RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zerbaxa 1 g / 0,5 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab tseftolosaansulfaati koguses, mis vastab 1 g tseftolosaanile ja naatriumtasobaktaami koguses, mis vastab 0,5 g tasobaktaamile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10 ml lahustiga on lahuse kogumaht viaalis 11,4 ml, mis sisaldab 88 mg/ml tseftolosaani ja 44 mg/ml tasobaktaami.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga viaal sisaldab 10 mmol (230 mg) naatriumi.

Kui pulber muudetakse manustamiskõlblikuks 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, sisaldab viaal 11,5 mmol (265 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni kollakas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zerbaxa on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanud patsientidel ja lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid (vt lõik 4.4),
• äge püelonefriit,
• kuseteede tüsistunud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Zerbaxa on näidustatud ka järgmise infektsiooni raviks täiskasvanud patsientidel (18-aastased ja vanemad) (vt lõik 5.1):

• haiglatekkene pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia.

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav intravenoosse annustamise skeem täiskasvanud patsientidele kreatiniini kliirensiga >50 ml/min on esitatud olenevalt infektsiooni tüübist (vt tabel 1).

Tabel 1. Zerbaxa intravenoosne annus olenevalt infektsiooni tüübist täiskasvanud patsientidel (18-aastased ja vanemad) kreatiniini kliirensiga* > 50 ml/min Infektsiooni tüüp Annus Sagedus Infusiooni Ravi Kõhuõõne tüsistunud 1 g tseftolosaani / Iga 8 tunni 1 tund 4...14 päeva infektsioon** 0,5 g tasobaktaami järel Kuseteede tüsistunud 1 g tseftolosaani / Iga 8 tunni 1 tund 7 päeva infektsioon, äge püelonefriit 0,5 g tasobaktaami järel Haiglatekkene pneumoonia, sh 2 g tseftolosaani / Iga 8 tunni 1 tund 8...14 päeva ventilaatorpneumoonia*** 1 g tasobaktaami järel *Hinnanguline kreatiniini kliirens Cockcrofti-Gaulti valemi järgi. **Anaeroobsete patogeenide esinemise kahtluse korral kasutada koos metronidasooliga. ***Kasutada kombinatsioonis grampositiivsete patogeenide vastase toimega antibakteriaalse ravimiga, kui nende osalus infektsioosses protsessis on arvatav või teada. Soovitatav intravenoosse annustamise skeem lastele hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 on esitatud olenevalt infektsiooni tüübist (vt tabel 2).

Tabel 2. Zerbaxa intravenoosne annus olenevalt infektsiooni tüübist lastele (alates sünnist* kuni vanuseni < 18 aastat) eGFR-i** väärtusega > 50 ml/min/1,73 m2 Infektsiooni tüüp Annus Sagedus Infusiooni Ravi kestus Kõhuõõne tüsistunud 20 mg/kg Iga 8 tunni 1 tund 5…14 päeva***** infektsioon*** tseftolosaani / järel Kuseteede tüsistunud 20 mg/kg Iga 8 tunni 1 tund 7…14 päeva***** infektsioon tseftolosaani / järel Äge püelonefriit 10 mg/kg *Määratletud kui gestatsioonivanus > 32 nädalat ja ≥ 7 päeva pärast sündi. **Hinnanguline eGFR Bedside-Schwartzi valemi järgi. ***Anaeroobsete patogeenide kahtlusel kasutada kombinatsioonis metronidasooliga. ****Lastel kehakaaluga > 50 kg ei tohi ületada maksimaalset annust 1 g tseftolosaani / 0,5 g tasobaktaami. *****Kogu ravi kestus võib hõlmata intravenoosse Zerbaxa manustamist koos järgneva sobiva suukaudse raviga.

Erirühmad Eakad (≥ 65 aasta vanused)

Eakatel ei ole ainuüksi vanusest lähtuvalt annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline kreatiniini kliirens > 50 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Mõõduka või raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel tuleb annust kohandada vastavalt tabelile 3 (vt lõigud 5.1 ja 6.6). Tabel 3. Zerbaxa soovitatavad intravenoossed annustamisskeemid täiskasvanud patsientidel (18-aastased ja vanemad) kreatiniini kliirensiga* ≤ 50 ml/min Hinnanguline Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid, Haiglatekkene pneumoonia, sh kreatiniini kuseteede tüsistunud infektsioonid ja ventilaatorpneumoonia** kliirens äge püelonefriit** (ml/min)* 30...50 500 mg tseftolosaani / 1 g tseftolosaani / 0,5 g tasobaktaami 250 mg tasobaktaami intravenoosselt iga intravenoosselt iga 8 tunni järel 8 tunni järel 15...29 250 mg tseftolosaani / 500 mg tseftolosaani / 250 mg 125 mg tasobaktaami intravenoosselt iga tasobaktaami intravenoosselt iga 8 tunni 8 tunni järel järel Hemodialüüsiga Ühekordne küllastusannus Ühekordne küllastusannus lõppstaadiumis 500 mg tseftolosaani / 1,5 g tseftolosaani / 0,75 g tasobaktaami, neeruhaigus 250 mg tasobaktaami, seejärel seejärel manustatakse 8 tunni möödudes manustatakse 8 tunni möödudes ja iga 8 ja iga 8 tunni järel kogu ravi jooksul tunni järel kogu ravi jooksul säilitusannus säilitusannus 100 mg tseftolosaani / 300 mg tseftolosaani / 150 mg 50 mg tasobaktaami (hemodialüüsi tasobaktaami (hemodialüüsi päevadel päevadel tuleb see annus manustada tuleb see annus manustada võimalikult võimalikult kohe pärast hemodialüüsi kohe pärast hemodialüüsi lõppu) lõppu) *Hinnanguline kreatiniini kliirens Cockcrofti-Gaulti valemi järgi. **Kõik Zerbaxa annused manustatakse intravenoosselt 1 tunni järel ja on soovitatavad kõikide näidustuste korral. Ravi kestuse määramisel tuleb lähtuda tabelis 1 toodud soovitustest.

Puuduvad piisavad andmed, et soovitada annustamisskeemi mõõduka kuni raske neerukahjustusega (eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2) või lõppstaadiumis neeruhaigusega lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Tseftolosaani/tasobaktaami ohutus ja efektiivsus haiglatekkese pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia ravis lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud.

Manustamisviis

Zerbaxa kõiki annuseid peab manustama intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Sobimatuse kohta vt lõik 6.2. Enne manustamist vt lõik 6.6 ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete suhtes või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,

− ülitundlikkus ükskõik millise tsefalosporiini rühma antibiootikumi suhtes, − tõsine ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, tõsine nahareaktsioon) ükskõik millise muu beetalaktaam-antibiootikumi (nt penitsilliinid või karbapeneemid) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Võimalikud on tõsised ja mõnikord surmaga lõppevad ülitundlikkusreaktsioonid (anafülaktilised reaktsioonid) (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Kui tseftolosaani/tasobaktaami ravi ajal ilmnevad tõsised allergilised reaktsioonid, tuleb ravimi kasutamine katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid.

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust tsefalosporiinide, penitsilliinide või muude beetalaktaamidest antibakteriaalsete ainete suhtes, võivad olla ülitundlikud ka tseftolosaani/tasobaktaami suhtes.

Tseftolosaan/tasobaktaam on vastunäidustatud patsientidele, kellel on esinenud ülitundlikkust tseftolosaani, tasobaktaami või tsefalosporiinide suhtes (vt lõik 4.3).

Tseftolosaan/tasobaktaam on samuti vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb tõsine ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, tõsine nahareaktsioon) ükskõik millise muu beetalaktaam-antibiootikumi (nt penitsilliinid või karbapeneemid) suhtes (vt lõik 4.3).

Tseftolosaani/tasobaktaami kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud muud tüüpi ülitundlikkusreaktsiooni penitsilliinide või teiste beetalaktaamidest antibakteriaalsete ainete suhtes.

Toime neerufunktsioonile

Tseftolosaani/tasobaktaami saavatel täiskasvanud patsientidel on täheldatud neerufunktsiooni langust.

Neerufunktsiooni kahjustus

Tseftolosaani/tasobaktaami annust tuleb kohandada vastavalt neerufunktsioonile (vt lõik 4.2, tabel 3).

Kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonide, sh püelonefriidi kliinilistes uuringutes oli tseftolosaani/tasobaktaami efektiivsus madalam mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel võrreldes patsientidega, kelle neerufunktsioon uuringu alguses oli normaalne või nõrgalt kahjustunud.

Patsiente, kelle neerufunktsioon on kahjustunud juba algselt, tuleb ravi ajal sageli jälgida iga neerufunktsiooni muutuse suhtes ning tseftolosaani/tasobaktaami annust tuleb vajadusel kohandada.

Kliiniliste andmete piiratus Kliinilistest uuringutest jäeti välja immuunpuudulikkusega patsiendid, raske neutropeeniaga patsiendid ja lõppstaadiumis neeruhaigusega hemodialüüsi saavad patsiendid.

Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid Tüsistunud kõhuõõne infektsioonidega täiskasvanud patsientide uuringus oli kõige sagedasemaks diagnoosiks apenditsiidi perforatsioon või periapendikulaarne abstsess, mis esines 420 patsiendil 970- st (43,3%), neist 420-st patsiendist 137-l (32,6%) oli uuringu alguses difuusne peritoniit. Ligikaudu 82% kõikidest uuringu patsientidest oli APACHE II (ingl k Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, akuutse füsioloogia ja krooniliste tervisehäirete hinnang) skoor < 10 ning 2,3%-l patsientidest esines uuringu alguses baktereemia. Kliiniliselt hinnatavatel (clinically evaluable, CE) patsientidel oli kliinilise paranemise tase tseftolosaani/tasobaktaamiga 95,9% 293-l patsiendil vanuses kuni 65 aastat ja 87,8% 82-l patsiendil vanuses 65 aastat või enam.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid Kliinilise efektiivsuse andmed alumiste kuseteede tüsistunud infektsioonidega täiskasvanud patsientidel on piiratud. Randomiseeritud kontrollitud uuringus oli 18,2%-l (126-l uuritaval 693-st)

mikrobioloogiliselt hinnataval patsiendil tüsistunud alumise urotrakti infektsioon, sh 60 patsiendil 126-st, keda raviti tseftolosaani/tasobaktaamiga. Ühel patsiendil neist 60-st oli uuringu alguses baktereemia. Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Tseftolosaani/tasobaktaami kasutamisel on esinenud antibakteriaalse ainega seotud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti (vt lõik 4.8). Seda tüüpi infektsioonid võivad olla raskusastmelt kerged kuni eluohtlikud. Seetõttu on tähtis kaaluda seda diagnoosi patsientide puhul, kellel tekib tseftolosaani/tasobaktaami manustamise ajal või järel kõhulahtisus. Sel juhul tuleb kaaluda tseftolosaani/tasobaktaami ravi katkestamist ja toetavate meetmete rakendamist koos spetsiaalse Clostridioides difficile vastase ravi manustamisega.

Mittetundlikud mikroorganismid

Tseftolosaani/tasobaktaami kasutamine võib soodustada mittetundlike mikroorganismide ülekasvu. Kui ravi ajal või selle järgselt peaks tekkima superinfektsioon, tuleb rakendada vajalikke meetmeid.

Tseftolosaan/tasobaktaam ei toimi bakteritele, mis toodavad beetalaktamaasensüüme, mis on võimelised lagundama tseftolosaani ja mida tasobaktaami komponent ei inhibeeri (vt lõik 5.1).

Serokonversioon direktse antiglobuliini testi (Coombsi test) puhul ja hemolüütilise aneemia tekkevõimalus

Tseftolosaani/tasobaktaami foonil võib positiivseks osutuda direktse antiglobuliini test (DAGT) (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud ravi foonil positiivseks muutunud DAGT-iga patsientidel hemolüüsi.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 230 mg naatriumi ühes tseftolosaani/tasobaktaami viaalis, mis on võrdne 11,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Manustamiskõlblikuks muudetud viaal, kus on 10 ml 0,9% naatriumkloriidi (füsioloogiline lahus) süstelahust, sisaldab 265 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 13,3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro ja in vivo uuringute põhjal ei teki tseftolosaanil/tasobaktaamil eeldatavalt olulisi ravimite koostoimeid tsütokroom P450 ensüümide (CYP) substraatide, inhibiitorite ja indutseerijatega. In vitro uuringute kohaselt ei inhibeerinud tseftolosaan, tasobaktaam ja tasobaktaami metaboliit M1 terapeutilistel plasmakontsentratsioonidel CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4 ega indutseerinud CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4.

Tseftolosaan ja tasobaktaam ei olnud P-gp ega BCRP substraadid ning tasobaktaam ei olnud in vitro terapeutilistel plasma kontsentratsioonidel OCT2 substraat. In vitro andmete kohaselt ei inhibeerinud tseftolosaan in vitro terapeutilistel kontsentratsioonidel P-gp-d, BCRP-d, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP-d, BSEP-d, OAT1, OAT3, MATE1 ega MATE2-K-d. In vitro andmete kohaselt ei inhibeerinud tasobaktaam ega tasobaktaami metaboliit M1 terapeutilistel plasmakontsentratsioonidel P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ega BSEP transportereid.

Tasobaktaam on OAT1 ja OAT3 substraat. Tasobaktaam inhibeeris in vitro inimese OAT1 ja OAT3 transportereid vastavalt IC -väärtustega 118 ja 147 µg/ml. Tseftolosaani/tasobaktaami samaaegne manustamine kliinilises uuringus OAT1 ja OAT3 substraadi furosemiidiga ei suurendanud oluliselt furosemiidi plasmakontsentratsioone (C -i ja AUC geomeetriliste keskmiste suhe oli vastavalt

0,83 ja 0,87). Siiski, OAT1 või OAT3 inhibeerivad toimeained (nt probenetsiid) võivad tasobaktaami plasmakontsentratsioone suurendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tseftolosaani/tasobaktaami kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Tasobaktaam läbib platsentaarbarjääri. Ei ole teada, kas tseftolosaan läbib platsentaarbarjääri.

Loomkatsed tasobaktaamiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3), kuid teratogeenseid toimeid ei tekkinud. Tseftolosaaniga tehtud uuringutes hiirte ja rottidega reproduktiivtoksilisust ega teratogeensust ei esinenud. Tseftolosaani manustamist tiinuse ja imetamise ajal rottidele seostati auditoorselt esilekutsutud ehmatusrefleksi vähenemisega isastel järglastel 60. sünnijärgsel päeval (vt lõik 5.3).

Zerbaxat võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui eeldatav kasu ületab rasedal ja lootel tekkivaid võimalikke riske.

Imetamine

Ei ole teada, kas tseftolosaan ja tasobaktaam erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Zerbaxaga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Tseftolosaani ja tasobaktaami toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Fertiilsusuuringud rottidega ei näidanud toimeid fertiilsusele ja paaritumisele pärast tasobaktaami intraperitoneaalset manustamist või tseftolosaani intravenoosset manustamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zerbaxal võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Zerbaxa manustamise järgselt võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Zerbaxa kasutamist hinnati võrdlusravimiga kontrollitud III faasi kliinilistes uuringutes kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega ja kuseteede tüsistunud infektsioonidega (sh püelonefriit) täiskasvanud patsientidel.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 3% kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonide, sh püelonefriidi III faasi uuringute ühendatud andmete põhjal) Zerbaxat kasutanud patsientidel olid iiveldus, peavalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus ja püreksia, mis olid üldjuhul kerge või mõõduka raskusastmega.

