Näidustus: Zejula on näidustatud - monoteraapiana kaugelearenenud epiteliaalse (FIGO III ja IV staadium) madalalt diferentseerunud munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähi säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tekkinud (täielik või osaline) ravivastus esmavaliku plaatinapõhise keemiaravi läbimise järgselt; - monoteraapiana plaatinatundliku retsidiveerunud madalalt diferentseerunud seroosse epiteliaalse munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähi säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tekkinud (täielik või osaline) ravivastus plaatinapõhisele keemiaravile.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Zejula ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Zejula ja kuidas see toimib Zejula sisaldab toimeainena nirapariibi. Nirapariib on PARP inhibiitori tüüpi vähiravim. PARP inhibiitorid blokeerivad ensüümi nimetusega polü[adenosiindifosfaatriboos]polümeraas (PARP). PARP aitab parandada kahjustatud DNA-d, seega selle blokeerimisel ei saa vähirakkude DNA-d parandada. Selle tulemusena kasvajarakud hävivad, mis aitab vähki piirata.

Milleks Zejula’t kasutatakse Zejula’t kasutatakse täiskasvanud naistel munasarjade, munajuhade (munasarju emakaga ühendavad naiste reproduktiivsüsteemi osad) või kõhukelme (kõhuseina kattev kile) vähi raviks.

Zejula’t kasutatakse vähi raviks, mis on:

• allunud esimesele plaatinapõhisele keemiaravile, või
• tagasi tulnud (retsidiveerunud) pärast varasemale tavapärasele plaatinapõhisele keemiaravile allumist.

2. Mida on vaja teada enne Zejula kasutamist

Zejula’t ei tohi võtta

• kui olete nirapariibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega enne selle ravimi kasutamist või kasutamise ajal järgmistel juhtudel:

Vererakkude vähesus Zejula vähendab teie vererakkude arvu, näiteks teie vere punaliblede arvu (aneemia), vere valgeliblede arvu (neutropeenia) või trombotsüütide arvu (trombotsütopeenia). Teid tuleb jälgida tunnuste ja

sümptomite suhtes, nagu palavik või infektsioon ja ebanormaalne verevalumite või verejooksude tekkimine (lisateavet vt lõik 4). Arst teeb teile kogu ravi jooksul regulaarselt vereanalüüse. Müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia Harvadel juhtudel võib vererakkude vähesus olla tõsisemate luuüdihäirete, näiteks müelodüsplastilise sündroomi või ägeda müeloidleukeemia tunnus. Arst võib teha teile nende probleemide kontrollimiseks luuüdi analüüsi.

Kõrge vererõhk Zejula võib põhjustada vererõhu tõusu, mis võib olla mõnel juhul raske. Arst mõõdab teil kogu ravi jooksul regulaarselt vererõhku. Vajaduse korral võib ta määrata teile kõrge vererõhu ravimeid ja kohandada teie Zejula annust. Teie arst võib soovitada teil kodus jälgida vererõhku ja anda soovituse arstiga ühenduse võtmiseks, kui vererõhk tõuseb.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) Zejula’ga on seostatud harvaesinevat neuroloogilist kõrvaltoimet, mida nimetatakse PRES-iks. Kui teil esinevad peavalu, nägemisteravuse muutused, segasus või krambid koos kõrge vererõhuga või ilma, võtke palun ühendust oma arstiga.

Lapsed ja noorukid Alla 18 aasta vanused lapsed ja noorukid ei tohi Zejula’t kasutada. Zejula ohutus ja efektiivsus ei ole selles vanuserühmas tõestatud.

Muud ravimid ja Zejula Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Zejula võib mõjutada teiste ravimite toimet. Eriti tähtis on mainida kõiki ravimeid, mis sisaldavad toimeainet metformiini (kasutatakse veresuhkru taseme langetamiseks), sest teie arstil võib olla vaja kohandada metformiini annust.

Rasedus Zejula’t ei tohi võtta raseduse ajal, sest see võib kahjustada teie last. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Kui olete viljakas eas naine, peate kasutama Zejula võtmise ajal ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Arst palub teil enne ravi alustamist rasedustestiga kinnitada raseduse puudumist. Kui rasestute Zejula kasutamise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga. Imetamine Zejula’t ei tohi kasutada imetamise ajal, sest ei ole teada, kas see eritub rinnapiima. Peate lõpetama imetamise enne ravi alustamist Zejula’ga ning ei tohi seda uuesti alustada enne 1 kuu möödumist viimase annuse võtmisest. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Zejula võtmise ajal võite tunda nõrkust, hajevilolekut, väsimust või pearinglust ning see võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik.

Zejula sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Zejula sisaldab tartrasiini (E 102) See võib tekitada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Zejula’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Esimesele plaatinapõhisele keemiaravile allunud munasarjavähk Soovitatav algannus on 200 mg (kaks 100 mg kapslit) korraga üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kui kaalute enne ravi alustamist ≥ 77 kg ja teie trombotsüütide arv on ≥ 150 000/μl, on soovitatav algannus 300 mg (kolm 100 mg kapslit), korraga üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma.

Tagasi tulnud (retsidiveerunud) munasarjavähk Soovitatav algannus on 300 mg (kolm 100 mg kapslit) korraga üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma.

Võtke Zejula’t iga päev ligikaudu samal ajal. Zejula võtmine enne magamaminekut võib aidata teil iiveldust vähendada.

Kui teil on probleeme maksaga, võib arst kohandada teie algannust.

Neelake kapslid vähese veega tervelt alla. Ärge kapsleid närige ega purustage. See tagab ravimi nii tõhusa toime kui võimalik.

Kõrvaltoimete tekkimisel (nagu iiveldus, väsimus, ebanormaalsed verejooksud/verevalumid, aneemia) võib arst soovitada teil annust vähendada.

Arst kontrollib teid regulaarselt ja üldjuhul jätkate Zejula võtmist, kuni sellest on kasu ja kuni ei teki vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Kui te võtate Zejula’t rohkem kui ette nähtud Kui võtate ettenähtud annusest suurema annuse, pöörduge kohe arsti poole.

Kui te unustate Zejula’t võtta Ärge võtke täiendavat annust, kui annus jäi vahele või oksendate pärast Zejula võtmist. Järgmine annus võtke tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Öelge kohe oma arstile, kui märkate ükskõik millist järgmist tõsist kõrvaltoimet, sest võite vajada kiiresti ravi:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Vigastuse korral tavalisest kauem püsiv verevalum või verejooks – need võivad näidata trombotsüütide vähesust veres (trombotsütopeenia).
• Hingeldus, tugev väsimustunne, naha kahvatus või südametegevuse kiirenemine võivad olla vere punaliblede vähesuse (aneemia) tunnused.
• Palavik või infektsioon – vere valgeliblede vähesus (neutropeenia) võib suurendada teil infektsioonide tekkimise ohtu. Selle tunnusteks võivad olla palavik, külmavärinad, nõrkustunne või segasus, köha, valu või kõrvetustunne urineerimisel. Mõni infektsioonidest võib olla tõsine ja lõppeda surmaga.
• Vere valgeliblede arvu vähenemine (leukopeenia).

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• Allergiline reaktsioon (kaasa arvatud raske allergiline reaktsioon, mis võib olla eluohtlik). Nähtudeks on ümbritsevast kõrgem ja sügelev lööve (nõgestõbi) ning turse, mõnikord näo- või suupiirkonna turse (angioödeem), mis põhjustab hingamisraskust, ning kollaps või teadvusekadu.
• Väike vererakkude arv luuüdi häire või luuüdist alguse saanud verevähi tõttu, milleks on „müelodüsplastiline sündroom“ (MDS) või „äge müeloidleukeemia“ (ÄML).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• Palavik koos valgete vereliblede arvu vähenemisega (febriilne neutropeenia);
• Vere puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähesus (pantsütopeenia).

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• ootamatu vererõhu tõus, mis võib olla meditsiiniline hädaolukord ja põhjustada elundite kahjustust

või olla eluohtlik.

• neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks on krambid, peavalu, segasus ja muutused

nägemisteravuses (pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom või PRES), mis on meditsiiniline hädaolukord ja võib põhjustada elundite kahjustust või olla eluohtlik.

Muude kõrvaltoimete tekkimisel pidage nõu arstiga. Need võivad olla:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• iiveldus;

• vere valgeliblede vähesus;
• vereliistakute vähesus;
• vere punaliblede vähesus (aneemia);
• väsimus;
• nõrkustunne;
• kõhukinnisus;
• oksendamine;
• kõhuvalu;
• unetus;
• peavalu;
• isu vähenemine;
• eritis ninast või kinnine nina;
• kõhulahtisus;
• hingeldus;
• seljavalu;
• liigesevalu;
• kõrge vererõhk;
• seedehäire (düspepsia);
• pearinglus;
• köha;
• kuseteede infektsioon;
• südamepekslemine (nagu süda jätaks lööke vahele või lööks tavalisest tugevamini).

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• valguse toimel tekkivad päikesepõletusele sarnanevad reaktsioonid;
• jalalabade, pahkluupiirkonna, säärte ja/või käelabade tursed;
• vere madal kaaliumitase;
• suu ja nina ning kopsude vaheliste hingamisteede põletik või turse, bronhiit;
• kõhupiirkonna paisumistunne;
• muretsemine, närvilisus või rahutus;
• kurbusetunne, depressioon;

• ninaverejooks;
• kaalulangus;
• lihasevalu;
• keskendumise, arusaamise, mälu ja mõtlemise häire (kognitiivne häire);
• silma sidekesta põletik;
• südametegevuse kiirenemine, mis võib põhjustada pearinglust, valu rindkeres või õhupuudust;
• suukuivus;
• suu ja/või seedetrakti põletik;
• lööve;
• vereanalüüsi näitude tõus;
• kõrvalekalded vereanalüüsides;
• ebatavaline maitse suus.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• segasusseisund;
• kopsupõletik, mis võib põhjustada hingeldust ja hingamisraskust (mittenakkuslik pneumoniit).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Zejula’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Zejula sisaldab

• Toimeaine on nirapariib. Üks kõvakapsel sisaldab nirapariibtosülaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg nirapariibile.

• Teised koostisosad (abiained) on: Kapsli sisu: magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat. Kapsli kest: titaandioksiid (E 171), želatiin, briljantsinine FCF (E 133), erütrosiin (E 127), tartrasiin (E 102). Trükitint: šellak (E 904), propüleenglükool (E 1520), kaaliumhüdroksiid (E 525), must raudoksiid (E 172), naatriumhüdroksiid (E 524), povidoon (E 1201) ja titaandioksiid (E 171).

See ravim sisaldab laktoosi ja tartrasiini (lisateavet vt lõik 2).

Kuidas Zejula välja näeb ja pakendi sisu

Zejula kõvakapslitel on valge läbipaistmatu korpus ja purpurpunane läbipaistmatu kaas. Valgele

läbipaistmatule kapslikorpusele on trükitud musta tindiga „100 mg“ ja purpurpunasele kapslikaanele on trükitud valge tindiga „Niraparib“. Kapslites on valge kuni valkjas pulber. Kõvakapslid on pakitud üheannuselistesse blisterpakenditesse, milles on

• 84 × 1 kõvakapslit
• 56 × 1 kõvakapslit
• 28 × 1 kõvakapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

Tootja GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België /Belgique/Belgien Lietuva GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Tel: + 370 80000334

България Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország GlaxoSmithKline, s.r.o. GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 420 222 001 111 Tel.: + 36 80088309 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Danmark Malta GlaxoSmithKline Pharma A/S GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tlf.: + 45 36 35 91 00 Tel: + 356 80065004 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG GlaxoSmithKline BV Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 Tel: + 31 (0)33 2081100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline AS Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα Österreich GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0 España Polska GlaxoSmithKline, S.A. GSK Services Sp. z o.o. Tel: + 34 900 202 700 Tel.: + 48 (0)22 576 9000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Laboratoire GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 Tel: + 351 21 412 95 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: +385 800787089 Tel: + 40 800672524

Ireland Slovenija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. GlaxoSmithKline Trading Services Limited Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 800500589

Italia Suomi/Finland GlaxoSmithKline S.p.A. GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 7741111 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος Sverige GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline AB Τηλ: + 357 80070017 Tel: + 46 (0)8 638 93 00 Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045

Infoleht on viimati uuendatud MM/YYYY

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Zejula ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Zejula ja kuidas see toimib Zejula sisaldab toimeainena nirapariibi. Nirapariib on PARP inhibiitori tüüpi vähiravim. PARP inhibiitorid blokeerivad ensüümi nimetusega polü[adenosiindifosfaatriboos]polümeraas (PARP). PARP aitab parandada kahjustatud DNA-d, seega selle blokeerimisel ei saa vähirakkude DNA-d parandada. Selle tulemusena kasvajarakud hävivad, mis aitab vähki piirata.

Milleks Zejula’t kasutatakse Zejula’t kasutatakse täiskasvanud naistel munasarjade, munajuhade (munasarju emakaga ühendavad naiste reproduktiivsüsteemi osad) või kõhukelme (kõhuseina kattev kile) vähi raviks.

Zejula’t kasutatakse vähi raviks, mis on:

• allunud esimesele plaatinapõhisele keemiaravile, või
• tagasi tulnud (retsidiveerunud) pärast varasemale tavapärasele plaatinapõhisele keemiaravile allumist.

2. Mida on vaja teada enne Zejula kasutamist

Zejula’t ei tohi võtta

• kui olete nirapariibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega enne selle ravimi kasutamist või kasutamise ajal järgmistel juhtudel:

Vererakkude vähesus Zejula vähendab teie vererakkude arvu, näiteks teie vere punaliblede arvu (aneemia), vere valgeliblede arvu (neutropeenia) või trombotsüütide arvu (trombotsütopeenia). Teid tuleb jälgida tunnuste ja

sümptomite suhtes, nagu palavik või infektsioon ja ebanormaalne verevalumite või verejooksude tekkimine (lisateavet vt lõik 4). Arst teeb teile kogu ravi jooksul regulaarselt vereanalüüse. Müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia Harvadel juhtudel võib vererakkude vähesus olla tõsisemate luuüdihäirete, näiteks müelodüsplastilise sündroomi või ägeda müeloidleukeemia tunnus. Arst võib teha teile nende probleemide kontrollimiseks luuüdi analüüsi.

Kõrge vererõhk Zejula võib põhjustada vererõhu tõusu, mis võib olla mõnel juhul raske. Arst mõõdab teil kogu ravi jooksul regulaarselt vererõhku. Vajaduse korral võib ta määrata teile kõrge vererõhu ravimeid ja kohandada teie Zejula annust. Teie arst võib soovitada teil kodus jälgida vererõhku ja anda soovituse arstiga ühenduse võtmiseks, kui vererõhk tõuseb.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) Zejula’ga on seostatud harvaesinevat neuroloogilist kõrvaltoimet, mida nimetatakse PRES-iks. Kui teil esinevad peavalu, nägemisteravuse muutused, segasus või krambid koos kõrge vererõhuga või ilma, võtke palun ühendust oma arstiga.

Lapsed ja noorukid Alla 18 aasta vanused lapsed ja noorukid ei tohi Zejula’t kasutada. Zejula ohutus ja efektiivsus ei ole selles vanuserühmas tõestatud.

Muud ravimid ja Zejula Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Zejula võib mõjutada teiste ravimite toimet. Eriti tähtis on mainida kõiki ravimeid, mis sisaldavad toimeainet metformiini (kasutatakse veresuhkru taseme langetamiseks), sest teie arstil võib olla vaja kohandada metformiini annust.

Rasedus Zejula’t ei tohi võtta raseduse ajal, sest see võib kahjustada teie last. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Kui olete viljakas eas naine, peate kasutama Zejula võtmise ajal ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Arst palub teil enne ravi alustamist rasedustestiga kinnitada raseduse puudumist. Kui rasestute Zejula kasutamise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga. Imetamine Zejula’t ei tohi kasutada imetamise ajal, sest ei ole teada, kas see eritub rinnapiima. Peate lõpetama imetamise enne ravi alustamist Zejula’ga ning ei tohi seda uuesti alustada enne 1 kuu möödumist viimase annuse võtmisest. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Zejula võtmise ajal võite tunda nõrkust, hajevilolekut, väsimust või pearinglust ning see võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik.

Zejula sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Zejula’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Esimesele plaatinapõhisele keemiaravile allunud munasarjavähk Soovitatav algannus on 200 mg (kaks 100 mg tabletti) korraga üks kord ööpäevas, ilma toiduta (vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki) või koos kerge einega. Kui kaalute enne ravi alustamist ≥ 77 kg ja teie trombotsüütide arv on ≥ 150 000/μl, on soovitatav algannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) korraga üks kord ööpäevas, ilma toiduta (vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki) või koos kerge einega.

Tagasi tulnud (retsidiveerunud) munasarjavähk Soovitatav algannus on 300 mg (kolm 100 mg tabletti) korraga üks kord ööpäevas, ilma toiduta (vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki) või koos kerge einega.

Võtke Zejula’t iga päev ligikaudu samal ajal. Zejula võtmine enne magamaminekut võib aidata teil iiveldust vähendada.

Kui teil on probleeme maksaga, võib arst kohandada teie algannust.

Kõrvaltoimete tekkimisel (nagu iiveldus, väsimus, ebanormaalsed verejooksud/verevalumid, aneemia) võib arst soovitada teil annust vähendada.

Arst kontrollib teid regulaarselt ja üldjuhul jätkate Zejula võtmist, kuni sellest on kasu ja kuni ei teki vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Kui te võtate Zejula’t rohkem kui ette nähtud Kui võtate ettenähtud annusest suurema annuse, pöörduge kohe arsti poole.

Kui te unustate Zejula’t võtta Ärge võtke täiendavat annust, kui annus jäi vahele või oksendate pärast Zejula võtmist. Järgmine annus võtke tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Öelge kohe oma arstile, kui märkate ükskõik millist järgmist tõsist kõrvaltoimet, sest võite vajada kiiresti ravi:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Vigastuse korral tavalisest kauem püsiv verevalum või verejooks – need võivad näidata trombotsüütide vähesust veres (trombotsütopeenia).
• Hingeldus, tugev väsimustunne, naha kahvatus või südametegevuse kiirenemine võivad olla vere punaliblede vähesuse (aneemia) tunnused.
• Palavik või infektsioon – vere valgeliblede vähesus (neutropeenia) võib suurendada teil infektsioonide tekkimise ohtu. Selle tunnusteks võivad olla palavik, külmavärinad, nõrkustunne või segasus, köha, valu või kõrvetustunne urineerimisel. Mõni infektsioonidest võib olla tõsine ja lõppeda surmaga.
• Vere valgeliblede arvu vähenemine (leukopeenia).

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• Allergiline reaktsioon (kaasa arvatud raske allergiline reaktsioon, mis võib olla eluohtlik). Nähtudeks on ümbritsevast kõrgem ja sügelev lööve (nõgestõbi) ning turse, mõnikord näo- või suupiirkonna turse (angioödeem), mis põhjustab hingamisraskust, ning kollaps või teadvusekadu.
• Väike vererakkude arv luuüdi häire või luuüdist alguse saanud verevähi tõttu, milleks on „müelodüsplastiline sündroom“ (MDS) või „äge müeloidleukeemia“ (ÄML).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• Palavik koos valgete vereliblede arvu vähenemisega (febriilne neutropeenia);
• Vere puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähesus (pantsütopeenia).

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• ootamatu vererõhu tõus, mis võib olla meditsiiniline hädaolukord ja põhjustada elundite kahjustust

või olla eluohtlik

• neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks on krambid, peavalu, segasus ja muutused

nägemisteravuses (pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom või PRES), mis on meditsiiniline hädaolukord ja võib põhjustada elundite kahjustust või olla eluohtlik.

Muude kõrvaltoimete tekkimisel pidage nõu arstiga. Need võivad olla:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• iiveldus
• vere valgeliblede vähesus
• vereliistakute vähesus
• vere punaliblede vähesus (aneemia)
• väsimus
• nõrkustunne
• kõhukinnisus
• oksendamine
• kõhuvalu
• unetus
• peavalu
• isu vähenemine
• eritis ninast või kinnine nina
• kõhulahtisus
• hingeldus
• seljavalu
• liigesevalu
• kõrge vererõhk
• seedehäire (düspepsia)
• pearinglus
• köha
• kuseteede infektsioon
• südamepekslemine (nagu süda jätaks lööke vahele või lööks tavalisest tugevamini)

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• valguse toimel tekkivad päikesepõletusele sarnanevad reaktsioonid
• jalalabade, pahkluupiirkonna, säärte ja/või käelabade tursed
• vere madal kaaliumitase
• suu ja nina ning kopsude vaheliste hingamisteede põletik või turse, bronhiit
• kõhupiirkonna paisumistunne
• muretsemine, närvilisus või rahutus
• kurbusetunne, depressioon
• ninaverejooks
• kaalulangus
• lihasvalu

• keskendumise, arusaamise, mälu ja mõtlemise häire (kognitiivne häire)
• silma sidekesta põletik
• südametegevuse kiirenemine, mis võib põhjustada pearinglust, valu rindkeres või õhupuudust
• suukuivus
• suu ja/või seedetrakti põletik
• lööve
• vereanalüüsi näitude tõus
• kõrvalekalded vereanalüüsides
• ebatavaline maitse suus

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• segasusseisund
• kopsupõletik, mis võib põhjustada hingeldust ja hingamisraskust (mittenakkuslik pneumoniit).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Zejula’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, et kaitsta tablette vee imendumise eest kõrge niiskuse tingimustes.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Zejula sisaldab

• Toimeaine on nirapariib. Üks tablett sisaldab nirapariibtosülaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg nirapariibile.
• Teised koostisained (abiained) on: Tableti sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos (E 460), povidoon (E 1201), kolloidne hüdreeritud ränidioksiid. Tableti kate: polüvinüülalkohol (E 1203), titaandioksiid (E 171), makrogool (E 1521), talk (E 553b), must raudoksiid (E 172).

See ravim sisaldab laktoosi (lisateavet vt lõik 2).

Kuidas Zejula välja näeb ja pakendi sisu

Zejula 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on hallid, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „100“ ja teisele küljele “Zejula“.

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakitud blisterpakenditesse või lastekindlatesse blisterpakenditesse, milles on

• 84 õhukese polümeerikattega tabletti
• 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

Tootja GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

Millmount Healthcare Ltd. Block 7, North North Business Campus, Stamullen, Co Meath Iirimaa

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België /Belgique/Belgien Lietuva GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Tel: + 370 80000334

България Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien Česká republika Magyarország GlaxoSmithKline, s.r.o. GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 420 222 001 111 Tel.: + 36 80088309 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta GlaxoSmithKline Pharma A/S GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tlf.: + 45 36 35 91 00 Tel: + 356 80065004 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG GlaxoSmithKline BV Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 Tel: + 31 (0)33 2081100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline AS Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα Österreich GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0

España Polska GlaxoSmithKline, S.A. GSK Services Sp. z o.o. Tel: + 34 900 202 700 Tel.: + 48 (0)22 576 9000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Laboratoire GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 Tel: + 351 21 412 95 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: +385 800787089 Tel: + 40 800672524

Ireland Slovenija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. GlaxoSmithKline Trading Services Limited Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 800500589

Italia Suomi/Finland GlaxoSmithKline S.p.A. GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 7741111 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος Sverige GlaxoSmithKline Trading Services Limited GlaxoSmithKline AB Τηλ: + 357 80070017 Tel: + 46 (0)8 638 93 00

Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045

Infoleht on viimati uuendatud MM/YYYY

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zejula 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab nirapariibtosülaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg nirapariibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kõvakapsel sisaldab 254,5 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Iga kõvakapsli kest sisaldab ka 0,0172 mg värvainet tartrasiini (E 102).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslil suurusega ligikaudu 22 mm × 8 mm on valge korpus, millele on trükitud musta tindiga „100 mg“, ja purpurpunane kaas, millele on trükitud valge tindiga „Niraparib“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zejula on näidustatud

• monoteraapiana kaugelearenenud epiteliaalse (FIGO III ja IV staadium) madalalt diferentseerunud munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähi säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tekkinud (täielik või osaline) ravivastus esmavaliku plaatinapõhise keemiaravi läbimise järgselt;
• monoteraapiana plaatinatundliku retsidiveerunud madalalt diferentseerunud seroosse epiteliaalse munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähi säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tekkinud (täielik või osaline) ravivastus plaatinapõhisele keemiaravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Zejula’ga peab alustama ja jälgima vähiravimite kasutamises kogenud arst. Annustamine

Munasarjavähi esmavaliku säilitusravi Zejula soovitatav annus on 200 mg (kaks 100 mg kapslit) üks kord ööpäevas. Kuid patsientidel kehakaaluga ≥ 77 kg ja ravieelse trombotsüütide arvuga ≥ 150 000/μl on Zejula soovitatav annus 300 mg (kolm 100 mg kapslit) üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Munasarjavähi retsidiivi säilitusravi Annuseks on kolm 100 mg kõvakapslit üks kord ööpäevas, mis vastab ööpäevasele koguannusele 300 mg.

Patsiendil tuleb soovitada võtta annus iga päev ligikaudu samal ajal. Iiveldust võib aidata vähendada manustamine enne magamaminekut.

Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või toksilisuse avaldumiseni. Vahelejäänud annus Annuse vahelejäämisel peab patsient võtma järgmise annuse tavalisel järgmisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Soovitatavad annuse modifikatsioonid on loetletud tabelites 1, 2 ja 3.

Üldiselt on soovitatav esimest korda ravi katkestada (kuid mitte rohkem kui 28 järjestikuseks päevaks) kuni patsiendi kõrvaltoime kadumiseni ning alustada siis ravi uuesti sama annusega. Kõrvaltoime kordumisel on soovitatav ravi katkestada ja seejärel jätkata väiksema annusega. Kui kõrvaltoimed püsivad ka pärast 28-päevast annustamise katkestamist, on soovitatav Zejula kasutamine lõpetada. Kui sellise annustamise katkestamise ja vähendamise teel ei ole võimalik kõrvaltoimeid vähendada, on soovitatav Zejula kasutamine lõpetada.

Tabel 1. Annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral Algannus 200 mg 300 mg

Esimene annuse 100 mg ööpäevas 200 mg ööpäevas (kaks vähendamine 100 mg kapslit) Teine annuse vähendamine Katkestada ravi Zejula’ga. 100 mg ööpäevasa (üks a Kui on vaja väiksemat annust kui 100 mg ööpäevas, tuleb ravi Zejula’ga katkestada.

Tabel 2. Annuse muutmine mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral Mittehematoloogiline CTCAE ≥ 3. astme raviga seotud Esmakordsel tekkimisel: kõrvaltoime, mille profülaktikat ei peeta võimalikuks või • Katkestada ravi Zejula’ga mis püsib hoolimata ravist maksimaalselt 28 päevaks või Raviga seotud CTCAE ≥ 3. astme kõrvaltoime, mis püsib Katkestada ravi. kauem kui 28 päeva patsiendil, kellele manustatakse Zejula’t 100 mg ööpäevas CTCAE = kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabel 3. Annuse muutmine hematoloogiliste kõrvaltoimete korral Ravi ajal Zejula’ga on täheldatud hematoloogilisi kõrvaltoimeid, eriti ravi algetapil. Seetõttu on soovitatav jälgida ravi esimesel kuul iga nädal vererakkude arvu (vere põhiuuring) ja vajaduse korral muuta annust. Pärast esimest kuud on soovitatav jälgida vererakkude arvu kord kuus ja seejärel perioodiliselt (vt lõik 4.4). Individuaalsete laborianalüüsi väärtuste põhjal võib olla vajalik teha vereanalüüse igal nädalal ka teisel kuul.

Vereülekannet või toetust hematopoeetilise kasvufaktoriga vajav hematoloogiline kõrvaltoime Trombotsüütide arv < 100 000/μl Neutrofiilide arv < 1000/µl või • Jätkata Zejula kasutamist vähendatud annusega (vt hemoglobiinitase < 8 g/dl tabel 1). Kinnitust leidnud müelodüsplastilise sündroomi või ägeda müeloidleukeemia diagnoos Munasarjavähi retsidiivi säilitusravi väikese kehakaaluga patsientidel Ligikaudu 25% patsientidest uuringus NOVA kaalusid alla 58 kg ning ligikaudu 25% patsientidest rohkem kui 77 kg. Väiksema kehakaaluga patsientide seas oli 3. või 4. astme kõrvaltoimete

esinemissagedus suurem (78%) kui suurema kehakaaluga patsientidel (53%). Ainult 13%-l väiksema kehakaaluga patsientidest püsis annus 300 mg ka pärast 3. tsüklit. Patsientidel kehakaaluga alla 58 kg võib algannusena kaaluda 200 mg kasutamist. Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole vajalik. Kliinilised andmed 75-aastaste või vanemate patsientide kohta on piiratud.

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega, hemodialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad; nendel patsientidel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (kas aspartaadi aminotransferaasi [ASAT] aktiivsus suurem normi ülemisest piirist [ULN] ja üldbilirubiin ≤ ULN või mis tahes ASAT aktiivsus ja üldbilirubiin > 1,0…1,5 x ULN) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (mis tahes ASAT aktiivsus ja üldbilirubiin > 1,5…3 x ULN) on Zejula soovitatav algannus 200 mg üks kord ööpäevas. Raske maksakahjustusega patsientide (mis tahes ASAT aktiivsus ja üldbilirubiin > 3 x ULN) kohta andmed puuduvad; nendel patsientidel tuleb ravimi kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Patsiendid, kelle sooritusvõime ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) järgi on 2 kuni 4 Patsientide kohta, kelle sooritusvõime ECOG järgi on 2 kuni 4, kliinilised andmed puuduvad.

Lapsed Zejula ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Väljapool heakskiidetud näidustusi on Zejula’t kombinatsioonis dostarlimabiga uuritud lastel vanuses 5 kuni alla 18 aasta, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne soliidtuumor, sealhulgas osteosarkoom ja neuroblastoom; kuid uuringuandmed olid piiratud ja uuringutulemused ei võimaldanud järeldada, et sellise kasutamise kasu kaalub üle riskid. Praegu kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Zejula on suukaudseks manustamiseks. Kapslid tuleb koos veega tervelt alla neelata. Kapsleid ei tohi närida ega purustada.

Zejula kapsleid võib manustada toidukordadest sõltumata (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Zejula’ga ravitud patsientidel on teatatud hematoloogilistest kõrvaltoimetest (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia) (vt lõik 4.8). Väikse kehakaalu või väiksema ravieelse trombotsüütide arvuga patsientidel võib olla suurem risk 3+ astme trombotsütopeenia tekkeks (vt lõik 4.2).

Täielik hemogramm on soovitatav teha esimesel kuul kord nädalas, seejärel järgmise 10 ravikuu jooksul teha analüüse kord kuus ja pärast seda on soovitatav perioodiline jälgimine kliiniliselt oluliste muutuste suhtes hematoloogilistes parameetrites ravi ajal (vt lõik 4.2).

Kui patsiendil tekib raske püsiv hematoloogiline toksilisus, sealhulgas pantsütopeenia, mis ei kao 28 päeva jooksul pärast annustamise katkestamist, tuleb ravi Zejula’ga lõpetada. Trombotsütopeenia tekkimise riski tõttu tuleb olla ettevaatlik teadaolevalt trombotsüütide arvu vähendavate hüübimisvastaste ainete ja ravimite kasutamisel (vt lõik 4.8).

Müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on Zejula’t monoteraapiaks või kombinatsiooniraviks saanud patsientidel täheldatud müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia juhtusid, kaasa arvatud surmlõppega juhtusid (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes oli Zejula’ga ravi kestus patsientidel enne müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia tekkimist 0,5 kuust kuni > 4,9 aastani. Need olid tüüpilised vähiraviga seotud sekundaarse müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia juhtumid. Kõik patsiendid olid saanud plaatinapõhise keemiaravi kuure ja paljud olid saanud ka muid DNA-d kahjustavaid aineid ja kiiritusravi. Mõnel patsiendil oli varem esinenud luuüdi supressiooni. Uuringus NOVA oli müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia esinemissagedus suurem gBRCAmut kohordis (7,4%) kui mitte-gBRCAmut kohordis (1,7%).

Müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia kahtluse või kauakestvate hematoloogiliste kõrvaltoimete korral tuleb patsient suunata täiendavateks uuringuteks hematoloogi konsultatsioonile. Kui kinnitust leiab müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia, tuleb ravi Zejula’ga lõpetada ja patsiendile määrata kohane ravi.

Hüpertensioon, sealhulgas hüpertensiivne kriis

Ravi ajal Zejula’ga on esinenud hüpertensiooni, sealhulgas hüpertensiivset kriisi (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Zejula’ga tuleb olemasolev hüpertensioon saada piisavalt kontrolli alla. Ravi ajal Zejula’ga tuleb esimesel aastal kahe kuu jooksul vähemalt kord nädalas ning seejärel üks kord kuus kontrollida vererõhku ja seejärel perioodiliselt. Sobivatel patsientidel võib kaaluda vererõhu jälgimist kodus ja öelda neile, et tuleb võtta ühendust arstiga, kui vererõhk tõuseb.

Hüpertensiooni tuleb ravida hüpertensioonivastaste ravimitega ning vajaduse korral kohandada Zejula annust (vt lõik 4.2). Kliinilises programmis mõõdeti patsiendil ravi ajal Zejula’ga vererõhku iga 28- päevase tsükli 1. päeval. Enamikul juhtudel raviti hüpertensiooni piisavalt tavapäraste hüpertensioonivastaste ravimitega koos Zejula annuse kohandamisega või ilma (vt lõik 4.2). Hüpertensiivse kriisi korral või meditsiiniliselt olulise hüpertensiooni tekkimisel, mida ei saa hüpertensioonivastase raviga piisavalt ravida, tuleb ravi Zejula’ga lõpetada. Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)

Zejula’t saavatel patsientidel on teatatud PRES-i tekkest (vt lõik 4.8). PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, millega võivad kaasneda kiirelt arenevad sümptomid, nagu krambihood, peavalu, muutunud vaimne staatus, nägemishäired, kortikaalne pimesus koos hüpertensiooniga või ilma. PRES- i diagnoos tuleb kinnitada aju kuvamisel eelistatult magnetresonantstomograafiaga (MRT).

PRES-i esinemisel on soovitatav Zejula manustamine lõpetada ja ravida spetsiifilisi sümptomeid, sh hüpertensiooni. Zejula’ga ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud PRES, ei ole teada.

Rasedus / rasestumisvastased vahendid

Zejula’t ei tohi kasutada raseduse ajal ega fertiilses eas naistel, kes ei ole nõus kasutama ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast Zejula viimase annuse saamist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kõik fertiilses eas naised peavad tegema enne ravi alustamist rasedustesti.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidelt saadud andmete põhjal võib raske maksakahjustusega patsientidel nirapariibi ekspositsioon suureneda ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Laktoos

Zejula kõvakapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Tartrasiin (E 102)

Ravim sisaldab tatrasiini (E 102), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Nirapariibi kasutamist samaaegselt vaktsiinide või immunosupressantidega ei ole uuritud.

Nirapariibi kasutamise kohta koos tsütotoksiliste ravimitega on andmed piiratud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nirapariibi kasutamisel koos vaktsiinide, immunosupressantide või teiste tsütotoksiliste ravimitega.

Farmakokineetilised koostoimed

Nirapariibiga ei ole kliinilisi koostoimete uuringuid läbi viidud.

Nirapariibi toime muudele ravimitele

CYP1A2 indutseerimine In vitro indutseerib nirapariib CYP1A2. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik nirapariibi kasutamisel koos toimeainetega, mille metabolism sõltub CYP1A2-st, ja eriti nendega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt klosapiin, teofülliin ja ropinirool).

Väljavoolu transporterite (P-glükoproteiini [P-gp], rinnavähi resistentsusvalgu [BCRP] ja MATE1/2K) inhibeerimine In vitro on nirapariib P-gp inhibiitor. Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei saa välistada, et nirapariib võib suurendada teiste P-gp poolt transporditavate ravimite, mis on tundlikud soolestiku P-gp inhibeerimise suhtes (nt dabigatraaneteksilaat), süsteemset ekspositsiooni. In vitro on nirapariib BCRP inhibiitor. Ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet BCRP substraatidega. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nirapariibi kasutamisel koos BCRP substraatidega (nt irinotekaan, rosuvastatiin, simvastatiin, atorvastatiin ja metotreksaat) süsteemse ekspositsiooni suurenemise ohu tõttu.

Nirapariib on MATE1 ja MATE2K inhibiitor in vitro. Nirapariibiga koosmanustamisel võib suureneda metformiini plasmakontsentratsioon. Kui metformiini saavatel patsientidel alustatakse või lõpetatakse ravi nirapariibiga, on soovitatav hoolikalt jälgida glükeemiat. Vajalikuks võib osutuda metformiini annuse kohandamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid naistel Fertiilses eas naised ei tohi ravi ajal rasestuda ega tohi olla ravi alustamisel rasedad. Kõik fertiilses eas naised peavad enne ravi alustamist tegema rasedustesti.

Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal Zejula’ga ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Nirapariibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole loomadel läbi viidud. Kuid nirapariibi toimemehhanismi arvestades võib see kahjustada rasedale manustamisel embrüot või loodet, sealhulgas avaldada embrüole letaalset ja teratogeenset toimet.

Zejula’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas nirapariib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Imetamine on vastunäidustatud Zejula kasutamise ajal ja 1 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta kliinilised andmed puuduvad. Rottidel ja koertel täheldati pöörduvat spermatogeneesi vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zejula mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Zejula’t kasutavatel patsientidel võib tekkida asteenia, kurnatus, pearinglus või keskendumisraskused. Nende sümptomite tekkimisel peavad patsiendid olema autojuhtimisel või masinate kasutamisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 10%-l Zejula’t monoteraapiaks saanud 851 patsiendist liidetud uuringutes PRIMA (algannusega kas 200 mg või 300 mg) ja NOVA, olid iiveldus, aneemia, trombotsütopeenia, kurnatus, kõhukinnisus, oksendamine, peavalu, unetus, trombotsüütide arvu vähenemine, neutropeenia, kõhuvalu, isu vähenemine, kõhulahtisus, düspnoe, hüpertensioon, asteenia, pearinglus, neutrofiilide arvu vähenemine, köha, artralgia, seljavalu, valgeliblede arvu vähenemine ja kuumahood.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed, mida esines > 1% (ravi ajal tekkimise sagedus), olid trombotsütopeenia ja aneemia.

Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgse järelelvalve alusel esines Zejula’t monoteraapiana kasutanud patsientidel järgmisi kõrvaltoimeid (vt tabel 4).

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad uuringute PRIMA ja NOVA kõrvaltoimete

koondandmetel (fikseeritud algannus 300 mg ööpäevas), kus patsientide ekspositsioon on teada, ja määratletakse järgmiselt: Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass Kõikide CTCAE astmete CTCAE 3. või 4. astme Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Aeg-ajalt Hea-, pahaloomulised ja Sage Sage täpsustamata kasvajad Müelodüsplastiline sündroom / Müelodüsplastiline sündroom / (sealhulgas tsüstid ja polüübid) äge müeloidleukeemiaa äge müeloidleukeemiaa Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Väga sage Immuunsüsteemi häired Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Sage Psühhiaatrilised häired Väga sage Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Väga sage Aeg-ajalt Südame häired Väga sage Vaskulaarsed häired Väga sage Sage

Organsüsteemi klass Kõikide CTCAE astmete CTCAE 3. või 4. astme Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Aeg-ajalt mediastiinumi häired Düspnoe, köha, nasofarüngiit Düspnoe, ninaverejooks, Seedetrakti häired Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Sage Aeg-ajalt kahjustused Valgustundlikkus, lööve Valgustundlikkus, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Aeg-ajalt kahjustused Seljavalu, artralgia Seljavalu, artralgia, müalgia Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha reaktsioonid Väsimus, asteenia Väsimus, asteenia Uuringud Sage Sage CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02. a Põhineb nirapariibi kliiniliste uuringute andmetel. Ei piirdu ainult ENGOT-OV16 monoteraapia pöörduuringul. b Hõlmab: ülitundlikkus, ravimülitundlikkus, anafülaktoidne reaktsioon, ravimlööve, angioödeem ja urtikaaria. c Hõlmab mäluhäiret, keskendumishäiret.

Täheldatud kõrvaltoimed patsientide rühmas, kellele ravieelse kehakaalu või trombotsüütide arvu alusel manustati Zejula’t algannuses 200 mg, olid sama sagedusega või harvemad võrreldes fikseeritud 300 mg algannuse rühmaga (tabel 4).

Täpsemaid andmeid trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia esinemissageduse kohta vt allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hematoloogilisi kõrvaltoimeid (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia), sealhulgas kliinilisi diagnoose ja/või laboratoorseid leide esines üldjuhul nirapariibiga ravi varases järgus ja nende esinemissagedus aja jooksul vähenes.

Uuringutes NOVA ja PRIMA olid Zejula’ga raviks sobivate patsientide ravieelsed hematoloogilised

algparameetrid järgmised: neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 1500 rakku/µl; trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/µl ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (NOVA) või ≥ 10 g/dl (PRIMA). Kliinilises programmis rakendati hematoloogiliste kõrvaltoimete käsitlemiseks laboratoorset jälgimist ja annuse muutmist (vt lõik 4.2). PRIMA uuringus Zejula’t saanud patsientidest, kellel Zejula algannus põhines ravieelsel kehakaalul või trombotsüütide arvul, täheldati ≥ 3. astme trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia langust vastavalt 48%-lt 21%-ni, 36%-lt 23%-ni ja 24%-lt 15%-ni patsientidest, võrreldes 300 mg algannust saava rühmaga. Ravi katkestamist trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia tõttu esines vastavalt 3%-l, 3%-l ja 2%-l patsientidest.

Trombotsütopeenia Uuringus PRIMA tekkis Zejula’ga ravitud patsientidest 3./4. astme trombotsütopeenia 39%-l võrreldes 0,4%-ga platseebot saanud patsientidest; mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime esmase avaldumiseni oli 22 päeva (vahemik 15 kuni 335 päeva) ning mediaanne kestus 6 päeva (vahemik 1 kuni 374 päeva). Ravi katkestamist trombotsütopeenia tõttu esines 4%-l nirapariibi saanud patsientidest.

Uuringus NOVA tekkis ligikaudu 60%-l patsientidest ükskõik millise astme trombotsütopeenia ning 34%-l patsientidest tekkis 3./4. astme trombotsütopeenia. Patsientidest, kellel oli trombotsüütide tase ravieelselt alla 180 x 109/l, tekkis mingis astmes trombotsütopeenia 76%-l, ning 3./4. astme trombotsütopeenia tekkis vastavalt 76%-l ja 45%-l patsientidest. Mediaanne aeg ükskõik millise astme trombotsütopeenia ja 3./4. astme trombotsütopeenia tekkimiseni oli vastavalt 22 ja 23 päeva. Alates 4. tsüklist oli kahel esimesel ravikuul annuses intensiivsete muudatuste tegemise korral uue trombotsütopeenia tekkimise juhtude sagedus 1,2%. Ükskõik millise astme trombotsütopeenia mediaanne kestus oli 23 päeva ja 3./4. astme trombotsütopeenia mediaanne kestus oli 10 päeva. Zejula’ga ravitavatel patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia, võib olla suurenenud verejooksude tekkimise risk. Kliinilises programmis rakendati trombotsütopeenia raviks laboratoorset jälgimist ning vajaduse korral annuse muutmist ja trombotsüütide ülekannet (vt lõik 4.2). Ravi katkestamist trombotsütopeenia nähtude (trombotsütopeenia ja trombotsüütide arvu vähenemine) tõttu esines ligikaudu 3%-l patsientidest.

Uuringus NOVA tekkis 13%-l patsientidest (48/367) verejooks koos samaaegse trombotsütopeeniaga; kõik trombotsütopeeniaga samaaegselt tekkinud verejooksud olid 1. või 2. raskusastmega, välja arvatud üks 3. astme petehhiate ja hematoomi juhtum, mida täheldati samaaegselt raske kõrvaltoime pantsütopeeniaga. Trombotsütopeeniat tekkis sagedamini patsientidel, kellel oli ravieelne trombotsüütide arv alla 180 × 109/l. Ligikaudu 76%-l Zejula’t saanud patsientidest, kellel oli ravieelne trombotsüütide arv väiksem (< 180 x 109/l), tekkis mingi astme trombotsütopeenia, ning 45%-l patsientidest tekkis 3./4. astme trombotsütopeenia. Pantsütopeeniat on täheldatud < 1%-l nirapariibi saanud patsientidest. Aneemia Uuringus PRIMA tekkis 31%-l Zejula’ga ravitud patsientidest 3./4. astme aneemia võrreldes 2%-ga platseebot saanud patsientidega; mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime esmase avaldumiseni oli 80 päeva (vahemik 15 kuni 533 päeva) ning mediaanne kestus 7 päeva (vahemik 1 kuni 119 päeva). Ravi katkestamist aneemia tõttu esines 2%-l nirapariibi saanud patsientidest.

Uuringus NOVA tekkis ligikaudu 50%-l Zejula’t kasutanud patsientidest ükskõik millise astme aneemia ning 25%-l patsientidest tekkis 3./4. astme aneemia. Mediaanne aeg ükskõik millise astme aneemia tekkimiseni oli 42 päeva ja 3./4. astme korral 85 päeva. Ükskõik millise astme aneemia mediaanne kestus oli 63 päeva ja 3./4. astme korral 8 päeva. Ükskõik millise astme aneemia võib ravi ajal Zejula’ga püsida. Kliinilises programmis rakendati aneemia raviks laboratoorset jälgimist, annuse muutmist (vt lõik 4.2) ja vajaduse korral vere punaliblede ülekannet. Ravi katkestamist aneemia tõttu esines 1%-l patsientidest.

Neutropeenia Uuringus PRIMA tekkis 21%-l Zejula’ga ravitud patsientidest 3./4. astme neutropeenia võrreldes

1%-ga platseebot saanud patsientidest; mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime esmase avaldumiseni oli 29 päeva (vahemik 15 kuni 421 päeva) ning mediaanne kestus 8 päeva (vahemik 1 kuni 42 päeva). Ravi katkestamist neutropeenia tõttu esines 2%-l nirapariibi saanud patsientidest. Uuringus NOVA tekkis ligikaudu 30%-l patsientidest ükskõik millise astme neutropeenia ning 20%-l patsientidest tekkis 3./4. astme neutropeenia. Mediaanne aeg ükskõik millise astme neutropeenia tekkimiseni oli 27 päeva ja 3./4. astme korral 29 päeva. Ükskõik millise astme neutropeenia mediaanne kestus oli 26 päeva ja 3./4. astme korral 13 päeva. Peale selle manustati ligikaudu 6%-le nirapariibiga ravitavatest patsientidest neutropeenia korral samaaegse ravina granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF). Ravi katkestamist neutropeenia tekkimise tõttu esines 2%-l patsientidest.

Müelodüsplastiline sündroom (MDS) / äge müeloidleukeemia (ÄML) Kliinilistes uuringutes tekkis MDS/ÄML 1%-l Zejula’ga ravitud patsientidest ja nendest juhtudest 41% lõppes surmaga. Esinemissagedus oli suurem retsidiveerunud munasarjavähiga patsientidel, kes olid saanud 2 või enamat eelnevat plaatinapõhise keemiaravi skeemi ning kellel oli gBRCAmut pärast 75-kuulist elulemuse järelkontrolli. Kõigil patsientidel olid potentsiaalsed MDS-i/ÄML-i teket soodustavad tegurid, olles saanud eelnevat keemiaravi plaatinapreparaatidega. Paljud olid saanud ka teisi DNA-d kahjustavaid ravimeid ja kiiritusravi. Enamik olid gBRCAmut kandjad. Osadel patsientidel oli anamneesis varasem vähk või luuüdi supressioon.

Uuringus PRIMA oli MDS-i/ÄML-i esinemissagedus pärast 74-kuulist järelkontrolli Zejula’t saanud patsientidel 2,3% ja platseebot saanud patsientidel 1,6%.

Uuringus NOVA retsidiveerunud munasarjavähiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt kahte eelnevat plaatinapõhise keemiaravi skeemi, oli MDS-i/ÄML-i üldine esinemissagedus pärast 75-kuulist järelkontrolli Zejula’t saanud patsientidel 3,8% ja platseebot saanud patsientidel 1,7%. gBRCAmut ja mitte-gBRCAmut kohortides oli MDS-i/ÄML-i esinemissagedus Zejula’t saanud patsientide seas vastavalt 7,4% ja 1,7% ning platseebot saanud patsientide seas 3,1% ja 0,9%.

Hüpertensioon Uuringus PRIMA tekkis 3./4. astme hüpertensioon 6%-l Zejula’ga ravitud patsientidest ja 1%-l platseebot saanud patsientidest; mediaanaeg esimesest annusest kuni esmakordse tekkeni oli 50 päeva (vahemik: 1...589 päeva) ja kestuse mediaan oli 12 päeva (vahemik: 1...61 päeva). Hüpertensiooni tõttu ei katkestanud ravi Zejula’ga mitte ükski patsient.

Uuringus NOVA tekkis ükskõik millise astme hüpertensioon 19,3%-l Zejula’ga ravitavatest patsientidest. 3./4. astme hüpertensiooni esines 8,2%-l patsientidest. Hüpertensioon oli hüpertensioonivastaste ravimitega kergesti ravitav. Ravi katkestamist hüpertensiooni tõttu esines < 1%-l patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Zejula üleannustamisele spetsiaalne ravi puudub ja üleannustamise sümptomeid ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral peab arst rakendama üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XK02.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Nirapariib inhibeerib polü(ADP-riboosi) polümeraasi (PARP) ensüüme PARP1 ja PARP2, mis osalevad DNA parandamises. In vitro uuringute kohaselt võib nirapariibist põhjustatud tsütotoksilisusega kaasneda PARP ensümaatilise aktiivsuse inhibeerimine ja PARP-DNA komplekside moodustumine, mille tulemusena tekib DNA kahjustus, apoptoos ja raku surm. Nirapariibist põhjustatud tsütotoksilisust täheldati kasvaja rakuliinides rinnavähi antigeeni (BRCA) 1 ja 2 tuumorsupressorgeenide puudumisel või olemasolul. Ortotoopsete madalalt diferentseerunud seroosse munasarjavähiga patsientidelt võetud kasvaja ksenosiirikute (patient-derived xenograft tumours, PDX) kasvatamisel hiirtel vähenes kasvaja kasv BRCA 1 ja 2 mutatsiooniga, BRCA metsiktüüpi, kuid homoloogilise rekombinatsioonita (HR) ning kasvajatel, mis on BRCA metsiktüüpi, kuid tuvastatava HR puuduseta.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Munasarjavähi esmavaliku säilitusravi

PRIMA oli III faasi topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles esmavaliku plaatinapõhise keemiaraviga täieliku või osalise ravivastuse saavutanud patsiendid (n = 733) randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama nirapariibi või sellele vastavat platseebot. Uuringut PRIMA alustati 475 patsiendiga (neist 317 olid randomiseeritud nirapariibi rühma ja 158 platseebo rühma) algannusega 300 mg ööpäevas pidevate 28-päevaste tsüklitena. Uuringus PRIMA muudeti algannust uuringuplaani 2. muudatusega. Sellest hetkest alates manustati patsientidele ravieelse kehakaaluga ≥ 77 kg ja trombotsüütide arvuga ≥ 150 000/µl nirapariibi 300 mg (n = 34) või platseebot ööpäevas (n = 21), kuid patsientidele ravieelse kehakaaluga < 77 kg või trombotsüütide arvuga < 150 000/μl manustati nirapariibi 200 mg (n = 122) või platseebot ööpäevas (n = 61).

Patsiendid randomiseeriti pärast esmavaliku plaatinapõhise keemiaravi läbimist, pluss või miinus operatsiooni. Uuringus osalejad randomiseeriti 12 nädala jooksul pärast keemiaravi viimase tsükli esimest päeva. Uuringus osalejad läbisid ≥ 6 ja ≤ 9 plaatinapõhise ravi tsüklit. Pärast intervalliga kasvajamassi vähendatavat operatsiooni läbisid katsealused ≥ 2 operatsioonijärgset plaatinapõhise ravi tsüklit. Uuringust ei arvatud välja patsiente, kes olid saanud koos keemiaraviga bevatsizumabi, kuid kellele ei saanud manustada bevatsizumabi säilitusraviks. Patsiendid ei saanud eelnevat ravi PARP inhibiitoriga (PARPi), sh nirapariibiga. Patsientidel, kes said neoadjuvantset keemiaravi, millele järgnes intervalliga kasvajamassi vähendav operatsioon, võis nähtav jääktuumor olla alles või mitte. Välja arvati III staadiumi haigusega patsiendid, kellele pärast esmast kasvajamassi vähendavat operatsiooni oli tehtud täielik tsütoreduktsioon (s.t puudus nähtav jääktuumor). Randomiseerimine stratifitseeriti parima ravivastuse järgi esimese rea plaatinapõhise raviskeemi ajal (täielik vs. osaline ravivastus), neoadjuvantse keemiaravi järgi (jah vs. ei) ja homoloogilise rekombinatsiooni puudulikkuse (HRD) staatuse [positiivne (HR-puudulikkusega) vs. negatiivne (HR olemasoluga) või kindlaks määramata] järgi. HRD analüüsiks kasutati esialgse diagnoosimise ajal võetud kasvajakoe HRD uuringut. CA-125 tasemed pidid olema patsiendi esmavaliku ravi ajal normaalsed (või CA-125 vähenenud > 90%) ning püsinud vähemalt 7 päeva stabiilsed. Patsiendid alustasid ravi 1. tsükli 1. päeval (T1/P1) nirapariibi 200 mg või 300 mg annuse või sellele vastava platseeboga, mida manustati pidevate 28-päevaste tsüklitena üks kord ööpäevas. Kliinikuvisiidid toimusid igas tsüklis (4 nädalat ± 3 päeva).

Esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (PFS), mis määrati pimendatud keskse hindamise teel soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versioon 1.1) alusel. PFS-i määramine toimus hierarhiliselt: esmalt HR-i

puudulikkusega populatsioonis, seejärel üldpopulatsioonis. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS pärast esimest järgnevat ravi (PFS2) ja üldine elulemus (OS) (tabel 5). Vanuse mediaan oli 62 aastat nirapariibi (vahemik 32...85 aastat) või platseebot (vahemik 33...88 aastat) saama randomiseeritud patsientide seas. Kaheksakümmend üheksa protsenti patsientidest olid valgenahalised. Uuringu alguses oli kuuekümne üheksal protsendil nirapariibi saama randomiseeritud patsientidest ja 71%-l platseebot saama randomiseeritud patsientidest ECOG 0. Kogu uuringupopulatsioonis oli kuuekümne viiel protsendil patsientidest haiguse III staadium ja 35%-l haiguse IV staadium. Esmane kasvajakolle oli üldpopulatsioonis enamikul patsientidest (> 80%) munasarjades; enamikul patsientidest (> 90%) olid seroosse histoloogiaga kasvajad. Kuuskümmend seitse protsenti patsientidest said neoadjuvantset keemiaravi. Kuuekümne üheksal protsendil patsientidest saavutati esmavaliku plaatinapõhise keemiaraviga täielik ravivastus. Kokku kuus patsienti Zejula rühmas olid varem saanud munasarjavähi raviks bevatsizumabi. PRIMA tõestas nirapariibi rühma randomiseeritud patsientide progresseerumisvaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga nii HR-i puudulikkusega kui ka üldises uuringupopulatsioonis (tabel 5; joonised 1 ja 2). OS-i andmete lõpliku analüüsi efektiivsustulemused on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsustulemused – PRIMA

Esmane tulemusnäitaja (määratud pimendatud keskse hindamise teel)

PFS-i mediaan, kuud 21,9 10,4 13,8 8,2 (95% CI) Riskitiheduste suhe 0,43 0,62 (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Teisesed tulemusnäitajada, b, c PFS2 mediaan, kuud 43,4 39,3 30,1 27,6 (95% CI) (37,2; 54,1) (30,3; 55,7) (27,1; 33,1) (24,2; 33,1) Riskitiheduste suhe 0,87 0,96 (95% CI) (0,66; 1,17) (0,79; 1,17) OS-i mediaan, kuudd 71,9 69,8 46,6 48,8 (95% CI) (55,5; NE) (51,6; NE) (43,7; 52,8) (43,1; 61,0) Riskitiheduste suhe 0,95 1,01 (95% CI) (0,70; 1,29) (0,84; 1,23) PFS = progressioonivaba elulemus; CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav; PFS2 = PFS pärast esimest järgnevat ravi; OS = üldine elulemus. a Lõplikul analüüsil põhinevad andmed. b HR-i puudulikkusega populatsioonis ja üldises uuringupopulatsioonis said järgnevat PARPi ravi vastavalt 15,8% ja 11,7% Zejula rühma patsientidest. c HR-i puudulikkusega populatsioonis ja üldises uuringupopulatsioonis said järgnevat PARPi ravi vastavalt 48,4% ja 37,8% platseeborühma patsientidest. d OS-i andmete küpsus oli HR-i puudulikkusega populatsioonis ja üldises uuringupopulatsioonis vastavalt 49,6% ja 62,5%.

Joonis 1. Progresseerumisvaba elulemus HR-i puudulikkusega populatsioonis – PRIMA (ravikavatsuslik, ITT)

Zejula Platseebo

Joonis 2. Progresseerumisvaba elulemus üldpopulatsioonis – PRIMA (ITT)

)%( nooistknuf esumelule esilugnanniH )%( nooistknuf esumelule esilugnanniH Zejula Platseebo

PFS-i alarühmade analüüs

HR-i puudulikkusega populatsioonis täheldati BRCA mutatsiooniga munasarjavähiga patsientide alarühmas PFS-i riskitiheduste suhet 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62) (n = 223). HR-i puudulikkusega ja ilma BRCA mutatsioonita munasarjavähiga patsientide alarühmas (n = 150) täheldati riskitiheduste suhet 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83). Toimiva HR-iga populatsioonis (n = 249) oli PFS-i mediaan 8,1 kuud Zejula’t ja 5,4 kuud platseebot saama randomiseeritud patsientidel riskitiheduste suhtega 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94).

Uurimuslikes alarühmade analüüsis patsientidel, kellele manustati Zejula’t annuses 200 mg või 300 mg ravieelse kehakaalu või trombotsüütide arvu alusel, täheldati võrreldavat efektiivsust (uurija hinnatud PFS) HR-i puudulikkusega populatsioonis PFS-i riskitiheduste suhtega 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) ja üldpopulatsioonis riskitiheduste suhtega 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94). Toimiva HR-iga alarühmas ilmnes 200 mg annus avaldavat väiksemat ravitoimet kui 300 mg annus.

OS-i alarühmade analüüs

HR-i puudulikkusega ja BRCA mutatsiooniga munasarjavähiga patsientide alarühmas (n = 223) täheldati OS-i riskitiheduste suhet 0,94 (95% CI: 0,63; 1,41). HR-i puudulikkusega ja ilma BRCA mutatsioonita munasarjavähiga patsientide alarühmas (n = 149) täheldati riskitiheduste suhet 0,97 (95% CI: 0,62; 1,53).

Toimiva HR-iga populatsioonis (n = 249) oli OS-i mediaan 36,6 kuud Zejula’t ja 32,2 kuud platseebot saama randomiseeritud patsientidel riskitiheduste suhtega 0,93 (95% CI: 0,69; 1,26).

Plaatinatundliku retsidiveeruva munasarjavähi säilitusravi

Nirapariibi ohutust ja efektiivsust säilitusravina uuriti III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga rahvusvahelises uuringus (NOVA) retsidiveerunud, valdavalt madalalt diferentseerunud seroosse epiteliaalse munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähiga patsientidel, kes olid plaatina suhtes tundlikud, mida määratleti kauem kui kuus kuud kestnud täieliku või osalise ravivastusena eelviimasele plaatinapõhisele ravile. Nirapariibiga ravi saamise tingimustele vastasid patsiendid, kellel oli tekkinud pärast viimast plaatinapõhist keemiaravi (täielik või osaline) ravivastus. CA-125 tasemed pidid olema pärast viimast plaatinapõhist ravi normaalsed (või CA-125 vähenenud > 90% ravieelsega võrreldes) ning püsinud vähemalt 7 päeva stabiilsed. Kaasati patsiendid, keda ei olnud varem ravitud PARPi-ga, sealhulgas Zejula’ga. Tingimustele vastavad patsiendid määrati geneetilise BRCA (gBRCA) mutatsiooni testi tulemuste põhjal ühte kahest kohordist. Mõlemas kohordis randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 nirapariibi ja platseebo rühmadesse. Patsiendid määrati kohorti gBRCAmut enne randomiseerimist võetud gBRCAmut-vereanalüüside põhjal. Testimiseks kasvaja BRCA (tBRCA) mutatsiooni ja homoloogilise rekombinatsiooni puudulikkuse (HRD) suhtes kasutati HRD-analüüsi kasvajakoe põhjal, mis võeti algse diagnoosi või kordumise ajal. Randomiseerimine mõlemas kohordis stratifitseeriti enne uuringusse kaasamist pärast eelviimast plaatinapõhist ravi progresseerumiseni kulunud aja järgi (6 kuni < 12 kuud ja ≥ 12 kuud); bevatsizumabi kasutamise või mittekasutamise järgi eelviimases või viimases plaatinapõhises raviskeemis; ja parima ravivastuse järgi viimase plaatinapõhise raviskeemi ajal (täielik ja osaline ravivastus).

Patsiendid alustasid 1. tsükli 1. päeval (T1/P1) ravi nirapariib 300 mg-ga või sellele vastava platseeboga, mida manustati üks kord ööpäevas pidevate 28-päevaste tsüklite vältel. Iga tsükli ajal (4 nädalat ±3 päeva) toimusid visiidid kliinikusse.

Uuringus NOVA katkestati 48%-l patsientidest annustamine 1. tsüklis. Ligikaudu 47%-l patsientidest alustati 2. tsüklis ravi uuesti, vähendatud annusega.

Uuringus NOVA oli nirapariibiga ravitavatel patsientidel kõige sagedamini kasutatav annus 200 mg.

Progresseerumisvaba elulemus (PFS) määrati kindlaks soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versioon 1.1) alusel või kliiniliste tunnuste ja sümptomite ja suurenenud CA125 sisalduse järgi. Progresseerumisvaba elulemust mõõdeti alates randomiseerimisest (mis toimus kuni 8 nädala möödumisel keemiaravi skeemi lõpetamisest) kuni haiguse progresseerumiseni või surmani. Progressioonivaba elulemuse esmane efektiivsuseanalüüs viidi läbi pimendatud keskse hindamise teel ning määratleti prospektiivselt ja hinnati kohordil gBRCAmut ja kohordil mitte-gBRCAmut eraldi. Üldise elulemuse (OS) analüüsid olid teisesed tulemusnäitajad.

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid keemiaravivaba intervall (chemotherapy-free interval, CFI), esimese järgneva ravini kulunud aeg (time to first subsequent therapy, TFST), PFS pärast esimest järgnevat ravi (PFS2) ja OS.

Kohortides gBRCAmut (n = 203) ja mitte-gBRCAmut (n = 350) olid demograafilised andmed, haiguse ravieelsed iseärasused ja varasema ravi andmed nirapariibi ja platseebo rühmade vahel üldiselt hästi tasakaalus. Mediaanne vanus oli raviviiside puhul ja kohortidel 57 kuni 63 aastat. Esmane kasvajakolle oli mõlemas kohordis enamikul patsientidest (> 80%) munasarjades; enamikul patsientidest (> 84%) olid seroosse histoloogiaga kasvajad. Suur osa mõlema kohordi mõlema ravirühma patsientidest oli saanud varem 3 või rohkem keemiaravi kuuri, sealhulgas kohortides gBRCAmut and mitte-gBRCAmut vastavalt 49% ja 34% nirapariibi kasutanud patsientidest. Enamik patsiente oli vanuses 18 kuni 64 aastat (78%), europiidsest rassist (86%) ja ECOG-i järgi sooritusvõime staatusega 0 (68%).

Kohordis gBRCAmut oli nirapariibi rühmas ravitsüklite mediaanne arv suurem kui platseeborühmas (vastavalt 14 ja 7 tsüklit). Nirapariibi rühmas jätkas rohkem patsiente ravi kauem kui 12 kuud võrreldes platseeborühma patsientidega (vastavalt 54,4% ja 16,9%).

Kogu kohordis mitte-gBRCAmut oli ravitsüklite mediaanne arv nirapariibi rühmas suurem kui platseeborühmas (vastavalt 8 ja 5 tsüklit). Nirapariibi rühmas jätkas rohkem patsiente ravi kauem kui 12 kuud võrreldes platseeborühma patsientidega (vastavalt 34,2% ja 21,1%).

Uuring täitis oma esmase eesmärgi saavutada nirapariibi ainsa ravimina säilitusraviks kasutades platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt parem PFS kohordis gBRCAmut ja kogu kohordis mitte- gBRCAmut. Tabelis 6 ning joonistel 3 ja 4 on näidatud tulemused populatsioonides esmase efektiivsusealase tulemusnäitaja PFS-i osas (kohort gBRCAmut ja kogu kohort mitte-gBRCAmut).

Tabel 6. Uuringu NOVA esmaste tulemusnäitajate kokkuvõte Progresseerumisvaba elulemuse mediaan 21,0 5,5 9,3 3,9 (95% usaldusvahemik) (12,9; (3,8; 7,2) (7,2; 11,2) (3,7; 5,5) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe 0,27 0,45 (Zejula:platseebo) (95% usaldusvahemik) (0,173; 0,410) (0,338; 0,607) NE = mittehinnatav

Joonis 3. Progresseerumisvaba elulemus kohordis gBRCAmut kontrollkomisjoni hinnangute põhjal- NOVA (ITT)

Joonis 4. Progresseerumisvaba elulemus kogu kohordis mitte-gBRCAmut kontrollkomisjoni hinnangute põhjal – NOVA (ITT)

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad uuringus NOVA

Lõpliku analüüsi põhjal oli PFS2 mediaan gBRCAmut kohordis 29,9 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 22,7 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,70; 95% CI: 0,50; 0,97). PFS2 mediaan mitte-gBRCAmut kohordis oli 19,5 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 16,1 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02).

Üldise elulemuse lõpliku analüüsi põhjal oli OS-i mediaan gBRCAmut kohordis (n = 203) 40,9 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 38,1 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,85; 95% CI: 0,61; 1,20). Kohordi andmete valmidus gBRCAmut kohordis oli 76%. OS-i mediaan mitte-gBRCAmut kohordis (n = 350) oli 31,0 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 34,8 kuud platseebot saanud nooistknuf esumelule esilugnanniH nooistknuf esumelule esilugnanniH

patsientidel (HR = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Kohordi andmete valmidus mitte-gBRCAmut kohordis oli 79%. Patsientide teatatud ravitulemused

Patsientide teatatud ravitulemuse andmed valideeritud küsitlusvahendite (FOSI ja EQ5D) põhjal näitavad, et nirapariibiga ravitud patsientidel elukvaliteediga (quality of life, QoL) seostatavad mõõdud platseeborühmaga võrreldes ei erinenud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Zejula’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta munasarja kartsinoomide, v.a rabdomüosarkoomi ja idurakuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Kuid lastel ravimi väljatöötamise üldstrateegia tehti siiski teiste onkoloogiliste seisunditega laste ja noorukite seas.

I faasi uuringus (SCOOP) hinnati Zejula ohutust, farmakokineetikat ja kasvajavastast toimet kombinatsioonis dostarlimabiga 47 lapsel ja noorukil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne soliidtuumor, sealhulgas osteosarkoom ja neuroblastoom. Vanuses 5 kuni ˂18 aastat patsiendid said Zejula’t 75 kuni 200 mg ööpäevas.

Uuring lõpetati enneaegselt täheldatud toksilisuse tõttu koos ebapiisava efektiivsusega. Uuringu laiendusosas osalenud 17 osteosarkoomi või neuroblastoomiga patsiendil ei täheldatud efektiivsusele reageerimist. Kombinatsiooni ohutusprofiili laste populatsioonis ei saa pidada kindlaks, kuna hinnatud lapspatsientide arv ja kokkupuude olid piiratud. Teabe saamiseks lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse 300 mg nirapariibi manustamist oli nirapariibi sisaldus vereplasmas mõõdetav 30 minuti jooksul ja nirapariibi keskmine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) saavutati 3...5 tunni jooksul (vahemikus 508...875 ng/ml uuringute lõikes). Pärast nirapariibi korduvaid suukaudseid annuseid 30 mg kuni 400 mg üks kord ööpäevas akumuleerus nirapariib ligikaudu 2- kuni 3-kordselt. Nirapariibi süsteemsed ekspositsioonid (C ja AUC) suurenesid annusega proportsionaalselt nirapariibi annuse suurendamisel 30 mg-lt 400 mg-le. Nirapariibi absoluutne biosaadavus on ligikaudu 73%, seega on esmase passaaži toime minimaalne. Nirapariibi populatsiooni farmakokineetika analüüsis hinnati individuaalseks biosaadavuse varieeruvuse variatsioonikordajaks (CV) 33,8%. Samaaegne 300 mg nirapariibi kapsli manustamine suure rasvasisaldusega söögikorraga ei mõjutanud oluliselt nirapariibi farmakokineetikat (C vähenes 22% ja AUC suurenes 10% võrreldes tühja kõhuga manustamisega; vt lõik 4.2). On tõestatud, et tablettide ja kapslite ravimvormid on bioekvivalentsed. Pärast ühe 300 mg niraparibi tableti või kolme 100 mg kapsli manustamist 108 soliidtuumoriga patsiendile paastu tingimustes jäid C , AUC ja AUC geomeetriliste keskmiste suhtarvude 90% usaldusvahemikud tableti ja kapsli max last ∞ puhul bioekvivalentsuse piiridesse (0,80 ja 1,25). Jaotumine Nirapariib seondus mõõdukalt inimplasma valkudega (83%), põhiliselt seerumi albumiiniga. Nirapariibi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli vähipatsientidel näiv jaotusruumala (V /F) 1206 l (70 kg kehakaaluga patsiendi järgi) (CV 18,4%), mis näitab nirapariibi ulatuslikku jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon

Nirapariibi metaboliseerivad eelkõige karboksüülesteraasid, moodustades olulise inaktiivse metaboliidi M1. Massitasakaalu uuringus olid M1 ja M10 (ja neist seejärel moodustunud M1 glükuroniidid) põhilised vereringes sisalduvad metaboliidid. Eritumine

Pärast 300 mg nirapariibi ühekordset suukaudset annust oli nirapariibi keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) 44 kuni 54 tundi (ligikaudu 2 päeva) uuringute lõikes. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ½ oli nirapariibi näiv kogukliirens (CL/F) vähipatsientidel 15,9 l tunnis (CV 24,0%). Nirapariib eritub eelkõige maksa ja sapiteede ja neerude kaudu. Pärast [14C]-nirapariibi ühekordse suukaudse 300 mg annuse manustamist eritus 21 päeva jooksul uriini ja väljaheitega keskmiselt 86,2% (vahemikus 71% kuni 91%) annusest. Radioaktiivsusest väljus uriiniga 47,5% (vahemikus 33,4% kuni 60,2%) ja väljaheitega 38,8% (vahemikus 28,3% kuni 47%) annusest. 6 päeva jooksul kogutud proovide koondanalüüsis oli 40% annusest eritunud uriiniga, eelkõige metaboliitidena, ja 31,6% annusest eritus väljaheitega eelkõige muutumatul kujul nirapariibina.

In vitro uuringud

Nirapariib on CYP1A2 indutseerija in vitro (vt lõik 4.5).

Nirapariib on P-gp ja BCRP substraat. Kuid nirapariibi suure permeaabluse ja biosaadavuse tõttu on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks neid transportereid inhibeerivate ravimitega ebatõenäoline.

Nirapariib on P-gp, BCRP, MATE1/2K ja orgaaniliste katioonide transporter 1 (OCT1) inhibiitor in vitro (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Neerukahjustus Olemasoleva kerge (kreatiniini kliirens 60...90 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal vähendas neerukahjustus nirapariibi kliirensit kergelt võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega. Ekspositsiooni muutus ei nõua annuse kohandamist. Olemasoleva raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega hemodialüüsi saavaid patsiente kliinilistes uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Olemasoleva kerge maksakahjustusega patsientidel (n = 155) läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjutanud maksakahjustus nirapariibi kliirensit. Vähipatsientide osalusega kliinilises uuringus, kus maksakahjustuse raskusastme liigitamiseks kasutati NCI-ODWG kriteeriume, oli pärast 300 mg üksikannuse manustamist nirapariibi AUC mõõduka maksakahjustusega patsientidel (n = 8) 1,56 (90% CI: 1,06; 2,30) korda suurem kui inf nirapariibi AUC normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (n = 9). Mõõduka maksakahjustusega inf patsientidel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Mõõdukas maksakahjustus ei avaldanud mõju nirapariibi C väärtustele ega nirapariibi seonduvusele valkudega. Raske maksakahjustusega max patsientidel ei ole nirapariibi farmakokineetikat hinnatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kehakaal, vanus ja rass Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt suurendas suurenenud kehakaal nirapariibi jaotusruumala. Mõju nirapariibi kliirensi või üldise ekspositsiooni suhtes ei leitud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei olnud vanus (vahemik 26...91 aastat) oluline nirapariibi kliirensit või jaotusruumala mõjutav tegur.

Rassi mõju kohta nirapariibi farmakokineetikale ei saa järeldusi teha, sest ei ole piisavalt eri rasside andmeid. Lapsed

I faasi uuringus (SCOOP) hinnati nirapariibi farmakokineetikat 44 lapsel ja noorukil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne soliidtuumor. Kuigi käivitati kliiniline uuring farmakokineetika hindamiseks selles populatsioonis, lõpetati uuring enneaegselt. Seetõttu olid saadud farmakokineetilised andmed piiratud ja ebapiisavad, et usaldusväärselt iseloomustada lapspatsientide kokkupuudet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus

In vitro inhibeeris nirapariib dopamiini transporterit DAT kontsentratsioonitasemetel, mis olid inimesel esinevatest madalamad. Hiirtel suurendasid nirapariibi ühekordsed annused 24 tunni jooksul pärast annuse manustamist dopamiini ja metaboliitide rakusiseseid tasemeid peaaju koores. Ühe või kahe üksikannusega uuringutes hiirtel täheldati lokomotoorse aktiivsuse vähenemist. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes kesknärvisüsteemis hinnanguliselt esinevate terapeutiliste kontsentratsioonide tasemetele sarnanevatel või väiksematel kontsentratsioonitasemetel toimet käitumuslikele ja/või neuroloogilistele parameetritele ei täheldatud.

Korduvtoksilisus

Rottidel ja koertel täheldati spermatogeneesi vähenemist kliinilistest kontsentratsioonidest madalamate kontsentratsioonide korral ja see oli suures osas pöörduv 4 nädala jooksul pärast annustamise lõpetamist.

Genotoksilisus

Nirapariib ei olnud mutageenne bakteriaalses pöördmutatsiooni analüüsis (Amesi test), kuid oli klastogeenne in vitro imetajate kromosomaalsete aberratsioonide analüüsis ja in vivo rottide luuüdi mikrotuumade analüüsis. See klastogeensus on kooskõlas nirapariibi esmasest farmakoloogiast tuleneva genoomi ebastabiilsusega ja näitab potentsiaalset genotoksilisust inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole nirapariibiga läbi viidud.

Kantserogeensus

Kantserogeensuse uuringuid ei ole nirapariibiga läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu magneesiumstearaat laktoosmonohüdraat

Kapsli kest titaandioksiid (E 171)

želatiin briljantsinine FCF (E 133) erütrosiin (E 127) tartrasiin (E 102) Trükivärv šellak (E 904) propüleenglükool (E 1520) kaaliumhüdroksiid (E 525) must raudoksiid (E 172) naatriumhüdroksiid (E 524) povidoon (E 1201) titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Perforeeritud üheannuseline Aclar/PVC/alumiiniumblister karbis, mis sisaldab 84 × 1, 56 × 1 ja 28 × 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1235/001 EU/1/17/1235/002 EU/1/17/1235/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16 november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18 juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zejula 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab nirapariibtosülaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg nirapariibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 34,7 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Hall, ovaalse kujuga (12 mm x 8 mm), õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud "100" ja teisele küljele "Zejula".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zejula on näidustatud

• monoteraapiana kaugelearenenud epiteliaalse (FIGO III ja IV staadium) madalalt diferentseerunud munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähi säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tekkinud (täielik või osaline) ravivastus esmavaliku plaatinapõhise keemiaravi läbimise järgselt;
• monoteraapiana plaatinatundliku retsidiveerunud madalalt diferentseerunud seroosse epiteliaalse munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähi säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tekkinud (täielik või osaline) ravivastus plaatinapõhisele keemiaravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Zejula’ga peab alustama ja jälgima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine Munasarjavähi esmavaliku säilitusravi Zejula soovitatav annus on 200 mg (kaks 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas. Kuid patsientidel kehakaaluga ≥ 77 kg ja ravieelse trombotsüütide arvuga ≥ 150 000/μl on Zejula soovitatav annus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Munasarjavähi retsidiivi säilitusravi Annuseks on kolm 100 mg tabletti üks kord ööpäevas, mis vastab ööpäevasele koguannusele 300 mg.

Patsiendil tuleb soovitada võtta annus iga päev ligikaudu samal ajal. Iiveldust võib aidata vähendada manustamine enne magamaminekut.

Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või toksilisuse avaldumiseni.

Vahelejäänud annus Annuse vahelejäämisel peab patsient võtma järgmise annuse tavalisel järgmisel ettenähtud ajal. Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Soovitatavad annuse modifikatsioonid on loetletud tabelites 1, 2 ja 3.

Üldiselt on soovitatav esimest korda ravi katkestada (kuid mitte rohkem kui 28 järjestikuseks päevaks) kuni patsiendi kõrvaltoime kadumiseni ning alustada siis ravi uuesti sama annusega. Kõrvaltoime kordumisel on soovitatav ravi katkestada ja seejärel jätkata väiksema annusega. Kui kõrvaltoimed püsivad ka pärast 28-päevast annustamise katkestamist, on soovitatav Zejula kasutamine lõpetada. Kui sellise annustamise katkestamise ja vähendamise teel ei ole võimalik kõrvaltoimeid vähendada, on soovitatav Zejula kasutamine lõpetada.

Tabel 1. Annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral Algannus 200 mg 300 mg

Esimene annuse 100 mg ööpäevas 200 mg ööpäevas (kaks vähendamine 100 mg tabletti) Teine annuse vähendamine Katkestada ravi Zejula’ga. 100 mg ööpäevasa (üks a Kui on vaja väiksemat annust kui 100 mg ööpäevas, tuleb ravi Zejula’ga katkestada.

Tabel 2. Annuse muutmine mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral Mittehematoloogiline CTCAE ≥ 3. astme raviga seotud Esmakordsel tekkimisel: kõrvaltoime, mille profülaktikat ei peeta võimalikuks või • Katkestada ravi Zejula’ga mis püsib hoolimata ravist maksimaalselt 28 päevaks või Raviga seotud CTCAE ≥ 3. astme kõrvaltoime, mis püsib Katkestada ravi. kauem kui 28 päeva patsiendil, kellele manustatakse Zejula’t 100 mg ööpäevas CTCAE = kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Tabel 3. Annuse muutmine hematoloogiliste kõrvaltoimete korral Ravi ajal Zejula’ga on täheldatud hematoloogilisi kõrvaltoimeid, eriti ravi algetapil. Seetõttu on soovitatav jälgida ravi esimesel kuul iga nädal vererakkude arvu (vere põhiuuring) ja vajaduse korral muuta annust. Pärast esimest kuud on soovitatav jälgida vererakkude arvu kord kuus ja seejärel perioodiliselt (vt lõik 4.4). Individuaalsete laborianalüüsi väärtuste põhjal võib olla vajalik teha vereanalüüse igal nädalal ka teisel kuul.

Vereülekannet või toetust hematopoeetilise kasvufaktoriga vajav hematoloogiline kõrvaltoime Trombotsüütide arv < 100 000/μl Neutrofiilide arv < 1000/µl või • Jätkata Zejula kasutamist vähendatud annusega (vt hemoglobiinitase < 8 g/dl tabel 1). Kinnitust leidnud müelodüsplastilise sündroomi või ägeda müeloidleukeemia diagnoos Munasarjavähi retsidiivi säilitusravi väikese kehakaaluga patsientidel Ligikaudu 25% patsientidest uuringus NOVA kaalusid alla 58 kg ning ligikaudu 25% patsientidest rohkem kui 77 kg. Väiksema kehakaaluga patsientide seas oli 3. või 4. astme kõrvaltoimete

esinemissagedus suurem (78%) kui suurema kehakaaluga patsientidel (53%). Ainult 13%-l väiksema kehakaaluga patsientidest püsis annus 300 mg ka pärast 3. tsüklit. Patsientidel kehakaaluga alla 58 kg võib algannusena kaaluda 200 mg kasutamist. Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole vajalik. Kliinilised andmed 75-aastaste või vanemate patsientide kohta on piiratud.

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega, hemodialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad; nendel patsientidel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (kas aspartaadi aminotransferaasi [ASAT] aktiivsus suurem normi ülemisest piirist [ULN] ja üldbilirubiin ≤ ULN või mis tahes ASAT aktiivsus ja üldbilirubiin > 1,0…1,5 x ULN) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (mis tahes ASAT aktiivsus ja üldbilirubiin > 1,5…3 x ULN) on Zejula soovitatav algannus 200 mg üks kord ööpäevas. Raske maksakahjustusega patsientide (mis tahes ASAT aktiivsus ja üldbilirubiin > 3 x ULN) kohta andmed puuduvad; nendel patsientidel tuleb ravimi kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Patsiendid, kelle sooritusvõime ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) järgi on 2 kuni 4 Patsientide kohta, kelle sooritusvõime ECOG järgi on 2 kuni 4, kliinilised andmed puuduvad.

Lapsed Zejula ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Väljapool heakskiidetud näidustusi on Zejula’t kombinatsioonis dostarlimabiga uuritud lastel vanuses 5 kuni alla 18 aasta, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne soliidtuumor, sealhulgas osteosarkoom ja neuroblastoom; kuid uuringuandmed olid piiratud ja uuringutulemused ei võimaldanud järeldada, et sellise kasutamise kasu kaalub üle riskid. Praegu kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Zejula on suukaudseks manustamiseks.

Zejula tablette on soovitatav võtta ilma toiduta (vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki) või koos kerge einega (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Zejula’ga ravitud patsientidel on teatatud hematoloogilistest kõrvaltoimetest (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia) (vt lõik 4.8). Väikse kehakaalu või väiksema ravieelse trombotsüütide arvuga patsientidel võib olla suurem risk 3+ astme trombotsütopeenia tekkeks (vt lõik 4.2).

Täielik hemogramm on soovitatav teha esimesel kuul kord nädalas, seejärel järgmise 10 ravikuu jooksul teha analüüse kord kuus ja pärast seda on soovitatav perioodiline jälgimine kliiniliselt oluliste muutuste suhtes hematoloogilistes parameetrites ravi ajal (vt lõik 4.2).

Kui patsiendil tekib raske püsiv hematoloogiline toksilisus, sealhulgas pantsütopeenia, mis ei kao 28 päeva jooksul pärast annustamise katkestamist, tuleb ravi Zejula’ga lõpetada. Trombotsütopeenia tekkimise riski tõttu tuleb olla ettevaatlik teadaolevalt trombotsüütide arvu vähendavate hüübimisvastaste ainete ja ravimite kasutamisel (vt lõik 4.8).

Müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on Zejula’t monoteraapiaks või kombinatsiooniraviks saanud patsientidel täheldatud müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia juhtusid, kaasa arvatud surmlõppega juhtusid (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes olid Zejula’ga ravi kestus patsientidel enne müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia tekkimist 0,5 kuust kuni > 4,9 aastani. Need olid tüüpilised vähiraviga seotud sekundaarse müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia juhtumid. Kõik patsiendid olid saanud plaatinapõhise keemiaravi kuure ja paljud olid saanud ka muid DNA-d kahjustavaid aineid ja kiiritusravi. Mõnel patsiendil oli varem esinenud luuüdi supressiooni. Uuringus NOVA oli müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia esinemissagedus suurem gBRCAmut kohordis (7,4%) kui mitte-gBRCAmut kohordis (1,7%).

Müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidleukeemia kahtluse või kauakestvate hematoloogiliste kõrvaltoimete korral tuleb patsient suunata täiendavateks uuringuteks hematoloogi konsultatsioonile. Kui kinnitust leiab müelodüsplastiline sündroom / äge müeloidleukeemia, tuleb ravi Zejula’ga lõpetada ja patsiendile määrata kohane ravi.

Hüpertensioon, sealhulgas hüpertensiivne kriis

Ravi ajal Zejula’ga on esinenud hüpertensiooni, sealhulgas hüpertensiivset kriisi (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Zejula’ga tuleb olemasolev hüpertensioon saada piisavalt kontrolli alla. Ravi ajal Zejula’ga tuleb esimesel aastal kahe kuu jooksul vähemalt kord nädalas ning seejärel üks kord kuus kontrollida vererõhku ja seejärel perioodiliselt. Sobivatel patsientidel võib kaaluda vererõhu jälgimist kodus ja öelda neile, et tuleb võtta ühendust arstiga, kui vererõhk tõuseb.

Hüpertensiooni tuleb ravida hüpertensioonivastaste ravimitega ning vajaduse korral kohandada Zejula annust (vt lõik 4.2). Kliinilises programmis mõõdeti patsiendil ravi ajal Zejula’ga vererõhku iga 28- päevase tsükli 1. päeval. Enamikul juhtudel raviti hüpertensiooni piisavalt tavapäraste hüpertensioonivastaste ravimitega koos Zejula annuse kohandamisega või ilma (vt lõik 4.2). Hüpertensiivse kriisi korral või meditsiiniliselt olulise hüpertensiooni tekkimisel, mida ei saa hüpertensioonivastase raviga piisavalt ravida, tuleb ravi Zejula’ga lõpetada. Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)

Zejula’t saavatel patsientidel on teatatud PRES-i tekkest (vt lõik 4.8). PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, millega võivad kaasneda kiirelt arenevad sümptomid, nagu krambihood, peavalu, muutunud vaimne staatus, nägemishäired, kortikaalne pimesus koos hüpertensiooniga või ilma. PRES- i diagnoos tuleb kinnitada aju kuvamisel eelistatult magnetresonantstomograafiaga (MRT).

PRES-i esinemisel on soovitatav Zejula manustamine lõpetada ja ravida spetsiifilisi sümptomeid, sh hüpertensiooni. Zejula’ga ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud PRES, ei ole teada.

Rasedus / rasestumisvastased vahendid

Zejula’t ei tohi kasutada raseduse ajal ega fertiilses eas naistel, kes ei ole nõus kasutama ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast Zejula viimase annuse saamist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kõik fertiilses eas naised peavad tegema enne ravi alustamist rasedustesti.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidelt saadud andmete põhjal võib raske maksakahjustusega patsientidel nirapariibi ekspositsioon suureneda ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Laktoos

Zejula polümeeri kattega tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Nirapariibi kasutamist samaaegselt vaktsiinide või immunosupressantidega ei ole uuritud.

Nirapariibi kasutamise kohta koos tsütotoksiliste ravimitega on andmed piiratud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nirapariibi kasutamisel koos vaktsiinide, immunosupressantide või teiste tsütotoksiliste ravimitega.

Farmakokineetilised koostoimed

Nirapariibiga ei ole kliinilisi koostoimete uuringuid läbi viidud.

Nirapariibi toime muudele ravimitele

CYP1A2 indutseerimine In vitro indutseerib nirapariib CYP1A2. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik nirapariibi kasutamisel koos toimeainetega, mille metabolism sõltub CYP1A2-st, ja eriti nendega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt klosapiin, teofülliin ja ropinirool).

Väljavoolu transporterite (P-glükoproteiini [P-gp], rinnavähi resistentsusvalgu [BCRP] ja MATE1/2K) inhibeerimine In vitro on nirapariib P-gp inhibiitor. Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei saa välistada, et nirapariib võib suurendada teiste P-gp poolt transporditavate ravimite, mis on tundlikud soolestiku P-gp inhibeerimise suhtes (nt dabigatraaneteksilaat), süsteemset ekspositsiooni. In vitro on nirapariib BCRP inhibiitor. Ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet BCRP substraatidega. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nirapariibi kasutamisel koos BCRP substraatidega (nt irinotekaan, rosuvastatiin, simvastatiin, atorvastatiin ja metotreksaat) süsteemse ekspositsiooni suurenemise ohu tõttu.

Nirapariib on MATE1 ja MATE2K inhibiitor in vitro. Nirapariibiga koosmanustamisel võib suureneda metformiini plasmakontsentratsioon. Kui metformiini saavatel patsientidel alustatakse või lõpetatakse ravi nirapariibiga, on soovitatav hoolikalt jälgida glükeemiat. Vajalikuks võib osutuda metformiini annuse kohandamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid naistel

Fertiilses eas naised ei tohi ravi ajal rasestuda ega tohi olla ravi alustamisel rasedad. Kõik fertiilses eas naised peavad enne ravi alustamist tegema rasedustesti.

Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal Zejula’ga ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus

Nirapariibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole loomadel läbi viidud. Kuid nirapariibi toimemehhanismi arvestades võib see kahjustada rasedale manustamisel embrüot või loodet, sealhulgas avaldada embrüole letaalset ja teratogeenset toimet.

Zejula’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas nirapariib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Imetamine on vastunäidustatud Zejula kasutamise ajal ja 1 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta kliinilised andmed puuduvad. Rottidel ja koertel täheldati pöörduvat spermatogeneesi vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zejula mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Zejula’t kasutavatel patsientidel võib tekkida asteenia, kurnatus, pearinglus või keskendumisraskused. Nende sümptomite tekkimisel peavad patsiendid olema autojuhtimisel või masinate kasutamisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 10%-l Zejula’t monoteraapiaks saanud 851 patsiendist liidetud uuringutes PRIMA (algannusega kas 200 mg või 300 mg) ja NOVA, olid iiveldus, aneemia, trombotsütopeenia, kurnatus, kõhukinnisus, oksendamine, peavalu, unetus, trombotsüütide arvu vähenemine, neutropeenia, kõhuvalu, isu vähenemine, kõhulahtisus, düspnoe, hüpertensioon, asteenia, pearinglus, neutrofiilide arvu vähenemine, köha, artralgia, seljavalu, valgeliblede arvu vähenemine ja kuumahood. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed, mida esines > 1% (ravi ajal tekkimise sagedus), olid trombotsütopeenia ja aneemia.

Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgse järelelvalve alusel esines Zejula’t monoteraapiana kasutanud patsientidel järgmisi kõrvaltoimeid (vt tabel 4).

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad uuringute PRIMA ja NOVA kõrvaltoimete koondandmetel (fikseeritud algannus 300 mg ööpäevas), kus patsientide ekspositsioon on teada, ja määratletakse järgmiselt:

Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000

Väga harv: < 1/10 000

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 4. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass Kõikide CTCAE astmete CTCAE 3. või 4. astme Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Aeg-ajalt Hea-, pahaloomulised ja Sage Sage täpsustamata kasvajad Müelodüsplastiline sündroom / Müelodüsplastiline sündroom / (sealhulgas tsüstid ja polüübid) äge müeloidleukeemiaa äge müeloidleukeemiaa Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Väga sage Immuunsüsteemi häired Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Sage Psühhiaatrilised häired Väga sage Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Väga sage Aeg-ajalt Südame häired Väga sage Vaskulaarsed häired Väga sage Sage Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Aeg-ajalt mediastiinumi häired Düspnoe, köha, nasofarüngiit Düspnoe, ninaverejooks,

Organsüsteemi klass Kõikide CTCAE astmete CTCAE 3. või 4. astme Seedetrakti häired Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Sage Aeg-ajalt kahjustused Valgustundlikkus, lööve Valgustundlikkus, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Aeg-ajalt kahjustused Seljavalu, artralgia Seljavalu, artralgia, müalgia Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha reaktsioonid Väsimus, asteenia Väsimus, asteenia Uuringud Sage Sage CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02. a Põhineb nirapariibi kliiniliste uuringute andmetel. Ei piirdu ainult ENGOT-OV16 monoteraapia pöörduuringul. b Hõlmab: ülitundlikkus, ravimülitundlikkus, anafülaktoidne reaktsioon, ravimlööve, angioödeem ja urtikaaria. c Hõlmab mäluhäiret, keskendumishäiret. Täheldatud kõrvaltoimed patsientide rühmas, kellele ravieelse kehakaalu või trombotsüütide arvu alusel manustati Zejula’t algannuses 200 mg, olid sama sagedusega või harvemad võrreldes fikseeritud 300 mg algannuse rühmaga (tabel 4).

Täpsemaid andmeid trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia esinemissageduse kohta vt allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogilisi kõrvaltoimeid (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia), sealhulgas kliinilisi diagnoose ja/või laboratoorseid leide esines üldjuhul nirapariibiga ravi varases järgus ja nende esinemissagedus aja jooksul vähenes.

Uuringutes NOVA ja PRIMA olid Zejula’ga raviks sobivate patsientide ravieelsed hematoloogilised algparameetrid järgmised: neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 1500 rakku/µl; trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/µl ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (NOVA) või ≥ 10 g/dl (PRIMA). Kliinilises programmis rakendati hematoloogiliste kõrvaltoimete käsitlemiseks laboratoorset jälgimist ja annuse muutmist (vt lõik 4.2). PRIMA uuringus Zejula’t saanud patsientidest, kellel Zejula algannus põhines ravieelsel kehakaalul või trombotsüütide arvul, täheldati ≥ 3. astme trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia langust vastavalt 48%-lt 21%-ni, 36%-lt 23%-ni ja 24%-lt 15%-ni patsientidest, võrreldes 300 mg algannust

saava rühmaga. Ravi katkestamist trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia tõttu esines vastavalt 3%-l, 3%-l ja 2%-l patsientidest. Trombotsütopeenia Uuringus PRIMA tekkis Zejula’ga ravitud patsientidest 3./4. astme trombotsütopeenia 39%-l võrreldes 0,4%-ga platseebot saanud patsientidest; mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime esmase avaldumiseni oli 22 päeva (vahemik 15 kuni 335 päeva) ning mediaanne kestus 6 päeva (vahemik 1 kuni 374 päeva). Ravi katkestamist trombotsütopeenia tõttu esines 4%-l nirapariibi saanud patsientidest.

Uuringus NOVA tekkis ligikaudu 60%-l patsientidest ükskõik millise astme trombotsütopeenia ning 34%-l patsientidest tekkis 3./4. astme trombotsütopeenia. Patsientidest, kellel oli trombotsüütide tase ravieelselt alla 180 x 109/l, tekkis mingis astmes trombotsütopeenia 76%-l, ning 3./4. astme trombotsütopeenia tekkis vastavalt 76%-l ja 45%-l patsientidest. Mediaanne aeg ükskõik millise astme trombotsütopeenia ja 3./4. astme trombotsütopeenia tekkimiseni oli vastavalt 22 ja 23 päeva. Alates 4. tsüklist oli kahel esimesel ravikuul annuses intensiivsete muudatuste tegemise korral uue trombotsütopeenia tekkimise juhtude sagedus 1,2%. Ükskõik millise astme trombotsütopeenia mediaanne kestus oli 23 päeva ja 3./4. astme trombotsütopeenia mediaanne kestus oli 10 päeva. Zejula’ga ravitavatel patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia, võib olla suurenenud verejooksude tekkimise risk. Kliinilises programmis rakendati trombotsütopeenia raviks laboratoorset jälgimist ning vajaduse korral annuse muutmist ja trombotsüütide ülekannet (vt lõik 4.2). Ravi katkestamist trombotsütopeenia nähtude (trombotsütopeenia ja trombotsüütide arvu vähenemine) tõttu esines ligikaudu 3%-l patsientidest.

Uuringus NOVA tekkis 13%-l patsientidest (48/367) verejooks koos samaaegse trombotsütopeeniaga; kõik trombotsütopeeniaga samaaegselt tekkinud verejooksud olid 1. või 2. raskusastmega, välja arvatud üks 3. astme petehhiate ja hematoomi juhtum, mida täheldati samaaegselt raske kõrvaltoime pantsütopeeniaga. Trombotsütopeeniat tekkis sagedamini patsientidel, kellel oli ravieelne trombotsüütide arv alla 180 × 109/l. Ligikaudu 76%-l Zejula’t saanud patsientidest, kellel oli ravieelne trombotsüütide arv väiksem (< 180 x 109/l), tekkis mingi astme trombotsütopeenia, ning 45%-l patsientidest tekkis 3./4. astme trombotsütopeenia. Pantsütopeeniat on täheldatud < 1%-l nirapariibi saanud patsientidest.

Aneemia Uuringus PRIMA tekkis 31%-l Zejula’ga ravitud patsientidest 3./4. astme aneemia võrreldes 2%-ga platseebot saanud patsientidega; mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime esmase avaldumiseni oli 80 päeva (vahemik 15 kuni 533 päeva) ning mediaanne kestus 7 päeva (vahemik 1 kuni 119 päeva). Ravi katkestamist aneemia tõttu esines 2%-l nirapariibi saanud patsientidest. Uuringus NOVA tekkis ligikaudu 50%-l Zejula’t kasutanud patsientidest ükskõik millise astme aneemia ning 25%-l patsientidest tekkis 3./4. astme aneemia. Mediaanne aeg ükskõik millise astme aneemia tekkimiseni oli 42 päeva ja 3./4. astme korral 85 päeva. Ükskõik millise astme aneemia mediaanne kestus oli 63 päeva ja 3./4. astme korral 8 päeva. Ükskõik millise astme aneemia võib ravi ajal Zejula’ga püsida. Kliinilises programmis rakendati aneemia raviks laboratoorset jälgimist, annuse muutmist (vt lõik 4.2) ja vajaduse korral vere punaliblede ülekannet. Ravi katkestamist aneemia tõttu esines 1%-l patsientidest.

Neutropeenia Uuringus PRIMA tekkis 21%-l Zejula’ga ravitud patsientidest 3./4. astme neutropeenia võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidest; mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime esmase avaldumiseni oli 29 päeva (vahemik 15 kuni 421 päeva) ning mediaanne kestus 8 päeva (vahemik 1 kuni 42 päeva). Ravi katkestamist neutropeenia tõttu esines 2%-l nirapariibi saanud patsientidest.

Uuringus NOVA tekkis ligikaudu 30%-l patsientidest ükskõik millise astme neutropeenia ning 20%-l patsientidest tekkis 3./4. astme neutropeenia. Mediaanne aeg ükskõik millise astme neutropeenia tekkimiseni oli 27 päeva ja 3./4. astme korral 29 päeva. Ükskõik millise astme neutropeenia mediaanne kestus oli 26 päeva ja 3./4. astme korral 13 päeva. Peale selle manustati ligikaudu 6%-le

nirapariibiga ravitavatest patsientidest neutropeenia korral samaaegse ravina granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF). Ravi katkestamist neutropeenia tekkimise tõttu esines 2%-l patsientidest. Müelodüsplastiline sündroom (MDS) / äge müeloidleukeemia (ÄML) Kliinilistes uuringutes tekkis MDS/ÄML 1%-l Zejula’ga ravitud patsientidest ja nendest juhtudest 41% lõppes surmaga. Esinemissagedus oli suurem retsidiveerunud munasarjavähiga patsientidel, kes olid saanud 2 või enamat eelnevat plaatinapõhise keemiaravi skeemi ning kellel oli gBRCAmut pärast 75-kuulist elulemuse järelkontrolli. Kõigil patsientidel olid potentsiaalsed MDS-i/ÄML-i teket soodustavad tegurid, olles saanud eelnevat keemiaravi plaatinapreparaatidega. Paljud olid saanud ka teisi DNA-d kahjustavaid ravimeid ja kiiritusravi. Enamik olid gBRCAmut kandjad. Osadel patsientidel oli anamneesis varasem vähk või luuüdi supressioon.

Uuringus PRIMA oli MDS-i/ÄML-i esinemissagedus pärast 74-kuulist järelkontrolli Zejula’t saanud patsientidel 2,3% ja platseebot saanud patsientidel 1,6%.

Uuringus NOVA retsidiveerunud munasarjavähiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt kahte eelnevat plaatinapõhise keemiaravi skeemi, oli MDS-i/ÄML-i üldine esinemissagedus pärast 75-kuulist järelkontrolli Zejula’t saanud patsientidel 3,8% ja platseebot saanud patsientidel 1,7%. gBRCAmut ja mitte-gBRCAmut kohortides oli MDS-i/ÄML-i esinemissagedus Zejula’t saanud patsientide seas vastavalt 7,4% ja 1,7% ning platseebot saanud patsientide seas 3,1% ja 0,9%.

Hüpertensioon Uuringus PRIMA tekkis 3./4. astme hüpertensioon 6%-l Zejula’ga ravitud patsientidest ja 1%-l platseebot saanud patsientidest; mediaanaeg esimesest annusest kuni esmakordse tekkeni oli 50 päeva (vahemik: 1...589 päeva) ja kestuse mediaan oli 12 päeva (vahemik: 1...61 päeva). Hüpertensiooni tõttu ei katkestanud ravi Zejula’ga mitte ükski patsient.

Uuringus NOVA tekkis ükskõik millise astme hüpertensioon 19,3%-l Zejula’ga ravitavatest patsientidest. 3./4. astme hüpertensiooni esines 8,2%-l patsientidest. Hüpertensioon oli hüpertensioonivastaste ravimitega kergesti ravitav. Ravi katkestamist hüpertensiooni tõttu esines < 1%-l patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Zejula üleannustamisele spetsiaalne ravi puudub ja üleannustamise sümptomeid ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral peab arst rakendama üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XK02.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Nirapariib inhibeerib polü(ADP-riboosi) polümeraasi (PARP) ensüüme PARP1 ja PARP2, mis osalevad DNA parandamises. In vitro uuringute kohaselt võib nirapariibist põhjustatud tsütotoksilisusega kaasneda PARP ensümaatilise aktiivsuse inhibeerimine ja PARP-DNA komplekside moodustumine, mille tulemusena tekib DNA kahjustus, apoptoos ja raku surm. Nirapariibist põhjustatud tsütotoksilisust täheldati kasvaja rakuliinides rinnavähi antigeeni (BRCA) 1 ja 2 tuumorsupressorgeenide puudumisel või olemasolul. Ortotoopsete madalalt diferentseerunud seroosse munasarjavähiga patsientidelt võetud kasvaja ksenosiirikute (patient-derived xenograft tumours, PDX) kasvatamisel hiirtel vähenes kasvaja kasv BRCA 1 ja 2 mutatsiooniga, BRCA metsiktüüpi, kuid homoloogilise rekombinatsioonita (HR) ning kasvajatel, mis on BRCA metsiktüüpi, kuid tuvastatava HR puuduseta. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Munasarjavähi esmavaliku säilitusravi

PRIMA oli III faasi topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles esmavaliku plaatinapõhise keemiaraviga täieliku või osalise ravivastuse saavutanud patsiendid (n = 733) randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama nirapariibi või sellele vastavat platseebot. Uuringut PRIMA alustati 475 patsiendiga (neist 317 olid randomiseeritud nirapariibi rühma ja 158 platseebo rühma) algannusega 300 mg ööpäevas pidevate 28-päevaste tsüklitena. Uuringus PRIMA muudeti algannust uuringuplaani 2. muudatusega. Sellest hetkest alates manustati patsientidele ravieelse kehakaaluga ≥ 77 kg ja trombotsüütide arvuga ≥ 150 000/µl nirapariibi 300 mg (n = 34) või platseebot ööpäevas (n = 21), kuid patsientidele ravieelse kehakaaluga < 77 kg või trombotsüütide arvuga < 150 000/μl manustati nirapariibi 200 mg (n = 122) või platseebot ööpäevas (n = 61).

Patsiendid randomiseeriti pärast esmavaliku plaatinapõhise keemiaravi läbimist, pluss või miinus operatsiooni. Uuringus osalejad randomiseeriti 12 nädala jooksul pärast keemiaravi viimase tsükli esimest päeva. Uuringus osalejad läbisid ≥ 6 ja ≤ 9 plaatinapõhise ravi tsüklit. Pärast intervalliga kasvajamassi vähendatavat operatsiooni läbisid katsealused ≥ 2 operatsioonijärgset plaatinapõhise ravi tsüklit. Uuringust ei arvatud välja patsiente, kes olid saanud koos keemiaraviga bevatsizumabi, kuid kellele ei saanud manustada bevatsizumabi säilitusraviks. Patsiendid ei saanud eelnevat ravi PARP inhibiitoriga (PARPi), sh nirapariibiga. Patsientidel, kes said neoadjuvantset keemiaravi, millele järgnes intervalliga kasvajamassi vähendav operatsioon, võis nähtav jääktuumor olla alles või mitte. Välja arvati III staadiumi haigusega patsiendid, kellele pärast esmast kasvajamassi vähendavat operatsiooni oli tehtud täielik tsütoreduktsioon (s.t puudus nähtav jääktuumor). Randomiseerimine stratifitseeriti parima ravivastuse järgi esimese rea plaatinapõhise raviskeemi ajal (täielik vs. osaline ravivastus), neoadjuvantse keemiaravi järgi (jah vs. ei) ja homoloogilise rekombinatsiooni puudulikkuse (HRD) staatuse [positiivne (HR-puudulikkusega) vs. negatiivne (HR olemasoluga) või kindlaks määramata] järgi. HRD analüüsiks kasutati esialgse diagnoosimise ajal võetud kasvajakoe HRD uuringut. CA-125 tasemed pidid olema patsiendi esmavaliku ravi ajal normaalsed (või CA-125 vähenenud > 90%) ning püsinud vähemalt 7 päeva stabiilsed. Patsiendid alustasid ravi 1. tsükli 1. päeval (T1/P1) nirapariibi 200 mg või 300 mg annuse või sellele vastava platseeboga, mida manustati pidevate 28-päevaste tsüklitena üks kord ööpäevas. Kliinikuvisiidid toimusid igas tsüklis (4 nädalat ± 3 päeva).

Esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (PFS), mis määrati pimendatud keskse hindamise teel soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versioon 1.1) alusel. PFS-i määramine toimus hierarhiliselt: esmalt HR-i puudulikkusega populatsioonis, seejärel üldpopulatsioonis. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS pärast esimest järgnevat ravi (PFS2) ja üldine elulemus (OS) (tabel 5). Vanuse mediaan oli 62 aastat nirapariibi (vahemik 32...85 aastat) või platseebot (vahemik 33...88 aastat) saama randomiseeritud patsientide seas. Kaheksakümmend üheksa protsenti patsientidest olid valgenahalised. Uuringu alguses oli kuuekümne üheksal protsendil nirapariibi saama randomiseeritud patsientidest ja 71%-l platseebot saama randomiseeritud patsientidest ECOG 0. Kogu uuringupopulatsioonis oli kuuekümne viiel protsendil patsientidest haiguse III staadium ja 35%-l haiguse IV staadium. Esmane kasvajakolle oli üldpopulatsioonis enamikul patsientidest (> 80%) munasarjades; enamikul

patsientidest (> 90%) olid seroosse histoloogiaga kasvajad. Kuuskümmend seitse protsenti patsientidest said neoadjuvantset keemiaravi. Kuuekümne üheksal protsendil patsientidest saavutati esmavaliku plaatinapõhise keemiaraviga täielik ravivastus. Kokku kuus patsienti Zejula rühmas olid varem saanud munasarjavähi raviks bevatsizumabi.

PRIMA tõestas nirapariibi rühma randomiseeritud patsientide progresseerumisvaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga nii HR-i puudulikkusega kui ka üldises uuringupopulatsioonis (tabel 5; joonised 1 ja 2). OS-i andmete lõpliku analüüsi efektiivsustulemused on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsustulemused – PRIMA

Esmane tulemusnäitaja (määratud pimendatud keskse hindamise teel) PFS-i mediaan, kuud 21,9 10,4 13,8 8,2 (95% CI) Riskitiheduste suhe 0,43 0,62 (95% CI) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Teisesed tulemusnäitajada, b, c PFS2 mediaan, kuud 43,4 39,3 30,1 27,6 (95% CI) (37,2; 54,1) (30,3; 55,7) (27,1; 33,1) (24,2; 33,1) Riskitiheduste suhe 0,87 0,96 (95% CI) (0,66; 1,17) (0,79; 1,17) OS-i mediaan, kuudd 71,9 69,8 46,6 48,8 (95% CI) (55,5; NE) (51,6; NE) (43,7; 52,8) (43,1; 61,0) Riskitiheduste suhe 0,95 1,01 (95% CI) (0,70; 1,29) (0,84; 1,23)

PFS = progressioonivaba elulemus; CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav; PFS2 = PFS pärast esimest järgnevat ravi; OS = üldine elulemus. a Lõplikul analüüsil põhinevad andmed. b HR-i puudulikkusega populatsioonis ja üldises uuringupopulatsioonis said järgnevat PARPi ravi vastavalt 15,8% ja 11,7% Zejula rühma patsientidest. c HR-i puudulikkusega populatsioonis ja üldises uuringupopulatsioonis said järgnevat PARPi ravi vastavalt 48,4% ja 37,8% platseeborühma patsientidest. d OS-i andmete küpsus oli HR-i puudulikkusega populatsioonis ja üldises uuringupopulatsioonis vastavalt 49,6% ja 62,5%.

Joonis 1. Progresseerumisvaba elulemus HR-i puudulikkusega populatsioonis – PRIMA (ravikavatsuslik, ITT)

Zejula Platseebo

Joonis 2. Progresseerumisvaba elulemus üldpopulatsioonis – PRIMA (ITT)

)%( nooistknuf esumelule esilugnanniH )%( nooistknuf esumelule esilugnanniH Zejula Platseebo

PFS-i alarühmade analüüs

HR-i puudulikkusega populatsioonis täheldati BRCA mutatsiooniga munasarjavähiga patsientide alarühmas PFS-i riskitiheduste suhet 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62) (n = 223). HR-i puudulikkusega ja ilma BRCA mutatsioonita munasarjavähiga patsientide alarühmas (n = 150) täheldati riskitiheduste suhet 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83). Toimiva HR-iga populatsioonis (n = 249) oli PFS-i mediaan 8,1 kuud Zejula’t ja 5,4 kuud platseebot saama randomiseeritud patsientidel riskitiheduste suhtega 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94).

Uurimuslikes alarühmade analüüsis patsientidel, kellele manustati Zejula’t annuses 200 mg või 300 mg ravieelse kehakaalu või trombotsüütide arvu alusel, täheldati võrreldavat efektiivsust (uurija hinnatud PFS) HR-i puudulikkusega populatsioonis PFS-i riskitiheduste suhtega 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) ja üldpopulatsioonis riskitiheduste suhtega 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94). Toimiva HR-iga alarühmas ilmnes 200 mg annus avaldavat väiksemat ravitoimet kui 300 mg annus.

OS-i alarühmade analüüs

HR-i puudulikkusega ja BRCA mutatsiooniga munasarjavähiga patsientide alarühmas (n = 223) täheldati OS-i riskitiheduste suhet 0,94 (95% CI: 0,63; 1,41). HR-i puudulikkusega ja ilma BRCA mutatsioonita munasarjavähiga patsientide alarühmas (n = 149) täheldati riskitiheduste suhet 0,97 (95% CI: 0,62; 1,53).

Toimiva HR-iga populatsioonis (n = 249) oli OS-i mediaan 36,6 kuud Zejula’t ja 32,2 kuud platseebot saama randomiseeritud patsientidel riskitiheduste suhtega 0,93 (95% CI: 0,69; 1,26).

Plaatinatundliku retsidiveeruva munasarjavähi säilitusravi

Nirapariibi ohutust ja efektiivsust säilitusravina uuriti III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga rahvusvahelises uuringus (NOVA) retsidiveerunud, valdavalt madalalt diferentseerunud seroosse epiteliaalse munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse peritoneaalvähiga patsientidel, kes olid plaatina suhtes tundlikud, mida määratleti kauem kui kuus kuud kestnud täieliku või osalise ravivastusena eelviimasele plaatinapõhisele ravile. Nirapariibiga ravi saamise tingimustele vastasid patsiendid, kellel oli tekkinud pärast viimast plaatinapõhist keemiaravi (täielik või osaline) ravivastus. CA-125 tasemed pidid olema pärast viimast plaatinapõhist ravi normaalsed (või CA-125 vähenenud > 90% ravieelsega võrreldes) ning püsinud vähemalt 7 päeva stabiilsed. Kaasati patsiendid, keda ei olnud varem ravitud PARPi´iga, sealhulgas Zejula’ga. Tingimustele vastavad patsiendid määrati geneetilise BRCA (gBRCA) mutatsiooni testi tulemuste põhjal ühte kahest kohordist. Mõlemas kohordis randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 nirapariibi ja platseebo rühmadesse. Patsiendid määrati kohorti gBRCAmut enne randomiseerimist võetud gBRCAmut-vereanalüüside põhjal. Testimiseks kasvaja BRCA (tBRCA) mutatsiooni ja homoloogilise rekombinatsiooni puudulikkuse (HRD) suhtes kasutati HRD-analüüsi kasvajakoe põhjal, mis võeti algse diagnoosi või kordumise ajal. Randomiseerimine mõlemas kohordis stratifitseeriti enne uuringusse kaasamist pärast eelviimast plaatinapõhist ravi progresseerumiseni kulunud aja järgi (6 kuni < 12 kuud ja ≥ 12 kuud); bevatsizumabi kasutamise või mittekasutamise järgi eelviimases või viimases plaatinapõhises raviskeemis; ja parima ravivastuse järgi viimase plaatinapõhise raviskeemi ajal (täielik ja osaline ravivastus).

Patsiendid alustasid 1. tsükli 1. päeval (T1/P1) ravi nirapariib 300 mg-ga või sellele vastava platseeboga, mida manustati üks kord ööpäevas pidevate 28-päevaste tsüklite vältel. Iga tsükli ajal (4 nädalat ±3 päeva) toimusid visiidid kliinikusse.

Uuringus NOVA katkestati 48%-l patsientidest annustamine 1. tsüklis. Ligikaudu 47%-l patsientidest alustati 2. tsüklis ravi uuesti, vähendatud annusega.

Uuringus NOVA oli nirapariibiga ravitavatel patsientidel kõige sagedamini kasutatav annus 200 mg.

Progresseerumisvaba elulemus (PFS) määrati kindlaks soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versioon 1.1) alusel või kliiniliste tunnuste ja sümptomite ja suurenenud CA125 sisalduse järgi. Progresseerumisvaba elulemust mõõdeti alates randomiseerimisest (mis toimus kuni 8 nädala möödumisel keemiaravi skeemi lõpetamisest) kuni haiguse progresseerumiseni või surmani. Progressioonivaba elulemuse esmane efektiivsuseanalüüs viidi läbi pimendatud keskse hindamise teel ning määratleti prospektiivselt ja hinnati kohordil gBRCAmut ja kohordil mitte-gBRCAmut eraldi. Üldise elulemuse (OS) analüüsid olid teisesed tulemusnäitajad.

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid keemiaravivaba intervall (chemotherapy-free interval, CFI), esimese järgneva ravini kulunud aeg (time to first subsequent therapy, TFST), PFS pärast esimest järgnevat ravi (PFS2) ja OS.

Kohortides gBRCAmut (n = 203) ja mitte-gBRCAmut (n = 350) olid demograafilised andmed, haiguse ravieelsed iseärasused ja varasema ravi andmed nirapariibi ja platseebo rühmade vahel üldiselt hästi tasakaalus. Mediaanne vanus oli raviviiside puhul ja kohortidel 57 kuni 63 aastat. Esmane kasvajakolle oli mõlemas kohordis enamikul patsientidest (> 80%) munasarjades; enamikul patsientidest (> 84%) olid seroosse histoloogiaga kasvajad. Suur osa mõlema kohordi mõlema ravirühma patsientidest oli saanud varem 3 või rohkem keemiaravi kuuri, sealhulgas kohortides gBRCAmut and mitte-gBRCAmut vastavalt 49% ja 34% nirapariibi kasutanud patsientidest. Enamik patsiente oli vanuses 18 kuni 64 aastat (78%), europiidsest rassist (86%) ja ECOG-i järgi sooritusvõime staatusega 0 (68%).

Kohordis gBRCAmut oli nirapariibi rühmas ravitsüklite mediaanne arv suurem kui platseeborühmas (vastavalt 14 ja 7 tsüklit). Nirapariibi rühmas jätkas rohkem patsiente ravi kauem kui 12 kuud võrreldes platseeborühma patsientidega (vastavalt 54,4% ja 16,9%).

Kogu kohordis mitte-gBRCAmut oli ravitsüklite mediaanne arv nirapariibi rühmas suurem kui platseeborühmas (vastavalt 8 ja 5 tsüklit). Nirapariibi rühmas jätkas rohkem patsiente ravi kauem kui 12 kuud võrreldes platseeborühma patsientidega (vastavalt 34,2% ja 21,1%).

Uuring täitis oma esmase eesmärgi saavutada nirapariibi ainsa ravimina säilitusraviks kasutades platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt parem PFS kohordis gBRCAmut ja kogu kohordis mitte- gBRCAmut. Tabelis 6 ning joonistel 3 ja 4 on näidatud tulemused populatsioonides esmase efektiivsusealase tulemusnäitaja PFS-i osas (kohort gBRCAmut ja kogu kohort mitte-gBRCAmut).

Tabel 6. Uuringu NOVA esmaste tulemusnäitajate kokkuvõte Progresseerumisvaba elulemuse mediaan 21,0 5,5 9,3 3,9 (95% usaldusvahemik) (12,9; (3,8; 7,2) (7,2; 11,2) (3,7; 5,5) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe 0,27 0,45 (Zejula:platseebo) (95% usaldusvahemik) (0,173; 0,410) (0,338; 0,607) NE = mittehinnatav

Joonis 3. Progresseerumisvaba elulemus kohordis gBRCAmut kontrollkomisjoni hinnangute põhjal- NOVA (ITT)

Joonis 4. Progresseerumisvaba elulemus kogu kohordis mitte-gBRCAmut kontrollkomisjoni hinnangute põhjal – NOVA (ITT)

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad uuringus NOVA

Lõpliku analüüsi põhjal oli PFS2 mediaan gBRCAmut kohordis 29,9 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 22,7 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,70; 95% CI: 0,50; 0,97). PFS2 mediaan mitte-gBRCAmut kohordis oli 19,5 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 16,1 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02).

Üldise elulemuse lõpliku analüüsi põhjal oli OS-i mediaan gBRCAmut kohordis (n = 203) 40,9 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 38,1 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,85; 95% CI: 0,61; 1,20). Kohordi andmete valmidus gBRCAmut kohordis oli 76%. OS-i mediaan mitte-gBRCAmut kohordis (n = 350) oli 31,0 kuud nirapariibiga ravitud patsientidel ja 34,8 kuud platseebot saanud nooistknuf esumelule esilugnanniH nooistknuf esumelule esilugnanniH

patsientidel (HR = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Kohordi andmete valmidus mitte-gBRCAmut kohordis oli 79%. Patsientide teatatud ravitulemused

Patsientide teatatud ravitulemuse andmed valideeritud küsitlusvahendite (FOSI ja EQ5D) põhjal näitavad, et nirapariibiga ravitud patsientidel elukvaliteediga (quality of life, QoL) seostatavad mõõdud platseeborühmaga võrreldes ei erinenud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Zejula'ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta munasarja kartsinoomide, v.a rabdomüosarkoomi ja idurakuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Kuid lastel ravimi väljatöötamise üldstrateegia tehti siiski teiste onkoloogiliste seisunditega laste ja noorukite seas.

I faasi uuringus (SCOOP) hinnati Zejula ohutust, farmakokineetikat ja kasvajavastast toimet kombinatsioonis dostarlimabiga 47 lapsel ja noorukil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne soliidtuumor, sealhulgas osteosarkoom ja neuroblastoom. Vanuses 5 kuni ˂18 aastat patsiendid said Zejula’t 75 kuni 200 mg ööpäevas.

Uuring lõpetati enneaegselt täheldatud toksilisuse tõttu koos ebapiisava efektiivsusega. Uuringu laiendusosas osalenud 17 osteosarkoomi või neuroblastoomiga patsiendil ei täheldatud efektiivsusele reageerimist. Kombinatsiooni ohutusprofiili laste populatsioonis ei saa pidada kindlaks, kuna hinnatud lapspatsientide arv ja kokkupuude olid piiratud. Teabe saamiseks lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse 300 mg nirapariibi manustamist tühja kõhuga oli nirapariibi sisaldus vereplasmas mõõdetav 30 minuti jooksul ja nirapariibi keskmine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) saavutati 3...5 tunni jooksul (vahemikus 508...875 ng/ml uuringute lõikes). Pärast max nirapariibi korduvaid suukaudseid annuseid 30 mg kuni 400 mg üks kord ööpäevas akumuleerus nirapariib ligikaudu 2- kuni 3-kordselt. Nirapariibi süsteemsed ekspositsioonid (C ja AUC) suurenesid annusega proportsionaalselt nirapariibi annuse suurendamisel 30 mg-lt 400 mg-le. Nirapariibi absoluutne biosaadavus on ligikaudu 73%, seega on esmase passaaži toime minimaalne. Nirapariibi populatsiooni farmakokineetika analüüsis hinnati individuaalseks biosaadavuse varieeruvuse variatsioonikordajaks (CV) 33,8%. Koos suure rasvasisaldusega einega manustamisel suurenesid soliidtuumoritega patsientidel nirapariibi tablettide C ja AUC vastavalt 11% ja 28% võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga (vt max inf lõik 4.2). On tõestatud, et tablettide ja kapslite ravimvormid on bioekvivalentsed. Pärast ühe 300 mg niraparibi tableti või kolme 100 mg kapsli manustamist 108 soliidtuumoriga patsiendile paastu tingimustes jäid Cmax, AUClast ja AUC∞ geomeetriliste keskmiste suhtarvude 90% usaldusvahemikud tableti ja kapsli puhul bioekvivalentsuse piiridesse (0,80 ja 1,25). Jaotumine

Nirapariib seondus mõõdukalt inimplasma valkudega (83%), põhiliselt seerumi albumiiniga. Nirapariibi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli vähipatsientidel näiv jaotusruumala (V /F) 1206 l (70 kg kehakaaluga patsiendi järgi) (CV 18,4%), mis näitab nirapariibi ulatuslikku jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon

Nirapariibi metaboliseerivad eelkõige karboksüülesteraasid, moodustades olulise inaktiivse metaboliidi M1. Massitasakaalu uuringus olid M1 ja M10 (ja neist seejärel moodustunud M1 glükuroniidid) põhilised vereringes sisalduvad metaboliidid. Eritumine

Pärast 300 mg nirapariibi ühekordset suukaudset annust oli nirapariibi keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) 44 kuni 54 tundi (ligikaudu 2 päeva) uuringute lõikes. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ½ oli nirapariibi näiv kogukliirens (CL/F) vähipatsientidel 15,9 l tunnis (CV 24,0%). Nirapariib eritub eelkõige maksa ja sapiteede ja neerude kaudu. Pärast [14C]-nirapariibi ühekordse suukaudse 300 mg annuse manustamist eritus 21 päeva jooksul uriini ja väljaheitega keskmiselt 86,2% (vahemikus 71% kuni 91%) annusest. Radioaktiivsusest väljus uriiniga 47,5% (vahemikus 33,4% kuni 60,2%) ja väljaheitega 38,8% (vahemikus 28,3% kuni 47%) annusest. 6 päeva jooksul kogutud proovide koondanalüüsis oli 40% annusest eritunud uriiniga, eelkõige metaboliitidena, ja 31,6% annusest eritus väljaheitega eelkõige muutumatul kujul nirapariibina.

In vitro uuringud

Nirapariib on CYP1A2 indutseerija in vitro (vt lõik 4.5).

Nirapariib on P-gp ja BCRP substraat. Kuid nirapariibi suure permeaabluse ja biosaadavuse tõttu on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks neid transportereid inhibeerivate ravimitega ebatõenäoline.

Nirapariib on P-gp, BCRP, MATE1/2K ja orgaaniliste katioonide transporter 1 (OCT1) inhibiitor in vitro (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Neerukahjustus Olemasoleva kerge (kreatiniini kliirens 60...90 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal vähendas neerukahjustus nirapariibi kliirensit kergelt võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega. Ekspositsiooni muutus ei nõua annuse kohandamist. Olemasoleva raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega hemodialüüsi saavaid patsiente kliinilistes uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Olemasoleva kerge maksakahjustusega patsientidel (n = 155) läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjutanud maksakahjustus nirapariibi kliirensit. Vähipatsientide osalusega kliinilises uuringus, kus maksakahjustuse raskusastme liigitamiseks kasutati NCI-ODWG kriteeriume, oli pärast 300 mg üksikannuse manustamist nirapariibi AUC mõõduka maksakahjustusega patsientidel (n = 8) 1,56 (90% CI: 1,06; 2,30) korda suurem kui inf nirapariibi AUC normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (n = 9). Mõõduka maksakahjustusega inf patsientidel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Mõõdukas maksakahjustus ei avaldanud mõju nirapariibi C väärtustele ega nirapariibi seonduvusele valkudega. Raske maksakahjustusega max patsientidel ei ole nirapariibi farmakokineetikat hinnatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kehakaal, vanus ja rass Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt suurendas suurenenud kehakaal nirapariibi jaotusruumala. Mõju nirapariibi kliirensi või üldise ekspositsiooni suhtes ei leitud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei olnud vanus (vahemik 26...91 aastat) oluline nirapariibi kliirensit või jaotusruumala mõjutav tegur.

Rassi mõju kohta nirapariibi farmakokineetikale ei saa järeldusi teha, sest ei ole piisavalt eri rasside andmeid. Lapsed

I faasi uuringus (SCOOP) hinnati nirapariibi farmakokineetikat 44 lapsel ja noorukil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne soliidtuumor. Kuigi käivitati kliiniline uuring farmakokineetika hindamiseks selles populatsioonis, lõpetati uuring enneaegselt. Seetõttu olid saadud farmakokineetilised andmed piiratud ja ebapiisavad, et usaldusväärselt iseloomustada lapspatsientide kokkupuudet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus

In vitro inhibeeris nirapariib dopamiini transporterit DAT kontsentratsioonitasemetel, mis olid inimesel esinevatest madalamad. Hiirtel suurendasid nirapariibi ühekordsed annused 24 tunni jooksul pärast annuse manustamist dopamiini ja metaboliitide rakusiseseid tasemeid peaaju koores. Ühe või kahe üksikannusega uuringutes hiirtel täheldati lokomotoorse aktiivsuse vähenemist. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes kesknärvisüsteemis hinnanguliselt esinevate terapeutiliste kontsentratsioonide tasemetele sarnanevatel või väiksematel kontsentratsioonitasemetel toimet käitumuslikele ja/või neuroloogilistele parameetritele ei täheldatud.

Korduvtoksilisus

Rottidel ja koertel täheldati spermatogeneesi vähenemist kliinilistest kontsentratsioonidest madalamate kontsentratsioonide korral ja see oli suures osas pöörduv 4 nädala jooksul pärast annustamise lõpetamist.

Genotoksilisus

Nirapariib ei olnud mutageenne bakteriaalses pöördmutatsiooni analüüsis (Amesi test), kuid oli klastogeenne in vitro imetajate kromosomaalsete aberratsioonide analüüsis ja in vivo rottide luuüdi mikrotuumade analüüsis. See klastogeensus on kooskõlas nirapariibi esmasest farmakoloogiast tuleneva genoomi ebastabiilsusega ja näitab potentsiaalset genotoksilisust inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ei ole nirapariibiga läbi viidud.

Kantserogeensus

Kantserogeensuse uuringuid ei ole nirapariibiga läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Povidoon (E 1201)

Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E 1203) Titaandioksiid (E 171) Makrogool (E 1521) Talk (E 553b) Must raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Hoida originaalpakendis, et kaitsta tablette vee imendumise eest kõrge õhuniiskuse tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiinium/vinüül/akrüül blistridkarbis, mis sisaldab 84 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletti või OPA/alumiinium/PVC/alumiinium/vinüül/akrüül/paber lastekindlad blistrid 84 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletiga karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1235/004 EU/1/17/1235/005 EU/1/17/1235/006 EU/1/17/1235/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16 november 2017

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18 juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Kõvakapslid ja õhukese polümeerikattega tabletid: GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

Õhukese polümeerikattega tabletid: Millmount Healthcare Ltd. Block 7, North North Business Campus, Stamullen, Co Meath Iirimaa

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (KAPSLID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zejula 100 mg kõvakapslid nirapariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab nirapariibtosülaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg nirapariibile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi ja tartrasiini (E 102). Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 84 × 1 kõvakapslit 56 × 1 kõvakapslit 28 × 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1235/001 84 kõvakapslit EU/1/17/1235/002 56 kõvakapslit EU/1/17/1235/003 28 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

zejula

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (KAPSLID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zejula 100 mg kõvakapslid nirapariib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (TABLETID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zejula 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid nirapariib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab nirapariibtosülaatmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg nirapariibile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

56 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1235/004 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1235/005 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1235/006 56 õhukese polümeerikattega tabletti lastekindlates blisterpakendites EU/1/17/1235/007 84 õhukese polümeerikattega tabletti lastekindlates blisterpakendites

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zejula tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (TABLETID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zejula 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid nirapariib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU