Yentreve

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

YENTREVE 40 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 40 mg duloksetiini, (vesinikkloriidina).

Abiained: Iga kapsel sisaldab 11,5 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentsed kõvakapslid.

Läbipaistmatu oranž põhiosa, märgistusega `40 mg`, ja läbipaistmatu sinine kate, millel on märgistus

`9545`.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

YENTREVE on näidustatud naistele mõõduka kuni raske pingutus-kusepidamatuse ( PKP ) ravi

korral.

YENTREVE on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

YENTREVE soovitatav annus on 40 mg kaks korda päevas sõltumatult toidukorrast. Pärast 2...4-

nädalast ravi tuleb patsiente uuesti kontrollida, et hinnata ravi efektiivsust ja taluvust. Mõnedel

patsientidel võib enne doosi suurendamist soovitusliku annuseni, 40 mg kapsel kaks korda ööpäevas,

olla kasu sellest, kui alustada ravi 20 mg kapsliga kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul. Annuse

suurendamine võib vähendada, kuid mitte elimineerida iivelduse ja uimasuse esinemise riski.

Saadaval on ka 20 mg kapsel. Siiski, efektiivne väikseim annus YENTREVE`i on 20 mg kaks korda

päevas.

YENTREVE efektiivsus on tõestatud kuni 3 kuud kestnud platseebo-kontrolliga uuringutes. Ravi

tulemusi tuleb hinnata regulaarsete vaheaegade järel.

YENTREVE kombineeritud ravi koos vaagnapõhja lihaste treeningu programmiga (VPLT) mõjub

tõhusamalt kui kumbagi eraldi kasutada. Soovitav on kasutada samaaegselt VLPT-ga.

Maksapuudulikkus:

YENTREVE’i ei tohi kasutada naistel, kellel esineb maksahaigus, mis võib põhjustada

maksapuudulikkust (vt 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus:

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min ) ei ole annust

vaja muuta. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vt lõik 4.3) patsientidel ei tohi

YENTREVE`i kasutada.

Eakad:

Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed ja noorukid:

Duloksetiini ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja

efektiivsuse kohta (vt lõik 4.4).

Ravi katkestamine:

Tuleks vältida järsku ärajätmist. YENTREVE-ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada

ühe kuni kahe nädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude teket (vt lõik 4.4 ja 4.8). Kui

annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad väljakannatamatud sümptomid, siis võib

eelnevalt välja kirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist kuid

rohkem järk-järgult.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Maksahaigus, mis põhjustab maksapuudulikkust (vt lõik 5.2)

YENTREVE’i ei tohi kasutada koos mitteselektiivsete, pöördumatu toimega MAO-inhibiitoritega ( vt

lõik 4.5 ).

YENTREVE’i ei tohi kasutada koos CYP1A2 inhibiitoritega, nagu fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin või

enoksatsiin, kuna koostoime tulemusena tõuseb duloksetiini kontsentratsioon plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

YENTREVE`i ravi alustamine on vastunäidustatud kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidele, mis

võib esile kutsuda potentsiaalse ohu hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maania ja krambid

YENTREVE tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud mania või bipolaarne häire

ja/või krambid.

Kasutamine koos antidepressantidega

YENTREVE kasutamine koos antidepressantidega (eriti SSRI-dega, SNRI-dega ja pöörduva toimega

MAO inhibiitoritega) ei ole soovitatav (vt allpool „Depressioon, suitsidaalsed mõtted ja käitumine” ja

4.5).

Naistepuna ürt

YENTREVE`i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel

kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Müdriaas

Duloksetiini kasutamisel on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik, kui duloksetiini

määrata patsientidele, kellel esineb silmasisese rõhu tõus või kellel on risk ägeda kinnisenurga

glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud

duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline effekt. Duloksetiini puhul on

teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud

hüpertensioon. Seetõttu, patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu

kardiovaskulaarne haigus, soovitatakse regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul..