Zerbaxa kasutamist hinnati võrdlusravimiga kontrollitud III faasi kliinilistes uuringutes haiglatekkese pneumooniaga, sh ventilaatorpneumooniaga täiskasvanud patsientidel.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 5% haiglatekkese pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia III faasi uuringu andmete põhjal) Zerbaxat kasutanud patsientidel olid kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, mis olid üldjuhul kerge või mõõduka raskusastmega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Zerbaxa täiskasvanute kliinilistes uuringutes tuvastati järgmised kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) (vt tabel 4). Tabel 4. Täiskasvanute kliinilistes uuringutes tseftolosaani/tasobaktaami kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Infektsioonid ja Clostridioides difficile koliit 1, infestatsioonid kuseteede seeninfektsioon1, Vere ja lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Unetus1, ärevus1 Närvisüsteemi häired Peavalu1, pearinglus1 Isheemiline insult1 Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon1 Flebiit1, venoosne tromboos1 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus1, oksendamine3, düspepsia1, kõhugaasid1, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Neerude ja kuseteede Neerukahjustus1, häired neerupuudulikkus1 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud suurenemine2, kõrvalekalded aktiivsuse (GGT) suurenemine1, 1 Iseloomulik tüsistunud kõhuõõne infektsioonide, ägeda püelonefriidi ja tüsistunud kuseteede infektsioonide näidustustele, mida ravitakse Zerbaxaga (1 g/0,5 g intravenoosselt iga 8 tunni järel) kuni 14 päeva. 2 Iseloomulik haiglatekkese pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia näidustusele, mida ravitakse Zerbaxaga (2 g/1 g intravenoosselt iga 8 tunni järel) kuni 14 päeva. 3 Kehtib kõigi näidustuste lõikes: tüsistunud kõhuõõne infektsioonid, äge püelonefriit, tüsistunud kuseteede infektsioonid ja haiglatekkene pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia.

Lapsed Ohutuse hindamine lastel alates sünnist kuni vanuseni < 18 aastat põhineb ohutusandmetel, mis saadi kahest uuringust, milles manustati Zerbaxat 70-le kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsiendile ja 100-le kuseteede tüsistunud infektsioonidega (sh äge püelonefriit) patsiendile. Nende 170 lapse ohutusandmed olid üldiselt sarnased kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega ja kuseteede tüsistunud infektsioonidega (sh äge püelonefriit) täiskasvanute populatsioonis täheldatuga. Laste populatsioonis esines kolm täiendavat kõrvaltoimet: neutropeenia, suurenenud söögiisu ja düsgeusia (kõik esinemissagedusega „sage“). Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 2%-l laste II faasi koonduuringutes), mis tekkisid Zerbaxaga ravitud patsientidel, olid kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega alla 3 kuu vanuste patsientide kohta on olemas piiratud ohutusandmed.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Laborianalüüside väärtused Ravi ajal Zerbaxaga võib otsene Coombsi test muutuda positiivseks. Kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonidega täiskasvanute kliinilistes uuringutes esines otsese Coombsi testi serokonversioon positiivseks 0,2%-l Zerbaxat saanud patsientidest ja 0%-l võrdlusravimit saanud patsientidest. Haiglatekkese pneumoonia, sh ventilaatorpneumooniaga täiskasvanute kliinilistes uuringutes esines otsese Coombsi testi serokonversioon positiivseks 31,2%-l Zerbaxat saanud patsientidest ja 3,6%-l meropeneemi saanud patsientidest. Kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega laste kliinilistes uuringutes osutus otsese Coombsi testi serokonversioon positiivseks 45,3%-l Zerbaxat saanud patsientidest ja 33,3%-l meropeneemi saanud patsientidest. Kuseteede tüsistunud infektsioonidega laste kliinilistes uuringutes osutus otsese Coombsi testi serokonversioon positiivseks 29,7%-l Zerbaxat saanud patsientidest ja 8,7%-l meropeneemi saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes ei leitud tõendeid hemolüüsi kohta positiivseks muutunud otsese Coombsi testiga patsientidel üheski ravirühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Zerbaxa üleannusega kogemus puudub. Kliinilistes uuringutes oli kõrgeim Zerbaxa kasutatud annus 3 g / 1,5 g tseftolosaani/tasobaktaami, mida manustati tervetele vabatahtlikele. Üleannustamise korral tuleb Zerbaxa manustamine katkestada ja anda üldist toetavat ravi. Zerbaxat võib organismist eemaldada hemodialüüsiga. Dialüüsiga eemaldati ligikaudu 66% tseftolosaanist, 56% tasobaktaamist ja 51% tasobaktaami M1-metaboliidist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised tsefalosporiinid ja peneemid, ATC-kood: J01DI54.

Toimemehhanism

Tseftolosaan kuulub antimikroobsete ainete tsefalosporiinide rühma. Tseftolosaani bakteritsiidne aktiivsus avaldub seondumise kaudu tähtsate penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding

proteins, PBPs), mille tulemusena see inhibeerib bakteriaalse rakuseina sünteesi ja põhjustab seejärel rakkude hävimise. Tasobaktaam on penitsilliinidele struktuurilt lähedane beetalaktaam. Ta on paljude molekulaarsete A- klassi beeta-laktamaaside, sh ensüümide CTX-M, SHV ja TEM inhibiitor. Vt allpool.

Resistentsuse mehhanismid

Tseftolosaani/tasobaktaami bakteriaalse resistentsuse mehhanismid hõlmavad: i) beetalaktamaaside produktsioon, mis võib hüdrolüüsida tseftolosaani ning mida tasobaktaam ei inhibeeri (vt allpool); ii) PBP modifitseerimine.

Tasobaktaam ei pärsi kõiki A-klassi ensüüme. Lisaks ei pärsi tasobaktaam järgmisi beetalaktamaasi tüüpe: i) AmpC-ensüümid (toodetakse enterobakterite poolt), ii) seriini-põhised karbapenemaasid (nt Klebsiella pneumoniae' karbapenemaasid (KPC)) iii) metallobeetalaktamaasid (nt New Delhi metallobeetalaktamaas (NDM)), iv) Ambleri D-klassi beetalaktamaasid (OXA-karbapenemaasid).

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe

Tseftolosaani puhul on leitud, et aeg, mille jooksul plasma kontsentratsioon ületab tseftolosaani minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni nakatunud organismis, on infektsioonide loommudelites olnud parimaks efektiivsuse prognostiliseks näitajaks.

Tasobaktaami korral määratleti efektiivsusega seotud PD indeksiks annuse intervalli protsent, mille jooksul tasobaktaami plasmakontsentratsioon ületab lävendväärtuse (%T > lävendväärtus). Lävendväärtust ületava kontsentratsiooni aeg on näitaja, mis kõige paremini ennustab tasobaktaami efektiivsust in vitro ja in vivo mittekliinilistes mudelites.

Tundlikkuse testimise murdepunktid

Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni murdepunktid on järgmised:

Patogeen Infektsiooni tüüp Tundlik Resistentne Enterobakterid Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid* ≤ 2 > 2 P. aeruginosa Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid* ≤ 4 > 4 H. influenzae Haiglatekkene pneumoonia, sh ≤ 0,5 > 0,5 *Põhineb 1 g tseftolosaani / 0,5 g tasobaktaami intravenoossel manustamisel iga 8 tunni järel. **Põhineb 2 g tseftolosaani / 1 g tasobaktaami intravenoossel manustamisel iga 8 tunni järel.

Kindlate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsust iga näidustuse all loetletud Zerbaxa suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu: Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid

Gramnegatiivsed bakterid Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Grampositiivsed bakterid Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Kuseteede tüsistunud infektsioonid, sh püelonefriit

Gramnegatiivsed bakterid Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Haiglatekkene pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia

Gramnegatiivsed bakterid Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Kliinilist efektiivsust järgmiste patogeenide suhtes ei ole tõestatud, kuid in vitro uuringud näitavad, et need on Zerbaxa suhtes tundlikud omandatud resistentsusemehhanismide puudumisel: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens In vitro andmete kohaselt ei ole tseftolosaani/tasobaktaami suhtes tundlikud järgmised liigid: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Lapsed

Zerbaxat hinnati kahes pimendatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus lastel alates sünnist (määratletud kui gestatsioonivanus > 32 nädalat ja ≥ 7 päeva pärast sündi) kuni vanuseni < 18 aastat: üks uuring kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsientidel (kombinatsioonis metronidasooliga) ja teine kuseteede tüsistunud infektsioonidega ja ägeda püelonefriidiga patsientidel.

Nende uuringute põhieesmärk oli hinnata tseftolosaan/tasobaktaami ohutust ja taluvust; efektiivsus oli teisene kirjeldav tulemusnäitaja. Neist kliinilistest uuringutest jäeti välja alla 18-aastased patsiendid, kelle eGFR oli < 50 ml/min/1,73 m2 (hinnatud Bedside-Schwartzi valemi järgi). Lisaks on andmed alla 3 kuu vanuste kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsientide kohta väga piiratud (üks patsient Zerbaxa harus). Kliinilise paranemise määr järelkontrollivisiidil (test-of-cure, TOC) mikrobioloogilises ravikavatsuslikus (microbiological intent-to-treat, MITT) populatsioonis oli Zerbaxa puhul 80,0% (56/70), võrreldes 100,0%-ga (21/21) meropeneemi puhul kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega lastel. Mikrobioloogilise eradikatsiooni määr järelkontrollivisiidil (TOC) mikrobioloogiliselt modifitseeritud ravikavatsuslikus (microbiologically modified intention-to-treat, mMITT) populatsioonis oli Zerbaxa puhul 84,5% (60/71), võrreldes 87,5%-ga (21/24) meropeneemi puhul ägeda püelonefriidiga ja kuseteede tüsistunud infektsioonidega lastel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Zerbaxaga läbi viidud uuringute tulemusi haiglatekkese pneumooniaga, sh ventilaatorpneumooniaga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tseftolosaani/tasobaktaami C ja AUC suurenevad ligikaudu proportsionaalselt annusega tseftolosaani ühekordse annuse vahemikus 250 mg...3 g ja tasobaktaami ühekordse annuse vahemikus 500 mg...1,5 g. Pärast 1 g / 0,5 g tseftolosaani/tasobaktaami või 2 g / 1 g tseftolosaani/tasobaktaami korduvate ühetunniste i.v. infusioonide manustamist iga 8 tunni järel kuni 10 päeva jooksul normaalse neerufunktsiooniga tervetele täiskasvanutele, tseftolosaani/tasobaktaami märkimisväärset akumuleerumist ei täheldatud. Tseftolosaani või tasobaktaami eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) ei sõltu annusest. Jaotumine Tseftolosaan ja tasobaktaam seonduvad inimese plasmavalkudega vähe (vastavalt ligikaudu 16% kuni 21% ja 30%). Tseftolosaani/tasobaktaami keskmine (variatsioonikoefitsient, %) jaotusmaht püsikontsentratsioonil tervetel täiskasvanud meestel (n = 51) oli pärast ühekordset i.v. annust 1 g / 0,5 g tseftolosaanil ja tasobaktaamil vastavalt 13,5 l (21%) ja 18,2 l (25%) sarnaselt rakuvälisele vedelikumahule.

Pärast tseftolosaani/tasobaktaami 2 g / 1 g või neerufunktsiooni järgi kohandatud annuse 1-tunniseid intravenoosseid infusioone iga 8 tunni järel kinnitatud või arvatava ventilaatorpneumooniaga täiskasvanud patsientidele (N=22) olid tseftolosaani ja tasobaktaami kontsentratsioonid kopsuepiteeli pinda katvas vedelikus vastavalt rohkem kui 8 mikrogrammi/ml ja 1 mikrogramm/ml kogu annustamisintervalli kestel (100%). Tseftolosaani ja tasobaktaami kopsuepiteeli keskmise/vaba plasma AUC suhted olid vastavalt ligikaudu 50% ja 62% ning sarnased tervetel täiskasvanud isikutel (vastavalt ligikaudu 61% ja 63%), kellele manustati 1 g / 0,5 g tseftolosaani/tasobaktaami, täheldatutega. Biotransformatsioon

Tseftolosaan eritub uriiniga lähteainena muutumatul kujul ja seega märkimisväärselt ei metaboliseeru. Tasobaktaami beeta-laktaamring hüdrolüüsub farmakoloogiliselt inaktiivseks tasobaktaami metaboliidiks M1.

Eritumine

Tseftolosaan, tasobaktaam ja tasobaktaami metaboliit M1 erituvad neerude kaudu. Pärast tseftolosaani/tasobaktaami ühekordse i.v. annuse 1 g / 0,5 g manustamist tervetele täiskasvanud meestele eritus üle 95% tseftolosaanist uriiniga lähteainena muutumatul kujul. Rohkem kui 80% tasobaktaamist eritus lähteühendina ja ülejäänud osa eritus tasobaktaami M1-metaboliidina. Pärast tseftolosaani/tasobaktaami ühekordset annust oli tseftolosaani neerukliirens (3,41...6,69 l/h) sarnane

plasmakliirensiga (4,10...6,73 l/h) ja sarnane seondumata fraktsiooni glomeerulite filtratsiooni kiirusega, mis näitab, et tseftolosaan eritub glomerulaarse filtratsiooni teel neerude kaudu. Tseftolosaani ja tasobaktaami eritumise keskmine lõplik poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga tervetel täiskasvanutel on vastavalt ligikaudu 3 tundi ja 1 tund.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tseftolosaani/tasobaktaami C ja AUC suurenevad annusega proportsionaalselt. Pärast mitut kuni 2,0 g / 1,0 g i.v. infusiooni iga 8 tunni järel kuni 10 päeva jooksul tseftolosaani/tasobaktaami plasmatasemed normaalse neerufunktsiooniga tervetel täiskasvanutel märkimisväärselt ei suurene. Tseftolosaani eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) annusest ei sõltu. Erirühmad Neerukahjustus Tseftolosaan/tasobaktaam ja tasobaktaami metaboliit M1 erituvad neerude kaudu.

Tseftolosaani annusega normaliseeritud geomeetriline keskmine AUC suurenes kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega täiskasvanutel vastavalt kuni 1,26-kordselt, 2,5-kordselt ja 5-kordselt võrreldes normaalse neerufunktsiooniga tervete täiskasvanutega. Tasobaktaami vastav annusega normaliseeritud geomeetriline keskmine AUC suurenes ligikaudu kuni 1,3-kordselt, 2-kordselt ja 4-kordselt. Normaalse neerufunktsiooniga sarnaste süsteemsete kontsentratsioonide alalhoidmiseks on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanutel eemaldatakse ligikaudu kaks kolmandikku tseftolosaani/tasobaktaami manustatud annusest hemodialüüsiga. Soovitatav annus hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanutel, kellel on kõhuõõne tüsistunud infektsioonid või kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh äge püelonefriit), on ühekordne küllastusannus 500 mg / 250 mg tseftolosaani/tasobaktaami ja seejärel tseftolosaani/tasobaktaami 100 mg / 50 mg säilitusannus, mida manustatakse iga 8 tunni järel raviperioodi ülejäänud osa jooksul. Soovitatav annus hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanutel, kellel on haiglatekkene pneumoonia, sh ventilaatorpneumoonia, on ühekordne küllastusannus 1,5 g / 0,75 g tseftolosaani/tasobaktaami ja seejärel tseftolosaani/tasobaktaami 300 mg / 150 mg säilitusannus, mida manustatakse iga 8 tunni järel raviperioodi ülejäänud osa jooksul. Hemodialüüsi korral tuleb annus manustada kohe pärast dialüüsi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Suurenenud neerukliirens Pärast 2 g / 1 g tseftolosaani/tasobaktaami manustamist ühekordse 1-tunnise intravenoosse infusioonina kriitiliselt haigetele täiskasvanutele kreatiniini kliirensiga vähemalt 180 ml/min või rohkem (N=10) olid tseftolosaani ja tasobaktaami keskmised lõplikud poolväärtusajad vastavalt 2,6 tundi ja 1,5 tundi. Vaba tseftolosaani kontsentratsioonid plasmas olid suuremad kui 8 mikrogrammi/ml rohkem kui 70% 8-tunnisest ajaperioodist; vaba tasobaktaami kontsentratsioonid olid suuremad kui 1 mikrogrammi/ml rohkem kui 60% 8-tunnisest ajaperioodist. Suurenenud neerukliirensiga haiglatekkese pneumooniaga, sh ventilaatorpneumooniaga täiskasvanutel ei ole tseftolosaani/tasobaktaami annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Kuna tseftolosaan/tasobaktaam maksas metabolismi ei läbi, ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt tseftolosaani/tasobaktaami süsteemset kliirensit. Maksakahjustusega patsientidel ei ole tseftolosaani/tasobaktaami annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

Eakad Tseftolosaani/tasobaktaami populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ekspositsiooni osas vanusega seotud kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. Tseftolosaani/tasobaktaami annuse kohandamine ainult vanuse põhjal ei ole vajalik.

Lapsed Soovitusi Zerbaxa annustamiseks kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega ja kuseteede tüsistunud infektsioonidega (sh püelonefriit) lastele vt lõik 4.2, tabel 2. Tseftolosaani ja tasobaktaami farmakokineetikat lastel (alla 18-aastased) on hinnatud ühes I faasi uuringus (kinnitatud gramnegatiivse infektsiooni või selle kahtluse korral) ja kahes II faasi uuringus (kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonide, sh püelonefriidi korral). Nende kolme uuringu andmed liideti ning koostati populatsiooni farmakokineetiline mudel, et hinnata individuaalseid tasakaalukontsentratsiooni AUC ja C -i väärtusi lastel, ning viidi läbi simulatsioonid, et hinnata FK/FD eesmärgi saavutamise tõenäosust (probability of target attainment, PTA). Kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega või kuseteede tüsistunud infektsioonidega 2…< 18-aastastel lastel olid tseftolosaani ja tasobaktaami individuaalsed tasakaalukontsentratsiooni AUC ja C -i väärtused üldiselt täiskasvanutega sarnased. Tseftolosaani ja tasobaktaami kasutamisega alla 2-aastastel lastel on olemas piiratud kogemus. Nende patsientide puhul põhinesid annustamisskeemi soovitused simulatsioonidel, mis viidi läbi kasutades populatsiooni farmakokineetilisi mudeleid, ning alla 2-aastaste laste puhul ei ole oodata kliiniliselt olulisi erinevusi tasakaalukontsentratsiooni AUC ja C -i väärtustes võrreldes vanemate laste ja täiskasvanutega. max Kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega või kuseteede tüsistunud infektsioonidega laste kohta, kelle eGFR on ≤ 50 ml/min/1,73 m2, ei ole piisavalt kliinilisi farmakokineetilisi andmeid annustamisskeemi soovitamiseks. Sugu Tseftolosaani/tasobaktaami populatsiooni farmakokineetilises analüüsis tseftolosaani ja tasobaktaami AUC-s kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. Soost lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik.

Rahvus Tseftolosaani/tasobaktaami populatsiooni farmakokineetilises analüüsis tseftolosaani/tasobaktaami AUC-s europiidsest rassist ja teistest etnilistest rühmadest uuringus osalejate vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. Rassist lähtuvalt annuse kohandamine ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud täiskasvanud ja noorloomadel ning genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole tseftolosaani/tasobaktaamiga läbi viidud. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes kliinilistele raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: tseftolosaani annuste 300 ja 1000 mg/kg ööpäevas manustamist emastele rottidele tiinuse ja imetamise ajal seostati auditoorselt esilekutsutud ehmatusrefleksi vähenemisega isastel järglastel 60. sünnijärgsel päeval. Rottidele annuse 300 mg/kg ööpäevas manustamist seostati tseftolosaani plasmakontsentratsiooni (AUC) väärtusega, mis oli väiksem kui tseftolosaani plasma AUC väärtus inimese maksimaalse soovitatava annuse (2 g iga 8 tunni järel) korral.

Pärast tasobaktaami intraperitoneaalset manustamist rottidele tekkisid samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega peri-/postnataalse arengu häired (järglaste kehakaalu vähenemine, surnult sündinute arvu kasv, järglaste suremuse kasv).

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et üks toimeainetest, tseftolosaan, võib kujutada ohtu pinnavee organismidele (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Arginiin Veevaba sidrunhape

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril või 4 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Ravim on valgustundlik ning seda tuleb kaitsta valguse eest, kui seda ei säilitata originaalpakendis.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml viaal (I tüüpi läbipaistev klaas) punnkorgi (bromobutüülkummist) ja eemaldatava kattega.

Pakendis on 10 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb järgida aseptilist meetodit.

Annuste ettevalmistamine

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber lahustatakse igas viaalis 10 ml süsteveega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega viaali kohta; pärast lahuse valmistamist tuleb pulbri lahustamiseks viaali ettevaatlikult loksutada. Lõplik maht on ligikaudu 11,4 ml viaali kohta. Saadav kontsentratsioon on ligikaudu 132 mg/ml (88 mg/ml tseftolosaani ja 44 mg/ml tasobaktaami) viaali kohta.

ETTEVAATUST: LAHUSTATUD LAHUS EI OLE ETTE NÄHTUD OTSESEKS SÜSTIMISEKS.

Zerbaxa infusioonilahus on selge ja värvitu kuni kollakas lahus. Värvuse varieerumine selles vahemikus ravimi tugevust ei mõjuta.

Vt lõigust 4.2 Zerbaxa soovitatavaid annustamisskeeme vastavalt näidustusele ja neerufunktsioonile. Alljärgnevalt on kirjeldatud iga annuse ettevalmistamist.

Juhised täiskasvanute annuste ettevalmistamiseks INFUSIOONIKOTIS:

2 g tseftolosaani / 1 g tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata kahest viaalist kogu lahustatud sisu (ligikaudu 11,4 ml viaali kohta) süstla abil välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

1,5 g tseftolosaani / 0,75 g tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata ühest viaalist kogu lahustatud sisu (ligikaudu 11,4 ml viaali kohta) ja teisest viaalist 5,7 ml lahustatud sisu süstla abil välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

1 g tseftolosaani / 0,5 g tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata viaalist kogu lahustatud sisu (ligikaudu 11,4 ml) süstla abil välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

500 mg tseftolosaani/ 250 mg tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata viaali lahustatud sisust 5,7 ml välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

300 mg tseftolosaani/ 150 mg tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata viaali lahustatud sisust 3,5 ml välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

250 mg tseftolosaani / 125 mg tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata viaali lahustatud sisust 2,9 ml välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

100 mg tseftolosaani / 50 mg tasobaktaami annuse ettevalmistamiseks: tõmmata viaali lahustatud sisust 1,2 ml välja ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust. Juhised laste annuste ettevalmistamiseks INFUSIOONIKOTIS või INFUSIOONISÜSTLAS:

MÄRKUS. Järgmine protseduur kirjeldab sammhaaval, kuidas valmistada ette 100 ml põhilahust lõpliku kontsentratsiooniga 10 mg/ml tseftolosaani / 5 mg/ml tasobaktaami. Selle põhilahuse lapsele manustatav maht põhineb sobival annusel, mis arvutatakse patsiendi kehakaalu alusel (vt lõik 4.2). Järgnevalt on neid samme ja arvutusi kirjeldatud täpsemalt.

1. Põhilahuse (100 ml, 10 mg/ml tseftolosaani / 5 mg/ml tasobaktaami) ettevalmistamine: tõmmake süstlaga viaalist välja kogu manustamiskõlblikuks muudetud sisu (ligikaudu 11,4 ml) ja lisage see infusioonikotti, mis sisaldab 89 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (füsioloogiline lahus) või 5% glükoosi süstelahust.

2. Vajaliku koguse põhilahuse ettevalmistamine infusiooniks:

a. Arvutage välja Zerbaxa õige kogus (mg), mis tuleb manustada lapsele, et ta saaks vajaliku annuse. 10 mg/ml tseftolosaani / 5 mg/ml tasobaktaami põhilahuse õige manustatava mahu saate arvutada milligrammides antud annuse järgi. Kontrollige allpool tabelist 5 arvutuse õigsust. Pange tähele, et tabelis EI ole kõiki võimalikke

arvutatavaid annuseid, kuid selle alusel saab ligikaudselt hinnata sobivat mahtu, et kontrollida arvutuse õigsust. b. Kandke õigesti arvutatud põhilahuse maht üle piisava suurusega infusioonikotti või infusioonisüstlasse. Tabelis 5 esitatud väärtused on ligikaudsed ning võimalik, et väiksemate mahtude korral tuleb kogust ümardada õige suurusega süstlal oleva lähima märgistuseni. Tabel 5. Zerbaxa ettevalmistamine lastele (alates sünnist* kuni vanuseni alla 18 aasta), kasutades 100 ml põhilahust kontsentratsiooniga 10 mg/ml tseftolosaani / 5 mg/ml tasobaktaami

Zerbaxa annus manustatav (mg/kg) põhilahuse maht 20 mg/kg tseftolosaani / 10 mg/kg tasobaktaami** *Määratletud kui gestatsioonivanus > 32 nädalat ja ≥ 7 päeva pärast sündi. **Lastel kehakaaluga > 50 kg ja eGFR väärtusega > 50 ml/min/1,73 m2ei tohi ületada maksimaalset annust 1 g tseftolosaani / 0,5 g tasobaktaami. Üks toimeainetest, tseftolosaan, võib põhjustada kahjulikke toimeid, kui see jõuab vesikeskkonda (vt lõik 5.3). Ärge visake kasutamata ravimpreparaate ega jäätmematerjali kanalisatsiooni. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1032/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. aprill 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zerbaxa 1 g / 0,5 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber tseftolosaan/tasobaktaam

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab tseftolosaansulfaati koguses, mis vastab 1 g tseftolosaanile ja naatriumtasobaktaami koguses, mis vastab 0,5 g tasobaktaamile.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, arginiin, veevaba sidrunhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 10 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1032/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Zerbaxa 1 g / 0,5 g kontsentraadi pulber tseftolosaan/tasobaktaam

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. kasutamiseks pärast lahustamist ja lahjendamist

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU