RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zavicefta 2g/0,5g infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab tseftasidiimpentahüdraati, mis vastab 2grammile tseftasidiimile, ja naatriumavibaktaami, mis vastab 0,5grammile avibaktaamile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1ml lahust 167,3mg tseftasidiimi ja 41,8mg avibaktaami (vt lõik6.6).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Zavicefta sisaldab ligikaudu 146mg naatriumi viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber(kontsentraadi pulber).

Valge kuni kollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zavicefta on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates sünnist järgnevate infektsioonide raviks (vt lõigud4.4 ja 5.1):

• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid, sh püelonefriit;
• haiglatekkene kopsupõletik, sh ventilaatorpneumoonia.

Täiskasvanud patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse, et esineb baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Lisaks on Zavicefta näidustatud aeroobsetest gramnegatiivsetest patogeenidest põhjustatud infektsioonide raviks täiskasvanutele ja lastele alates sünnist, kui muud ravivõimalused on piiratud (vt lõigud4.2, 4.4 ja 5.1). Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Zaviceftat soovitatakse kasutada aeroobsetest gramnegatiivsetest patogeenidest põhjustatud infektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel alates sünnist, kui muud ravivõimalused on piiratud ning ainult pärast konsulteerimist arstiga, kellel on nakkushaiguste ravis piisavad kogemused (vt lõik4.4).

Annustamine

Annustamine täiskasvanutele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on >50ml/min

Tabelis1 on välja toodud soovitatav intravenoosne annus täiskasvanutele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on >50ml/min (vt lõigud4.4 ja 5.1).

Tabel 1. Soovitatav annus täiskasvanutele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on >50ml/min1 Infektsioon Tseftasidiim/ Sagedus Infusiooni Ravi kestus Kõhuõõne tüsistunud 2g/0,5g Iga 8tunni 2tundi 5…14päeva infektsioon2,3 järel

Kuseteede tüsistunud 2g/0,5g Iga 8tunni 2tundi 5…10päeva4 infektsioon, sh järel püelonefriit3

Haiglatekkene 2g/0,5g Iga 8tunni 2tundi 7…14päeva kopsupõletik / järel ventilaatorpneumoonia3

Mis tahes ülalnimetatud 2g/0,5g Iga 8tunni 2tundi Ravi kestus sõltub infektsiooniga seoses järel infektsiooni asukohast. esinev või kahtlustatav baktereemia

Aeroobsetest 2g/0,5g Iga 8tunni 2tundi Infektsiooni raskus- gramnegatiivsetest järel astmest, patogeeni(de)st bakteritest põhjustatud ning patsiendi kliinilisest infektsioonid piiratud ja bakterioloogilisest ravivõimalustega paranemisest sõltuvalt5 patsientidel2,3 1 CrCl hindamisel on kasutatud Cockcrofti-Gaulti valemit. 2 Kasutamiseks kombinatsioonis metronidasooliga, kui on teada või kahtlustatakse, et infektsiooniprotsessis osalevad ka anaeroobsed patogeenid. 3 Kasutamiseks kombinatsioonis grampositiivsete patogeenide suhtes tõhusate antibiootikumidega, kui on teada või kahtlustatakse, et antud patogeenid osalevad infektsiooniprotsessis. 4Väljatoodud kogukestus võib hõlmata Zavicefta intravenoosset manustamist ja sellele järgnevat vastavat suukaudset ravi. 5 Zavicefta üle 14päeva kasutamise kogemus on piiratud. Annustamine lastele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on >50ml/min / 1,73m2

Tabelis2 on välja toodud soovitatav intravenoosne annus lastele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on >50ml/ min/ 1,73m2(vt lõigud4.4 ja 5.1).

Tabel2. Soovitatav annus lastele vanuses3kuud ja vanemad, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens1 on >50ml/min / 1,73m2 Infektsioon Vanuse- Tseftasidiimi/ Sagedus Infusiooni Ravi kestus

Kõhuõõne tüsistunud 50mg/kg/ Iga Kõhuõõne tüsistunud infektsioon2, 3 12,5mg/kg 8tunni 2tundi infektsioon: VÕI maksimaalselt kuseteede tüsistunud 2g/ 0,5g infektsioon4: infektsioon,sh 5...14päeva püelonefriit3 VÕI kopsupõletik / haiglatekkene kopsu- pneumoonia: põletik / ventilaator- 7...14päeva pneumoonia3 VÕI <6kuud6 10mg/kg ravivõimaluste aeroobsetest raskusastmest, gramnegatiivsetest patogeeni(de)st ning bakteritest põhjustatud patsiendi kliinilisest infektsioonid piiratud ja bakterioloogilisest ravivõimalustega paranemisest patsientidel2, 3 sõltuvalt5 1 CrCl-i hindamiseks kasutati mittelaboratoorset Schwartzi valemit. 2 Kasutamiseks kombinatsioonis metronidasooliga, kui on teada või kahtlustatakse, et infektsiooniprotsessis osalevad ka anaeroobsed patogeenid. 3 Kasutamiseks kombinatsioonis grampositiivsete patogeenide suhtes tõhusate antibiootikumidega, kui on teada või kahtlustatakse, et antud patogeenid osalevad infektsiooniprotsessis. 4Väljatoodud ravikestus võib hõlmata Zavicefta intravenoosset manustamist ja sellele järgnevat sobivat suukaudset ravi. 5 Zavicefta üle 14päeva kasutamise kogemus on väga piiratud. 6Zavicefta kasutamise kogemus lastel vanuses 3 kuud kuni <6kuud on piiratud (vt lõik5.2). 7Tseftasidiim/avibaktaam on kombinatsioonravim fikseeritud 4:1suhtesja annustamissoovitused põhinevad ainult tseftasidiimi komponendil (vt lõik6.6). 8Uuritud lapsed vanuses 3…12kuud olid ajalised (gestatsioonivanus ≥37nädalat).

Tabel3. Soovitatav annus lastele vanuses vähem kui 3kuud8 Infektsioon Vanuserühm Tseftasidiimi/ Sagedus Infu- Ravi kestus Kõhuõõne Kõhuõõne tüsistunud tüsistunud infektsioon1, 2 infektsioon: Ajalised VÕI Iga 8tunni vastsündinud Sünnist kuni 2tundi ja imikud vanuseni 20mg/kg/ 5mg/kg kuseteede tüsistunud tüsistunud infektsioon3: infektsioon, sh 5...14päeva püelonefriit2 VÕI <53 tekkene kop- haiglatekkene nädalat ema 30mg/kg/ 7,5mg/kg venti- kopsupõletik / viimasest 2tundi laatorpneu- ventilaator- menstruat- moonia: pneumoonia2 sioonist Iga 8tunni 7...14päeva VÕI 31 kuni Enneaegsed 20mg/kg/ 5mg/kg ravivõima- aeroobsetest vastsündinud ema gramnegatiiv- ja imikud6 setest bakteri- test põhjusta- tud infektsioo- nid piiratud ra- vivõimalustega <31nädalat patsiendi patsientidel1, 2 1 Kasutamiseks kombinatsioonis metronidasooliga, kui on teada või kahtlustatakse, et infektsiooniprotsessis osalevad ka anaeroobsed patogeenid. 2 Kasutamiseks kombinatsioonis grampositiivsete patogeenide suhtes tõhusate antibiootikumidega, kui on teada või kahtlustatakse, et antud patogeenid osalevad infektsiooniprotsessis. 3 Soovitatud ravikestus võib hõlmataZavicefta intravenoosset manustamist ja sellele järgnevat sobivat suukaudset ravi. 4 Zavicefta üle 14päeva kasutamise kogemus on väga piiratud. 5 Tseftasidiim/avibaktaam on kombinatsioonravim fikseeritud 4:1suhtesja annustamissoovitused põhinevad ainult tseftasidiimi komponendil (vt lõik6.6). 6 Enneaegne vastsündinu oli määratletud kui vastsündinu gestatsioonivanusega <37nädalat. 7 Annustamissoovitused enneaegsetele vastsündinutele, kes on sündinud 26 kuni <31nädalat ema viimasest menstruatsioonist, põhinevad ainult farmakokineetika mudelitel (vt lõik5.2). 8 Patsientide kohta, kelle kreatiniinisisaldus seerumis on eakohase normi ülempiiril või sellest väiksem. Patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik5.2).

Neerukahjustus

Tabelis4 on välja toodud soovitatavad annuse kohandamised täiskasvanutel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on ≤50ml/min (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Annustamine täiskasvanutele, kelle CrCl on ≤50ml/min

Tabel4. Soovitatavad annused täiskasvanutele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on ≤50ml/min Vanuserühm Hinnanguline CrCl Tseftasidiimi/ Sagedus Infusiooni aeg Täiskasvanud 31…50 1g / 0,25g Iga 8tunni järel neerupuudulikkus, sh hemodialüüsi saavad 1 CrCl-i hindamisel on kasutatudCockcrofti-Gaulti valemit. 2 Annustamissoovitused põhinevad farmakokineetika mudelitel (vt lõik5.2). 3 Tseftasidiim ja avibaktaam eemaldatakse hemodialüüsil (vt lõigud4.9 ja 5.2). Zavicefta annustamine hemodialüüsi päevadel peab toimuma pärast dialüüsi lõpetamist. 4Tseftasidiim/avibaktaam on kombinatsioonravim fikseeritud 4:1 suhtes ja annustamissoovitused põhinevad ainult tseftasidiimi komponendil (vt lõik6.6). Tabelis5 ja tabelis6 on erinevate vanuserühmade kaupa välja toodud soovitatavad annuse kohandamised lastele,kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on ≤50ml/min / 1,73m2(vt lõigud4.4 ja 5.2).

Annustamine lastele vanuses≥2aastat, kelle CrCl on ≤50ml/min / 1,73m2

Tabel5. Soovitatavad annused lastele vanuses 2aastat kuni <18aastat, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens1on ≤50ml/min/1,73m2 Vanuse- Hinnanguline CrCl Tseftasidiimi/avibaktaami Sagedus Infusiooni rühm (ml/min / 1,73m2) annus2, 4 aeg

Lapsed vanuses 2 aastat <18 aastat Lõppstaadiumi 0,75g / 0,1875g neerupuudulikkus, sh hemodialüüsi saavad 1 CrCl-i hindamisel on kasutatud mittelaboratoorset Schwartzi valemit. 2 Annustamissoovitused põhinevad farmakokineetika mudelitel (vt lõik5.2). 3 Tseftasidiim ja avibaktaam eemaldatakse hemodialüüsil (vt lõigud4.9 ja 5.2). Zavicefta annustamine hemodialüüsi päevadel peab toimuma pärast dialüüsi lõpetamist.

4Tseftasidiim/avibaktaam on kombinatsioonravim fikseeritud 4:1 suhtes ja annustamissoovitused

põhinevad ainult tseftasidiimi komponendil (vt lõik6.6). Annustamine lastele vanuses3kuud kuni <2aastat, kelle CrCl on ≤50ml/min / 1,73m2

Tabel6. Soovitatavad annused lastele vanuses 3kuud kuni <2aastat, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens1on ≤50ml/min/1,73m2 Vanuserühm Hinnanguline CrCl Tseftasidiimi/avibaktaami Sagedus Infusiooni (ml/min / 1,73m2) annus2. 3 aeg 6kuud kuni <2aastat 3kuud kuni <6kuud 6kuud kuni Iga 12tunni <2aastat järel 3kuud kuni Iga 12tunni 6kuud järel 1 CrCl-i hindamisel on kasutatud mittelaboratoorset Schwartzi valemit. 2 Annustamissoovitused põhinevad farmakokineetika mudelitel (vt lõik5.2). 3Tseftasidiim/avibaktaam on kombinatsioonravim fikseeritud 4:1 suhtes ja annustamissoovitused põhinevad ainult tseftasidiimi komponendil (vt lõik6.6). 4Uuritud lapsed vanuses 3kuni 12kuud olid ajalised (gestatsioonivanus ≥37nädalat). Annustamissoovituste andmiseks neerukahjustusega lastele vanuses 3kuud kuni <2aastat,kelle CrCl on <16ml/min / 1,73m2, ei ole piisavalt infot. Annustamissoovituste andmiseks lastele sünnist kuni vanuseni 3kuud, ei ole piisavalt infot. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Manustamisviis Intravenoosne. Zaviceftat manustatakse intravenoosse infusioonina 120minuti jooksul sobiva infusioonimahuga (vt lõik6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus mis tahes tsefalosporiinantibiootikumi suhtes.

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mõne muu β- laktaamantibiootikumi (nt penitsilliinid, monobaktaamid või karbapeneemid) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Võimalik on raskete ja aeg-ajalt letaalsete ülitundlikkusreaktsioonide teke (vt lõigud4.3 ja 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonide korral peab Zavicefta manustamise koheselt katkestama ja rakendama vastavaid esmaabivõtteid.

Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, mis on progresseerunud Kounise sündroomiks (äge allergiline koronaararteri spasm, mis võib põhjustada müokardiinfarkti, vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist peab tegema kindlaks, kas patsiendil on anamneesis ülitundlikkusreaktsioon tseftasidiimi, muude tsefalosporiinide või muudeβ-laktaamantibiootikumide suhtes. Kui patsiendil on anamneesis mitteraske ülitundlikkusreaktsioon penitsilliinide, monobaktaamide või karbapeneemide suhtes, peab tseftasidiim/avibaktaami manustamisel olema ettevaatlik.

Tseftasidiimiga raviga seoses on teatatud teadmata sagedusega esinenud nahaga seotud rasketest kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ravimreaktsioonist eosinofiilia ja süsteemsete haigusnähtudega(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik4.8).

Patsiente tuleb teavitada nahaga seotud kõrvaltoimete nähtudest ja sümptomitest ja neid tuleb nende kõrvaltoimete suhtes tähelepanelikult jälgida.

Nendele kõrvaltoimetele viitavate nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb ravi Zaviceftaga kohe lõpetada ja kaaluda mõnda teistravi.

Kui patsiendil on tekkinud tseftasidiimi kasutamiseltõsised kõrvaltoimed, nt SJS, TEN, DRESS või AGEP, ei tohi ravi Zaviceftaga mitte kunagi uuesti alustada.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Tseftasidiim/avibaktaami kasutamisel on teatatud Clostridioidesdifficile’st põhjustatud kõhulahtisusest, mille raskusaste võib olla kerge kuni eluohtlik. Selle diagnoosiga tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on pärast Zavicefta manustamist või selle ajal tekkinud kõhulahtisus (vt lõik4.8). Tuleb kaaluda ravi katkestamist Zaviceftaga ja Clostridioides difficilesuhtes spetsiifilise ravi manustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimpreparaate ei tohi kasutada.

Neerukahjustus

Tseftasidiim ja avibaktaam väljutatakse neerude kaudu. Seetõttu peaks neerukahjustuse astet silmas pidades annust vähendama (vt lõik4.2). Aeg-ajalt on teatatud neuroloogiliste tüsistuste, sh treemori, müokloonuse, mittekonvulsiivse epileptilise staatuse, krampide, entsefalopaatia ja kooma esinemisest, kui neerukahjustusega patsiendil ei ole vähendatud tseftasidiimi annust.

Neerukahjustusega patsientidel soovitatakse hinnangulist kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida. Osadel patsientidel võib seerumi kreatiniinisisalduse põhjal arvutatud kreatiniini kliirens kiiresti muutuda, eriti infektsiooni ravi varajases etapis.

Nefrotoksilisus

Tsefalosporiinide ja nefrotoksiliste ravimite, nt aminoglükosiidide või tugevate diureetikumide (nt furosemiid) suurte annuste samaaegne manustamine võib neerutalitlust kahjustada.

Direktne antiglobuliini test(DAGT e Coombsi test), serokonversioon ja hemolüütilise aneemia potentsiaalne risk

Tseftasidiim/avibaktaam võib põhjustada direktse antiglobuliini testi (DAGT e Coombsi test) positiivset tulemust, mis võib takistada vere ristsobitamist ja/või põhjustada ravimitest tingitud immuuntekkelist hemolüütilist aneemiat (vt lõik4.8). Kuigi kliinilistes uuringutes esines Zaviceftat saavatel patsientidel DAGT serokonversiooni väga sageli (serokonversiooni hinnanguline vahemik IIIfaasi uuringutes oli 3,2...20,8% patsientidel, kelle Coombsi testi vastus oli uuringu alguses ja vähemalt ühes järgnevas analüüsis negatiivne), ei esinenud hemolüüsi patsientidel, kellel tekkis ravi ajal DAGT positiivne vastus. Samas ei saa välistada võimalust, et ravi Zaviceftaga võib põhjustada hemolüütilist aneemiat. Patsiente, kellel tekib ravi ajal Zaviceftaga või pärast seda aneemia, peaks seda võimalust silmas pidades uurima.

Kliiniliste andmete piirangud

Zavicefta kliinilise efektiivsuse ja ohutuse uuringud on läbi viidudkõhuõõne tüsistunud infektsioonide,kuseteede tüsistunud infektsioonideja haiglatekkese kopsupõletiku (sh ventilaatorpneumoonia) puhul.

Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid täiskasvanutel Kahes kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsiente hõlmanud uuringus oli kõige sagedamaks diagnoosiks (ligikaudu 42%) ussripiku perforatsioon või ussripiku piirkonna abstsess. Ligikaudu 87% patsientide APACHE II punktisumma oli ≤10 ning 4% patsientidest esines juba alguses baktereemia. Surmajuhtumeid esines 2,1% (18/857) patsientidest, kes said Zaviceftat ja metronidasooli ning 1,4% (12/863) patsientidest, kes said meropeneemi.

Alarühmas, kus algne CrCl väärtus oli 30…50ml/min, esines surmajuhtumeid 16,7% Zaviceftat ja metronidasooli saanud patsientidest (9patsiendil 54-st) ning 6,8% (4patsiendil 59-st) meropeneemi saanud patsientidest. Patsiendid, kelle CrCl oli 30…50ml/min, said madalama Zavicefta annuse kui hetkel selle alarühma patsientidele soovitatakse.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid täiskasvanutel Kahes kuseteede tüsistunud infektsioonidega patsiente hõlmanud uuringus esines 1091patsiendist 381-l (34,9%) kuseteede tüsistunud infektsioon ilma püelonefriidita ning 710patsiendil (65,1%) äge püelonefriit (mMITT valim). Alguses esines baktereemia kokku 81kuseteede tüsistunud infektsiooniga patsiendil (7,4%).

Haiglatekkene kopsupõletik (sh ventilaatorpneumoonia) täiskasvanutel Ühes uuringus haiglatekkese pneumooniaga patsientidel esines 280/808 (34,7%) ventilaatorpneumooniat ja 40/808 (5%) olid uuringu alguses baktereemiaga.

Piiratud ravivõimalustega patsiendid Tseftasidiim/avibaktaami kasutamine piiratud ravivõimalustega patsientide ravis, kel on gramnegatiivsete aeroobsete patogeenide poolt põhjustatud infektsioonid, põhineb tseftasidiimi monoteraapia kogemustel ning tseftasidiim/avibaktaami farmakokineetilise-farmakodünaamilisetoime analüüsidel (vt lõik5.1).

Tseftasidiim/avibaktaami toimespekter

Tseftasidiimil on nõrk või puuduv toime enamike grampositiivsete mikroorganismide ja anaeroobide suhtes (vt lõigud4.2ja 5.1). Kui on teada või kahtlustatakse, et infektsiooniprotsessis osalevad ka need patogeenid, peab kasutama täiendavaid antibiootikume.

Avibaktaam pärsib muuhulgas mitmeid ensüüme, mis inaktiveerivad tseftasidiimi, sh Ambleri süsteemi A-ja C-klassi kuuluvad β-laktamaase. Avibaktaam ei pärsi B-klassi ensüüme (metallo-β- laktamaasid) ja ei suuda pärssida mitmeid D-klassi ensüüme (vt lõik5.1).

Resistentsed mikroorganismid

Pikaajaline kasutamine võib põhjustada resistentsete mikroorganismide (nt enterokokid, seened) ülekasvu, mis võib nõuda ravi katkestamist või muude vastavate abimeetmete rakendamist.

Mõju laboritestidele

Tseftasidiim võib mõjutada vase redutseerimise meetodeid rakendavate analüüside (Benedict, Fehling, Clinitest) vastuseid glükosuuria tuvastamisel, mis võib viia valepositiivsete tulemusteni. Tseftasidiim ei mõjuta ensüümidel põhinevaid glükosuuria teste.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieet Ravim sisaldab ligikaudu 146mg naatriumi viaalis, mis on võrdne 7,3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

Ravimi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 22%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest. Zavicefta naatriumisisaldust peetakse suureks. Sellega tuleb arvestada Zavicefta manustamisel madala soolasisaldusega dieedil olevatele patsientidele.

Zaviceftat võib lahjendada naatriumi sisaldavate lahustega (vt lõik6.6) ja sellega tuleb arvestada patsiendile kõigist allikatest manustatava summaarse naatriumikoguse hindamisel.

Lapsed

Esineb võimaliku üleannustamise risk, eriti lastel sünnist kuni vanuseni <12kuud. Annuse manustamiseks kasutatava mahu arvutamisel peab olema hoolikas (vt lõigud4.9 ja 6.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Avibaktaam on in vitro tingimustes OAT1 ja OAT3 transporterite substraadiks, mis võib mõjutada avibaktaami aktiivset omastamist verest ja seepärast mõjutada selle eritamist. Probenetsiid (tugev OAT inhibiitor) pärsib selle omastamist in vitro 56…70% ja seeläbi võib mõjutada avibaktaami eritumist. Kuna avibaktaami ja probenetsiidi kliinilise koostoime uuringuid ei ole läbi viidud, ei soovitata avibaktaami ja probenetsiidi samaaegselt manustada.

Avibaktaam ei pärssinud in vitro tsütokroom P450 ensüüme märkimisväärselt. Avibaktaam ja tseftasidiim ei indutseerinud in vitro tsütokroom P450 kliiniliselt olulises kontsentratsioonis. Avibaktaam ja tseftasidiim ei pärssinud kliiniliselt olulises ekspositsioonivahemikus peamisi neeru- või maksatransportereid, mistõttu peetakse antud mehhanismide kaudu esinevate koostoimete riski madalaks.

Kliiniliste andmete põhjal ei esine tseftasidiimi ja avibaktaami ega tseftasidiim/avibaktaami ja metronidasooli vahel koostoimeid.

Muud koostoimete vormid Tsefalosporiinide ja nefrotoksiliste ravimite, nt aminoglükosiidide või tugevate diureetikumide (nt furosemiid) suurte annuste samaaegne manustamine võib neerutalitlust kahjustada (vt lõik4.4).

Klooramfenikoolil on in vitro tseftasidiimi ja teiste tsefalosporiinide suhtes antagonistlik toime. Antud leiu kliiniline olulisus ei ole teada, kuid võimaliku in vivo antagonismi tõttu peab antud ravimikombinatsiooni vältima.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsetes ei ole tseftasidiimil ilmnenud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule. Avibaktaamil on loomkatsetes ilmnenud reproduktsioonitoksilisust, kuid mitte teratogeenseid toimeid (vt lõik5.3).

Tseftasidiim/avibaktaami tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski.

Imetamine

Tseftasidiim eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas avibaktaam eritub inimese rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või tseftasidiim-/avibaktaamravi katkestamine või sellest hoidumine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.

Fertiilsus

Tseftasidiim/avibaktaami toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Tseftasidiimi loomkatsete andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei esine avibaktaamil kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pärast Zavicefta manustamist võivad esineda kõrvaltoimed (nt pearinglus), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seitsmes IIfaasi ja IIIfaasi kliinilises uuringus manustati Zaviceftat 2024täiskasvanule. Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks, mis esinesid ≥5% Zaviceftat saanud patsientidest, olid Coombsi direktse testi positiivne vastus, iiveldus ja kõhulahtisus. Iiveldus ja kõhulahtisus olid tavaliselt kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud tseftasidiimi monoteraapia korral ja/või Zavicefta IIfaasi ja IIIfaasi uuringutes. Kõrvaltoimed on jaotatud esinemissageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Esinemissageduse kategooriad on saadud kõrvaltoimete ja/või potentsiaalselt kliiniliselt oluliste laboratoorsete näitajate anomaaliate alusel ning need on defineeritud järgmise süsteemi järgi. Väga sage (≥1/10) Sage (>1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (>1/10000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmetealusel)

Tabel7. Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klassi järgi Organsüstee Väga sage Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata mi klass Infektsioonid ja Kandidiaas (sh Clostridioides infestatsioonid vulvovaginaalne difficile'st Vere ja Coombsi Eosinofiilia Neutropeenia Agranulotsütoos lümfisüsteemi direktse häired testi Trombotsütoos Leukopeenia Hemolüütiline positiivne aneemia vastus Trombotsütopeenia Lümfotsütoos Immuunsüstee- Anafülaktiline mi häired reaktsioon Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Südame häired Kounise sündrooma,* Seedetrakti Kõhulahtisus Maitse- häired tundlikkuse häired

Maksa ja Alaniini amino- Ikterus sapiteede häired transferaasi

Organsüstee Väga sage Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata mi klass Naha ja Makulopapuloosne Toksiline epider- nahaaluskoe lööve maalne nekrolüüs kahjustused

Neerude ja Kreatiniini- Tubulo- kuseteede sisalduse interstitsiaal häired suurenemine veres ne nefriit

Üldisedhäired Infusioonikoha ja manustamis- tromboos koha reaktsioonid Infusioonikoha flebiit

*Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed aAllergilise reaktsiooniga seotud äge koronaarsündroom

Lapsed

Sünnist kuni <3kuu vanuseni Vastsündinutel ja imikutel vanuses <3kuud tehtud ohutushindamised põhinevad ühe kliinilise uuringu ohutusandmetel, kus Zaviceftat manustati 46patsiendile (sünnist kuni <3kuu vanuseni). Üldiselt olid nendel 46lapsel teatatud kõrvaltoimed sarnased vanemate vanuserühmade(s.t lapsed alates 3kuu vanusest ja täiskasvanud) kohta teada oleva Zavicefta ohutusprofiiliga.

Vanus 3kuud ja vanemad Lastel alates 3kuu vanusest tehtud ohutushindamised põhinevad kahe ohutusuuringu andmetel, kus Zaviceftat manustati kõhuõõne tüsistunudinfektsioonide raviks 61patsiendile (vanuses 3aastat kuni <18aastat) ja kuseteedetüsistunudinfektsioonide raviks 67patsiendile (vanuses 3kuud kuni <18aastat). Üldiselt sarnanes nende 128lapse ohutusprofiil kõhuõõne tüsistunudinfektsioonidega ja kuseteede tüsistunudinfektsioonidega täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tseftasidiim/avibaktaami üleannustamine võib tseftasidiimi tõttu põhjustada neuroloogilisi tüsistusi, sh entsefalopaatiat, krampe ja koomat.

Tseftasidiimi sisaldust seerumis ei saa vähendada hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsiga. 4tunni pikkuse hemodialüüsi jooksul eemaldati 55% avibaktaami annusest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised beetalaktaamantibiootikumid, kolmanda põlvkonna tsefalosporiinid,ATC-kood: J01DD52

Toimemehhanism

Tseftasidiim pärsib bakteri peptidoglükaanist koosneva seina sünteesimist, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin binding protein,PBP-d), mis põhjustab bakteri rakuseina lüüsumist ja bakteri surma. Avibaktaam on β-laktaamklassi mittekuuluv β-laktamaasi inhibiitor, mis moodustab ensüümiga kovalentse sideme, muutes selle hüdrolüüsi suhtes vastupidavaks. See pärsib nii Ambleri süsteemiA-ja C-klassi kuuluvaid β-laktamaase kui ka osasid D-klassi kuuluvaid ensüüme, sh laiendatud toimespektriga β-laktamaase (extended-spectrum β-lactamases,ESBL-d), KPC ja OXA-48 karbapenemaase ning AmpC ensüüme. Avibaktaam ei pärsi B-klassi ensüüme (metallo-β-laktamaasid) ja ei suuda pärssida mitmeid D-klassi ensüüme.

Resistentsus

Tseftasidiim/avibaktaami potentsiaalselt mõjutavate bakteriaalsete resistentsusmehhanismide hulka kuuluvad mutantsed või omandatud PBP-d, välismembraani permeaabluse vähenemineemma-kumma ühendi suhtes, emma-kumma ühendi aktiivne väljapumpamine rakust ja avibaktaami pärssiva mõju suhtes tundetud ja tseftasidiimi hüdrolüüsivõimega β-laktamaasid. Antibakteriaalne toime kombinatsioonis teiste antibiootikumidega

Tseftasidiim/avibaktaami ning metronidasooli, tobramütsiini, levofloksatsiini, vankomütsiini, linesoliidi, kolistiini ja tigetsükliini in vitrokoostoime uuringud ei näidanud sünergilist ega antagonistlikku toimet.

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuseEuroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine tseftasidiim/avibaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

On näidatud, et tseftasidiimi antibakteriaalne toime teatud patogeenide suhtes korreleerub kõige paremini üle tseftasidiim/avibaktaami minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni püsiva vaba ravimi kontsentratsiooniga annustamisintervalli kestel (%fT>tseftasidiim/avibaktaami MIK). Avibaktaami puhul on farmakokineetiline/farmakodünaamiline indeks üle lävikontsentratsiooni püsiva vaba ravimi kontsentratsioon annustamisintervalli kestel (%fT>C ). Kliiniline efektiivsus teatud patogeenide suhtes

Järgmistel patogeenidel on kliinilistes uuringutes tõestatud in vitrotundlikkus tseftasidiim/avibaktaami suhtes.

Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid Gramnegatiivsed mikroorganismid  Citrobacter freundii  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella oxytoca  Klebsiella pneumoniae  Pseudomonas aeruginosa

Kuseteede tüsistunud infektsioonid Gramnegatiivsed mikroorganismid  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Enterobacter cloacae  Pseudomonas aeruginosa

Haiglatekkene pneumoonia, sealhulgas ventilaatorpneumoonia Gramnegatiivsed mikroorganismid  Enterobacter cloacae

 Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Serratia marcescens  Pseudomonas aeruginosa

Järgmistel heakskiidetud näidustustega seotud patogeenide vastu ei ole kliiniline efektiivsus tõestatud, kuigi in vitrouuringute põhjal võiksid need olla tseftasidiim/avibaktaami suhtes tundlikud, kui neil ei esine omandatud resistentsusmehhanisme. Gramnegatiivsed mikroorganismid

 Citrobacter koseri  Enterobacter aerogenes  Morganella morganii  Proteus vulgaris  Providencia rettgeri

In vitroandmete põhjal ei ole järgmised liigid tseftasidiim/avibaktaami suhtes tundlikud.  Staphylococcus aureus (metitsilliini suhtes tundlik ja metitsilliinresistentne)  Anaeroobid  Enterococcus spp.  Stenotrophomonas maltophilia

 Acinetobacter spp. Lapsed

Sünnist kuni <3kuu vanuseni Zaviceftat on hinnatud lastel sünnist kuni <3kuu vanuseni kaheosalises (A-osa ja B-osa) avatud mitterandomiseeritud kliinilises IIafaasi uuringus patsientidel, kellel kahtlustati gramnegatiivse patogeeni põhjustatud infektsiooni või see oli teada. Uuringu A-osas kasutati tseftasidiimi/avibaktaami farmakokineetika profiili (esmane eesmärk) ning ohutuse ja taluvuse (teisene eesmärk) hindamiseks ühte annust. B-osas kasutati ohutuse ja taluvuse (esmane eesmärk) ning farmakokineetika profiili ja efektiivsuse (teisesed eesmärgid) hindamiseks mitut annust. Efektiivsus oli ainult kirjeldav tulemusnäitaja. Kliinilise tervistumise või kliinilise paranemise määrad B-osas olid tulemuslikkuse kontrolli andmeil (ravikavatsuslik populatsioon) 81,0% (17/21) ja tulemuslikkuse kontrolli andmeil (modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon) 75,0% (12/16). Mikroorganismide täieliku likvideerimise määr või eeldatav likvideerimise määr oli ravi tulemuslikkuse kontrolli andmeil (osa ravikavatsuslikust populatsioonist) 80% (8/10).

Vanus 3kuud ja vanemad Zaviceftat on hinnatud lastel vanuses 3kuud kuni <18aastat kahes IIfaasi randomiseeritud võrdlevas kliinilises pimeuuringus –ühes kõhuõõne tüsistunudinfektsioonide ja ühes kuseteede tüsistunud infektsioonide uuringus. Mõlema uuringu esmane eesmärk oli hinnata tseftasidiimi/avibaktaami (±metronidasooli) ohutust ja taluvust. Teiseste eesmärkide hulka kuulusid farmakokineetika ja efektiivsuse hindamine; efektiivsus oli mõlemas uuringus kirjeldav tulemusnäitaja. Kõhuõõne tüsistunudinfektsioonidega lastel oli kliinilise paranemise määr ravi tulemuslikkuse kontrolli andmeil (ravikavatsuslik populatsioon) Zaviceftaga ravitutel 91,8% (56/61) ja meropeneemiga ravitutel 95,5% (21/22). Mikroorganismide täieliku likvideerimise määr oli ravi tulemuslikkuse kontrolli andmeil (osa ravikavatsuslikust populatsioonist) Zaviceftaga ravitutel 79,6% (43/54) ja tsefepiimiga ravitutel 60,9% (14/23).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Inimese verevalgud seonduvad nii tseftasidiimi kui avibaktaamiga vastavalt ligikaudu 10% ja 8% ulatuses. Tseftasidiimi ja avibaktaami jaotusruumalad tasakaaluseisundis olid tervetel täiskasvanutel ligikaudu 17l ja 22l, kui neile oli manustatud infusiooni teel 2g/0,5g tseftasidiim/avibaktaami korduvates annustes 2tunni jooksul iga 8tunni järel. Nii tseftasidiim kui avibaktaam tungivad inimese bronhiepiteeli katvasse vedelikku samal määral, moodustades plasmakontsentratsioonist ligikaudu 30%. Bronhiepiteeli katva vedeliku ja vereplasma kontsentratsioonide ajalised profiilid on sarnased.

Tseftasidiimi tungimine läbi tervikliku vere-aju barjääri on vähene. Ajukelmepõletiku korral on tseftasidiimi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus 4…20mg/l või enam. Avibaktaami tungimist läbi vere-aju barjääri ei ole kliiniliselt uuritud. Samas olid ajukelmepõletikuga küülikutel tseftasidiimi ja avibaktaami ekspositsioonid seljaajuvedelikus vastavalt 43% ja 38% plasma AUC-st. Tseftasidiim läbib kergesti platsentat ja eritub rinnapiima.

Biotransformatsioon

Tseftasidiimi ei metaboliseerita. Inimese maksapreparaatides (mikrosoomid ja hepatotsüüdid) ei täheldatud avibaktaami metaboliseerumist. Muutumatul kujul avibaktaam oli pärast [14C]-avibaktaami manustamist inimese vereplasmas ja uriinis peamine ravimiga seotud komponent.

Eritumine

Nii tseftasidiimi kui avibaktaami terminaalne poolväärtusaeg (t ) on pärast intravenoosset manustamist ligikaudu 2tundi. Tseftasidiim eritub glomerulaarfiltratsiooni teel muutumatul kujul

uriini. Uriini jõuab 24tunni jooksul ligikaudu 80...90% annusest. Avibaktaam eritub muutumatul kujul uriini; selle renaalne kliirens on ligikaudu 158ml/min, mis viitab sellele, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile osaleb eritumises ka aktiivne tubulaarne sekretsioon. Ligikaudu 97% avibaktaami annusest jõuab uriini, 95% 12tunni jooksul. Vähem kui 1% tseftasidiimi annusest eritub sapi kaudu ning vähemkui 0,25% avibaktaamist eritub väljaheite kaudu. Lineaarsus/mittelineaarsus

Nii tseftasidiimi kui avibaktaami farmakokineetika on pärast ühekordset intravenoosset manustamist uuritud annusevahemikus (0,5g...2gtseftasidiimi ja 0,05…2gavibaktaami) ligikaudu lineaarne. Kui tervetele, normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele manustati korduvate intravenoossete infusioonidena 2g/0,5g tseftasidiim/avibaktaami iga 8tunni järel kuni 11päeva, ei täheldatud tseftasidiimi ega avibaktaami olulist kuhjumist.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Tseftasidiimi ja avibaktaami eritumine on mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel aeglustunud. Avibaktaami AUC keskmine tõus mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel oli 3,8-ja 7-kordne, vt lõik4.2.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud tseftasidiimi farmakokineetikat, kui tseftasidiimi manustati intravenoosselt 2g iga 8tunni järel 5päeva jooksul, kui neerufunktsioon oli normaalne. Tseftasidiimi farmakokineetika raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Avibaktaami farmakokineetikat ükskõik millise maksakahjustuse astmega patsientidel ei ole uuritud.

Kuna tseftasidiimi ja avibaktaami ei metaboliseerita olulisel määral maksas, ei mõjuta maksakahjustus ilmselt kummagi toimeaine süsteemset kliirensit märkimisväärselt.

Eakad (≥65-aastased) Eakatel patsientidel täheldati tseftasidiimi kliirensi aeglustumist, mis oli peamiselt põhjustatud vanusest tingitud tseftasidiimi renaalse kliirensi aeglustumisest. Tseftasidiimi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ≥80 aasta vanustel eakatel vahemikus 3,5…4tundi pärast 2-grammist intravenoosset boolusannust iga 12tunni järel.

Pärast 500mg avibaktaami 30-minutilist intravenoosse infusioonina ühekordset manustamist oli eakatel avibaktaami terminaalne poolväärtusaeg pikenenud, mis võib olla tingitud vanusega seotud renaalse kliirensi aeglustumisest.

Lapsed Tseftasidiimi ja avibaktaami farmakokineetikat hinnati infektsiooni kahtlusega või kinnitatud infektsiooniga lastel vanuses 3kuud kuni <18aastat pärast tseftasidiimi 50mg/kg ja avibaktaami 12,5mg/kg ühekordse annuse manustamist <40kg kaaluvatele patsientidele või Zavicefta 2g / 0,5g (2g tseftasidiimi ja 0,5g avibaktaami) annuse manustamist ≥40kg kaaluvatele patsientidele. Tseftasidiimi ja avibaktaami kontsentratsioonid vereplasmas olid uuringu kõigis neljas vanuserühmas (3kuud kuni <2aastat, 2…<6aastat, 6…<12aastat ja 12…<18aastat) sarnased. Tseftasidiimi ja avibaktaami AUC ja C -i väärtused kahes vanemas vanuserühmas (lapsed vanuses 6…<18aastat), 0-t max kus võeti rohkem farmakokineetika proove, olid sarnased tervetel normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud uuritavatel pärast Zavicefta 2g / 0,5g annuse manustamist saadud vastavate väärtustega. Farmakokineetika/farmakodünaamika eesmärgi saavutamise hindamise simulatsioonide tegemiseks kasutatud populatsiooni farmakokineetika mudeli uuendamiseks koondati selle uuringu tulemused ja laste kõhuõõnetüsistunudinfektsioonide ja kuseteede tüsistunudinfektsioonide kahe IIfaasi uuringu tulemused ning täiskasvanutelt saadud farmakokineetika andmed (I…IIIfaas). Nende simulatsioonide tulemused näitasid, et kõhuõõne tüsistunudinfektsioonide, kuseteede tüsistunudinfektsioonide ja haiglatekkese kopsupõletiku /ventilaatorpneumooniaga lastele soovitatavate annustamisskeemidega, sh

annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel, saavutatakse süsteemsed ekspositsioonid ja farmakokineetika/farmakodünaamika eesmärgi saavutamist näitavad väärtused, mis sarnanevad täiskasvanutel Zavicefta heaks kiidetud annusega 2g /0,5g, manustatuna 2tunni jooksul iga 8tunni järel, saavutatutele.

Kogemus tseftasidiimi/avibaktaami kasutamise kohta lastel vanuses 3 kuud kuni <6kuud on piiratud. Soovitatavad annustamisskeemid põhinevad lõplikel populatsiooni farmakokineetika mudelitel tehtud simulatsioonidel. Simulatsioonid näitasid, et soovitatavate annustega saadakse teiste vanuserühmadega võrreldavad ekspositsioonid, saavutades >90% farmakokineetika/farmakodünaamika eesmärkidest. Laste lõppenud kliinilistest uuringutes saadud andmed ei näidanud soovitatavate annustamisskeemide kasutamise korral uuritavatel vanuses 3 kuud kuni <6kuud üle-ega alaekspositsiooni esinemist.

Lisaks on neerukahjustusega (CrCl ≤50ml/min / 1,73m2) laste kohta vanuses 3kuud kuni <2aastat lõppenud kliiniliste uuringute andmed väga piiratud; raske neerukahjustuse kohta andmed puuduvad. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide simulatsioonide tegemiseks kasutati tseftasidiimi ja avibaktaami populatsiooni farmakokineetika mudeleid.

Tseftasidiimi ja avibaktaami farmakokineetikat hinnati 45infektsiooni kahtlusega või kinnitatud infektsiooniga lapsel sünnist kuni <3kuu vanuseni pärast tseftasidiimi 20mg/kg ja avibaktaami 5mg/kg ühekordse ja korduva annuse manustamist patsientidele sünnist kuni 28päeva vanuseni (sh enneaegsed vastsündinud) või pärast tseftasidiimi 30mg/kg ja avibaktaami 7,5mg/kg ühekordse ja korduva annuse manustamist patsientidele vanuses 1kuni <3kuud. Tseftasidiimi ja avibaktaami kontsentratsioonid vereplasmas olid kõigis vanuserühmades sarnased. Selle uuringu andmeid kasutati populatsiooni farmakokineetika varasema mudeli uuendamiseks ja farmakokineetika/ farmakodünaamika eesmärgi saavutamise simulatsioonide tegemiseks. Nende simulatsioonide tulemused näitasid, et soovitatavate annustamisskeemidega saavutatakse ajalistel vastsündinutel (gestatsioonivanus ≥37nädalat), enneaegsetel vastsündinutel (gestatsioonivanus 26 …<31nädalat ja gestatsioonivanus 31 …<37nädalat) ja imikutel vanuses 28päeva kuni <3kuud süsteemne ekspositsioon ja farmakokineetika/farmakodünaamika eesmärgi saavutamise väärtused, mis on sarnased täiskasvanutel Zavicefta heaks kiidetud annuse 2g/0,5g iga 8tunni järel 2tunni jooksul manustamisel saavutatutega. Lastel tehtud lõppenud kliinilistest uuringutest ei ole andmeid enneaegsete imikute kohta gestatsioonivanusega alla 31nädala, mistõttu selle vanuserühma kohta antud annustamissoovitused põhinevad ainult farmokokineetika mudelitel.

Sugu ja rass Sugu või rass ei mõjuta oluliselt tseftasidiim/avibaktaami farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tseftasidiim

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole tseftasidiimiga läbi viidud.

Avibaktaam

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole avibaktaamiga läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus

Tiinetel küülikutel, kellele manustati avibaktaami annustes 300 ja 1000mg/kg/ööpäev, esines annusest sõltuv keskmisest madalam loote kaal ja hilinenud luustumine, mis olid potentsiaalselt seotud emal esineva toksilise toimega. Nii ema kui loote täheldatudkahjuliku toimeta annuse korral (NOAEL;

100mg/kg/ööpäev) esinenud plasmakontsentratsioonide põhjal on ühendil mõõdukad kuni madalad ohutuspiirid.

Rottidel ei täheldatud kahjulikku toimet embrüofetaalsele arengule ega fertiilsusele. Kui rottidele manustati tiinuse ja imetamise kestel avibaktaami, ei esinenud erinevusi järglaste ellujäämise, kasvu ega arengu osas. Samas oli vähem kui 10% rotipoegadest neeruvaagna ja kusejuhade laienemise esinemus suurenenud, kui emade ekspositsioonid olid võrdsed või suuremad kui ligikaudu 1,5-kordsed terapeutilised annused inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba naatriumkarbonaat

6.2 Sobimatus

Zavicefta kokkusobivus teiste ravimitega ei ole tõestatud. Zaviceftat ei tohi segada teisi ravimeid sisaldavate lahustega ega lisada sellistesse lahustesse.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kontsentraadi pulber

3aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Manustamiskõlblikuks muudetud viaal tuleb kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist

Infusioonikotid Kui infusioonilahus valmistatakse lõigus6.6 loetletud lahjenditega (tseftasidiimi kontsentratsioon 8mg/ml), on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 12tunni jooksul (alates viaali esmakordsest läbitorkest) temperatuuril 2…8°C ja seejärel kuni 4tundi temperatuuril kuni 25°C.

Kui infusioonilahus valmistatakse lõigus6.6 loetletud lahjenditega (tseftasidiimi kontsentratsioon >8…40mg/ml), on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud (alates viaali esmakordsest läbitorkest) kuni 4tundi temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja ja need ei tohi ületada eespool nimetatud parameetreid. Infusioonisüstlad Kui intravenoosne lahus valmistatakse lõigus6.6 loetletud lahjenditega (tseftasidiimi kontsentratsioon ≥8mg/ml kuni 40mg/ml), on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 6tunni jooksul (alates viaali esmakordsest läbitorkest) temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 6tundi temperatuuril kuni 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20ml (I tüüpi) klaasist viaal kummist (halobutüül) punnkorgi, alumiiniumümbrise ja eemaldatava kattega.

Ravim on saadaval pakendites, mis sisaldavad 10viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pulbrit peab lahustama süsteveega ning seejärel peab saadud kontsentraadi vahetult enne kasutamist lahjendama. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on helekollane ja ei sisalda osakesi.

Zavicefta (tseftasidiim/avibaktaam) on kombinatsioonravim; üks viaal sisaldab 2g tseftasidiimi ja 0,5g avibaktaami fikseeritud 4:1 suhtes. Annustamissoovitused põhinevad ainult tseftasidiimi komponendil.

Lahuse ettevalmistamisel ja manustamisel peab kasutama standardseid aseptilisi töövõtteid. Annused võib ette valmistada sobiva suurusega infusioonikotis või infusioonisüstlas.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt uurida ja veenduda, et ei esineks nähtavaid osakesi.

Iga viaal on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Manustamiskõlblikuks muutmise alustamisest kuni intravenoosse infusiooni ettevalmistamise lõpetamiseni ei tohi kuluda üle 30minuti. Juhised täiskasvanute ja laste annuste ettevalmistamiseks INFUSIOONIKOTIS või INFUSIOONISÜSTLAS:

MÄRKUS. Alljärgnev protseduur kirjeldab tseftasidiimi 8...40mg/ml lõppkontsentratsiooniga infusioonilahuse valmistamise etappe. Kõik arvutused tuleb teha enne nende toimingutega alustamist.  Allpool on esitatud üksikasjalikud juhised 20mg/ml kontsentratsiooniga lahuse (sobiv enamikus olukordades) valmistamiseks lastele vanuses 3…12kuud.  Allpool on esitatud üksikasjalikud juhised 10mg/ml kontsentratsioonigalahuse(sobiv enamikus olukordades) valmistamiseks lastele sünnist kuni <3kuu vanuseni (sh enneaegsed vastsündinud).

1. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse (167,3mg/mltseftasidiimi) valmistamine

a) Sisestage süstlanõel läbi viaali sulguri ja süstige 10ml steriilset süstevett. b) Tõmmake nõel välja ja loksutage viaali, et saada läbipaistev lahus.

c) Pärastravimi lahustumist sisestage õhku väljutav nõel läbi viaali sulguri, et sisemist rõhku langetada (see on oluline preparaadi steriilsuse säilitamiseks). 2. Lõplik infusioonilahuse(tseftasidiimi lõppkontsentratsioon peab olema 8...40mg/ml) valmistamine. a) Infusioonikotis: lahjendage manustamiskõlblikuks muudetud lahust edasi, viies sobiva arvutusliku koguse lahust infusioonikotti, mis sisaldab mõnda alljärgnevat lahust: 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevesi, 50mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus või Ringeri laktaadilahus. b) Infusioonisüstlas: lahjendage lahust edasi, viies sobiva arvutusliku koguse lahust koos piisava koguse lahjendiga (9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevesi või 50mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus) infusioonisüstlasse.

Vt allpool tabel8.

Tabel8. Zavicefta täiskasvanute ja laste annuste ettevalmistamine INFUSIOONIKOTIS või INFUSIOONISÜSTLAS Zavicefta Lahjendatud viaalist Lõplik maht Lõplik maht annus tõmmatav kogus infusioonikotis2 infusioonisüstlas3 (tseftasidiim)1 2g kogu sisu (ligikaudu 12ml) 50...250ml 50ml 1g 6ml 25...125ml 25...50ml 0,75g 4,5ml 19...93ml 19...50ml Kõik teised Maht (ml) arvutatud nõutava annused annuse järgi: 1Põhineb ainult tseftasidiimi komponendil. 2Lahjendada tseftasidiimi lõpliku kontsentratsioonini 8mg/ml; selle lahuse kasutusaegne stabiilsus on kuni 12tundi temperatuuril 2…8°C ja seejärel kuni 4tundi temperatuuril kuni 25°C (st lahjendada tseftasidiimi 2g annus 250ml-s, tseftasidiimi 1g annus 125ml-s, tseftasidiimi 0,75g annus 93ml-s jne). Kõigil teistel tseftasidiimi kontsentratsioonidel (>8…40mg/ml) on kasutusaegne stabiilsus kuni 4tundi temperatuuril kuni 25°C. 3Lahjendada tseftasidiimi lõpliku kontsentratsioonini ≥8mg/ml kuni 40mg/ml; selle lahuse kasutusaegne stabiilsus on kuni 6tundi temperatuuril kuni 25°C. Lapsed vanuses 3…12kuud MÄRKUS. Alljärgnev protseduur kirjeldab tseftasidiimi 20mg/ml lõppkontsentratsiooniga infusioonilahuse (sobiv enamikus olukordades) valmistamise etappe. Võib valmistada ka teise kontsentratsiooniga lahuseid, kuid tseftasidiimi lõppkontsentratsioon peab olema vahemikus 8...40mg/ml. 1. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse (167,3mg/mltseftasidiimi) valmistamine. a) Sisestage süstlanõel läbi viaali sulguri ja süstige 10ml steriilsetsüstevett. b) Tõmmake nõel välja ja loksutage viaali, et saada läbipaistev lahus. c) Pärastravimi lahustumist sisestage õhku väljutav nõel läbi viaali sulguri, et sisemist rõhku langetada (see on oluline toote steriilsuse säilitamiseks). 2. Valmistage lõplik infusioonilahustseftasidiimi lõppkontsentratsiooniga 20mg/ml. a) Lahjendage manustamiskõlblikuks muudetud lahust edasi, viies sobiva arvutusliku koguse manustamiskõlblikuks muudetud lahust koos piisava koguse lahjendiga (9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevesi või 50mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus) infusioonisüstlasse.

b) Arvutuste kontrollimiseks vt tabel9, 10 või 11. Näidatud väärtused on ligikaudsed, sest vajalik võib olla ümardamine sobiva suurusega süstla lähima gradatsiooniühikuni. Pidage meeles, et tabelid EI SISALDA kõiki võimalikke arvutuslikke annuseid, aga neid saab kasutada ligikaudse koguse leidmiseks, et kinnitada arvutuslikult saadud tulemused.

Tabel9. Zavicefta ettevalmistamine (tseftasidiimi lõppkontsentratsioon 20mg/ml) lastel vanuses 3…12kuud, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on >50ml/min / 1,73m2 Vanus ja Kehakaal Annus Viaalist tõmmatav Segamiseks Zavicefta (kg) (mg tseftasidiimi) manustamiskõlblikuks lisatava lahjendi annus (mg/kg)1 muudetud lahuse kogus kogus (ml) 6...12kuud 5 250 1,5 11 50mg/kg 7 350 2,1 15 tseftasidiimi 3...<6kuud 4 160 1 7,4 40mg/kg 6 240 1,4 10 tseftasidiimi 1 Põhineb ainult tseftasidiimi komponendil. Tabel10. Zavicefta ettevalmistamine (tseftasidiimi lõppkontsentratsioon 20mg/ml) lastel vanuses 3…12kuud, kelle CrCl on 31...50ml/min / 1,73m2 Vanus ja Zavicefta Kehakaal Annus Segamiseks lisatava annus (kg) (mg tseftasidiimi) lahjendi kogus (ml) (mg/kg)1 6…12kuud 5 125 0,75 5,5 6 150 0,9 6,6 25mg/kg 7 175 1 7,4 tseftasidiimi 8 200 1,2 8,8 9 225 1,3 9,6 10 250 1,5 11 11 275 1,6 12 12 300 1,8 13 3…<6kuud 4 80 0,48 3,5 5 100 0,6 4,4 20mg/kg 6 120 0,72 5,3 tseftasidiimi 7 140 0,84 6,2 8 160 1 7,4 9 180 1,1 8,1 10 200 1,2 8,8 1 Põhineb ainult tseftasidiimi komponendil.

Tabel11. Zavicefta ettevalmistamine (tseftasidiimi lõppkontsentratsioon 20mg/ml) lastel vanuses 3…12kuud, kelle CrCl on 16...30ml/min / 1,73m2 Vanus ja Zavicefta Kehakaal Annus Segamiseks lisatava annus (kg) (mg tseftasidiimi) lahjendi kogus (ml) (mg/kg)1 5 93,75 0,56 4,1 6 112,5 0,67 4,9 6…12kuud 7 131,25 0,78 5,7 8 150 0,9 6,6 18,75mg/kg 9 168,75 1 7,4 tseftasidiimi 10 187,5 1,1 8,1 11 206,25 1,2 8,8 12 225 1,3 9,6 4 60 0,36 2,7 5 75 0,45 3,3 3…<6kuud 6 90 0,54 4 7 105 0,63 4,6 15mg/kg 8 120 0,72 5,3 tseftasidiimi 9 135 0,81 6 10 150 0,9 6,6 1 Põhineb ainult tseftasidiimi komponendil. Lapsed sünnist (sh enneaegsed vastsündinud) kuni <3kuu vanuseni MÄRKUS. Alljärgnev protseduur kirjeldab lastele sünnist (sh enneaegsed vastsündinud) kuni <3kuu vanuseni alla 250mg annuste manustamisteks sobiva tseftasidiimi 10mg/ml lõppkontsentratsiooniga infusiooni lähtelahuse valmistamise etappe. Valmistada võib ka teistsuguse kontsentratsiooniga lahuseid, kuid tseftasidiimi lõplik kontsentratsioon peab olema 8…40mg/ml.

1. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse (167,3mg/mltseftasidiimi) valmistamine

a) Sisestage süstlanõel läbi viaali sulguri ja süstige 10ml steriilset süstevett. b) Tõmmake nõel välja ja loksutage viaali, et saada läbipaistev lahus. c) Pärastravimi lahustumist sisestage õhku väljutav nõel läbi viaali sulguri, et sisemist rõhku langetada (see on oluline preparaadi steriilsuse säilitamiseks). 2. Infusiooni lõpliku lähtelahuse(tseftasidiimi lõppkontsentratsioon 10mg/ml) valmistamine. a) Lahjendage manustamiskõlblikuks muudetud lahust veelgi, viies 3ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust infusioonikotti või -süstlasse, mis sisaldab 47ml lahjendit (9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus või 50mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus), et saada lõppmaht 50ml. b) Segage korralikult (nt pöörake infusioonikotti ettevaatlikult ümber või süstige lahust ettevaatlikult vähemalt 5korda edasi-tagasi ühest süstlast teise, kasutades süstlaliitmikku). c) Viige vajalik kogus tseftasidiimi 10mg/mllähtelahust infusioonisüstlasse. Allpool tabelist12 leiate infusioonisüstlasse viidavad lähtelahuse manustamiseks ette nähtud kogused. Näidatud väärtusedon ligikaudsed, sest vajalik võib olla ümardamine sobiva suurusega süstla lähima gradatsioonitähiseni. Pange tähele, et tabelid EI SISALDA kõiki võimalikke välja arvutatud annuseid, kuid neid võib kasutada koguse ligikaudseks hindamiseks eesmärgiga kontrollida arvutuslikku tulemust. Tabel12. Zavicefta annustamine lastele sünnist (sh enneaegsed vastsündinud) kuni vanuseni <3kuud, kasutades Zavicefta 50ml lähtelahust (tseftasidiimi lõppkontsentratsioon 10mg/ml), mis on valmistatud viaalis manustamiskõlblikuks muudetud 3ml lahusest ja lisatud 47ml lahjendile.

Vanus ja Zavicefta annus (mg/kg)1 Kehakaal Annus (mg 10mg/ml Ajaline vastsündinu (gestatsioonivanus 3 90 9 ≥37nädalat) vanuses >28päeva kuni 3,5 105 10,5 <3kuud 4 120 12 enneaegne vastsündinu (ema viimasest 6 180 18 menstruatsioonist >44 kuni <53nädalat) 30mg/kg tseftasidiimi Ajaline vastsündinu (gestatsioonivanus 1,6 32 3,2 ≥37nädalat) sünnist kuni vanuseni 1,8 36 3,6 ≤28päeva 2 40 4 enneaegsed vastsündinud ja imikud (ema viimasest menstruatsioonist 26 kuni ≤44nädalat) 20mg/kg tseftasidiimi 1Põhineb ainult tseftasidiimi komponendil.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1109/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. juuni 2016

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

ACS Dobfar S.p.A Via A. Fleming 2 Verona 37135 Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZAVICEFTA 2g/0,5g infusioonilahuse kontsentraadi pulber ceftazidimum/avibactamum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab tseftasidiimpentahüdraati, mis vastab 2grammile tseftasidiimile, ja naatriumavibaktaami, mis vastab 0,5grammile avibaktaamile.

3. ABIAINED

Ravim on suure naatriumisisaldusega (lisateave vt pakendi infoleht).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 10 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Enne kasutamist lahjendada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1109/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ZAVICEFTA 2g/0,5g kontsentraadi pulber ceftazidimum/avibactamum IV

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

tseftasidiim 2g/avibaktaam 0,5g

6. MUU