Duloksetiini tuleks ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisundid võivad olla põhjustatud

suurenenud südame löögisagedusest või vererõhu tõusust. Ettevaatlik peaks olema ka juhul, kui

duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse

vähendamist või järk-järgulist ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Kontrollimatu hüpertensiooniga

patsientidel ei tohiks duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni häire

Hemodialüüsil olevatel raskekujulise neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens <30 ml/min)

patsientidel esineb duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Raske neerukahjustusega patsientide

kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Verejooks

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSTI) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde

inhibiitorite (SNTI), sh duloksetiini puhul on täheldatud veritsusehäireid nagu ekhümoosid, purpur ja

gastrointestinaalne veritsus. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes kasutavad antikoagulante ja/või

ravimeid, mis mõjutavad trombotsüütide funktsiooni (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA))

ning patsientidega, kellel esineb oht verejooksule.

Ravi katkestamine

Aeg-ajalt võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8).

Ravi järsul lõpetamisel täheldati kõrvaltoimeid kliinilises uuringus umbes 44 % YENTREVE`ga

ravitud patsientidest ja 24 % platseebot saanud patsientidest.

SSTI-tega ja SNTI-tega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest

faktoritest, sealhulgas ravi kestvusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige

sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ära toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni

mõõdukad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed

ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest

sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise

mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem

(2-3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult

vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Hüponatreemia

YENTREVE manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi

naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise

hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel,

eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike

tasakaaluhäireteks.. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul,

nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate

patsientide puhul.

Depressioon, suitsidaalsed mõtted ja suitsidaalne käitumine

Kuigi YENTREVE ei ole näidustatud depressiooni raviks, kasutatakse sama toimeainet (duloksetiini)

ka antidepressiivse ravimina. Depressiooniga kaasneb suitsiidimõtete, enesekahjustuse ja suitsiidi

(suitsidaalsete olukordade) suurenenud risk. See risk püsib kuni märgatava remissioonini. Kuna ravi

esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni

tekivad paranemise ilmingud. Kliinilises praktikas on tavaline, et suitsiidioht võib paranemise

varajases staadiumis tõusta. Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes

avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud

suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute

meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem

suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Duloksetiini ravi ajal või vahetult pärast ravi katkestamist on teatatud suitsidaalsete mõtete ja

suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.8). Arstid peavad julgustama patsiente teavitama ükskõik

mis ajahetkel tekkinud rõhuva meeleolu mõtetest või tunnetest või depressiivsetest sümptomitest. Kui

YENTREVE ravi ajal tekib patsiendil ärevus või depressiivsed sümptomid, tuleks otsida

spetsialiseeritud meditsiinilist abi, kuna depressioon on tõsine meditsiiniline seisund. Kui otsustatakse

alustada ravi antidepressantidega, soovitatakse vähehaaval YENTREVE ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Pediaatrilisel populatsioonil ei ole duloksetiiniga kliinilisi uuringuid läbi viidud. YENTREVE `i ei

tohi raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel.Võrreldes platseeboga, vaadeldi

antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas läbiviidud kliiniliste uuringute käigus rohkem

suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt

agressioon, opositsionaalne käitumine ja viha). Lisaks ei ole veel esitatud andmeid selle kohta, mis

puudutavad laste ja noorukite kasvamist, täisikka jõudmist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut.

Duloksetiini sisaldavad ravimpreparaadid.

Duloksetiini kasutatakse erinevate kaubamärkide all mitmete näidustuste puhul (diabeetilise

neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja stressist tingitud kusepidamatuse

raviks). Rohkem kui ühe sellise ravimi samaaegset kasutamist tuleks vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (>10 korda üle

normi), hepatiiti ja kollatõbe on duloksetiinravi ajal harva täheldatud (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes

esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini

tuleks ettevaatusega kasutada patsientide puhul, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud

ravimitega.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia väljakujunemisega, mida iseloomustab subjektiivselt

ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millele kaasub võimatus istuda või

paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda ravi paari esimese nädala jooksul. Patsientidele,

kel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Sahharoos: YENTREVE gastroresistentsed kapslid sisaldavad sahharoosi. Harvaesineva päriliku

fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoos-isomaltaasi puudulikkusega

patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI):Serotoniinisündroomi ohu tõttu ei tohi duloksetiini

kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi

inhibiitoritega (MAOI) ja mitte enne 14 päeva möödumist MAOI-ravist. Lähtuvalt duloksetiini

poolväärtusajast, peab pärast YENTREVE ärajätmist mööduma vähemalt 5 päeva, enne kui alustada

MAOI-ravi (vt lõik 4.3).

CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 on seotud duloksetiini metabolismiga, põhjustab YENTREVE

samaaegne kasutamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega tõenäoliselt duloksetiini kõrgemaid

kontsentratsioone. Fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas), CYP1A2 tugev inhibiitor, vähendas

duloksetiini plasma kliirensit ligikaudu 77 % ja AUC suurenes 6 korda. Seetõttu ei tohi YENTREVE’i

manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid: tuleb olla ettevaatlik, kui YENTREVE’i võtta koos teiste

tsentraalselt toimivate ravimite või ainetega, kaasaarvatud alkohol ja rahustid (bensodiasepiinid,

morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivsed antihistamiinikumid).

Serotoniinisündroom: Harvadel juhtudel on täheldatud serotoniinisündroomi patsientidel, kes

kasutasid SSRI-d samaaegselt serotonergiliste antidepressantidega. YENTREVE kasutamine koos

serotonergiliste antidepressantidega nagu SSRI, tritsüklilistega nagu klomipramiin või amitriptüliin,

venlafaksiini või triptaanide, tramadooli ja trüptofaaniga ei ole soovitatav.

Duloksetiini mõju teistele ravimitele.

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda

ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat..

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui

duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse

annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes kolmekordselt.

Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda

ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema

aktiivset 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik.

Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui YENTREVE’i kasutatakse samaaegselt kitsa

terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil

metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA`d] nagu nortriptüliin,

amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei

indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi

viidud.

Antikoagulandid ja antitrombolüütilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva

võimaliku veritsemise ohu tõttu, tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete

antikoagulantide või antitrombolüütiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel

varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini

koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust),

algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S-varfariini

farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2-antagonistid: YENTREVE koosmanustamine alumiiniumi ja magneesiumi

sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini 40 mg suukaudse

annuse imendumise kiirusele või ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetiliste uuringute analüüsid on näidanud, et

võrreldes mitte-suitsetajatega on suitsetajatel ligi 50 % madalamad duloksetiini

plasmakonsentratsioonid

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisvad andmed duloksetiini kasutamise kohta rasedatel. Loomuuringutes on ilmnenud

reproduktiivne toksilisus annuste kasutamisel, mis on väiksemad maksimaalsest kliinilisest annusest

(vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Epidemioloogilised andmed on näidanud, et

SSRI´ide kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva

pulmonaarse hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest

PPHNile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast

toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotoniinergiliste ravimitega, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul

ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud

ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne

distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

YENTREVE`i tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku

ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad

rasestuda ravi ajal.

Rinnaga toitmine

Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub

väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest

(vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei ole YENTREVE kasutamine

imetamise ajal soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

YENTREVE kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui

nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu

autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

YENTREVE’ga ravitud patsientide kõige sagedasemad kõrvaltoimed SUI ja teiste alumise urotrakti

häirete kliinilistes uuringutes olid iiveldus, suukuivus, väsimus ja kõhukinnisus. SUI patsientidega

läbiviidud nelja 12-nädalase, platseeboga kontrollitud kliinilise uuringu, kaasates 958 duloksetiinravi

ja 955 platseeboga ravitud patsienti, andmeanalüüs näitas, et teatatud kõrvaltoimed ilmnesid tavaliselt

esimese ravinädala jooksul. Enamik sagedamatest kõrvaltoimetest olid siiski kerged või mõõdukad

ning kadusid 30 päeva jooksul (näiteks iiveldus).

