb katkestada, kui korduv depressioon on raske. CYP2C8 substraadid

Yselty kasutamist tuleb vältida patsientidel, kes kasutavad kitsa terapeutilise indeksiga CYP2C8- tundlikke substraate (nt paklitakseel, sorafeniib ja repagliniid, vt lõik 4.5). Koos Yseltyga manustamisel on soovitatav jälgida teiste CYP2C8 substraatidega seotud kõrvaltoimete sagenemist.

Samaaegse hormoonasendusraviga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud

Kui määratakse samaaegne ABT ravi, tuleb arvestada kõiki selle ravimiga seotud hoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Laktoos

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab alla 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP2C8 substraate sisaldavad ravimid;

Linsagoliks suurendas tervetel isikutel repagliniidi (CYP2C8 tundlik substraat) keskmist ekspositsiooni vähem kui 2 korda. Plasmakontsentratsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida Yselty manustamist samaaegselt peamiselt CYP2C8 metabolismi abil erituvate ravimitega ja koos kitsa terapeutilise indeksiga ravimitega, näiteks paklitakseeli, sorafeniibi ja repagliniidiga (vt lõik 4.4). Arstidel soovitatakse jälgida teiste CYP2C8 substraatidega seotud kõrvaltoimete sagenemist manustamisel koos Yseltyga .

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Linsagoliks koos ABT-ga või ilma ei taga kontratseptsiooni. Rasestumisvõimelised naised, kellel on risk rasestuda, peavad Yseltyga ravi ajal kasutama efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Linsagoliksi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsed on näidanud, et kokkupuude linsagoliksiga raseduse varajases etapis võib suurendada raseduse varase katkemise riski (vt lõik 5.3). Farmakoloogilise toime põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet rasedusele.

Yselty on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui rasedus on kinnitatud, tuleb ravi katkestada.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste loomkatsete andmed on tõendanud linsagoliksi eritumist piima (üksikasjalik teave vt 5.3).

Ei ole teada, kas linsagoliks/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Yselty on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Yselty ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Yseltyt uuriti 1605 patsiendil kesksetes kontrolliga uuringutes kuni 6 kuu vältel või kauem. Need uuringud hõlmasid nii emakafibroididega patsiente kui ka lühiajalise ja pikaajalise püsiva endometrioosiga patsiente.

Käesolevas lõigus kirjeldatud ohutusandmed kajastavad kokkupuudet Yseltyga neljas keskses III faasi uuringus. Kesksetes III faasi kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed emakafibroidide suhtes ravitud populatsioonis olid kuumahood ja peavalud, millest teatati sagedamini suuremate annuste kasutamisel ja harvem, kui samal ajal kasutati ABT-d (edaspidi „koos ABT-ga“). Kuumahoogudest teatati 5,2%-l, 9,6%-l, 10,1%-l ja 31%-l naistest, keda raviti vastavalt annustega 100 mg koos ABT-ga, 200 mg koos ABT-ga, 100 mg ja 200 mg. Samuti teatati sagedamini peavalust suuremate annuste kasutamisel ja see vähenes koos ABT-ga (vastavalt 1,4%, 2,4%, 4% ja 6,2% annustega 100 mg koos ABT-ga, 200 mg koos ABT-ga, 100 mg ja 200 mg).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati endometrioosi populatsioonis, keda raviti soovitatava annusega 200 mg koos ABTga, olid kuumahood (6,3%) ja peavalu (5,7%).

Kõrvaltoimete tabel

Linsagoliksiga seotud kõrvaltoimetest teatatakse kahe keskse III faasi uuringu koondandmete alusel emakafibroididega patsientidel, (milles osales 828 patsienti, kes said linsagoliksi, ja 209 patsienti, kes said platseebot), ja kahe keskse III faasi uuringu koondandmete alusel endometrioosiga patsientidel (milles osales 379 patsienti, kes said linsagoliksi, ja 189 patsienti, kes said platseebot) kuni 6 kuu jooksul. Need on loetletud alljärgnevas tabelis 1.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse kategooria ja MedDRA organsüsteemi klassi alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Tabel 1. Kliinilistes põhiuuringutes esinenud kõrvaltoimed Linsagoliks Linsagoliks Linsagoliks Linsagoliks Psühhiaatrilised häired Meeleoluhäireda/* Meeleoluhäireda/* Meeleoluhäireda/* Meeleoluhäireda/* Sage Aeg-ajalt Libiido langus Libiido langus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Peavalu Peavalu Peavalu Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Kuumahood Sage

Aeg-ajalt Hüpertensioon Hüpertensioon Hüpertensioon Hüpertensioon Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine Iiveldus, oksendamine Iiveldus, oksendamine Aeg-ajalt Ülakõhuvalu Ülakõhuvalu Kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häire Maksaensüümide Maksaensüümide Maksaensüümide Maksaensüümide Sage aktiivsuse tõus* aktiivsuse tõus* aktiivsuse tõus* aktiivsuse tõus* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Hüperhidroos Hüperhidroos Sage Aeg-ajalt Öine higistamine Öine higistamine Lihasluukonna ja sidekoe kahjustused Liigesevalu Luu mineraalse Liigesevalu Sage tiheduse vähenemine* Luu mineraalse Luu mineraalse Liigesevalu Aeg-ajalt tiheduse Luu mineraalse tiheduse vähenemine* vähenemine* Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Vaginaalne Vaginaalne Vaginaalne Vaginaalne hemorraagiab/* hemorraagiab/* hemorraagiab/* hemorraagiab/* Sage Vaagnavalu Vaagnavalu Vaagnavalu Vaagnavalu Menstruaalveritsuse Vulvovaginaalne Menstruaalveritsuse muutus c/* kuivus muutus c/* Vulvovaginaalne kuivus Menstruaalveritsuse Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Aeg-ajalt Asteenia Asteenia ABT: östradiool 1 mg ja noretisteroonatsetaat 0,5 mg tablett üks kord ööpäevas *Lisateave: vt lõigud 4.4 ja/või 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. aMeeleoluhäired hõlmavad meeleolumuutuste, labiilsuse häirete, emotsionaalsete häirete, ärrituvuse, meeleolumuutuste, ärevuse, paanikahoo, närvilisuse, depressiooni ja depressiivse meeleolu teateid. bVaginaalne hemorraagia hõlmab vaginaalse hemorraagia, metrorraagia, menorraagia, menometrorraagia ja emaka verejooksu teateid. cMenstruaalveritsuse muutused hõlmavad menstruatsiooni hilinemist, ebaregulaarset menstruatsiooni ja amenorröat. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Meeleoluhäired Kõige tavalisemad meeleoluhäirete kõrvaltoimed olid meeleolu kõikumised, millest teatati kuni 2,5%-l kõigist linsagoliksi annuse rühma osalistest. Afektsest labiilsusest ja ärevusest teatati 0,6%-l linsagoliksiga ravitud patsientidest. Ärevusest teatati ainult 200 mg rühmades, koos ABT-ga või ilma. Depressioonist ja meeleolu langusest teatati harva. II või III faasi kliinilistes uuringutes teatas kummaski linsagoliksi ravirühmas kuni 2 osalejat depressioonist või meeleolu langusest. Konkreetsed soovitused on lõigus 4.4. Maksaensüümide aktiivsuse tõus Teatati maksaensüümide, peamiselt alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) sisalduse asümptomaatilisest suurenemisest. Enamik juhtudest olid kerged ja normaliseerusid ravi jätkamisel. ALAT-i ja/või ASAT-i sisalduse suurenemine linsagoliksi rühmades oli alla 3%. Ligikaudu 1%-l uuringus osalenutest suurenes ALAT/ASAT sisaldus vähemalt kolm korda üle normi ülempiiri, kusjuures suurimat teatatud suurenemist täheldati linsagoliksi 200 mg või 200 mg koos ABT- ga kasutamisel. Bilirubiinisisalduse samaaegset suurenemist ei täheldatud. Konkreetsed soovitused on lõigus 4.4. Luu mineraalse tiheduse muutused

Emakafibroidide ravi saanud populatsioon: Linsagoliksi toimet BMD-le hinnati DXA uuringuga. Kahes III faasi kliinilises uuringus täheldati annusest ja ajast sõltuvaid muutusi BMD-s. Samaaegne ABT vähendas BMD kadu (vt tabel 2). BMD muutused olid kõige väljendunumad annusega 200 mg; 6 ravikuu järel oli patsiente, kellel lülisamba nimmeosas täheldati BMD algväärtuse keskmist vähenemist > 3% ja > 8%, vastavalt 55% ja 4%. 12 ravikuu järel linsagoliksiga annuses 100 mg, 100 mg koos ABT-ga ja 200 mg koos ABT-ga oli patsiente, kellel täheldati BMD algväärtuste vähenemist > 3% ja > 8% lülisamba nimmeosas, vastavalt 38% ja 7%, 16% ja 0% ning 27% ja 1. Endometrioosi ravi saanud populatsioon: Pärast 6-kuulist ravi soovitatava annusega linsagoliksiga 200 mg koos ABT-ga täheldati lülisamba nimmepiirkonna BMD keskmist langust algväärtusest >3% ja >8% vastavalt 14% ja 0% patsientidest. Pärast 12-kuulist ravi linsagoliksiga 200 mg koos ABT-ga täheldati lülisamba nimmepiirkonna BMD keskmist langust algväärtusest >3% ja >8% vastavalt 27% ja 2% patsientidest (vt tabel 2).

Tabel 2. Patsientide osakaal, kelle nimmepiirkonna BMD muutus algväärtusest > 3% ja > 8% vastavalt 6. ja 12. ravikuul PRIMROSE 1 ja 2 ning EDELWEISS 3 ja 6 uuringutes. 6 kuud ravi Uuringualuste protsent (%) BMD-ga CfB >3% / >8% 12 kuud ravi Uuringualuste protsent (%) BMD-ga CfB >3% / >8% ABT: östradiool 1 mg ja noretisteroonatsetaat 0,5 mg tablett üks kord ööpäevas, CfB: muutus algtasemest (change from baseline) * Linsagoliksi 200 mg uuriti kuni 6 kuud. 6 kuud pärast ravi lõppu täheldati nii emakafibroidide kui endometrioosiga populatsioonides BMD suurenemist, mis viitab osalisele taastumisele. Konkreetsed soovitused on lõikudes 4.2 ja 4.4. Üksikasjalik teave BMD vähenemise kohta on lõigus 5.1. Vaginaalne hemorraagia Linsagoliksiga ravi ajal teatati vaginaalse hemorraagia juhtudest (sh vaginaalse hemorraagia, emaka verejooksu, metrorraagia, menorraagia ja menometrorraagia juhud). Kõige sagedamad kõrvaltoimed emakafibroidide uuringutes olid tupeverejooks, metrorraagia ja menorraagia, millest teatati vastavalt 13 (1,6%), 11 (1,3%) ja 5 (0,6%) linsagoliksiga ravitud osalejatest. Tupeverejooksust teatati sagedamini linsagoliksi 100 mg ja 200 mg koos ABT-ga rühma patsientidel (kuni 2,4%) võrreldes ilma ABT-ta patsientide rühmadega (1%). Metrorraagiast teatati 3 (1,5%), 3 (1,4%), 1 (0,5%) ja 4 (1,9%) patsientidest vastavalt 100 mg, 100 mg koos ABT-ga, 200 mg ja 200 mg koos ABT-ga rühmades ning menorraagiast teatati 1 (0,5%), 1 (0,5%), 2 (1,0%) ja 1 (0,5%) vastavalt linsagoliksi 100 mg, 100 mg koos ABT-ga, 200 mg ja 200 mg koos ABT-ga saanud rühmas. Endometrioosi uuringutes kinnitas ohutusprofiil eespool kirjeldatud leide. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

Naistel, kes kasutavad samaaegselt hormoonasendusravi, võib östrogeeni ja progestiini üleannustamine põhjustada hormoonidega seotud sümptomeid, sealhulgas (kuid mitte ainult) iiveldust, oksendamist, rindade valulikkust, kõhuvalu, unisust, väsimust ja menstruatsioonitaolist veritsust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antigonadotropiini vabastavad hormoonid, ATC-kood: H01CC04.

Toimemehhanism

Linsagoliks on selektiivne mittepeptiidne gonadotropiini vabastav hormooni (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) retseptori antagonist, mis pärsib endogeenset GnRH signaali, seondudes konkureerivalt GnRH retseptoritega hüpofüüsis, moduleerides seeläbi hüpotaalamuse-hüpofüüsi- sugunäärmete telge.

Farmakodünaamilised toimed

Toime hüpofüüsi- ja munasarjahormoonidele Linsagoliksi manustamine põhjustab luteiniseeriva hormooni ja folliikuleid stimuleeriva hormooni annusest sõltuva supressiooni, mis vähendab östradiooli ja progesterooni kontsentratsiooni veres.

Emakafibroidide ravi saanud populatsioon: III faasi uuringutes täheldati seerumi östradiooli (mediaan < 20 pg/ml) täielikku supressiooni linsagoliksi 200 mg kasutamisel 4...24 nädalat. Osalist supressiooni täheldati linsagoliksi 100 mg, 100 mg samaaegse ABT-ga (edaspidi „koos ABT-ga“) ja 200 mg koos ABT-ga manustamisel 4...52 nädalat, kui seerumi östradiooli keskmine sisaldus oli vahemikus 20...60 pg/ml. Progesterooni sisaldus püsis ≤ 3,1 ng/ml tasemel 83%-l naistest, kes said 24 nädala jooksul linsagoliksi 200 mg annuse, ja 68%-l naistest, kes said 52 nädala jooksul linsagoliksi 100 mg annuse, ja ligikaudu 90%-l naistest, kes said 52 nädala jooksul linsagoliksi 100 mg annuse koos ABT-ga või 200 mg annuse koos ABT-ga. Endometrioosi ravi saanud populatsioon: Östradiooli mediaanne sisaldus seerumis isikutel, kellele manustati 200 mg koos samaaegse ABT-ga, oli vahemikus 20 kuni 60 pg/ml.

Südame elektrofüsioloogia

Ühes randomiseeritud, platseebo- ja positiivse kontrolliga avatud ühekordse annusega ristuvas QTc- intervalli uuringus hinnati linsagoliksi toimet QTc-intervallile. 48 tervet naist said 200 mg annuse linsagoliksi (terapeutiline sihtannus), 700 mg annuse linsagoliksi (supraterapeutiline sihtannus), 400 mg annuse moksifloksatsiini (positiivne kontroll) või platseebot koos sobiva väljauhtega. Linsagoliksi 200 mg ja 700 mg annuste marginaalne toime südame löögisagedusega korrigeeritud QT- intervalli pikenemisele tuvastati, kusjuures maksimaalne täheldatud keskmine 3 tundi pärast manustamist oli vastavalt 8,34 ms (90% usaldusvahemik 6,44…10,23) ja 9,92 ms (90% usaldusvahemik 8,03…11,81). QTc-intervalli pikenemise ulatuse, sellele järgneva kontsentratsiooni toime modelleerimise ja QT-intervalli alajaotise põhjal ei peeta täheldatud toimeid kliiniliselt

oluliseks. Maksimaalset eeldatavat tasakaalukontsentratsiooni QT-uuringus hinnati tervetel isikutel, arvestamata sidumata linsagoliksi ekspositsiooni suurenemist olemasolevate häirete tõttu (vt lõik 5.2). Lipiidide parameetrite muutused Tühja kõhu lipiidisisaldust (HDL, LDL ja üldkolesterool ning triglütseriidid) hinnati iga kolme kuu järel alates linsagoliksiga ravi alustamisest kuni 3 kuud pärast ravi. LDL-kolesterooli, HDL- kolesterooli ja triglütseriidide sisaldus suurenes kõigis linsagoliksi rühmades (LDL-kolesterooli korral tavaliselt alla 15% ja triglütseriidide korral alla 20%) ning üldiselt oli tõus suurem ainult linsagoliksi rühmades. See suurenemine ilmnes alates 12. nädalast ja lipiidide parameetrid olid üldiselt pärast 52 ravinädalat stabiliseerunud. Pärast linsagoliksiga ravi lõpetamist täheldati lipiidisisalduse taastumist algtasemele 12 nädala jooksul pärast ravi lõppu, kuid see jäi siiski veidi suuremaks kui ravi alguses (vt lõik 4.4).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Emakafibroidide ravi saanud populatsioon:

Yselty efektiivsust hinnati kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus PRIMROSE 1 ja PRIMROSE 2, milles osales vastavalt 511 ja 501 naist. PRIMROSE 1 viidi läbi USAs ja PRIMROSE 2 peamiselt Euroopas ning ligikaudu 10% uuringus osalenutest olid USAst. Uuringute ülesehitus oli sisuliselt sarnane 52-nädalase ravi ja 24-nädalase ravi järgse järelkontrolliga. Puuduvad andmed raviaegse efektiivsuse või ohutuse kohta pärast 52 nädalat.

Sobilikel patsientidel oli tugev menstruaalverejooks: > 80 ml menstruaalvere kaotust (menstrual blood loss, MBL)/menstruaaltsükli kohta) ja müomatootiline emakas, mille vähemalt üks fibroid ≥ 2 cm on kinnitatud ultraheliga ja müoom ei olnud > 12 cm. MBL mõõdeti aluselise hematiini meetodiga.

Naiste keskmine vanus oli 42 aastat (vahemikus 20...58) ja keskmine kehamassiindeks oli 29,9 kg/m2 (vahemikus 16,8... 58,6). Ligikaudu 34,5% naistest olid mustanahalised, 63,5% valgenahalised ja 2% muudest rassidest. Lisaks tugevale menstruaalverejooksule olid kõige sagedamini teatatud sümptomid kõhuvalu (67,9% naistest), surve kõhus (52,5%), tavalisest pikem menstruatsioon (50,4%), alaseljavalu (50,2%), suurenenud urineerimissagedus (34,5%) ja valu vahekorra ajal (27,7%). Emakamahu mediaan oli 241 cm3 (vahemik 32…2075 cm3) ja fibroidide ruumala mediaan 53 cm3 (vahemik 0…1142 cm3). Peaaegu kõigil naistel (99,7%) oli vähemalt üks fibroid pikkusega ≥ 2 cm ja 97,5%-l oli FIGO klassifikatsioon 1...6.

Patsiendid randomiseeriti ühte viiest ravimeetodist: platseebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg koos samaaegse ABT-ga (östradiool 1 mg / noretisteroonatsetaat 0,5 mg, edaspidi „koos ABT- ga“) või Yselty 200 mg koos ABT-ga, kõik üks kord ööpäevas. 200 mg platseeboga või 200 mg Yseltyga randomiseeritud uuritavad viidi 24 nädala pärast üle 200 mg Yselty koos ABT-ga kasutamisele, va uuringus PRIMROSE 1, kus 50% platseeborühma patsientidest jätkas platseebot kuni 52 nädalani.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravivastus, mis määratleti kui MBL ≤ 80 ml ja ≥ 50% vähenemine võrreldes algtasemega viimase 28 päeva jooksul enne 24. nädalat. Ravi tulemusel Yseltyga koos või ilma ABT-ta oli vähenenud MBL-iga naiste osakaal 24. nädalal võrreldes platseeboga suurem. Ravivastusega patsiente oli Yselty 100 mg, 100 mg koos ABT-ga, 200 mg ja 200 mg koos ABT-ga korral PRIMROSE 1 rühmas vastavalt 56,4%, 66,4%, 71,4% ja 75,5% ning PRIMROSE 2 rühmas vastavalt 56,7%, 77,2%, 77,7% ja 93,9% (tabel 3). 52. nädalal oli ravivastusega patsiente Yselty 100 mg, 100 mg koos ABT-ga, 200 mg ja 200 mg koos ABT-ga korral PRIMROSE 1 rühmas vastavalt 57,4%, 79.9% ja 87,9% ning PRIMROSE 2 rühmas vastavalt 53,2%, 91,3% ja 91,6%.

Tabel 3. Ravivastusega patsiente (vähenenud menstruaalvere kaotusega naised) 24. nädalal Uuring PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Platseeb 100 200 Platseeb 100 200 Ravi 100 200 100 200 o mg mg o mg mg E 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Ravivastuse ga patsientide 35,0 56,4 66,4 71,4 75,5 29,4 56,7 77,2 77,7 93,9 osakaal (25,8, (45,8, (56,6, (61,8, (66,0, (20,8, (46,3, (67,8, (68,4, (87,1, (95% 45,0) 66,6) 75,2) 79,8) 83,5) 39,3) 66,7) 85,0) 85,3) 97,7) usaldusvahe mik)1, 2 1 Ravivastusega patsiendid olid naised, kellel oli ≤ 80 ml MBL ja ≥ 50% vähenemine võrreldes algtasemega 2 Clopper-Pearson 95% usaldusvahemik: p-väärtused ≤ 0,003 tõenäosuse ja platseebo suhte kohta Cochran-Mantel-Haenszeli testi põhjal, kusjuures rass on stratifitseerimisfaktor. ABT: östradiool 1 mg/noretisteroonatsetaat 0,5 mg MBL-i keskmine protsentuaalne vähenemine aja jooksul on näidatud joonisel 1. Ravi Yselty 100 mg annusega saavutas maksimaalse toime, milleks oli ligikaudu 60% MBL-i vähenemine 4 nädala jooksul. Ravi Yselty 100 mg annusega koos ABT-ga või 200 mg annusega koos või ilma ABT-ta saavutas maksimaalse toime, milleks oli ligikaudu 80...95% MBL-i vähenemine 8 nädala jooksul. See vähenemine püsis kuni 52 nädalat. Joonis 1. Menstruaalvere kaotuse keskmine protsentuaalne muutus iga 28-päevase perioodi kohta kuni 52. nädalani

Mõlemas keskses III faasi uuringus täheldati teiseste tulemusnäitajate paranemist pärast 24 nädalat Yselty annuserühmades võrreldes platseeboga (tabel 4), sealhulgas amenorröaga naiste suurem osakaal, vähenenud valuskoor, suurem hemoglobiinisisaldus aneemilistel patsientidel (< 12 g/dl algtasemel) ja tervisega seotud elukvaliteedi skooride suurenemine. Paranemisnähud olid ilmsemad Yselty 200 mg (koos või ilma ABT-ta) kasutamisel ja Yselty 100 mg koos ABT-ga kasutamisel võrreldes Yselty 100 mg annusega.

Teiseste tulemusnäitajate paranemine 24 nädala järel säilis üldiselt 52 nädala järel Yselty 100 mg koos ja ilma ABT-ta rühmas ja Yselty 200 mg koos ABT-ga rühmas. Emaka ja emakafibroidide mahud vähenesid pärast 24 nädalat märgatavalt ja järjekindlalt ainult Yselty 200 mg ilma ABT-ta rühmas. PRIMROSE 1 ja 2 uuringus vähenes emakamaht vastavalt 31% ja 43% võrra ning fibroidide maht

)kimehavsudlasu %59( enimkseK tsesuträävgla sutuuM

43% ja 49% võrra. Pärast 6-kuulist ravi Yselty 200 mg ilma ABT-ta suurenes emakamassi ja fibroidide keskmised mahud algtaseme suunas, kui sellele lisati ABT.

Tabel 4. Teisesed tulemusnäitajad 24 nädala pärast Uuring PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Ravi 100 200 100 200 E 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Amenorröaga naiste osakaal (95% usaldusvahemik)1 Hemoglobiini sisalduse keskmine 0,30 1,36 1,87 2,22 2,00 0,38 1,36 1,88 2,10 2,27 muutus võrreldes (1,57, (1,82, (1,57, (1,58, (1,60, (1,69, (1,50, (1,58, (1,77, (1,43, algväärtusega – 45) 42) 52) 53) 50) 43) 49) 45) 46) 47) g/dl (SD, n)2 Valuskoori hinnanguline keskmine muutus võrreldes algtasemega (95% usaldusvahemik)3 Hinnanguline keskmine emakamahu suhe algväärtusesse (95% usaldusvahemik) Fibroidide ruumala hinnanguline keskmine suhe algväärtusesse (95% usaldusvahemik) HRQL-skoori hinnanguline keskmine muutus algtasemega võrreldes (95% usaldusvahemik)4 1 Amenorröa on määratletud kui 35 päeva jooksul ja kuni ravi lõpuni kuni 24 nädala jooksul ei tuvastatud aluselise hematiini meetodil menstruaalverd (va määrimine või MBL < 1...3 ml). 2 Esialgse aneemiaga (hemoglobiin < 12 g/dl) naistel on n naiste arv, kelle kohta on andmed 24. nädalal 3 Valu hinnati 0...10 arvulise hindamisskaalaga. 4 Tervisega seotud elukvaliteedi skoor on osa valideeritud emakafibroidide sümptomitest – elukvaliteet (Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS-QoL) küsimustikust. Skoor on 0...100; suurem skoor viitab paremale tervisega seotud elukvaliteedile. Algtaseme skoor oli ligikaudu 40. ABT östradiool 1 mg/noretisteroonatsetaat 0,5 mg; SD standardhälve; CI usaldusvahemik Luu mineraalne tihedus BMD-d hinnati ravieelselt, ravi ajal (24. ja 52. nädalal) ja 6 kuud pärast ravi lõppu (76. nädalal) tehtud DXA uuringuga. Olulise osteoporoosi riskiga isikud, kellel on anamneesis või teadaolev osteoporoos või muu metaboolne luuhaigus, jäeti PRIMROSE 1 ja PRIMROSE 2 uuringutest välja.

Keskmine BMD protsendi vähenemine, mida täheldati 24. ja 52. nädalal, oli annusest ja ajast sõltuv ning leevenes samaaegse ABT manustamisega (tabel 5). 24 nädala pärast oli BMD muutus kõige väljendunum naistel, kellel oli 200 mg Yselty kasutamisel östradiooli täielik supressioon (-3,70%). See raviskeem ei jätkunud kauem kui 6 kuud (vt lõik 4.2). Muutused olid vähem väljendunud naistel, kes said teisi raviskeeme: -1,99% Yselty 100 mg kasutamisel, -0,96% Yselty 100 mg kasutamisel koos ABT-ga ja -1,13% Yselty 200 mg kasutamisel koos ABT-ga.

52 nädala pärast näitab keskmine protsentuaalne muutus algtasemest BMD kadu: -2,36% Yselty 100 mg kasutamisel, -0,93% Yselty 100 mg kasutamisel koos ABT-ga ja -1,61% Yselty 200 mg kasutamisel koos ABT-ga. Ravist tingitud kliiniliselt olulist BMD kadu selles populatsioonis ei ole veenvalt tõendatud ja see sõltub konkreetsetest naistest, kuid BMD kadu, mis on ligikaudu vähemalt 3%, tuleb üle vaadata ja hoolikalt jälgida. Oluline on arvestada naise BMD algväärtust, vanust ja üldist osteoporoosi riskiprofiili, kui hinnatakse naise BMD kadu ning ravi jätkamise kasulikkuse ja riski suhet.

24 nädala möödumisel ravi lõpetamisest taastus enamikul patsientidest nimmepiirkonna BMD täielikult või osaliselt: PRIMROSE 1 uuringus 53%, 52% ja 64% vastavalt annustele Yselty 100 mg, 100 mg ABT-ga ja 200 mg koos ABT-ga ja PRIMROSE 2 uuringus 59%, 80% ja 67% vastavalt annustele Yselty 100 mg, 100 mg koos ABT-ga ja 200 mg koos ABT-ga.

BMD kao ulatus ja määr üle 12 kuu ravitud naistel on praegu teadmata.

Tabel 5. Nimmepiirkonna BMD keskmine protsentuaalne muutus algtasemest pärast 24 ja 52 ravinädalat PRIMROSE 1 ja PRIMROSE 2 uuringus 24-nädalane ravi Uuringus osalejate arv CfB keskmine protsent 95% CI 0,06; 0,85 -2,47; -1,50 -1,45; -0,48 -4,18; -3,22 -1,60; -0,66 52-nädalane ravi Uuringus osalejate arv CfB keskmine protsent 95% CI -2,08; 0,42 -3,10; -1,63 -1,40; -0,47 - -2,22; -0,99 * 200 mg Yseltyt uuriti kuni 6 kuud. ** Platseebot kasutati PRIMROSE uuringus kuni 12 kuud. Endometrioosi ravi saanud populatsioon: Yselty efektiivsust hinnati ühes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus Edelweiss 3, milles osales 484 naist, keda raviti kuni 6 kuud. Nende hulgast jätkas 356 naist Edelweiss 6 pikendusuuringut täiendava 6-kuulise ravi jooksul. 6-kuulise ravimivaba ravijärgse järelkontrolli käigus hinnati efektiivsuse püsivust pikaajalises ravis. See uuring viidi läbi peamiselt Euroopas, umbes 10% katsealustest olid pärit USA-st. Sobivate patsientide hulka kuulusid premenopausieas naised vanuses 18 kuni 49 aastat (kaasa arvatud), kellel oli kirurgiline kinnitatud väikevaagna endometrioos ja mõõdukas kuni raske endometrioosiga seotud valu (EAP). Naiste keskmine vanus oli 34,9 aastat ja keskmine kehamassiindeks oli 24,27 kg/m2 (vahemikus 17,4...52,8). Ligikaudu 98,6% osalenud naistest olid valged. Endometrioosi meditsiinilisest diagnoosimisest möödunud keskmine (SD) aeg oli 5,20 (4,24) aastat. Kõige sagedamini teatatud sümptomid olid lisaks vaagnavalule düspareuunia (88,0%), düskeesia

(51,0%) ja düsuuria (26%). Algtasemel esines adenomüoosi 30% ja rektovaginaalseid endometrioosi sõlmesid 18,2% patsientidest. Enamik EDELWEISS 3 uuringupopulatsioonist andis teada, et on enne EDELWEISS-i uuringutesse kaasamist läbinud endometrioosi raviks varasemad operatsioonid/protseduurid. Varasem meditsiiniline ravi koosnes vaagnavalu vastu suunatud valuvaigistitest, sealhulgas opioididest. Kõige sagedamini teatatud muud endometrioosi raviks kasutatavad farmakoteraapiad hõlmasid dienogesti, hormonaalseid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid ja GnRH agoniste.

Uuringus osalejad randomiseeriti ühele 3-st ravist: platseebo (N=162), Yselty 75 mg (N=160), Yselty 200 mg koos samaaegse ABT-ga (östradiool 1 mg/ noretisteroonatsetaat 0,5 mg, edaspidi "koos ABT- ga") (N=162), mida kõiki võeti üks kord ööpäevas. Isikud, kes alustasid pikendusuuringut veel 6 kuuks, püsisid rühmadega 75 mg ja 200 mg koos ABT-ga samas ravirežiimis, kuid platseebole randomiseerinud isikud randomiseeriti uuesti 1/1 ravile Yselty-ga 75 mg või Yselty-ga 200 mg koos ABT-ga. Seejärel läbisid kõik uuringus osalejad täiendava 6-kuulise ravijärgse ravimivaba jälgimisperioodi, et hinnata efektiivsuse püsivust pikaajalises ravis.

Kaks kaasuvat esmast efektiivsuse tulemusnäitajat olid kliiniliselt oluline düsmenorröa (DYS) ja mittemenstruaal-vaagnavalu (NMPP) vähenemine randomiseeritud ravi viimase 28 päeva jooksul kuni 3. kuu visiidini koos valuvaigistite stabiilse või vähenenud kasutamisega. Need määratleti kui düsmenorröa algtaseme valu vähenemine 1,10 võrra või rohkem ja mittemenstruaal-vaagnavalu vähenemine algvaluga võrreldes 0,80 võrra või rohkem, mõlemad mõõdeti elektroonilise päeviku abil 0 (valu puudumine) kuni 3 (tugev valu) verbaalsel hindamisskaalal (VRS).

Ravi Yseltyga 200 mg koos ABT-ga näitas nii DYS kui ka NMPP kaasuvate primaarsete tulemusnäitajate statistiliselt olulist vähenemist valuvaigistite stabiilse või vähenenud kasutamise korral (vt tabel 6).

Tabel 6: DYS ja NMPP (VRS) vähendamine 3., 6. ja 12. kuul - vastajate analüüs (Edelweiss 3, FAS ja Edelweiss 6, TEAS) Uuring Ravi Platseebo Platseebo Nobs 159 156 115 122 111 DYS vastajad Vastajate 23,5 72,9 23,5 80,0 91,0 protsent OR vs platseebo (97,5% CI) - 4,86; 15,91 - 7,00; 24,06 - NMPP vastajad* Vastajate 30,9 47,3 38,5 57,1 67,6 protsent OR vs platseebo 97,5% CI - 1,18; 3,42 - 1,26; 3,60 - ABT = lisaravi; DYS = düsmenorröa;; LGX = linsagoliks; NMPP = mittemenstruatsiooni-vaagnavalu; VRS = verbaalne hindamisskaala; Nobs = patsiendid, kellel on sel ajahetkel jälgitavaid andmed; OR = šansside suhe; CI = usaldusvahemik. *1,1 (resp. 0,8) DYS (resp. NMPP) vähenemine keskmise vaagnavalu skoori puhul viimase 28 päeva jooksul enne 3. kuud või ravi katkestamist ning valuvaigistite stabiilne või vähenenud kasutamine endometrioosi korral samade kalendripäevade jooksul. LGX 200 mg ABT rühmas täheldati statistiliselt olulist vähenemist järgmistes sekundaarsetes tulemusnäitajates 6 kuu jooksul võrreldes platseeboga: DYS (VRS), NMPP (VRS), düskeesia (NRS),

üldine vaagnavalu, OPP (NRS) ja võime teha igapäevaseid tegevusi, mida mõõdetakse EHP-30 valuskaala abil, vt tabel 7.

Tabel 7: Teiseste tulemusnäitajate analüüside kokkuvõte 6. kuul Tulemusnäitajad CfB DYS (VRS) puhul CfB NMPP (VRS) puhul CfB düskeesia (NRS) puhul CfB OPP (NRS) puhul CfB EHP-30 valuskaalal CfB = muutus võrreldes algväärtusega; DYS = düsmenorröa; NMPP = menstruatsioonita vaagnavalu; NRS = numbriline hindamisskaala; OPP = üldine vaagnavalu; VRS = verbaalne hinnang; EHP-30 = endometrioosi terviseprofiil-30; LGX = linsagoliks; LSM = vähimruutkeskmine Skoorid arvutati 6. kuule või katkestamisele eelnenud viimase 28 päeva igapäevaste hinnete keskmisena. Efektiivsuse püsivust hinnati 200 mg linsagoliksi koos ABT rühmaga, kuna need isikud jätkasid 6. ja 12. kuu vahel sama annustamisskeemi. Luu mineraalne tihedus BMD-d hinnati DXA-skaneerimise abil algtasemel, ravi ajal (6. ja 12. kuul) ja 6 kuud pärast ravi lõppu. Nendest uuringutest jäeti välja isikud, kellel oli märkimisväärne osteoporoosi risk ja kellel oli anamneesis või teadaolev osteoporoos või muu metaboolne luuhaigus. Soovitatava annustamisskeemi korral linsagoliks 200 mg koos ABT-ga oli lülisamba nimmepiirkonna BMD keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 6. kuul - 0,79%. Uuringualustest, kellel olid kättesaadavad DXA näidud algtasemel ja 12. kuul, oli sellele perioodile vastav keskmine protsentuaalne muutus -1,10% (tabel 8). Tabel 8: Lülisamba nimmepiirkonna BMD keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest (CfB) 6. ja 12. kuul 6 kuud ravi Uuringualuste arv 123 132 Keskmine protsent CfB 0,77 -0,79 95% CI 0,40; 1,14 -1,15; -0,43 12 kuud ravi Uuringualuste arv - 86 Keskmine protsent CfB - -1,10 95% CI - -1,79; -0,41 LGX = linsagoliks CfB = muutus võrreldes algväärtusega Toime endomeetriumile Endomeetriumi biopsia teostati algtasemel, 24. nädalal ja 52. nädalal patsientide alarühmas III faasi uuringute ohutushindamise raames. Tulemused ei tõstatanud ohutusprobleeme.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Yseltyga tehtud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta endometrioosi ja emaka leiomüoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse 100 mg või 200 mg annuse suukaudset manustamist imendub linsagoliks kiiresti, C tekib ligikaudu 2 tundi pärast manustamist. Linsagoliksil on lineaarne farmakokineetika ja max puudub oluline akumuleerumine püsikontsentratsiooni faasis. Linsagoliksi (200 mg) manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga näis aeglustavat ja veidi vähendavat maksimaalset plasmakontsentratsiooni, mis on kooskõlas mao aeglustunud tühjenemisega pärast suure rasvasisaldusega toitu, kuid ei mõjutanud kokkupuute ulatust. Sellel ei ole kliinilist tähtsust.

Jaotumine

Linsagoliks oli tugevalt seotud (> 99%) plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, ega jagunenud erütrotsüütidesse. Jaotusruumala (Vd/F) oli pärast 7 järjestikust suukaudse linsagoliksi 100 mg või 200 mg annuse manustamist 11,067 l (cv: 20,4%) ja 11,178 l (variatsioonikordaja: 11,8%).

Biotransformatsioon

Metaboliitide profiili koostamine ja linsagoliksi tuvastamine mõõtsid plasmas, uriinis ja roojas kuni 7 metaboliiti. Peamine komponent inimese plasmaprofiilides ei muutunud linsagoliksiks. Samuti oli linsagoliks uriinis peamine ja väljaheites üks põhikomponentidest. Kõigi plasma metaboliitide sisaldus oli alla 10% linsagoliksiga seotud koguekspositsioonist.

Eritumine

Pärast linsagoliksi mitut annust oli linsagoliks t ligikaudu 15 tundi. Linsagoliks eritus peamiselt uriiniga ja ligikaudu kolmandik roojaga. Pärast linsagoliksi 100 mg ja 200 mg mitme annuse manustamist oli linsagoliksi geomeetriline keskmine näiv kliirens (CL/F) 0,522 l/h (CV: 20,1%) ja 0,499 l/h (variatsioonikoefitsient: 15,2%). Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitab sellele, et vanusel ei ole olulist mõju linsagoliksi ekspositsioonile. Analüüs näitas, et mustanahalistel uuringus osalejatel vähenes CL/F 22,5% võrra võrreldes heledanahaliste uuringus osalejatega; samas oli linsagoliksi ohutusprofiil mustadel ja heledanahalistel uuringus osalejatel sarnane.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et kehamass mõjutab linsagoliksi farmakokineetikat. Eeldatavalt oli CL/F 52,7 kg kaaluvatel patsientidel (5. protsentiil) ligikaudu 19,2% väiksem ja 112 kg kaaluvatel patsientidel (95. protsentiil) ligikaudu 42% suurem kui 70 kg kaaluvatel patsientidel. III faasi kesksete uuringute andmete alarühmade analüüsid ei näidanud kliiniliselt olulisi erinevusi ohutuse ja efektiivsuse osas ning annuse kohandamist ei soovitata.

Maksakahjustus Maksakahjustusega (kerge Childi-Pugh’ klass A, mõõdukas Childi-Pugh’ klass B ja raske: Childi- Pugh’ klass C) naistel läbiviidud kliiniline uuring ei näidanud pärast linsagoliksi 200 mg üksikannuse manustamist olulist mõju linsagoliksi kogukontsentratsioonile plasmas. Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud linsagoliksi seondumata fraktsiooni; kerge ja mõõduka

maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja Yselty annust kohandada (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) naistel ei tohi Yseltyt kasutada, sest täheldatud on seondumata linsagoliksi 2...3-kordset keskmist ekspositsiooni (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Kliiniline uuring, mis tehti neerukahjustusega (kerge, mõõdukas, raske ja lõppstaadiumis-neeruhaigus) naispatsientidega, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) hinnati kreatiini kliirensi alusel, ei näidanud olulist toimet linsagoliksi kogukontsentratsioonile plasmas pärast 200 mg üksikannuse manustamist. Seondumata plasma linsagoliks C , AUC ja AUC suurenesid kerge neerukahjustusega naistel 30%, 32% ja 33% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga tervete isikutega. Et pikaajalise kasutamise võimalikku ohutusprobleemi ei saa välistada, soovitatakse ravimi määrajatel jälgida kerge neerukahjustusega naistel kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4). Annuse kohandamine ei ole siiski vajalik (vt lõik 4.2). Yseltyt ei tohi kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega ega lõppstaadiumis neeruhaigusega naised, sest täheldati ligikaudu 1,5 korda (mõõdukas neerukahjustus) ja 2 korda (raske neerukahjustus ja lõppstaadiumis neeruhaigus) suuremat seondumata linsagoliksi keskmist ekspositsiooni (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktiiv- ja arengutoksilisus Toimemehhanismi tõttu takistas linsagoliks viljastumist ja vähendas implantatsiooni rottide viljakusuuringutes ning põhjustas embrüo-loote suremust, pesakonna täielikku kadu või raseduse katkemist rottide ja küülikute embrüo-loote uuringutes.

Rottide uuringus ei täheldatud teratogeenseid toimeid ega kõrvaltoimeid pre- ja postnataalsele arengule. Linsagoliksi annuste 100 mg/kg ja 3 mg/kg korral oli reproduktsioonifunktsiooni ja embrüo-loote arengu täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav tase (No observed adverse effect level, NOAEL) vastavalt rottidel ja küülikutel läbi viidud peamistes embrüo-arengu uuringutes (mis vastasid vastavalt 5,9- ja 0,004-kordsele maksimaalsele inimesele soovitatavale annusele AUC põhjal).

Laktatsioon Uuringud tõendasid, et linsagoliks eritub rottide piima. Kuni 96 tundi pärast manustamist oli radioaktiivsuse kontsentratsioon piimas väiksem kui plasmas (alla 0,3 korra).

Mutageensus Standardsed in vitro ja in vivo testid ei näidanud tõendeid ravimi mutageense või kliiniliselt olulise genotoksilise potentsiaali kohta.

Kantserogeensus Linsagoliksi kantserogeenseid omadusi hinnati 26-nädalases kantserogeensuse uuringus transgeensetel Tg RasH2-hiirtel. Linsagoliksi põhjustatud kartsinogeensuse kohta kuni suurima annuseni 500 mg/kg (vastab AUC põhjal 13,2-kordsele inimestele soovitatavale maksimumannusele) puudusid tõendid. 2-aastases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati endomeetriumi adenokartsinoomi esinemissageduse suurenemist keskmise (50 mg/kg) ja suure annuse (500 mg/kg) rühmades (vastab vastavalt 6,8 ja 9,6-kordsele inimestele soovitatavale maksimumannusele AUC põhjal) ning vähest rinnanäärme adenokartsinoomi esinemissageduse suurenemist täheldati ainult keskmise annuse (50 mg/kg) korral (6,8-kordne inimestele soovitatav maksimumannus AUC põhjal). Nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Mittekantserogeenseid histopatoloogilisi leide munasarjades ja emakas (hiir) või munasarjades ja emaste piimanäärmetes (rott) peeti linsagoliksi farmakoloogilise toimega seotuks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook -kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 õhukese polümeerikattega tabletti ühes PVC-PVDC-alumiiniumblistris.

Pakendi suurus on 28 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks blistrit, 14 õhukese polümeerikattega tabletti blistris) või 84 õhukese polümeerikattega tabletti (kuus blistrit, 14 õhukese polümeerikattega tabletti blistris) kartongkarbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1606/001 EU/1/21/1606/002 EU/1/21/1606/003 EU/1/21/1606/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. juuni 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu..

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Theramex Poland Sp. z o. o. Amsterdam Building, ul. Poleczki 35, 02-822 Warszawa Poola

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Kartongkarp 100 mg õhukese polümeerikattega tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yselty 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid linsagoliks

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100 mg linsagoliksi (koliinisoolana).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1606/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1606/003 84 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Yselty 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

100 mg õhukese polümeerikattega tablettide blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yselty 100 mg tabletid linsagoliks

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Theramex

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Kartongkarp 200 mg õhukese polümeerikattega tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yselty 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid linsagoliks

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg linsagoliksi (koliinisoolana).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1606/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1606/004 84 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Yselty 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

200 mg õhukese polümeerikattega tablettide blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yselty 200 mg tabletid linsagoliks

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Theramex

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU