RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yarina 3 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg drospirenooni ja 0,03 mg etünüülöstradiooli.

INN. Drospirenonum, ethinylestradiolum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 46 mg laktoosi (48,17 mg laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Helekollased ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on korrapärases kuusnurgas märgistus “DO”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raseduse vältimine.

Ravimi väljakirjutamisel tuleb võtta arvesse naisel käesoleval hetkel esinevaid individuaalseid riskifaktoreid, eriti venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktoreid ning VTE riski selle ravimiga, võrreldes teiste kombineeritud hormonaalsete kontratseptiividega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis Suukaudne.

Annustamine

Kuidas Yarina’t võtta Tablette tuleb võtta iga päev enam-vähem samal kellaajal, vajaduse korral koos vähese koguse veega, blisterpakendil näidatud järjekorras. 21 järjestikusel päeval võetakse iga päev üks tablett. Enne iga järgneva pakendiga alustamist tuleb pidada 7-päevane tabletivaba periood, mille jooksul esineb tavaliselt menstruatsioonilaadne vereeritus. See algab tavaliselt 2...3. päeval pärast viimase tableti võtmist ning ei pruugi olla lõppenud enne järgmise pakendiga alustamist. Kuidas alustada Yarina võtmist

• Kui eelmisel kuul pole hormonaalset kontratseptsiooni kasutatud

Tablettide võtmist tuleb alustada naise normaalse menstruaaltsükli esimesel päeval (st menstruaalverejooksu esimesel päeval).

• Üleminek kombineeritud hormonaalselt kontratseptiivilt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv (KSK), tuperõngas või transdermaalne plaaster)

Eelistatult tuleb Yarina võtmist alustada eelnevalt kasutatud KSK viimase toimeainet sisaldava tableti võtmisele järgneval päeval, kuid hiljemalt eelneva KSK tabletivaba perioodi või platseebotablettide järgsel päeval. Tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt üleminekul tuleb Yarina võtmist alustada eelistatult vahendi eemaldamise päeval, kuid hiljemalt päeval, mil pidi toimuma järgmine manustamine.

• Üleminek ainult progestageenmeetodilt (ainult progestageeni sisaldavad „pillid“, süst või implantaat) või progestageeni vabastavalt emakasiseselt süsteemilt (ESS)

Naine võib ainult progestageeni sisaldavalt „pillilt“ Yarina’le ümber lülituda ükskõik millisel päeval (implantaadi või emakasisese süsteemi kasutamisel selle eemaldamise päeval; süstitava preparaadi kasutamisel päeval, mil peaks tehtama järgmine süst), kuid naist tuleb kõikidel juhtudel nõustada, et esimesel seitsmel tabletivõtmise päeval tuleb lisaks kasutada barjäärimeetodit.

• Esimese trimestri abordi järgselt

Naine võib alustada kombineeritud rasestumisvastaste tablettide võtmist kohe. Sel juhul ei ole täiendavad rasestumisvastased meetodid vajalikud.

• Sünnituse või teise trimestri abordi järgselt

Soovitatav on alustada 21...28 päeva möödudes sünnitusest või teise trimestri abordist. Kui alustatakse hiljem, on soovitatav esimesel seitsmel päeval kasutada lisaks barjäärimeetodit. Kui seksuaalvahekord on siiski eelnevalt toimunud, tuleb enne KSK-de võtmise alustamist välistada rasedus või oodata ära esimene menstruatsioon.

Teavet imetavate naiste kohta vt lõik 4.6.

Kui tablette on jäänud võtmata Kui tableti võtmine hilineb vähem kui 12 tundi, siis rasestumisvastane toime ei nõrgene. Naine peab võtma tableti niipea, kui see talle meenub. Edasi tuleb tablette võtta tavapärastel aegadel.

Kui tableti võtmine hilineb enam kui 12 tundi, võib rasestumisvastane toime olla nõrgenenud. Vahelejäänud tablettide korral on vaja järgida kahte põhireeglit: 1. Tablettide võtmises ei tohi kunagi tekkida pikemat pausi kui 7 päeva; 2. Hüpotaalamus-hüpofüüs-munasarjad telje adekvaatseks pärssimiseks on vaja tablette võtta katkestusteta vähemalt 7 päeva.

Sellest lähtudes võib anda järgmisi soovitusi:

• Nädal 1

Naine peab võtma viimase võtmatajäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samaaegselt tuleb võtta kaks tabletti. Edasi tuleb tablette võtta tavalisel ajal. Järgmised seitse päeva tuleb kasutada lisaks mõnda barjäärimeetodit, näiteks kondoomi. Juhul kui eelnenud seitsme päeva jooksul leidis aset seksuaalvahekord, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Mida rohkem tablette on võtmata jäänud ja mida lähemale jääb see tabletivabale perioodile, seda suurem on rasestumise risk.

• Nädal 2

Naine peab võtma viimase võtmatajäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samaaegselt tuleb võtta kaks tabletti. Edasi tuleb tablette võtta tavalisel ajal. Kui naine on enne võtmatajäänud tabletti seitsme päeva jooksul võtnud tablette õigesti, ei ole täiendavate rasestumisvastaste meetodite kasutamine vajalik. Kui aga võtmata on jäänud rohkem kui üks tablett, tuleb järgnevad seitse päeva kasutada lisaks mõnda muud rasestumisvastast vahendit.

• Nädal 3

Läheneva 7-päevase tabletivaba perioodi tõttu on rasestumisvastase toime nõrgenemise risk suur. Siiski saab rasestumisvastase toime langust ära hoida, muutes tablettide võtmise ajakava. Kui kasutada ühte järgmisest kahest võimalusest, ei tule täiendavat rasestumisvastast meetodit kasutada eeldusel, et

eelnenud seitsmel päeval on tablette võetud õigesti. Kui tablette ei ole võetud õigesti, peab naine järgima kahest järgnevast võimalusest esimest ja kasutama järgnevad 7 päeva rasedusest hoidumiseks lisameetodit.

1. Naine peab võtma võtmatajäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samaaegselt tuleb võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb jätkata tablettide võtmist tavalisel ajal. Järgmise pakendiga tuleb alustada kohe pärast eelmise lõpetamist, st kahe pakendi vahele ei tohi jätta tabletivaba perioodi. Tõenäoliselt ei esine kasutajal menstruatsioonilaadset vereeritust enne, kui teine pakend on lõpuni kasutatud, kuid tablettide võtmise ajal võib esineda määrivat või tsüklivälist veritsust. 2. Naisele võib soovitada lõpetada tablettide võtmine käigusolevast pakendist. Seejärel tuleb pidada 7-päevane tabletivaba periood, mille sisse on arvestatud ka tableti võtmatajätmise päev, ning edasi jätkata uue pakendiga.

Kui naisel jäi tablett võtmata ning sellele järgnevalt ei esinenud tabletivabal perioodil menstruatsioonilaadset vereeritust, tuleb arvestada võimaliku rasedusega.

Soovitused seedetrakti häirete korral Raskete seedetrakti häirete (nt oksendamine või kõhulahtisus) esinemise korral ei pruugi imendumine olla täielik ning kasutada tuleb täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid. Kui naine oksendab 3...4 tundi pärast tableti võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta uus (asendus)tablett. Võimalusel tuleb uus tablett sisse võtta 12 tunni jooksul pärast tavapärast tabletivõtmise aega. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, kehtivad samad nõuanded, mis võtmatajäänud tableti puhul (vt lõik 4.2). Kui senist tabletivõtmise graafikut ei soovita muuta, tuleb võtta lisatableti(d) teisest blisterpakendist.

Kuidas menstruatsioonilaadset vereeritust edasi lükata Menstruatsiooni edasilükkamiseks tuleb alustada uue Yarina blisterpakendiga ilma tabletivaba perioodita. Menstruatsiooni võib edasi lükata vastavalt soovile, kuni teise pakendi lõppemiseni. Tsükli pikendamisega seoses võib tablettide võtmise ajal esineda tsüklivälist veritsust või määrimist. Regulaarset Yarina võtmist jätkatakse seejärel pärast 7-päevast tabletivaba perioodi.

Kui soovitakse menstruatsioonlaadse vereerituse algus nihutada mõnele teisele nädalapäevale, tuleb tabletivaba perioodi lühendada soovitud arvu päevade võrra. Mida lühem on tabletivaba periood, seda suurem on tõenäosus, et menstruatsioonilaadset vereeritust ei teki ning järgmise pakendi kasutamise ajal esineb tsüklivälist veritsust või määrimist (sarnaselt menstruatsiooni edasilükkamisele).

Lisateave patsientide erirühmade kohta Lapsed Yarina on näidustatud kasutamiseks ainult pärast menarhet. Epidemioloogilised andmed enam kui 2000 alla 18-aastase tütarlapse kohta ei viita sellele, et ravimi ohutus ja efektiivsus oleks erinev noorte neidude ja üle 18-aastaste naiste seas.

Eakad Yarina ei ole näidustatud pärast menopausi.

Maksakahjustusega patsiendid Yarina on vastunäidustatud raske maksahaigusega naistele. Vaata ka lõigud 4.3 ja 5.2.

Neerukahjustusega patsiendid Yarina on vastunäidustatud raske neerukahjustuse või ägeda neerupuudulikkuse korral. Vaata ka lõigud 4.3 ja 5.2.

4.3 Vastunäidustused

Kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK) ei tohi kasutada järgmiste seisundite esinemisel. Kui mõni neist seisunditest tekib KHK kasutamisel esmakordselt, tuleb ravimi võtmine kohe lõpetada.

• Venoosne trombemboolia (VTE) või selle tekkerisk. o Venoosne trombemboolia - käesolev (antikoagulant-ravil) või anamneesis (nt süvaveenitromboos või kopsuemboolia). o Teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse trombemboolia tekkeks, nt aktiveeritud C-valgu (APC) resistentsus (sh V faktori Leideni mutatsioon), antitrombiin-III vaegus, C-valgu vaegus, S-valgu vaegus. o Suurem kirurgiline protseduur koos pikaajalise liikumatusega (vt lõik 4.4). o Mitme riskifaktori esinemisest tingitud venoosse trombemboolia kõrge risk (vt lõik 4.4).
• Arteriaalne trombemboolia (ATE) või selle tekkerisk. o Arteriaalne trombemboolia - käesolev või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või selle eelne seisund (nt stenokardia). o Tserebrovaskulaarne haigus – insult praegu või anamneesis või selle eelne seisund (nt mööduv isheemiline atakk). o Teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus arteriaalse trombemboolia tekkeks, nt hüperhomotsüsteineemia ja fosfolipiidivastased antikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupusantikoagulant). o Varem esinenud koldeliste neuroloogiliste sümptomitega migreen. o Kõrge risk arteriaalse trombemboolia tekkeks mitme riskifaktori esinemise tõttu (vt lõik 4.4) või kui esineb üks tõsine riskifaktor näiteks: vaskulaarsete sümptomitega suhkurtõbi; raske hüpertensioon; raske düslipoproteineemia.
• Raske maksahaigus käesolevalt või anamneesis, kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Raske neerufunktsiooni kahjustus või äge neerupuudulikkus.
• Maksakasvaja (hea- või pahaloomuline) käesolevalt või anamneesis.
• Hormoonsõltuv pahaloomuline kasvaja või selle kahtlus (nt suguorganite või rinnanäärmevähk).
• Ebaselge etioloogiaga vaginaalne verejooks.
• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Yarina on vastunäidustatud kasutamiseks koos ravimitega, mis sisaldavad ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri, glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

Mis tahes allpool nimetatud seisundi või riskifaktori esinemisel tuleb Yarina sobivust arutada koos naisega.

Naisele tuleb öelda, et nimetatud seisundite või riskifaktorite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, et teha kindlaks, kas Yarina kasutamine tuleb katkestada.

Teadaoleva või kahtlustatava VTE või ATE korral tuleb KHK-de kasutamine lõpetada. Antikoagulant- ravi (kumariinid) teratogeense toime tõttu tuleb antikoagulant-ravi alustamisel kasutada mõnda teist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

• Vereringe häired

Venoosse trombemboolia (VTE) risk Mis tahes kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi (KHK) kasutamine suurendab venoosse trombemboolia (VTE) tekkeriski võrreldes mittekasutamisega. Levonorgestreeli, norgestimaati või noretisterooni sisaldavad ravimid on madalaima VTE tekkeriskiga. Teistel ravimitel, nt Yarina, võib VTE risk olla kuni kaks korda suurem. Otsus mis tahes ravimi kasutamise kohta, mis ei ole madalaima VTE tekkeriskiga, tuleb teha alles pärast naisega nõu pidamist, veendumaks, et ta

mõistab Yarina kasutamisega seotud VTE tekkeriski; seda, kuidas tema olemasolevad riskifaktorid seda riski mõjutavad ja et tema VTE tekkerisk on kõige kõrgem esimesel kasutamisaastal. On olemas ka mõned tõendid selle kohta, et VTE risk suureneb ka KHK-de uuesti võtma hakkamisel pärast 4-nädalast või pikemat pausi.

Naistel, kes ei kasuta KHK-d ja ei ole rasedad, tekib VTE ühe aasta jooksul ligikaudu kahel naisel 10 000-st. Sõltuvalt olemasolevatest riskifaktoritest (vt allpool), võib see risk olla individuaalselt ka palju kõrgem.

Hinnanguliselt1 tekib VTE ühe aasta jooksul 9…12 naisel 10 000-st, kes kasutavad drospirenooni sisaldavaid KHK-sid; levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate seas on vastav näitaja ligikaudu kuus juhtu2.

VTE juhtude arv aastas on mõlemal juhul väiksem, kui VTE eeldatav esinemissagedus raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil.

VTE võib 1…2% juhtudest lõppeda surmaga.

VTE juhtude arv

KHK-de mittekasutajad Levonorgestreeli sisaldavad KHK-d Drospirenooni sisaldavad KHK-d (2 juhtu) Väga harva on KHK-de kasutajatel teatatud tromboosi esinemisest teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru või silma võrkkesta veenides ja arterites.

VTE riskifaktorid KHK kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti, kui neid on mitu (vt tabel).

Need juhud määratleti epidemioloogilise uuringu kõikide andmete alusel, kasutades erinevate ravimite suhtelisi riske võrrelduna levonorgestreeli sisaldavate KHK-dega. Levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate suhteline risk 10 000 naiseaasta kohta on vahemikus 5...7 võrrelduna näitajaga ligikaudu 2,3…3,6 mittekasutajatel.

Yarina on vastunäidustatud, kui naisel on mitu riskifaktorit, mille tõttu on risk venoosse tromboosi tekkeks kõrge (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada naise VTE koguriskiga. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. VTE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Rasvumine (kehamassiindeks üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m²) Eriti oluline on seda arvestada juhul, kui esineb ka teisi Pikaajaline liikumatus, suurem Nendel juhtudel on soovitatav pilli kasutamine kirurgiline protseduur, mis tahes katkestada (plaanilise kirurgilise protseduuri korral jalgade või vaagnapiirkonna vähemalt neli nädalat varem) ja mitte taasalustada enne, operatsioon, neurokirurgia või ulatuslik kui täielikust liikumisvõime taastumisest on möödunud trauma kaks nädalat. Soovimatu raseduse vältimiseks tuleb Märkus: ajutine liikumatus, sh lennureis kestusega üle 4 tunni, võib Kui Yarina kasutamist ei ole eelnevalt katkestatud, samuti olla VTE riskifaktoriks, eriti tuleb kaaluda tromboosivastast ravi. naistel, kellel esineb ka teisi riskifaktoreid Esinemine perekonnas (venoosne Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne mis tahes trombemboolia õdedel/vendadel või KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Teised VTE-ga seotud haigusseisundid Vähkkasvaja, süsteemne erütematoosluupus, Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta.

Puudub üksmeel varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku rolli kohta venoosse tromboosi tekkimisel või progresseerumisel.

Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6 nädala vältel pärast sünnitust (teavet raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia) Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistele kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Süvaveenitromboosi sümptomid võivad olla:

• ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni;
• valu või tundlikkus jalas, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides;
• haige jala kõrgem temperatuur, jalanaha punetus või värvimuutus.

Kopsuemboolia sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine;
• äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha;
• terav valu rindkeres;
• tugev peapööritus või pearinglus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused).

Veresoone sulgusele viitavad teised nähud võivad olla jäseme äkiline valu, paistetus ja kergelt sinine värvus.

Kui veresoone sulgus tekib silmas, võivad sümptomid varieeruda valutust hägustunud nägemisest kuni nägemiskaotuseni. Mõnikord võib nägemiskaotus tekkida peaaegu kohe.

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk Epidemioloogilised uuringud on seostanud KHK-de kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse haiguse (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

ATE riskifaktorid Riskifaktoritega KHK-de kasutajatel suureneb arteriaalse trombemboolia tüsistuste või tserebrovaskulaarse haiguse risk veelgi (vt tabel). Yarina on vastunäidustatud, kui naisel on üks tõsine või mitu ATE riskifaktorit, mille tõttu on tal kõrge risk arteriaalse tromboosi tekkeks (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem, kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada ATE koguriski naisele. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. ATE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta. Suitsetamine Naistel tuleb soovitada mitte suitsetada, kui nad soovivad Hüpertensioon Rasvumine (kehamassiindeks üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m²) Eriti oluline naistel, kellel esineb ka teisi riskifaktoreid. Esinemine perekonnas (arteriaalne Päriliku eelsoodumuse kahtluse korral tuleb enne mis tahes trombemboolia õdedel/vendadel või KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Migreen Migreeni esinemissageduse või raskusastme suurenemine Teised vaskulaarsete häiretega seotud Suhkurtõbi, hüperhomotsüsteineemia, südameklapi haigusseisundid kahjustus ja kodade virvendus, düslipoproteineemia ja

ATE sümptomid Sümptomite ilmnemisel tuleb naistele soovitada kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel;
• äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired;
• äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus;
• äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas;
• äkki tekkinud, tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu;
• teadvusekaotus või minestamine krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (TIA, transient ischaemic attack).

Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla:

• valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pigistus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all;
• ebamugavustunne, mis kiirgub selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu;
• täistunne, seedehäired või lämbumistunne;
• higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus;
• äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

• Kasvajad

Mõnedes epidemioloogilistes uuringutes on leitud KSK-de pikaajalistel (> 5 aastat) kasutajatel emakakaelavähi riski tõusu, kuid puudub ühtne seisukoht, kui suures osas on need leiud seostatavad seksuaalkäitumise ja muude teguritega, nt inimese papilloomiviirusega (HPV).

54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas, et KSK-de kasutajatel on rinnanäärmevähi diagnoosimise suhteline risk vähesel määral tõusnud (RR=1,24). Suurenenud risk väheneb järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK-de kasutamise lõpetamist. Kuna rinnanäärmevähk on alla 40-aastaste naiste seas haruldane, on diagnoositud rinnanäärmevähi lisajuhtude arv KSK-de praegustel/hiljutistel kasutajatel väike, võrreldes rinnanäärmevähi üldise esinemissagedusega. Need uuringud ei tõesta põhjuslikku seost. Suurenenud riski põhjuseks võib olla rinnanäärmevähi varasem diagnoosimine KSK-de kasutajatel, KSK-de bioloogilised toimed või mõlema teguri koostoime. KSK-de kasutajatel diagnoositud rinnanäärmevähi juhud on enamasti kliiniliselt varajasemas arengustaadiumis kui mittekasutajatel.

Harvadel juhtudel on KSK-de kasutajatel teatatud healoomulistest ja veel harvem pahaloomulistest maksakasvajatest, mis on üksikjuhtudel põhjustanud eluohtlikku verejooksu kõhuõõnde. Tugeva ülakõhuvalu, maksa suurenemise või intraabdominaalse verejooksu sümptomite korral tuleb KSK-de kasutajatel diferentsiaaldiagnostikas arvestada ka maksakasvaja võimalusega.

Suuremate annustega KSK-de (50 mikrogrammi etünüülöstradiooli) kasutamisel väheneb endomeetriumi- ja munasarjavähi risk. Kas sama kehtib ka väikeste annuste KSK-de kohta, vajab veel tõendamist.

• Muud seisundid

Yarina’s sisalduv progestiin on kaaliumi säästvate omadustega aldosterooni antagonist. Enamikel juhtudest ei ole kaaliumitaseme tõusu oodata. Kliinilises uuringus on siiski mõnedel kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega ning samaaegselt kaaliumisäästvat ravi saavatel patsientidel täheldatud kaaliumisisalduse kerget, mitteolulist tõusu drospirenoon-ravi ajal. Neerupuudulikkusega patsientidel, kelle seerumi kaaliumitase on enne ravi alustamist normaaltasemest kõrgem, soovitatakse esimese ravitsükli ajal kontrollida seerumi kaaliumitaset, eriti kui kasutatakse kaaliumisäästvaid ravimeid. Vt ka lõik 4.5. Hüpertriglütserideemiaga naistel või nendel, kellel see on perekonnaanamneesis, võib esineda KSK-de kasutamisel suurem risk pankreatiidi tekkeks.

Kuigi paljudel KSK-sid kasutavatel naistel on teatatud vererõhu väikesest tõusust, on kliiniliselt olulist vererõhu tõusu esinenud harva. Vaid nendel harvadel juhtudel on KSK-de kasutamise kohene lõpetamine õigustatud. Kui eelnevalt hüpertensiivsel patsiendil ei allu KSK-de kasutamise ajal pidevalt kõrgenenud vererõhuväärtused või märkimisväärne vererõhu tõus antihüpertensiivsele ravile, tuleb KSK-de kasutamine lõpetada. Vajadusel võib KSK-de kasutamist jätkata, kui antihüpertensiivse raviga on saavutatud normaalsed vererõhuväärtused.

Järgmiste seisundite esinemisest või halvenemisest on teatatud nii raseduse kui KSK-de kasutamise ajal, kuid tõendus seose kohta KSK-de kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelemine, sapikivide teke, porfüüria, süsteemne erütematoosne luupus, hemolüütilis-ureemiline sündroom, chorea Sydenham, herpes gestationis, otoskleroosiga seotud kuulmise kadu.

Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib osutuda vajalikuks KSK-de kasutamise katkestamine seniks kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud. KSK-de kasutamine tuleb lõpetada, kui kordub varasema raseduse või suguhormoonide kasutamise ajal esinenud kolestaatiline ikterus ja/või kolestaasiga seotud sügelus.

Kuigi KSK-d võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust ja glükoositolerantsust, ei ole tõendeid, et väikeseannuseliste (< 0,05 mg etünüülöstradiooli) KSK-de kasutamisel tuleks suhkruhaigetel raviskeemi muuta. Suhkruhaigeid naisi tuleb siiski hoolikalt jälgida, seda eelkõige KSK-de kasutamise alguses.

KSK-de kasutamise ajal on teatatud epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemisest.

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teadaolevad kõrvaltoimed on meeleolulangus ja depressioon (vt lõik 4.8). Depressioon võib olla raske ning see on suitsiidikäitumise ja suitsiidi teadaolev riskitegur. Meeleolumuutuste ja depressiooni sümptomite tekkimisel, sealhulgas kohe pärast ravi alustamist, tuleb naistel soovitada pöörduda oma arsti poole.

Aeg-ajalt võivad tekkida kloasmid, seda eelkõige naistel, kellel on varem esinenud raseduspigmendilaike. Kui patsiendil on soodumus kloasmide tekkeks, tuleks KSK-de võtmise ajal hoiduda otsese päikese- või ultraviolettkiirguse eest.

Ravim sisaldab 46 mg laktoosi ühes tabletis. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid, kes on laktoosivabal dieedil, peaksid tabletis sisalduvat laktoosi hulka arvesse võtma.

Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon Enne Yarina’ga alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonna anamnees) ja välistada rasedus. Tuleb mõõta vererõhku ja teostada füüsiline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Oluline on juhtida naise tähelepanu venoosse ja arteriaalse tromboosiga seotud teabele, sh Yarina riskile võrreldes teiste KHK-dega, VTE ja ATE sümptomitele, teadaolevatele riskifaktoritele ja sellele, mida teha tromboosikahtluse korral.

Naisele tuleb rõhutada ravimi pakendi infolehe tähelepaneliku lugemise vajadust ja seal antud soovituste järgimist. Uuringute sagedus ja olemus peavad põhinema kehtivatel ravijuhistel ning neid tuleb kohandada igale naisele eraldi. Naistele tuleb selgitada, et hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuste (AIDS) ega teiste sugulisel teel levivate haiguste eest.

Efektiivsuse vähenemine KSK-de efektiivsus võib väheneda nt kui unustatakse tablette võtta (vt lõik 4.2), seedetrakti häirete korral (vt lõik 4.2) või samaaegselt võetavate ravimite toimel (vt lõik 4.5).

Menstruaaltsüklit reguleeriva toime vähenemine Kõikide KSK-de kasutamisel võivad tekkida ebaregulaarsed verejooksud (määrimine või tsüklivälised veritsused), eriti esimeste kasutamiskuude jooksul. Seetõttu on veritsust võimalik hinnata alles pärast ravimiga kohanemist, ligikaudu kolme tsükli möödudes.

Kui ebaregulaarsed vereeritused püsivad või tekivad pärast eelnevaid regulaarseid menstruaaltsükleid, tuleks kahtlustada mittehormonaalseid põhjuseid ja näidustatud on asjakohased diagnostilised meetmed raseduse ja pahaloomulise haiguse välistamiseks. Siia võib kuuluda ka emakaõõne puhastus.

Osal naistel ei pruugi tabletivabal perioodil menstruatsioonilaadset vereeritust tekkida. Kui tablette on võetud vastavalt juhistele (vt lõik 4.2), on rasedus vähetõenäoline. Kui aga enne esimest ärajäänud veritsust ei ole KSK-sid võetud vastavalt juhistele või kui on ära jäänud kaks veritsust, tuleb enne KSK-de kasutamise jätkamist välistada rasedus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda samaaegselt kasutatavate ravimite omaduste kokkuvõtteid.

• Teiste ravimite toime Yarina’le

Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusena võib kiireneda suguhormoonide kliirens ja tekkida tsüklivälised verejooksud ja/või rasestumisvastase toime langus.

Kuidas toimida Ensüümide induktsioon on märgatav juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Lühiajaline ravi Naised, kes võtavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid, peavad lisaks KSK-le kasutama ajutiselt ka barjäärimeetodit või mõnda muud rasestumisvastast meetodit. Barjäärimeetodit tuleb kasutada ravimite koosmanustamise vältel ning 28 päeva pärast ravi lõpetamist. Kui ravimi võtmise aeg kestab ka pärast tablettide lõppemist KSK pakendist, tuleb kohe alustada uue KSK pakendiga, ilma tavapärase tabletivaba perioodita.

Pikaajaline ravi Kui naine saab pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsiooni meetodit.

Kirjanduse andmetel on esinenud järgnevaid koostoimeid.

KSK-de kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsiooni tagajärjel väheneb KSK-de efektiivsus), nt: barbituraadid, bosentaan, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin ja HIV-ravimid ritonaviir, nevirapiin ning efavirens, võimalik, et ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid. Ained, millel on erinevad toimed KSK-de kliirensile: KSK-dega koosmanustamisel võivad mitmed HIV-proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid (sh kombinatsioonid HCV-inhibiitoritega) suurendada või vähendada östrogeeni või progestiinide plasmakontsentratsioone. Nende muutuste kogumõju võib mõnel juhul olla kliiniliselt oluline.

Seetõttu tuleb võimalike koostoimete ja kaasuvate soovituste väljaselgitamiseks lugeda samaaegselt manustatavate HIV/HCV-ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Kahtluse korral tuleb proteaasi inhibiitoreid või mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid võtval naisel kasutada lisaks barjäärimeetodit.

KSK-de kliirensit vähendavad ained (ensüümide inhibiitorid): Ensüümide inhibiitorite kasutamisel esinevate võimalike koostoimete kliiniline tähtsus on teadmata.

CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada östrogeeni või progestiini või nende mõlema plasmakontsentratsioone.

Drospirenooni (3 mg ööpäevas) ja etünüülöstradiooli (0,02 mg ööpäevas) kombinatsiooniga läbi viidud mitmeannuselises uuringus suurendas samaaegne tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 10-päevane manustamine drospirenooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioone (AUC ) vastavalt 2,7 ja 1,4 korda. Manustatuna koos 0,035 mg etünüülöstradiooli sisaldava kombineeritud hormonaalse kontratseptiiviga, suurendas etorikoksiib (annuses 60…120 mg ööpäevas) etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni vastavalt 1,4…1,6 korda.

• Yarina mõju teistele ravimitele

KSK-d võivad mõjutada teatud teiste toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid plasmas ja kudedes võivad kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).

Tuginedes in vivo koostoimete uuringutele vabatahtlike naispatsientidega, kes kasutasid markersubstraatidena omeprasooli, simvastatiini või midasolaami, ei ole tõenäoline, et drospirenoon (annuses 3 mg) mõjutaks kliiniliselt olulisel määral teiste tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvate toimeainete metabolismi.

Kliinilised andmed viitavad, et etünüülöstradiool inhibeerib CYP1A2 substraatide kliirensit, põhjustades nende plasmatasemetes nõrka (nt teofülliin) või mõõdukat (nt tisanidiin) tõusu.

• Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilistes uuringutes C-hepatiiti põdevate patsientidega, keda raviti ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega koos ribaviriiniga või ilma, esines transaminaaside (ALAT) taseme suurenemist 5 korda üle normvahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d). Lisaks täheldati ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientide hulgas ALAT aktiivsuse tõusu suurenemist naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, näiteks KHK-sid (vt lõik 4.3).

Seetõttu peavad Yarina kasutajad enne nimetatud kombinatsioonravide alustamist minema üle mõnele teisele rasestumisvastasele meetodile (nt ainult progestageeni sisaldav kontratseptiiv või mittehormonaalne meetod). Yarina võtmist võib taas alustada, kui nimetatud ravimkombinatsioonide kasutamisest on möödunud kaks nädalat.

Neerupuudulikkuseta patsientidel ei ilmnenud drospirenooni ja AKE inhibiitorite või MSPVA-de samaaegsel kasutamisel olulist toimet seerumi kaaliumitasemele. Siiski ei ole uuritud Yarina kasutamist koos aldosterooni antagonistide või kaaliumisäästvate diureetikumidega. Sellistel juhtudel tuleb esimese ravitsükli ajal määrata seerumi kaaliumitaset (vt ka lõik 4.4).

• Muud koostoimed

Laboratoorsed analüüsid Rasestumisvastaste steroidhormoonide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealise- ja neerufunktsiooni biokeemilisi parameetreid; (transport)valkude plasmaväärtust, nagu näiteks kortikosteroide siduva globuliini ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioone; süsivesikute ainevahetuse parameetreid ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad reeglina normi piiridesse. Kergest antimineralokortikoidsest toimest tingituna suurendab drospirenoon plasma reniini aktiivsust ja plasma aldosterooni taset.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Yarina ei ole näidustatud kasutamiseks raseduse ajal.

Kui naine rasestub Yarina kasutamise ajal, tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada. Ulatuslikud epidemioloogilised uuringud ei ole näidanud sünnidefektide riski kasvu neil lastel, kelle emad kasutasid enne rasedust KSK-sid ega teratogeenset toimet, kui KSK-sid võeti tahtmatult raseduse ajal.

Loomkatsetes on tiinuse ja laktatsiooni ajal esinenud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3). Nende loomkatsete põhjal ei saa välistada toimeainete hormonaalsest mõjust tingitud soovimatute toimete teket. KSK-de raseduseaegsest kasutamisest saadud üldise kogemuse järgi ei ole siiski tõestatud, et neil oleks kahjulikku toimet inimesele.

Yarina raseduseaegse kasutamise kogemused on liialt piiratud, et teha järeldusi Yarina negatiivsete toimete kohta rasedusele ning loote või vastsündinu tervisele. Seni asjakohased epidemioloogilised andmed puuduvad.

Sünnitusjärgsel perioodil tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski, kui taasalustatakse Yarina kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine KSK-d võivad avaldada mõju imetamisele, kuna nende toimel võib väheneda rinnapiima hulk ja muutuda selle koostis. Seetõttu ei ole KSK-de kasutamine üldjuhul soovitatav enne, kui laps on rinnapiimast täielikult võõrutatud. Kontratseptiivsed steroidid ja/või nende metaboliidid võivad KSK-de kasutamise ajal imenduda väikeses koguses rinnapiima. Need kogused võivad last mõjutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. KSK-de kasutajatel ei ole täheldatud toimet autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Tõsised kõrvaltoimed, mida seostatakse KSK-de kasutamisega on loetletud ka lõigus 4.4.

Yarina kasutamise ajal on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedused klass Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (MedDRA) ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, Päriliku ja häired astma omandatud Psühhiaatrilised Depressiivne Libiido häired meeleolu suurenemine, Närvisüsteemi Peavalu häired Kõrva ja Hüpakuusia labürindi kahjustused

Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedused klass Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (MedDRA) ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni Vaskulaarsed Migreen Hüpertensioon, Venoosne häired hüpotensioon trombemboolia Seedetrakti Iiveldus Oksendamine, häired kõhulahtisus Naha ja Akne, ekseem, Nodoosne nahaaluskoe kihelus, alopeetsia erüteem, kahjustused mitmekujuline Reproduktiivse Menstruatsiooni- Rindade Eritis süsteemi ja häired, suurenemine, rinnanäärmetest rinnanäärme tsüklisisesed vaginaalne häired vereeritused, infektsioon rindade valulikkus, rindade hellus, voolus tupest, vulvovaginaalne kandidiaas Üldised häired ja Vedelikupeetus, manustamiskoha kehakaalu tõus, reaktsioonid kehakaalu langus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ja venoossete trombootiliste ja trombembooliliste seisundite, sh müokardiinfarkti, insuldi, mööduva isheemilise ataki, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia tekkeks. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

KSK-sid võtvatel naistel on kirjeldatud järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid, mida on lähemalt käsitletud lõigus 4.4:

• venoossed trombembooliad;
• arteriaalsed trombembooliad;
• hüpertensioon;
• maksakasvajad;
• haigusseisundite teke või süvenemine, mille seost KSK-de kasutamisega ei ole lõplikult kinnitatud: Crohni tõbi, haavandiline koliit, epilepsia, emakamüoomid, porfüüria, süsteemne erütematoosne luupus, herpes gestationis, chorea Sydenham, hemolüütilis-ureemiline sündroom, kolestaatiline ikterus;
• kloasmid;
• ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib osutuda vajalikuks KSK-de kasutamise lõpetamine seniks kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud.

Rinnanäärmevähi diagnoosimise sagedus on KSK-de kasutajate seas vähesel määral tõusnud. Kuna rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, on lisajuhtude arv väike, arvestades rinnanäärmevähi üldise esinemissagedusega. Seos KSK-de kasutamisega on ebaselge. Täpsem teave on toodud lõikudes 4.3 ja 4.4. Koostoimed Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite (ensüümide indutseerijad) koostoimete tulemusel võib tekkida tsüklivälist verejooksu ja/või rasestumisvastase toime langust (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Yarina üleannustamise kohta kogemused puuduvad. Kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel saadud üldise kogemuse põhjal võivad ilmneda järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine ning menstruatsioonilaadne vereeritus. Menstruatsioonilaadset vereeritust võib esineda ka tütarlastel enne menarhet, kui nad on kogemata seda ravimit võtnud. Antidoodid puuduvad, ravi on sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid, ATC kood: G03AA12

Vahendi efektiivsuse Pearli indeks: 0,09 (ülemine kahepoolne 95% usalduspiir: 0,32). Üldine Pearli indeks (meetodi "viga” + patsiendi „viga”): 0,57 (ülemine kahepoolne 95% usalduspiir: 0,90).

Yarina rasestumisvastane toime põhineb erinevate tegurite koostoimel, millest olulisimad on ovulatsiooni pärssimine ja endomeetriumi muutused.

Yarina on kombineeritud suukaudne kontratseptiiv, mis sisaldab etünüülöstradiooli ja progestageen drospirenooni. Terapeutilistes annustes on drospirenoonil ka antiandrogeensed ja nõrgad antimineralokortikoidsed omadused. Östrogeenne, glükokortikoidne ja antiglükokortikoidne toime puudub. Seetõttu on drospirenooni farmakoloogiline profiil lähedane organismis leiduvale progesteroonile.

Kliinilised uuringud viitavad, et Yarina kerged antimineralokortikoidsed omadused avalduvad kerge antimineralokortikoidse toimena.

5.2 Farmakokineetilised omadused

• Drospirenoon

Imendumine Suukaudselt manustatud drospirenoon imendub kiiresti ja peaaegu täielikult. Toimeaine maksimaalne sisaldus seerumis (ligikaudu 38 nanogrammi/ml) saavutatakse pärast ühekordset manustamist ligikaudu 1...2 h jooksul. Biosaadavus on vahemikus 76…85%. Samaaegne manustamine koos toiduga ei mõjuta drospirenooni biosaadavust.

Jaotumine Pärast suukaudset manustamist hakkab drospirenooni sisaldus seerumis langema terminaalse poolväärtusajaga 31 tundi. Drospirenoon seondub seerumi albumiiniga ning ei seondu suguhormooni siduva globuliini (SHBG, sex hormone binding globulin) ega kortikoide siduva globuliiniga (CBG, corticoid binding globulin). Vaid 3…5% toimeaine kogu seerumikontsentratsioonist on veres vaba steroidina. Etünüülöstradiooli poolt indutseeritud SHBG kontsentratsiooni tõus ei mõjuta drospirenooni seondumist seerumi valkudega. Drospirenooni keskmine jaotusruumala on 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformatsioon Suukaudse manustamise järgselt metaboliseerub drospirenoon ulatuslikult. Peamised metaboliidid plasmas on drospirenooni happevorm, mis tekib laktooniringi avanemisel ning 4,5-dihüdro- drospirenoon-3-sulfaat, mis tekib redutseerimise ja sellele järgneva sulfaatimise tulemusel. Drospirenoon läbib ka CYP3A4 poolt katalüüsitava oksüdatiivse metabolismi.

In vitro on drospirenoon võimeline nõrgalt või mõõdukalt inhibeerima tsütokroom P450 ensüüme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine Drospirenooni metaboolse kliirensi kiirus seerumis on 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenoon eritub muutumatul kujul vaid väga väikeses koguses. Drospirenooni metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga vahekorras 1,2 : 1,4. Metaboliitide eritumise poolväärtusaeg uriini ja roojaga on ligikaudu 40 tundi.

Tasakaalukontsentratsioon Ravitsükli ajal on drospirenooni maksimaalsed püsikontsentratsioonid seerumis ligikaudu 70 nanogrammi/ml, mis saavutatakse ligikaudu 8-päevase raviga. Lõpliku poolväärtusaja ning annustamisintervalli vahelisest suhtarvust tingituna tõuseb drospirenooni seerumitase ligikaudu kolmekordseks.

Patsientide erirühmad Neerukahjustuse mõju Drospirenooni seerumi püsikontsentratsioon oli kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens CLcr 50...80 ml/min) naistel võrreldav normaalse neerufunktsiooniga naistega. Mõõduka neerukahjustusega (CLcr 30...50 ml/min) naistel oli drospirenooni sisaldus seerumis keskmiselt 37% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga naistel. Drospirenoonravi oli ka kerge ja mõõduka neerukahjustusega naistele hästi talutav. Drospirenoonravi ei mõjutanud kaaliumi seerumikontsentratsioone kliiniliselt olulisel määral.

Maksakahjustuse mõju Üksikannuse uuringus vähenes mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega vabatahtlikel kliirens suukaudsel manustamisel (CL/f) ligikaudu 50% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Täheldatud drospirenooni kliirensi langus ei põhjustanud olulisi erinevusi kaaliumi seerumikontsentratsioonides. Isegi suhkurtõve ja samaaegse spironolaktoonravi puhul (kaks tegurit, mis võivad soodustada hüperkaleemia teket) ei täheldatud kaaliumi seerumisisalduse tõusu üle normi ülemise piiri. Sellest võib järeldada, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidele on drospirenoon hästi talutav.

Etnilised rühmad Jaapani ja kaukaasia päritolu naiste vahel ei täheldatud drospirenooni ega etünüülöstradiooli farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi.

• Etünüülöstradiool

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub etünüülöstradiool kiiresti ja täielikult. Pärast 30 mikrogrammi suukaudset manustamist saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon seerumis (ligikaudu 100 pikogrammi/ml) 1...2 tunniga. Esmase maksapassaaži käigus metaboliseerub etünüülöstradiool ulatuslikult, suure individuaalse varieeruvusega. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 45%.

Jaotumine Etünüülöstradiooli jaotusruumala on 5 l/kg, ning see seondub ligikaudu 98% ulatuses plasmavalkudega. Etünüülöstradiool indutseerib SHBG ja CBG sünteesi maksas. Ravi käigus 30 mikrogrammi etünüülöstradiooliga tõuseb SHBG kontsentratsioon seerumis tasemelt 70 nanomooli/l väärtuseni ligikaudu 350 nanomooli/l. Väike kogus etünüülöstradiooli jõuab rinnapiima (0,02% annusest).

Biotransformatsioon Soolestikus ja maksas toimub ulatuslik etünüülöstradiooli esmane metabolism. Etünüülöstradiool metaboliseeritakse peamiselt aromaatse hüdroksüülimise teel, kuid moodustub ka erinevaid hüdroksüülitud ja metüülitud metaboliite, mis esinevad nii vabade metaboliitide kui ka glükuroniidide ja sulfaatide konjugaatidena. Etünüülöstradiooli metaboolne kliirens on ligikaudu 5 ml/min/kg.

In vitro on etünüülöstradiool CYP2C19, CYP1A1 ja CYP1A2 pöörduv inhibiitor; samuti on ta ka mehhanismipõhine CYP3A4/5, CYP2C8 ja CYP2J2 inhibiitor.

Eritumine Etünüülöstradiool ei eritu olulisel määral muutumatul kujul. Etünüülöstradiooli metaboliidid erituvad uriini ja sapiga suhtes 4:6. Metaboliitide eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu üks päev. Eritumise poolväärtusaeg on 20 tundi.

Tasakaalukontsentratsioon Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ravitsükli teises pooles ning etünüülöstradiooli seerumitase tõuseb ligikaudu 1,4 kuni 2,1 korda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes piirdusid drospirenooni ja etünüülöstradiooli toimed tuntud farmakoloogiliste toimetega. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel näitasid embrüotoksilisi ja lootetoksilisi toimeid, mida peetakse liigispetsiifiliseks. Kui annused olid suuremad kui Yarina kasutajatel, täheldati roti loodetel (kuid mitte ahvidel) mõju soolisele diferentseerumisele. Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et etünüülöstradiool ja drospirenoon võivad ohustada vesikeskkonda (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Eelželatineeritud maisitärklis Povidoon K25 Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool 6000 Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blisterpakend.

Pakendi suurused: 21 tabletti, 3 x 21 tabletti, 6 x 21 tabletti, 13 x 21 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ravim võib ohustada keskkonda (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

342401

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.02.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2023