b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabel 1 esitab kõrvaltoimed, mida vaadeldi duloksetiinravi saavatel patsientidel platseeboga

kontrollitud SUI ja teiste alumise urotrakti häirete kliinilistes uuringutes (kaasates kokku 8241

patsienti, 4504 duloksetiinravi ja 3737 platseebot saanud patsienti).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired

(sealhulgas paresteesia), magamishäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus,

erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, ärrituvus, kõhulahtisus,

liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSTI-de ja SNTI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad,

kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi

lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot

saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt

olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiini ravi

saavatel, diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed kuid statistiliselt olulised tühja kõhu

puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud

patsientidel stabiilsed. Nende uuringute pikendatud faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esinesid tõusud

HbA1c näitajates nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3% suurem

duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja

kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja kolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid

vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

4.9 Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kas üksikuna või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus

duloksetiini annus oli ligikaudu 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on

tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu

1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või

kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja

tahhükardia.

Duloksetiinile ei ole teada spetsiifilist antidooti, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleks alustada

vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb vabastada

hingamisteed. Näidustatud on südame ja eluliste näitajate jälgimine koos vajalike sümptomaatiliste ja

toetavate meetmetega. Näidustatud on maoloputus, kui seda teha varakult pärast sissevõtmist või

sümptomaatilistele patsientidele. Aktiivsöest on kasu imendumise piiramiseks. Duloksetiini

jaotusmaht on suur, mistõttu forsseeritud diureesist, hemoperfusioonist ja vahetusperfusioonist ei ole

tõenäoliselt abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid. ATC kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor.

Nõrgalt inhibeerib ta dopamiini tagasihaaret, ilma olulise afiinsuseta histamiinergiliste,

dopamiinergiliste, koliinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Loomuuringutes põhjustas 5-HT ja NE tagasihaarde inhibeerimine kesknärvisüsteemis häbemenärvi

stimulatsiooni ureetra sfinkteri vöötlihases, mis avaldub lihase elektromüograafilise (EMG) aktiivsuse

8-kordse tõusuna, esinedes ainult urineerimistsükli kogumisfaasis. Arvatakse, et sarnane mehhanism

põhjustab naistel ureetra tugevamat kontraktsiooni ja sfinkteri toonuse püsimist uriini kogumise ajal

ning seletab, miks duloksetiin on efektiivne PKP-ga naiste kliinilises ravis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes

mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb

usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Stressist tingitud kusepidamatus: Duloksetiini efektiivsus, manustatuna 40 mg kaks korda ööpäevas

PKP raviks, tehti kindlaks neljas topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, mis

hõlmas 1913 naist (22...83-aastast), kes vastasid PKP kliinilistele kriteeriumidele; nendest 958

patsienti randomiseeriti duloksetiini ja 955 platseebo gruppi. Peamiseks efektiivsuse määrajaks oli

inkontinentsi episoodi sagedus (IES), mille andmed saadi päevikutest, ja inkontinentsi spetsiifilise

elukvaliteedi küsimustiku (I-SEK) tulemused.

Inkontinentsi episoodi sagedus: kõigis neljas uuringus esines duloksetiiniga ravitud patsientidel 50 %

või keskmisest suurem IES langus, platseeboga oli see muutus 33 % . Erinevusi täheldati igal

mõõtmisel pärast ravi 4 nädalat (duloksetiini 54 % ja platseebo 22 %), 8 nädalat (52 % ja 29 %), 12

nädalat (52 % ja 33 %).

Uuringu tulemused raske PKP korral saavutati 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Ravi tulemused YENTREVE’ga on pärit kuni 3 kuud kestnud platseebokontrolliga uuringutest.

YENTREVE efektiivsus võrrelduna platseeboga ei ole tõestatud kerge PKP korral, mis

randomiseeritud uuringutes defineeriti kui IES<14/nädalas. Nendel naistel ei pruugi YENTREVE olla

efektiivsem kui muud konservatiivsed meetodid.

Elukvaliteet: inkontinentsi elukvaliteedi küsimustiku (I-SEK) näitajad paranesid märkimisväärselt

duloksetiiniga ravitud patsientide grupis, võrreldes platseebo patsientidega (9,2 versus 5,9; p<.001).

Kasutades globaalset paranemise skaalat (PGI), nimetas märkimisväärselt rohkem naisi pingutuskusepidamatuse

sümptomite paranemist võrreldes platseeboga (64,6 % versus 50,1 %, p<.001).

YENTREVE ja eelnev kontinentsuse kirurgiline ravi:piiratud andmed lubavad oletada, et YENTREVE

kliiniline tulemus ei vähene patsientidel, kellele on eelnevalt tehtud kontinentsi korrigeeriv kirurgiline

vahelesegamine.

YENTREVE ja vaagnapõhja lihaste treening ( VPLT ): 12-nädalase pimeda, randomiseeritud,

kontrollitud uuringu ajal vähendas YENTREVE IES-st rohkem kui platseeboravi või üksnes

vaagnapõhja lihaste treening. Kombineeritud ravi (duloksetiin+VPLT) korral esines suurem sidemete

kasutamine ja olukorra-spetsiifilise elukvaliteedi paranemine kui ainuüksi YENTREVE või VPLT

korral.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu:

Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-

nädalases, topelt-pimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kliinilises uuringus , milles

osalesid täiskasvanud (vanuses 22- 88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all

vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest

uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnine keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed

koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda päevas,

vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav

esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise

erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65 %-l duloksetiini ravi saanud

patsientidest võrreldes 40 % platseebot saanud patsientidel. Vastavad arvud vähemalt 50 % valu

vähenemise puhul olid vastavalt 50 % ja 26 %. Kliinilise ravivastuse määra ( 50 %-line või suurem

valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide

seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47 %-l duloksetiini saanud patsientidest

ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud

patsientidel, kellel ilmnes unisust, oli 60 % ja platseebot saanud patsientidel oli see 30 %. Patsiendid,

kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30 % suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka

edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele

8-nädalasele ravile YENTREVE’iga annuses 60 mg üks kord päevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida

mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal.

Pediaatriline populatsioon

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama YENTREVE’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire

näidustuse korral. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksik-enantiomeerina. Duloksetiini metaboliseeritakse oksüdatiivse

ensüümi poolt (CYP1A2 ja polümorfne CYP2D6), järgneb konjugatsioon. Duloksetiini

farmakokineetikas esinevad märkimisväärsed isikutevahelised erinevused (üldjoones 50...60 %),

sõltudes soost, east, suitsetamisharjumusest ja CYP2D6 metaboliseerimistasemest.

Imendumine:Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, Cmax saabub 6 tundi pärast

annustamist. Duloksetiini absoluutne suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 32 %...80 % (keskmiselt

50 %; N=8 isikut). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10-le ja

vähendab marginaalselt imendunud kogust (ligikaudu 11 %).

Jaotumine:Duloksetiin seostub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seostub

nii albumiini kui ka happelise alfa-1-happe glükoproteiiniga. Valgusiduvus ei ole mõjutatav neeru- ega

maksafunktsiooni häire poolt.

Biotransformatsioon:Duloksetiini metaboliseeritakse ulatuslikult ning metaboliidid eritatakse eelkõige

uriiniga. Mõlemad, CYP2D6 ja CYP1A2, katalüüsivad kahe peamise metaboliidi, 4-

hüdroksüduloksetiinglükoroniidi ja 5-hüdroksü 6-metoksüduloksetiinsulfaadi teket. Toetudes in vitro

uuringutele, on duloksetiini ringlevad metaboliidid farmakoloogiliselt inaktiivsed. Duloksetiini

farmakokineetikat aeglastel metaboliseerijatel arvestades CYP2D6, ei ole eraldi uuritud. Piiratud

andmed viitavad duloksetiini kõrgemale plasma tasemele nendel patsientidel.

Eliminatsioon:Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist jääb

vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast intravenoosset annustamist jääb duloksetiini

plasmakliirens vahemikku 22 l/h...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annustamist jääb

duloksetiini plasmakliirens vahemikku 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Eripopulatsioonid:

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens

ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised

farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakamate naiste (≥65 aastat) vahel on leitud farmakokineetilisi erinevusi

(eakamatel on AUC kõrgem 25 % ning poolväärtusaeg 25 % pikem), kuid need erinevused ei ole nii

ulatuslikud, et annuseid muuta. Üldine soovitus on eakaid ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häire: Võrreldes tervete isikutega, esinesid dialüüsi saavatel neeruhaiguse

lõppstaadiumis (NHLS) patsientidel kaks korda kõrgemad duloksetiini Cmax ja AUC väärtused.

Duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat ei ole uuritud kerge või mõõduka

neerupuudulikkuse korral.

Maksafunktsiooni häire: Mõõdukas maksahaigus (Child Pugh klass B) mõjutas duloksetiini

farmakokineetikat. Võrreldes tervete isikutega, oli mõõduka maksahaigusega patsientide duloksetiini

plasmakliirens 79 % madalam, lõplik poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem.

Duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat ei ole uuritud kerge või raske

maksapuudulikkuse korral.

Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat

tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes

üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 μg/ööpäevas

40 mg kaks korda ööpäevase manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini

farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Standardsete uuringute paketis ei olnud duloksetiin genotoksiline ning ei põhjustanud teratogeenseid

toimeid rottidel. Rottide kartsinogeensuse uuringutes täheldati mitmetuumalisi rakke, muid

histopatoloogilisi muutusi ei esinenud. Tekkemehhanism ja kliiniline tähendus on teadmata.

Kaks aastat duloksetiini saanud emastel hiirtel esines sagedamini hepatotsellulaarset adenoomi ja

kartsinoomi ainult suuremate annuste korral (144 mg/kg/ööpäevas), kuid see on tõenäoliselt tingitud

sekundaarselt maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete olulisus

inimesel on teadmata. Duloksetiini saavatel emasrottidel vähenes toidu tarbimise hulk ning kehakaal,

häirus innatsükkel, langes elussündide indeks ja sünnitusjärgne elulemus ning esines sünnitusjärgne

kasvupeetus kliiniliselt maksimaalsete annuste juures. Jäneste embrüotoksilistes uuringutes ilmnes

kardiovaskulaarsete ja skeleti arenguhäirete suurenenud esinemisagedus allpool kliiniliselt

maksimaalset annust. Arenguhäireid ei täheldatud ühes teises uuringus, kus kasutati duloksetiini

suuremat annust erinevas duloksetiini soolaühendis. Rottide pre/postnataalses toksilisuse uuringus

põhjustas duloksetiin käitumishäireid järglastel kui kasutati süsteemselt kliinilisest maksimumannusest

madalamat.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat

Sahharoos

Suhkrusfäärid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Trietüültsitraat.

Kapsli ümbris:

Želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat

titaandioksiid (E171)

indigokarmiin (E132)

punane raudoksiid (E172)

kollane raudoksiid (E172)

farmatseutiline must tint.

Farmatseutiline tint:

must sünteetiline raudoksiid (E172)

propüleenglükool

šellak.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoretüleenist (PCTFE) blisterribad,

mis on alumiiniumfooliumist kattega.

Pakendis 28, 56, 98, 140 ja 196 (2x98) kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 11. august 2004.

Müügiloa uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel