RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zercepac 60 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Zercepac 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Zercepac 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zercepac 60 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 60 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Zercepac 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Zercepac 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 420 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Manustamiskõlblikuks muudetud Zercepac’i lahus sisaldab 21 mg/ml trastuzumabi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 60 mg viaal sisaldab 0,24 mg polüsorbaat 20 Üks 150 mg viaal sisaldab 0,6 mg polüsorbaat 20 Üks 420 mg viaal sisaldab 1,7 mg polüsorbaat 20 Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni kahvatukollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Zercepac on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi raviks täiskasvanutel:

• monoteraapiana patsientidele, kellele on metastaatilise haiguse raviks rakendatud vähemalt kahte keemiaraviskeemi. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhul, kui patsientidele on need ravimid sobimatud. Hormoonretseptor–positiivsetel patsientidel peab olema ebaõnnestunud ka hormoonravi, välja arvatud juhul, kui patsientidele on see raviviis sobimatu.

• kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaseerunud haiguse raviks kemoteraapiat saanud ning kellele antratsükliin ei sobi.

• kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaatilise haiguse raviks keemiaravi saanud.

• kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptor-positiivsetele metastaatilise rinnanäärme vähiga menopausijärgses eas patsientidele, kellele ei ole varem trastuzumabi manustatud.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Zercepac on näidustatud HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähi raviks täiskasvanutel:

• pärast operatiivset ravi, keemiaravi (neoadjuvantne või adjuvantne) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1);

• pärast adjuvantset keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga;

• kombinatsioonis adjuvantse keemiaraviga, mis sisaldab dotsetakseeli ja karboplatiini.

• kombinatsioonis neoadjuvantse keemiaraviga, millele järgneb adjuvantravi Zercepac’iga lokaalselt kaugelearenenud (sh põletikulise) haiguse või > 2 cm läbimõõduga kasvajate korral (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Zercepac’i võib kasutada ainult metastaatilise või varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal on täpse ja valideeritud analüüsiga kindlaks tehtud HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsoon (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Metastaatiline maovähk

Zercepac kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu.

Zercepac’i võib kasutada ainult metastaatilise maovähiga (MMV) patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse kui IHC2+ ja kinnitavat SISH või FISH tulemust või IHC 3+ tulemust. Kasutama peab täpseid ja valideeritud analüüsi meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HER2 määramine on enne ravi alustamist kohustuslik (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ravi Zercepac’iga võib alustada ainult tsütotoksilise keemiaravi kogemusega arst (vt lõik 4.4) ja seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Zercepac’i intravenoosne ravimvorm ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ning seda tohib manustada ainult veeniinfusiooni teel.

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt ja veenduda, et valmistatav ja manustatav ravim on Zercepac (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravimpreparaat (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan).

Annustamine

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav algne ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Soovitatav kolmenädalaste intervallidega manustatav säilitusannus on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Iganädalane raviskeem Trastuzumabi soovitatav algne ehk küllastusannus on 4 mg/kg. Trastuzumabi soovitatav iganädalane säilitusannus on 2 mg/kg, alustades üks nädal pärast küllastusannuse manustamist.

Manustamine kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga Määrava tähtsusega uuringutes (H0648g, M77001) manustati paklitakseeli või dotsetakseeli trastuzumabi esimesele annusele järgneval päeval (paklitakseeli või dotsetakseeli annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest) ja vahetult pärast trastuzumabi järgnevaid annuseid, kui patsient talus eelmist trastuzumabi annust hästi.

Manustamine kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga Määrava tähtsusega uuringus (BO16216) manustati trastuzumabi ja anastrosooli esimesest päevast alates. Puudusid piirangud trastuzumabi ja anastrosooli manustamise suhtelisele ajastusele (anastrosooli või teiste aromataasi inhibiitorite annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega ja iganädalane raviskeem

Kolmenädalaste intervallidega raviskeemina on Zercepac’i soovitatav algne ehk küllastusannus 8 mg/kg. Zercepac’i soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallidega on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist. Iganädalase raviskeemina (küllastusannus 4 mg/kg, millele järgneb 2 mg/kg iganädalane manustamine) koos paklitakseeliga pärast kemoteraapiat doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga. Vt lõik 5.1 Kemoteraapiaga kombineeritud annustamine.

Metastaatiline maovähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav algne ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallidega on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Rinnanäärmevähk ja maovähk

Ravi kestus Metastaatilise rinnanäärmevähi või metastaatilise maovähiga patsiente tuleb Zercepac’iga ravida kuni haiguse progresseerumiseni. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente tuleb Zercepac’iga ravida 1 aasta või kuni haiguse retsidiveerumiseni, ükskõik kumb saabub enne, ravi pikendamine varajases staadiumis rinnanäärmevähi (VSRV) korral üle ühe aasta ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Annuse vähendamine Kliiniliste uuringute käigus ei vähendatud kordagi Zercepac’i annuseid. Patsiendid võivad raviga jätkata mööduvate, kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooniperioodide ajal, kuid sellega peab kaasnema hoolikas jälgimine neutropeenia komplikatsioonide suhtes. Paklitakseeli, dotsetakseeli või aromataasi inhibiitori annuse vähendamise või edasilükkamise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) protsent langeb ≥ 10 punkti võrra algväärtusest JA alla 50 %, tuleb ravi katkestada ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või kui on tekkinud sümptomaatiline südame paispuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda Zercepac’iga ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida.

Vahelejäänud annused Kui Zercepac’i annuse manustamine hilineb ühe nädala või vähem, tuleb tavaline säilitusannus (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) manustada niipea kui võimalik. Mitte oodata järgmise plaanilise tsüklini. Järgnevad säilitusannused tuleb manustada 7 päeva möödumisel (iganädalane raviskeem) või 21 päeva pärast (kolmenädalaste intervallidega raviskeem).

Kui Zercepac’i annuse manustamine hilineb üle ühe nädala, tuleb manustada Zercepac’i uus küllastusannus ligikaudu 90 minuti jooksul (iganädalane raviskeem: 4 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 8 mg/kg) niipea kui võimalik. Zercepac’i järgnevad säilitusannused (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) tuleb manustada 7 päeva möödumisel (iganädalane raviskeem) või 21 päeva pärast (kolmenädalaste intervallidega raviskeem).

Patsientide erirühmad Eakatel ja neeru– või maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi ei mõjuta vanus ega neerukahjustus trastuzumabi jaotumist.

Lapsed Puudub Zercepac’i asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis Zercepac on ainult veenisiseseks kasutamiseks. Küllastusannus manustatakse 90–minutilise intravenoosse infusioonina. Mitte manustada intravenoosse boolusena. Zercepac’i intravenoosse infusiooni peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema vajalikud esmaabivahendid. Patsienti tuleb vähemalt kuus tundi pärast esimese infusiooni algust ja kaks tundi pärast järgnevate infusioonide algust jälgida järgmiste sümptomite suhtes: palavik ja külmavärinad või teised infusiooniga seotud sümptomid (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Sümptomite tekkimisel võib abi olla infusiooni katkestamisest või infusioonikiiruse alandamisest. Sümptomite leevenemisel võib infusiooni jätkata.

Kui patsient talus esimest küllastusannust hästi, võib järgnevad annused manustada 30–minutilise infusioonina.

Zercepac’i intravenoosse ravimvormi manustamiseelsed valmistamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus trastuzumabi, hiirevalgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Tugev rahuoleku düspnoe, mis on tingitud kaugelearenenud pahaloomulisest haigusest või mis vajab täiendavat hapnikravi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

HER2 määramine tuleb läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuri adekvaatne valideerimine (vt lõik 5.1).

Käesolevalt puuduvad kliiniliste uuringute andmed ravimi taaskasutamisest varem Zercepac’i adjuvantravi saanud patsientidel.

Südame funktsioonihäired

Üldised kaalutlused

Zercepac’iga ravitud patsientidel on suurem risk südame paispuudulikkuse (New York Heart Association[NYHA] II kuni IV klass) või asümptomaatilise kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Neid on täheldatud patsientidel, kes on saanud trastuzumabi monoteraapiana või kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga, eriti pärast antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldanud kemoteraapiat. Need võivad olla mõõdukad kuni rasked ning lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Lisaks peab olema ettevaatlik suurenenud kardiaalse riskiga (nt hüpertensioon, dokumenteeritud südame isheemiatõbi, südame paispuudulikkus, LVEF <55%, kõrgem vanus) patsientide ravimisel.

Zercepac’i ravi kandidaadid, eriti eelnevalt antratsükliini ja tsüklofosfamiidi saanud patsiendid, peavad enne ravi läbima põhjalikud südameuuringud (sh anamnees, kehaline läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA–uuring (multigated acquisition scan) või magnetresonantstomograafia). Monitooring võib aidata kindlaks teha patsiendid, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon. Enne ravi tehtavaid südameuuringuid tuleb korrata ravi ajal iga 3 kuu järel ja pärast ravi lõpetamist iga 6 kuu järel kuni 24 kuu möödumiseni Zercepac’i viimasest manustamisest. Enne otsuse tegemist, kas alustada ravi Zercepac’iga, tuleb põhjalikult kaaluda kasu ja riski suhet.

Kõikide olemasolevate andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib trastuzumab vereringes püsida kuni 7 kuud pärast Zercepac-ravi lõpetamist (vt lõik 5.2). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast Zercepac’i ärajätmist, võib olla suurem risk südame funktsioonihäirete tekkeks. Võimalusel peavad arstid hoiduma antratsükliinipõhisest ravist kuni 7 kuud pärast Zercepac’i ärajätmist. Antratsükliinide kasutamise korral tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südametegevust. Tavaline kardioloogiline läbivaatus tuleb teha patsientidele, kellel tekivad pärast ravi alustamist südame-veresoonkonna vaevused. Kõikidel patsientidel tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni (nt iga 12 nädala järel). Jälgimine võib aidata tuvastada südame funktsioonihäirega patsiente. Patsiente, kellel tekib asümptomaatiline südamefunktsiooni häire, on soovitatav sagedasemat jälgimmist (nt iga 6...8 nädala tagant). Kui vasaku vatsakese funktsioon jätkuvalt halveneb, kuid jääb asümptomaatiliseks, peab arst kaaluma Zercepac’iga ravi lõpetamist juhul, kui ravist ei ole olnud kliinilist kasu.

Südame funktsioonihäirega patsientidel ei ole Zercepac’iga ravi jätkamise või taasalustamise ohutuse prospektiivseid uuringuid tehtud. Kui LVEF protsent langeb ≥10 punkti võrra algväärtusest JA alla 50%, tuleb ravi jätkata ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või on tekkinud sümptomaatiline südame paispuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda Zercepac’iga ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida.

Kui Zercepac’iga ravi ajal tekib sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb seda ravida südamepuudulikkuse standardravimitega. Enamus patsiente, kellel kesksetes uuringutes tekkis kongestiivne südamepuudulikkus või asümptomaatiline kardiaalne düsfunktsioon, paranes kongestiivse südamepuudulikkuse standardraviga, mis sisaldas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiini retseptorite blokaatorit (ARB) ja beetablokaatorit. Enamus kardiaalsete sümptomitega patsiente, kellel Zercepac’i ravi kliiniliselt toimis, jätkasid ravi trastuzumabiga ilma lisanduvate kliiniliste südamehäireteta.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Metastaatilise rinnanäärmevähi korral ei tohi Zercepac’i ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes on eelnevalt saanud antratsükliine, on Zercepac’iga ravi ajal samuti ohustatud kardiaalse düsfunktsiooni tekkest, kuigi risk on väiksem kui Zercepac’i ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb südant kontrollida enne ravi alustamist, ravi ajal iga 3 kuu järel ning iga 6 kuu järel pärast ravi lõpetamist kuni 24 kuu möödumiseni Zercepac’i viimasest manustamisest. Antratsükliini sisaldavat kemoteraapiat saavate patsientide puhul on soovitatav edasine kontroll, mis peaks toimuma kord aastas kuni 5 aastat pärast Zercepac’i viimast manustamist või kauem, kui täheldatakse vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni jätkuvat vähenemist.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvant- ja neoadjuvantravi kesksetes uuringutes, kus kasutati trastuzumabi, jäeti välja patsiendid, kes olid põdenud müokardiinfarkti, kellel oli medikamentoosset ravi vajav stenokardia, varem põetud või olemasolev kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA II-IV klass), LVEF < 55%, muu kardiomüopaatia, medikamentoosset ravi vajav arütmia, kliiniliselt väljendunud südameklapi haigus, ravile halvasti alluv hüpertensioon (siia ei kuulunud standardravile alluv hüpertensioon) ja hemodünaamiliselt oluline perikardi efusioon ning seetõttu ei saa ravi nendele patsientidele soovitada.

Adjuvantravi

Adjuvantravina ei tohi Zercepac’i ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste südamehäirete esinemissageduse suurenemist trastuzumabi manustamisel pärast antratsükliini sisaldavat keemiaravi võrreldes antratsükliini mittesisaldava dotsetakseeli ja karboplatiini raviskeemi manustamisega. See oli enam väljendunud juhul, kui trastuzumabi manustati samal ajal taksaanidega võrreldes taksaanide järjestikuse manustamisega. Vaatamata kasutatud raviskeemile tekkis enamik sümptomaatilisi südamehäireid esimese 18 kuu jooksul. Kolmest läbi viidud kesksest uuringust ühes (BCIRG006), mille järekontroll kestuse mediaan oli 5,5 aastat, täheldati sümptomaatiliste südame- või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni häirete kumulatiivse esinemissageduse pidevat suurenemist kuni 2,37% patsientidel, kellele manustati trastuzumabi samal ajal taksaaniga pärast antratsükliinravi, võrreldes ligikaudu 1%-ga kahes võrdlusgrupis (antratsükliin pluss tsüklofosfamiid, millele järgnes taksaan, ning taksaan, karboplatiin ja trastuzumab). Neljas ulatuslikus adjuvantravi uuringus tuvastatud südamehäire riskifaktorid olid kõrgem vanus (> 50 aastat), madal LVEF (< 55%) ravieelselt, enne või pärast paklitakseelravi alustamist, LVEF langus 10...15 punkti võrra ning antihüpertensiivsete ravimite eelnev või samaaegne kasutamine. Patsientidel, kes said trastuzumabi pärast adjuvantse kemoteraapia lõppemist, seostati kardiaalse düsfunktsiooni tekkeriski enne trastuzumabiga ravi alustamist manustatud antratsükliini suurema kumulatiivse annusega ja kehamassiindeksiga (KMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvant-adjuvantravi

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kes on sobivad saama neoadjuvant-adjuvantravi, tohib Zercepac’i koos antratsükliinidega kasutada ainult patsientidel, kes ei ole varem keemiaravi saanud, ning ainult väikeses annuses antratsükliini sisaldavate raviskeemidega (st maksimaalsed kumulatiivsed annused on doksorubitsiinil 180 mg/m2 või epirubitsiinil 360 mg/m2).

Kui patsient on saanud neoadjuvantravina samaaegselt väikeses annuses antratsükliinide täieliku ravikuuri ja Zercepac’i, ei tohi pärast kirurgilist operatsiooni manustada täiendavat tsütotoksilist keemiaravi. Teistes olukordades tehakse otsus täiendava tsütotoksilise keemiaravi vajaduse kohta lähtudes individuaalsetest teguritest.

Trastuzumabi ja väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemide samaaegse kasutamise kogemus piirdub praegu kahe uuringuga (MO16432 ja BO22227).

Otsustava tähtsusega uuringus MO16432 manustati trastuzumabi koos neoadjuvantse keemiaraviga, mis sisaldas kolme tsüklit doksorubitsiini (kumulatiivne annus 180 mg/m2).

Trastuzumabi grupis oli sümptomaatiliste südamefunktsiooni häirete esinemissagedus 1,7%.

Otsustava tähtsusega uuringus BO22227 manustati trastuzumabi koos neoadjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldas nelja tsüklit epirubitsiini (kumulatiivne annus 300 mg/m2); keskmiselt enam kui 70 kuud kestnud järelkontrolli järgselt oli kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus trastuzumabi intravenoosse ravi rühmas 0,3%.

Kliiniline kogemus üle 65-aastastel patsientidel on piiratud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Teatatud on tõsiseid trastuzumabi infusiooniga seotud reaktsioone, sealhulgas düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, hüpertensioon, bronhospasm, supraventrikulaarne tahhüarütmia, vere hapnikusaturatsiooni langus, anafülaksia, respiratoorne distress, urtikaaria ja angioödeem (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkeriski vähendamiseks võib kasutada premedikatsiooni. Enamus selliseid reaktsioone tekib esimese infusiooni ajal või 2,5 tunni jooksul infusiooni algusest. Infusioonireaktsiooni ilmnemisel tuleb infusioon katkestada või infusiooni kiirust alandada ning patsienti jälgida kuni kõikide täheldatud sümptomite kadumiseni (vt lõik 4.2). Nende sümptomite raviks võib manustada valuvaigistit/antipüreetikumi (nt meperidiin või paratsetamool) või antihistamiinikumi (nt difenhüdramiin). Enamusel patsientidest sümptomid kadusid ning nad said järgnevaid trastuzumabi infusioone. Tõsiseid reaktsioone on edukalt ravitud toetavate meetmetega nagu hapnik, beeta–adrenomimeetikumid ja kortikosteroidid. Harva on need reaktsioonid lõppenud surmaga. Risk surmaga lõppeva infusioonireaktsiooni tekkeks võib olla suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Zercepac’iga ravida (vt lõik 4.3). Teatatud on ka esialgset paranemist, millele järgnes kliinilise seisundi halvenemine ning hilist tüüpi reaktsioone koos kliinilise seisundi kiire halvenemisega. Surm on saabunud tundide ja kuni ühe nädala jooksul pärast infusiooni. Väga harvadel juhtudel on infusiooniga seotud sümptomid ja pulmonaalsed reaktsioonid tekkinud rohkem kui kuus tundi pärast trastuzumabi infusiooni algust. Patsiente tuleb teavitada nende reaktsioonide hilise tekke võimalusest ning juhendada, et nende sümptomite tekkimisel tuleb ühendust võtta oma arstiga.

Pulmonaalsed reaktsioonid

Trastuzumabi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud raskeid pulmonaalseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on mõnikord lõppenud surmaga. Lisaks on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh kopsuinfiltraatide, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, pneumoonia, pneumoniidi, pleuraefusiooni, respiratoorse distressi, ägeda kopsuturse ja hingamispuudulikkuse juhtudest. Interstitsiaalse kopsuhaigusega seotud riskifaktorite hulka kuulub muu eelnev või samaaegne interstitsiaalse kopsuhaigusega teadaolevalt seotud kasvajavastane ravi,

nagu taksaanid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja kiiritusravi. Need võivad esineda infusioonireaktsiooni osana või olla hilise tekkega. Risk pulmonaalse reaktsiooni tekkeks on suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Zercepac’iga ravida (vt lõik 4.3). Ettevaatlik peab olema pneumoniidi tekke suhtes, eriti samaaegset taksaanravi saavatel patsientidel.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Polüsorbaat 20 Zercepac sisaldab 0,24 mg polüsorbaat 20 ühes 60 mg viaalis, mis vastab 0,08 mg/ml (pärast lahustamist 0,3 ml steriilses süstevees).

Zercepac sisaldab 0,6 mg polüsorbaat 20 ühes 150 mg viaalis, mis vastab 0,083 mg/ml (pärast lahustamist 7,2 ml steriilses süstevees).

Zercepac sisaldab 1,7 mg polüsorbaat 20 ühes 420 mg viaalis, mis vastab 0,085 mg/ml (pärast lahustamist 20,0 ml steriilses süstevees).

Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ametlikke ravimite koostoime uuringuid ei ole tehtud. Kliinilistes uuringutes ei ole Zercepac’i ja samaaegselt kasutatud ravimite vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Trastuzumabi toime teiste antineoplastiliste ainete farmakokineetikale

HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naistel läbi viidud uuringutest BO15935 ja M77004 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et paklitakseeli ja doksorubitsiini (ning nende põhimetaboliitide 6-alfa-hüdroksüülpaklitakseeli [POH] ja doksorubitsinooli [DOL]) ekspositsioon ei muutunud trastuzumabi toimel (8 mg/kg või 4 mg/kg i.v. küllastusannus, millele järgneb vastavalt 6 mg/kg i.v. manustamine 3-nädalaste intervallide järel või 2 mg/kg iganädalane i.v. manustamine.). Samas võib trastuzumabi toimel suureneda ühe doksorubitsiini metaboliidi (7-deoksü-13-dihüdro-doksorubitsinooni, D7D) üldine ekspositsioon. D7D bioaktiivsus ja selle metaboliidi sisalduse tõusu kliiniline mõju oli ebaselge. Andmed trastuzumabi (4 mg/kg i.v. küllastusannus ja 2 mg/kg i.v nädalas) ja dotsetakseeli (60 mg/m2 i.v.) ühe rühmaga uuringust JP16003, mis viidi läbi HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel, näitasid, et trastuzumabi samaaegsel manustamisel puudus toime dotsetakseeli ühekordse annuse farmakokineetikale. Uuring JP19959 oli BO18255 (ToGA) lisauuring, kus osalesid kaugelearenenud maovähiga Jaapani mees- ja naissoost patsiendid ning hinnati kapetsitabiini ja tsisplatiini farmakokineetikat nende kasutamisel koos trastuzumabiga või ilma. Selle lisauuringu tulemused näitasid, et kapetsitabiini bioaktiivsete metaboliitide (nt 5-FU) ekspositsiooni ei mõjutanud tsisplatiini või tsisplatiini pluss trastuzumabi samaaegne kasutamine. Kuid koos trastuzumabiga manustamisel täheldati kapetsitabiini enda kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja pikemat poolväärtusaega. Andmed näitasid ka seda, et tsisplatiini farmakokineetikat ei mõjutanud kapetsitabiini või kapetsitabiini pluss trastuzumabi samaaegne kasutamine. Metastaatilise või lokaalselt levinud mitteopereeritava HER2-positiivse vähiga patsientide uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et trastuzumabil puudus mõju karboplatiini farmakokineetikale.

Antineoplastiliste ainete toime trastuzumabi farmakokineetikale

Kui võrreldi trastuzumabi simuleeritud kontsentratsioone seerumis pärast trastuzumabi monoteraapiat (4 mg/kg küllastusannus/2 mg/kg iganädalaselt i.v.) ja HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel täheldatud kontsentratsioone seerumis (uuring JP16003), ei avaldanud dotsetakseeli samaaegne manustamine toimet trastuzumabi farmakokineetikale.

Kahest II faasi uuringust (BO15935 ja M77004) ning ühest III faasi uuringust (H0648g), kus patsiendid said samaaegset ravi trastuzumabi ja paklitakseeliga, ning kahest II faasi uuringust, kus trastuzumabi manustati monoteraapiana (W016229 ja MO16982) HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naistele, saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus näitas, et trastuzumabi individuaalsed ja keskmised minimaalsed kontsentratsioonid seerumis varieerusid uuringute siseselt ja vaheliselt, kuid puudus paklitakseeli samaaegse manustamise selge toime trastuzumabi farmakokineetikale. Uuringust M77004, kus HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naised said samaaegset ravi trastuzumabi, paklitakseeli ja doksorubitsiiniga, saadud trastuzumabi farmakokineetiliste andmete võrdlemisel trastuzumabi farmakokineetiliste andmetega uuringutest, kus trastuzumabi manustati monoteraapiana (H0649g) või kombinatsioonis antratsükliini pluss tsüklofosfamiidi või paklitakseeliga (uuring H0648g), ei ilmnenud doksorubitsiini ja paklitakseeli toimet trastuzumabi farmakokineetikale.

Uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et karboplatiinil puudus mõju trastuzumabi farmakokineetikale. Anastrosooli samaaegne manustamine ei mõjutanud trastuzumabi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal Zercepac’iga ja 7 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 5.2) .

Rasedus

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud Jaava makaakidega, kellele manustati kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased trastuzumabi intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg. Uuringutes ei ilmnenud mingeid viiteid viljakuse pärssimisele või lootekahjustuste tekkele. Uuriti trastuzumabi tungimist läbi platsentaarbarjääri loote arengu varases (20. kuni 50. tiinuspäeval) ja hilises (120. kuni 150. tiinuspäeval) perioodis. Ei ole teada, kas trastuzumab võib mõjutada reproduktiivsust. Reproduktsiooniuuringute andmed ei ole alati ülekantavad loomadelt inimestele. Seega tuleb trastuzumabi kasutamisest raseduse ajal hoiduda, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku riski lootele. Turustamisjärgselt on trastuzumabi saavatel rasedatel naistel teatatud oligohüdramnioniga seotud loote neerude kasvu- ja/või funktsioonihäirete juhtudest, millest mõnesid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Naistele, kes rasestuvad, tuleb rääkida lootekahjustuse võimalusest. Kui rase naine saab ravi Zercepac’iga või kui patsient rasestub Zercepac’i saamise ajal või 7 kuu jooksul pärast Zercepac’i viimase annuse manustamist, on soovitatav tema igakülgne jälgimine erinevate erialaspetsialistide poolt.

Imetamine

Uuring, mis viidi läbi Cynomolgus ahvidega, kellele manustati tiinuse 120. kuni 150. päeval kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased trastuzumabi intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg, näitas, et trastuzumab eritub pärast poegimist piima. Emakasisene kokkupuude trastuzumabiga ja trastuzumabi olemasolu järglaste seerumis ei olnud seotud mingite kasvu ja arengut mõjutavate kõrvaltoimetega järglase sünnist kuni ühe kuu vanuseni. Ei ole teada, kas trastuzumab eritub inimeste rinnapiima. Kuna inimese IgG1 eritub inimese rinnapiima ja risk vastsündinule ei ole teada, ei tohi naised Zercepac’iga ravi ajal ja kuni 7 kuud pärast viimast manustamiskorda last rinnaga toita.

Fertiilsus Puuduvad andmed fertiilsuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zercepac mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Ravi ajal Zercepac’iga võib esineda pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud sümptomitega (vt lõik 4.4) patsientidele tuleb soovitada hoiduda autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest seni, kuni nähud on möödunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Trastuzumabi kasutamisel seni kirjeldatud kõige tõsisemateks ja/või sagedasemateks kõrvaltoimeteks on kardiaalne düsfunktsioon, infusiooniga seotud reaktsioonid, hematotoksilisus (eriti neutropeenia), infektsioonid ja pulmonaalsed kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Selles lõigus on kasutatud järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud seoses intravenoosse trastuzumabi kasutamisega monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga kesksetes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt.

Kõik toodud kõrvaltoimed põhinevad kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud suurimal esinemissagedusel. Lisaks on tabelis 1 loetletud turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Tabel 1. Kesksetes kliinilistes uuringutes (N = 8386) ja turuletulekujärgselt intravenoosse trastuzumabi monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Hea-, pahaloomulised ja Pahaloomulise kasvaja progresseerumine Teadmata täpsustamata kasvajad Kasvaja progresseerumine Teadmata (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu vähenemine/kaalulangus Väga sage Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Närvisüsteemi häired 1Treemor Väga sage Silma kahjustused Konjunktiviit Väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused Kurtus Aeg-ajalt Südame häired 1Vererõhu langus Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vaskulaarsed häired Kuumahood Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja +Hingeldus Väga sage mediastiinumi häired Köha Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Maksa ja sapiteede häired Hepatotsellulaarne kahjustus Sage Naha ja nahaaluskoe Erüteem Väga sage kahjustused Lööve Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu Väga sage kahjustused 1Lihaspinge Väga sage Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus Sage Rasedus, sünnitusjärgsed ja Oligohüdramnion Teadmata perinataalsed seisundid Neerude hüpoplaasia Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja Rinnapõletik/mastiit Sage rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Rindkerevalu Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vigastus, mürgistus ja Kontusioon Sage protseduuri tüsistused + Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud seoses surmlõppega. 1 Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud suurel määral seoses infusioonireaktsioonidega. Nende täpsed esinemissagedused on teadmata. * Täheldatud kombineerimisel taksaanidega pärast ravi antratsükliinidega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiaalne düsfunktsioon Südame paispuudulikkus (NYHA II…IV klass) on trastuzumabi kasutamisega seotud sage kõrvaltoime, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Trastuzumabiga ravitud patsientidel on täheldatud kardiaalse düsfunktsiooni nähtusid ja sümptomeid, nagu hingeldus, ortopnoe, köha süvenemine, kopsuturse, S3-galopp või vatsakese väljutusfraktsiooni langus (vt lõik 4.4).

Kolmes keskses kliinilises uuringus, kus trastuzumabi adjuvantravi kasutati kombinatsioonis keemiaraviga, oli 3./4. astme südame funktsioonihäirete (eriti sümptomaatilise südame paispuudulikkuse) esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ainult keemiaravi (st ei saanud trastuzumabi), ning patsientidel, kellele manustati trastuzumabi järjestikku pärast taksaani (0,3...0,4%). Esinemissagedus oli suurim patsientidel, kellele manustati trastuzumabi taksaaniga samal ajal (2,0%). Neoadjuvantravi puhul on trastuzumabi ja väikeseannuselise antratsükliini raviskeemi samaaegse kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Kui trastuzumabi manustati pärast adjuvantravi lõppu, täheldati üheaastases rühmas NYHA III…IV klassi südamepuudulikkust 0,6%-l patsientidest 12-kuulise järelkontrolliperioodi järel. Uuringus BO16348 oli 8-aastase mediaanse järelkontrolliperioodi järel tõsise südame paispuudulikkuse (NYHA III ja IV klass) esinemissagedus 1-aastase trastuzumabiga ravi rühmas 0,8% ning kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemismäär 4,6%. Raske südame paispuudulikkuse (defineeritud kui vähemalt kahe järjestikuse LVEF väärtus ≥ 50% pärast viimast episoodi) taandumist täheldati 71,4%-l trastuzumabiga ravitud patsientidest. Kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni taandumist täheldati 79,5%-l patsientidest. Ligikaudu 17% südame funktsioonihäirega seotud juhtudest ilmnesid pärast ravi lõppu trastuzumabiga.

Kesksetes uuringutes, kus hinnati intravenoosse trastuzumabi kasutamist metastaatilise haiguse ravis, jäi kardiaalse düsfunktsiooni esinemissagedus vahemikku 9...12%, kui seda kombineeriti paklitakseeliga, võrreldes 1...4%-ga ainult paklitakseeli puhul. Monoteraapia puhul oli esinemissagedus 6...9%. Südame funktsioonihäireid täheldati kõige sagedamini patsientidel, kes said trastuzumabi koos antratsükliini/tsüklofosfamiidiga (27%), ning see oli märkimisväärselt suurem kui ainult antratsükliini/tsüklofosfamiidi puhul (7...10%). Järgnevas südamefunktsiooni prospektiivse jälgimise uuringus oli sümptomaatilise südame paispuudulikkuse esinemissagedus trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel 2,2% võrreldes 0%-ga ainult dotsetakseeli puhul. Enamik patsiente (79%), kellel tekkis nendes uuringutes südame funktsioonihäire, paranes pärast südamepuudulikkuse standardravi. Infusiooniga seotud reaktsioonid, allergilist laadi reaktsioonid ja ülitundlikkus Metastaatilise haiguse korral tekib hinnanguliselt mingit tüüpi infusiooniga seotud reaktsioon ligikaudu 40%-l trastuzumabiga ravitud patsientidest. Samas on enamik infusiooniga seotud reaktsioone kerge kuni keskmise raskusega (NCI-CTC hindamissüsteem) ning ilmneb üldjuhul ravi alguses, st esimese, teise ja kolmanda infusiooni ajal; järgnevate infusioonide puhul esinemissagedus väheneb. Reaktsioonideks on külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia, vere hapnikusaturatsiooni langus, respiratoorne distress, lööve, iiveldus, oksendamine ja peavalu (vt lõik 4.4). Erineva raskusega reaktsioonide esinemissagedus erines uuringute vahel sõltuvalt näidustusest, andmete kogumise metoodikast ja sellest, kas trastuzumabi manustati koos keemiaraviga või monoteraapiana.

Rasked anafülaktilised reaktsioonid, mis vajavad kohest täiendavat sekkumist ja mida on seostatud surmlõppega, tekivad üldjuhul trastuzumabi esimese või teise infusiooni ajal (vt lõik 4.4).

Üksikutel juhtudel on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone.

Hematotoksilisus Febriilne neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on esinenud väga sageli. Hüpoprotrombineemia esinemissagedus on teadmata. Kui trastuzumabi manustatakse koos dotsetakseeliga pärast antratsükliinravi, võib vähesel määral suureneda neutropeenia risk.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed Trastuzumabi kasutamisega seoses tekivad raskekujulised pulmonaalsed kõrvaltoimed, mida on seostatud surmlõppega. Nendeks on (kuid mitte ainult) kopsuinfiltraadid, äge respiratoorne distress-sündroom, pneumoonia, pneumoniit, pleuraefusioon, respiratoorne distress, äge kopsuturse ja hingamispuudulikkus (vt lõik 4.4).

Üksikasjalikud andmed riski minimeerimise meetmete kohta, mis on kooskõlas ELi riskijuhtimiskavaga, on toodud lõigus 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel”.

Immunogeensus Varajases staadiumis rinnanäärmevähi neoadjuvant-adjuvant uuringus (BO22227), mille jälgimisperioodi mediaan oli enam kui 70 kuud tekkisid trastuzumabi vastased antikehad 10,1 %-l (30/296) trastuzumabi intravenoosset ravimvormi saanud patsientidest. Neutraliseerivad trastuzumabi vastased antikehad tuvastati pärast ravi algust võetud proovides kahel trastuzumabi intravenoosset ravimvormi saanud patsiendil 30-st.

Nende antikehade kliiniline tähtsus on teadmata. Trastuzumabi vastaste antikehade esinemine ei mõjutanud ebasoodsalt trastuzumabi intravenoosse ravimvormi farmakokineetikat, efektiivsust (määrati patoloogilise täieliku ravivastuse [pCR] järgi ning sündmuste vaba elulemust EFS) ega ohutust (määrati manustamisega seotud kõrvaltoimete esinemise järgi).

Puuduvad immunogeensuse andmed trastuzumabi kasutamise kohta maovähi ravis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud. Zercepac’i monoteraapia uuringutes ei manustatud suuremaid üksikannuseid kui 10 mg/kg; metastaatilise maovähiga patsientide kliinilises uuringus on hinnatud säilitusannuse 10 mg/kg manustamist iga 3 nädala järel, millele eelnes 8 mg/kg küllastusannuse manustamine. Neid annuseid taluti hästi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FD01 Zercepac on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab on inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastane rekombinantne inimesele omaseks muudetud IgG1-tüüpi monoklonaalne antikeha. HER2 üleekspressioon on täheldatud 20…30% esmase rinnanäärmevähi juhtudel. HER2-positiivsuse sageduse uuringud

maovähi korral, mis kasutati immunohistokeemilist (IHC) ja fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeenset in situ hübridisatsiooni (CISH), on näidanud HER2-positiivsuse varieeruvust vahemikus 6,8...34,0% IHC ja 7,1...42,6% FISH puhul. Uuringud näitavad, et rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, on lühem haigusevaba elulemus võrreldes patsientidega, kellel kasvaja HER2 üleekspressiooni ei esine. Retseptori ekstratsellulaarne domeen (ECD, p105) eraldub verre ja on määratav seerumist.

Toimemehhanism

Trastuzumab seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega alamdomeeniga IV, mis on HER2 ekstratsellulaarse domeeniga külgnev membraani regioon. Trastuzumabi seondumine HER2-ga inhibeerib ligandist sõltumatuid HER2 signaaliradasid ja takistab tema ekstratsellulaarse domeeni, mis on HER2 aktivatsioonimehhanism, proteolüütilist lõhustamist. Selle tulemusena inhibeeris trastuzumab nii in vitro uuringutes kui ka loomkatsetes HER2 üleekspressiooniga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni. Lisaks on trastuzumab antikeha–sõltuva rakulise tsütotoksilisuse tugevaks mediaatoriks. In vitro tõestati, et trastuzumabi poolt vahendatud antikeha–sõltuv rakuline tsütotoksilisus toimib eelistatult HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude suhtes võrreldes kasvajarakkudega, kus HER2 üleekspressioon puudub.

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine rinnanäärmevähi korral Zercepac’i võib kasutada ainult neil patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsioon, mis on kindlaks tehtud täpse ja valideeritud analüüsi abil. HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil (vt lõik 4.4). HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeense in situ hübridisatsiooni (CISH) meetodil. Zercepac’iga raviks sobilikel patsientidel esineb tugev HER2 üleekspressioon (IHC 3+) või positiivne FISH või CISH analüüsi tulemus.

Täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste kindlustamiseks tuleb määramine läbi viia akrediteeritud laboris, milles on tagatud valideeritud analüüsimisprotseduurid.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on toodud tabelis 2:

Tabel 2. Soovitatav punktisüsteem IHC värvuse muutuse hindamiseks rinnavähi korral

Tulemus Värvuse muutuse kirjeldus HER2 üleekspressiooni 0 Värvuse muutust ei ole või esineb Negatiivne 1+ Nõrk/vaevalt märgatav membraani Negatiivne 2+ Nõrk kuni mõõdukas täielik Ebamäärane 3+ Tugev täielik membraani värvuse Positiivne FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja 17. kromosoomi koopiate arvu suhe on  2, või kui HER2 geeni koopiate arv kasvajaraku kohta on üle 4, kui 17. kromosoomi kontrolli ei kasutata.

CISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui enam kui 50% kasvajarakkudes on ühes tuumas üle 5 HER2 geeni koopia.

Põhjalikud juhised analüüsi läbiviimise ja tõlgendamise kohta leiate valideeritud FISH ja CISH analüüside pakendi infolehtedest. Kehtida võivad ka HER2 määramise ametlikud soovitused.

Mis tahes muu meetodi puhul, mida võib kasutada HER2 proteiini või geeniekspressiooni hindamiseks, tuleb analüüsid teha ainult laborites, mis tagavad valideeritud meetodite adekvaatse kaasaja nõuetele vastava läbiviimise. Need meetodid peavad kindlasti olema piisavalt täpsed, et demonstreerida HER2 üleekspressiooni ja eristada mõõdukat (tase 2+) HER2 üleekspressiooni tugevast (tase 3+).

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine maovähi korral HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks tuleb kasutada täpset ja valideeritud analüüsi. Esimene soovitatav määramismeetod on IHC ning juhtudel, kui on vaja määrata ka HER2 geeni amplifikatsiooni staatust, tuleb kasutada kas hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsiooni (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) või FISH meetodit. Kasvaja histoloogia ja morfoloogia paralleelseks hindamiseks on siiski soovitatav kasutada SISH meetodit. Et tagada määramismeetodite validatsioon ning täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste saamine, tuleb HER2 määramine läbi viia laboris, kus töötab vastava väljaõppe saanud personal. Täielikud juhised analüüsi teostamise ja tulemuste tõlgendamise kohta sisalduvad kasutatavate HER2 analüüsidega kaasas olevas kasutusjuhendis.

Uuringus ToGA (BO18255) loeti HER2-positiivseteks patsiendid, kelle kasvaja oli IHC3+ või FISH positiivne, ning nad kaasati uuringusse. Kliinilise uuringu tulemuste põhjal piirdus kasulik toime patsientidega, kellel oli suurim HER2 valgu üleekspressioon, mida defineeriti kui IHC 3+ või IHC 2+ punktisummat ja positiivset FISH tulemust.

Meetodi võrdluse uuringus (uuring D008548) täheldati olulist vastavust (> 95%) SISH ja FISH meetodi kasutamisel HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks maovähiga patsientidel.

HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil. HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata in situ hübridisatsiooni, kasutades fikseeritud kasvajalõikudel SISH või FISH meetodil.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on toodud tabelis 3:

Tabel 3. Soovitatav punktisüsteem IHC värvuse muutuse hindamiseks maovähi korral

Tulemus Operatsiooni käigus võetud Biopsia proov - värvuse HER2 proov - värvuse muutuse muutuse kirjeldus üleekspressiooni kirjeldus hinnang Värvuse muutust ei ole või Puudub värvuse muutus või 0 esineb membraani värvuse membraani värvuse muutus Negatiivne muutus < 10% rakkudest kõikides kasvajarakkudes Nõrk/vaevalt märgatav Kasvajarakkude kogumis membraani värvuse muutus nõrk/vaevalt märgatav 1+  10% kasvajarakkudest; membraani värvuse muutus Negatiivne rakud on ainult membraani hoolimata värvunud osas värvust muutnud kasvajarakkude protsendist Nõrk kuni mõõdukas täielik, Kasvajarakkude kogumis nõrk basolateraalne või lateraalne kuni mõõdukas täielik, membraani värvuse muutus basolateraalne või lateraalne 2+ Ebamäärane  10% kasvajarakkudest membraani värvuse muutus Tugev täielik, basolateraalne Kasvajarakkude kogumis tugev või lateraalne membraani täielik, basolateraalne või 3+ värvuse muutus  10% lateraalne membraani värvuse Positiivne kasvajarakkudest muutus hoolimata värvunud SISH või FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja 17. kromosoomi koopiate arvu suhe on  2.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Trastuzumabi on kliinilistes uuringutes kasutatud monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks, kui kasvajal esineb HER2 üleekspressioon ja üks või enam keemmiaraviskeemi ei ole andnud soovitud tulemust (ainult trastuzumab).

Trastuzumabi on kasutatud ka kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga nendel patsientidel, kelle metastaatilise haigust ei ole varem keemiaraviga ravitud. Eelnevalt antratsükliinil põhinevat adjuvantset keemiaravi saanud patsientidele manustati raviks paklitakseeli (175 mg/m2 infusiooni teel 3 tunni jooksul) koos trastuzumabiga või ilma. Keskses uuringus, kus dotsetakseeli (100 mg/m2 infusiooni teel 1 tunni jooksul) manustati koos trastuzumabiga või ilma, oli 60% patsientidest eelnevalt saanud antratsükliinil põhinevat adjuvantset kemoteraapiat. Patsiente raviti trastuzumabiga kuni haiguse progresseerumiseni.

Trastuzumabi efektiivsust kombinatsioonis paklitakseeliga ei ole uuritud patsientidel, kes ei ole eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud. Kuid trastuzumabi ja dotsetakseeli kombinatsioon oli patsientidel efektiivne hoolimata sellest, kas nad olid eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud või mitte.

Patsientide sobivust suurematesse trastuzumabi monoteraapia ja trastuzumabi + paklitakseeli kliinilistesse uuringutesse kaasamiseks hinnati nende HER2 üleekspressiooni järgi. Testina kasutati fikseeritud rinnanäärmevähikoe immunohistokeemilist värvimist HER2 määramiseks, milleks kasutati hiire monoklonaalseid antikehi CB11 ja 4D5. Koed fikseeriti formaliinis või Bouin’i fiksaatoriga. Kliinilise uuringu materjali hindamiseks kasutati kesklaboris skaalat 0 kuni 3+. Kaasati patsiendid,

kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 2+ või 3+. Patsiente, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 0 või 1+, ei kaasatud. Enam kui 70%-l kaasatud patsientidest esines 3+ üleekspressioon. Andmete põhjal võib oletada, et ravitulemus on parem patsientidel, kellel HER2 üleekspressioon on kõrgem (3+).

Keskses uuringus, kus dotsetakseeli manustati koos trastuzumabiga või ilma, oli põhiline meetod HER2 positiivsuse määramiseks immuunhistokeemia. Vähestel patsientidel kasutati fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). 87% sellesse uuringusse lülitunud patsientidest olid IHC3+ kasvajaga ja 95% IHC3+ kasvajaga ja/või FISH-positiivsed.

Iganädalane annustamine metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Tabelis 4 on toodud monoteraapia ja kombinatsioonravi efektiivsuse tulemused:

Tabel 4. Monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemused

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi

Ravivastuse määr 18% 49% 17% 61% 34% (95% CI) (13…25) (36…61) (9…27) (50…71) (25…45) Ravivastuse 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7

kestuse mediaan (5,6…10,3) (7,3…8,8) (3,7…7,4) (9,3…15,0) (4,6…7,6) (kuudes) (95% CI) AP mediaan 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (kuudes) (95% CI) (2,6…3,5) (6,2…12,0) (2,0…4,4) (9,2…13,5) (5,4…7,2)

Elulemuse mediaan 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (kuudes) (95% CI) (12,3… ne) (18,6…33,7) (11,2…23,8) (27,3…40,8) (19,1…30,8) AP – aeg progresseerumiseni; “ne” näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata.

Kombinatsioonravi trastuzumabi ja anastrosooliga Trastuzumabi on uuritud kombinatsioonis anastrosooliga HER2 üleekspressiooniga, hormoon- retseptor (st östrogeen-retseptor (ÖR) ja/või progesteroon-retseptor (PR)) positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidel esmavaliku ravis. Progressioonivaba elulemus kahekordistus trastuzumab pluss anastrosool grupis võrreldes anastrosooli monoteraapiaga (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Teised näitajad, mille osas kombinatsioonravi paremaid tulemusi andis, olid: üldine ravivastus (16,5% versus 6,7%); kliinilise paranemise määr (42,7% versus 27,9%); aeg progressioonini (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Ravivastuse saabumise aja ja kestuse osas uuringugruppide vahel erinevusi ei täheldatud. Üldine elulemuse mediaan pikenes kombinatsioonravi saanud patsientidel 4,6 kuud. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid siiski läksid enam kui pooled anastrosooli monoteraapiat saanud patsientidest pärast haiguse progresseerumist üle trastuzumabi sisaldavale raviskeemile.

Annustamine kolmenädalaste intervallidega metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Mitte võrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 5:

Tabel 5. Mittevõrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemused

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi Ravivastuse 24% 27% 59% 73% määr (95% CI) (15…35) (14…43) (41…76) (63..81)

Ravivastuse 10,1 7,9 10,5 13,4 kestuse mediaan (kuudes) (vahemik) AP mediaan 3,4 7,7 12,2 13,6 (kuudes) (95% CI) Elulemuse ne ne ne 47,3 mediaan (kuudes) (95% CI) AP – aeg progresseerumiseni; “ne” näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata. 1. Uuring WO16229: küllastusannus 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel 2. Uuring MO16982: küllastusannus 6 mg/kg nädalas 3 nädala jooksul; millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

Haiguse progresseerumise paikmed Haiguse progresseerumist maksas esines märkimisväärselt harvem patsientidel, kes said raviks trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni, võrreldes ainult paklitakseeliga (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Trastuzumabi ja paklitakseeliga ravitud patsientidel esines sagedamini haiguse progresseerumist kesknärvisüsteemis, võrreldes ainult paklitakseeli saanutega (12,6% versus 6,5%; p=0,377). Varajases staadiumis rinnanäärmevähk (adjuvantravi) Varajases staadiumis rinnanäärmevähki defineeritakse kui mittemetastaseerunud primaarset invasiivset rinnanäärme kartsinoomi. Trastuzumabi kasutamist adjuvantravina uuriti neljas suures mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus:

• Uuringu BO16348 eesmärk oli võrrelda ühe ja kahe aasta jooksul iga kolme nädala järel manustatud trastuzumabiga ravi vaatlusega HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni, keemiaravi ja kiiritusravi (kui on kohaldatav). Lisaks tehti kahe aasta pikkuse trastuzumabiga ravi ja ühe aasta pikkuse trastuzumabiga ravi võrdlus. Trastuzumabi gruppi määratud patsiendid said küllastusannusena 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel kas ühe või kahe aasta jooksul.

• Kombineeritud analüüsi hõlmavate uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 eesmärk oli uurida kliinilist kasulikkust trastuzumabiga ravi kombineerimisel paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat, peale selle hinnati NCCTG N9831 uuringus ka trastuzumabi lisamist järjestikku AC→P keemiaravile HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.
• Uuringu BCIRG 006 eesmärk oli uurida trastuzumab-ravi kombineerimist dotsetakseeliga kas pärast AC keemiaravi või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringus HERA piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava primaarse invasiivse rinnanäärme adenokartsinoomiga, mille läbimõõt oli vähemalt 1 cm, ning kaenlaalused lümfisõlmed olid haaratud või mitte.

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsis piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava suure riskiga rinnanäärmevähiga, mida määratleti kui HER2-positiivset ja kaenlaaluste lümfisõlmede haaratusega vähki või HER2-positiivset ja suure riski tunnustega lümfisõlmede haaratuseta vähki (kasvaja suurus > 1 cm ja östrogeenretseptor-negatiivne või kasvaja suurus > 2 cm hoolimata hormonaalsest staatusest).

Uuringus BCIRG 006 määratleti HER2-positiivset varajases staadiumis rinnanäärmevähki kui lümfisõlmede haaratusega vähki või suure riskiga lümfisõlmede haaratuseta (pN0) vähki, mille puhul esineb vähemalt üks järgmistest teguritest: kasvaja suurus üle 2 cm, östogeenretseptor- ja progesteroonretseptor-negatiivne, histoloogiline ja/või nukleaarne aste 2...3 või vanus < 35 aasta).

Uuringu BO16348 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte pärast 12-kuulist* ja 8-aastast** mediaanset järelkontrolli on esitatud tabelis 6:

Tabel 6. Efektiivsuse tulemused uuringust BO16348

Näitaja Vaatlus Trastuzumab Vaatlus Trastuzumab Haigusvaba elulemus

• Tüsistustega patsientide arv 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• Tüsistusteta patsientide arv 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,54 0,76 vaatlus

Retsidiivivaba elulemus

• Tüsistustega patsientide arv 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• Tüsistusteta patsientide arv 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,51 0,73 vaatlus Pikaajaline haigusvaba elulemus

• Tüsistustega patsientide arv 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• Tüsistusteta patsientide arv 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,50 0,76 vaatlus

Üldine elulemus (surm)

• Tüsistustega patsientide arv 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• Tüsistusteta patsientide arv 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

P-väärtus versus vaatlus 0,24 0,0005 Riskitiheduste suhe versus 0,75 0,76 vaatlus * 1-aastane versus vaatlus haigusvaba elulemuse kaasuv esmane tulemusnäitaja vastas ettemääratud statistilisele piirmäärale. ** Lõppanalüüs (sh 52% vaatlusrühma patsientide üleminek trastuzumabi ravile). *** Valimi üldsuuruses on näha erinevusi pärast lõpptähtaega 12-kuulise mediaanajaga järelkontrolliks randomiseeritud patsientide väikese arvu tõttu.

Efektiivsuse tulemused vahepealsest efektiivsuse analüüsist ületasid protokollis ettemääratud statistilise piiri võrdluses 1-aastase trastuzumabiga ravi ja vaatluse vahel. 12-kuulise mediaanajaga järelkontrolli järel oli haigusvaba elulemuse riskisuhe 0,54 (95% CI 0,44…0,67), mis on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 2-aastase elulemuse puhul tähendab 7,6-protsendilist erinevust (85,8% versus 78,2%) trastuzumabi grupi kasuks.

Lõplik analüüs tehti pärast 8-aastase mediaanajaga järelkontrolli, milles näidati, et 1-aastane trastuzumabiga ravi on seotud 24% riski vähenemisega võrreldes ainult vaatlusrühmaga (HR=0,76, 95% CI 0,67…0,86). See on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 8-aastase elulemuse puhul tähendab 6,4-protsendilist erinevust 1-aastase trastuzumabiga ravi kasuks. Selles lõplikus analüüsis ei näidanud trastuzumab-ravi pikendamine 2 aastani lisakasu võrreldes 1-aastase raviga [haigusvaba elulemuse 2 aastat versus 1 aasta HR ravikavatsusega populatsioonis oli 0,99 (95% CI 0,87…1,13), p-väärtus=0,9 ja üldise elulemuse HR=0,98 (0,83…1,15), p-väärtus=0,78]. Asümptomaatilise südame düsfunktsiooni esinemismäär oli 2-aastase ravi rühmas suurenenud (8,1% versus 4,6% 1-aastase ravi rühmas). Rohkem patsiente koges 2-aastase ravi rühmas vähemalt ühte 3. või 4. astme kõrvaltoimet (20,4%) võrreldes 1-aastase ravi rühmaga (16,3%).

Uuringutes NSABP B-31 ja NCCTG N9831 manustati trastuzumabi kombinatsioonis paklitakseeliga pärast AC keemiaravi.

Doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi manustati samal ajal järgmiselt:

• doksorubitsiin intravenoosse süstena annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul; intravenoosne tsüklofosfamiid annuses 600 mg/m2 30 minuti jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul. Paklitakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga manustati järgmiselt: intravenoosne paklitakseel – 80 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga nädal 12 nädala jooksul;

• intravenoosne paklitakseel – 175 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (iga tsükli 1. päeval).

Tabelis 7 on toodud kokkuvõte uuringute NSABP B-31 ja NCCTG 9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemustest haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal. Järelkontrolli mediaanne kestus oli 1,8 aastat AC→P grupi patsientidel ja 2,0 aastat AC→PH grupi patsientidel.

Tabel 7. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemuste kokkuvõte haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal

Näitaja AC→P AC→PH Riskisuhe vs Haigusvaba elulemus Patsientide arv (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) Kaugmetastaasid Patsientide arv 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60) Surm (üldise elulemuse juhtum): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92) Patsientide arv p = 0,014** A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab * järelkontrolli kestuse mediaanväärtused AC→P grupi patsientidel 1,8 aastat ja AC→PH grupi patsientidel 2,0 aastat ** Üldise elulemuse p-väärtus ei ületanud ettemääratud statistilist piiri AC→PH ja AC→P võrdluses

Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul viis trastuzumabi lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Riskitiheduste suhe on tõlgendatav kui absoluutne kasu, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 11,8%-list erinevust (87,2% versus 75,4%) AC→PH (trastuzumabi) grupi kasuks. Ohutusandmete uuendamise ajal pärast keskmiselt 3,5...3,8 aastat kestnud järelkontrolli kinnitab haigusvaba elulemuse analüüs uuesti haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis näidatud kasu suurust. Hoolimata üleminekust trastuzumabile kontrollgrupis, viis trastuzumabi lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Trastuzumabi lisamine paklitakseeli kemoteraapiale viis ka surma riski 37% vähenemiseni. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev üldise elulemuse ettemääratud lõplik analüüs viidi läbi siis, kui oli esinenud 707 surmajuhtumit (järelkontrolli kestuse mediaan 8,3 aastat AC→PH grupis). AC→PH ravi tulemusena paranes üldine elulemus statistiliselt olulisel määral AC→P raviga võrreldes (stratifitseeritud riskitiheduste suhe [HR]=0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001). 8 aasta möödudes oli elulemuse määr AC→PH grupis hinnanguliselt 86,9% ja AC→P grupis 79,4%; absoluutne kasu 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

Tabelis 8 on toodud uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsil põhinevad lõplikud üldise elulemuse tulemused:

Tabel 8. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev lõplik üldise elulemuse analüüs

Näitaja AC→P AC→PH p-väärtus versus Riskitiheduste suhe Surm (üldise elulemuse 0,64 näitaja): 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 (0,55, 0,74) Patsientide arv (%) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab

Haigusvaba elulemuse analüüs viidi läbi ka üldise elulemuse lõpliku analüüsi ajal uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi põhjal. Uuendatud haigusvaba elulemuse analüüsi tulemused (stratifitseeritud HR = 0,61; 95% CI [0,54, 0,69]) näitasid sarnast kasu haigusvaba elulemuse osas võrreldes lõpliku esmase haigusvaba elulemuse analüüsiga hoolimata sellest, et 24,8% AC→P rühma patsientidest läks üle trastuzumabile. 8 aasta möödudes oli haigusvaba elulemuse määr hinnanguliselt 77,2% (95% CI: 75,4, 79,1) AC→PH rühmas; absoluutne kasu 11,8% AC→P rühmaga võrreldes.

Uuringus BCIRG 006 manustati trastuzumabi kas kombinatsioonis dotsetakseeliga pärast AC kemoteraapiat (AC→DH) või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga (DCarbH).

Dotsetakseeli manustati järgmiselt:

• intravenoosne dotsetakseel – 100 mg/m2 intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (esimese dotsetakseelitsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

• intravenoosne dotsetakseel – 75 mg/m2 intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsükli jooksul (esimese tsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

millele järgnes:

• karboplatiin – AUC sihtväärtuse = 6 mg/ml/min juures, manustatuna intravenoosse infusiooni teel 30...60 minuti jooksul, mida korratakse iga 3 nädala järel kokku kuue tsükli jooksul

Trastuzumabi manustati iga nädal koos kemoteraapiaga ja seejärel kolmenädalaste intervallide järel kokku 52 nädala jooksul. Tabelites 9 ja 10 on toodud kokkuvõte uuringu BCIRG 006 efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus oli 2,9 aastat AC→D grupis ning 3,0 aastat AC→DH ja DCarbH gruppides.

Tabel 9. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus AC→DH Näitaja AC→D AC→DH Riskisuhe vs. Haigusvaba elulemus Patsientide arv 195 134 0,61 (0,49, 0,77) Kaugmetastaasid Patsientide arv 144 95 0,59 (0,46, 0,77) Surm (üldise elulemuse juhtum)

Patsientide arv 80 49 0,58 (0,40, 0,83)

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; AC→DH = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel pluss trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Tabel 10. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus DCarbH Näitaja AC→D DCarbH Riskitiheduste Haigusvaba elulemus Patsientide arv 195 145 0,67 (0,54, 0,83) Kaugmetastaasid Patsientide arv 144 103 0,65 (0,50, 0,84) Surm (üldise elulemuse juhtum) Patsientide arv 80 56 0,66 (0,47, 0,93)

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; DCarbH = dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Uuringu BCIRG 006 esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul on riskisuhe tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 5,8-punktilist erinevust (86,7% versus 80,9%) AC→DH (trastuzumabi) grupi kasuks ja 4,6%-list erinevust (85,5% versus 80,9%) DCarbH (trastuzumabi) grupi kasuks võrreldes AC→D’ga.

Uuringus BCIRG 006 oli 213/1075 patsiendil DCarbH (TCH) grupis, 221/1074 patsiendil AC→DH (AC→TH) grupis ja 217/1073 patsiendil AC→D (AC→T) grupis Karnofsky sooritusvõime ≤ 90 (80 või 90). Selles patsientide alagrupis ei täheldatud kasu haigusvaba elulemuse osas (riskisuhe = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); riskisuhe 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Lisaks tehti NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestikule uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalsed sündmused, mis on kokku võetud tabelis 11:

Tabel 11. NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestiku uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalsed sündmused

Esmase efektiivsusanalüüsi haigusvaba elulemuse 0,48 0,61 0,67 riskitiheduste suhted (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) (95% CI) p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 p-väärtus Pikaajalise järelkontrolli efektiivsusanalüüs** Haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhted 0,61 0,72 0,77 (95% CI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) p-väärtus p<0,0001 p<0,0001 p=0,0011 Post hoc uuriv analüüs koos haigusvaba elulemuse ja sümptomaatiliste südame häiretega Pikaajaline järelkontroll** 0,67 0,77 0,77 Riskitiheduste suhted (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) (95% CI) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; D: dotsetakseel; Carb: karboplatiin; H: trastuzumab; CI = usaldusvahemik * Haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi ajal. Järelkontrolli kestuse mediaan oli 1,8 aastat AC→P grupis ja 2,0 aastat AC→PH grupis ** Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaan kombineeritud analüüsi kliinilistes uuringutes oli 8,3 aastat (vahemik: 0,1...12,1) AC→PH harus ja 7,9 aastat (vahemik: 0,0...12,2) AC→P harus. Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaan uuringus BCIRG 006 oli 10,3 aastat nii AC→D (vahemik: 0,0...12,6) kui DCarbH (vahemik: 0,0...13,1) harus ning 10,4 aastat (vahemik: 0,0...12,7) AC→DH harus. Varases staadiumis rinnanäärmevähk (neoadjuvant-adjuvantravi) Seni puuduvad trastuzumabi efektiivsust võrdlevad tulemused ravimi manustamisel koos keemiaravi adjuvantravina ja neoadjuvant-/adjuvantravina. Neoadjuvant-adjuvantravi mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu MO16432 eesmärk oli hinnata samaaegselt manustatud trastuzumabi ja neoadjuvantse kemoteraapia, mis sisaldas nii antratsükliini kui taksaani ning millele järgnes adjuvantravina trastuzumab (ravi kestis kokku 1 aasta), kliinilist tõhusust. Uuringusse kaasati esmaselt diagnoositud lokaalselt kaugelearenenud (III staadium) või põletikulise rinnanäärmevähiga patsiendid. HER2+ kasvajatega patsiendid randomiseeriti saama kas neoadjuvantset kemoteraapiat koos neoadjuvantse-adjuvantse trastuzumabiga või ainult neoadjuvantset kemoteraapiat.

Uuringus MO16432 manustati trastuzumabi (8 mg/kg küllastusannus, millele järgnes 6 mg/kg säilitusannuse manustamine iga 3 nädala järel) samaaegselt 10 tsükli neoadjuvantse kemoteraapiaga järgmiselt:

• doksorubitsiin 60 mg/m2 ja paklitakseel 150 mg/m2, manustatuna kolmenädalaste intervallidega 3 tsükli jooksul,

millele järgnes

• paklitakseel 175 mg/m2, manustatuna kolmenädalaste intervallidega 4 tsükli jooksul,

millele järgnes

• CMF 1. ja 8. päeval iga 4 nädala järel 3 tsükli jooksul,

millele pärast operatsiooni järgnesid

• täiendavad tsüklid adjuvantse trastuzumabiga (et ravi kestaks ühe aasta).

Tabelis 12 on toodud kokkuvõte uuringust MO16432 saadud efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus trastuzumabi grupis oli 3,8 aastat.

Tabel 12. Uuringu MO16432 efektiivsuse tulemused

Näitaja Keemiaravi + Ainult keemiaravi Tüsistusteta elulemus Riskitiheduste Tüsistusega patsientide arv 46 59 0,65 (0,44, 0,96) Täielik ravivastus kokku* 40% 20,7% (13,7, 29,2) P=0,0014 (95% CI) (31,0, 49,6) Üldine elulemus Riskitiheduste Tüsistusega patsientide arv 22 33 0,59 (0,35, 1,02) * defineeriti kui igasuguse invasiivse vähi puudumist nii rinnanäärmes kui kaenlaalustes lümfisõlmedes

Absoluutne kasu – 13 protsendipunkti trastuzumabi grupi kasuks – arvutati 3-aastase tüsistusteta elulemuse põhjal (65 % versus 52 %).

Metastaatiline maovähk

Trastuzumabi on uuritud ühes randomiseeritud, avatud III faasi uuringus ToGA (BO18255) kombinatsioonis keemiaraviga võrreldes ainult keemiaraviga.

Keemiaravi manustati järgmiselt:

• kapetsitabiin – 1000 mg/m2 suu kaudu kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli 1. päeva õhtust kuni 15. päeva hommikuni)

• intravenoosne 5-fluorouratsiil - 800 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 5 päeva jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli 1...5. päeval)

Kumbagi manustati koos:

• tsisplatiiniga - 80 mg/m2 iga 3 nädala järel 6 tsüklit iga tsükli 1. päeval.

Tabelis 13 on esitatud uuringu BO18225 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte:

Tabel 13. Uuringu BO18225 efektiivsuse tulemused

Näitaja FP FP+H HR (95% CI) p-väärtus Üldise elulemuse mediaan 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 kuudes Progressioonivaba 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 elulemuse mediaan kuudes Haiguse 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 progresseerumiseni kulunud aja mediaan kuudes Üldine ravivastuse 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017 sagedus,% Ravivastuse kestuse 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 mediaan kuudes FP + H: fluoropürimidiin/tsisplatiin + trastuzumab FP: fluoropürimidiin/tsisplatiin a šansside suhe

Uuringusse värvati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse mitteopereeritava lokaalselt levinud või retsidiveerunud ja/või metastaatilise, kuratiivsele ravile allumatu adenokartsinoomi ravi. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida defineeriti kui aega randomiseerimise päevast kuni mis tahes põhjusel tekkinud surma päevani. Analüüsi teostamise ajal oli surnud kokku 349 randomiseeritud patsienti: 182 patsienti (62,8%) kontrollgrupis ja 167 patsienti (56,8%) ravigrupis. Enamus surmajuhtusid oli tingitud vähiga seotud tüsistustest.

Post-hoc alagrupi analüüsid näitavad, et positiivne ravitoime piirdub suurema HER2 valgu ekspressiooniga kasvajatega (IHC 2+/FISH+ või IHC 3+). Suure HER2 ekspressiooniga grupis oli üldise elulemuse mediaan 11,8 kuud versus 16 kuud, HR 0,65 (95% CI 0,51...0,83) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 5,5 kuud versus 7,6 kuud, HR 0,64 (95% CI 0,51...0,79) vastavalt FP versus FP + H puhul. Üldise elulemuse osas oli HR 0,75 (95% CI 0,51...1,11) IHC 2+/FISH+ grupis ja HR oli 0,58 (95% CI 0,41...0,81) IHC 3+/FISH+ grupis.

Uurivas alagrupi analüüsis, mis viidi läbi uuringu ToGA (BO18255) raames, puudus ilmne kasu üldisele elulemusele, kui trastuzumab lisati patsientide raviskeemi, kellel oli uuringueelselt ECOG sooritusvõime 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51...1,79], mittemõõdetav [HR 1,78 (95% CI 0,87...3,66) ja lokaalselt kaugelearenenud haigus [HR 1,20 (95% CI 0,29...4,97].

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada trastuzumabiga läbi viidud uuringute tulemused rinnanäärme- ja maovähiga laste kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trastuzumabi farmakokineetikat hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsi põhjal, kus kasutati 1582 isikult saadud kombineeritud andmeid. Nende hulka kuulsid HER2-positiivse metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi, kaugelearenenud maovähi või teiste kasvajavormidega patsiendid ning terved vabatahtlikud, kes said 18-s I, II ja III faasi uuringus intravenoosselt manustatavat trastuzumabi. Trastuzumabi kontsentratsiooni-aja profiili kirjeldas kahekambriline mudel paralleelse lineaarse ja mittelineaarse eliminatsiooniga tsentraalsest kambrist. Mittelineaarse eliminatsiooni tõttu suurenes kogukliirens kontsentratsiooni vähenemisel. Seetõttu ei saa tuletada trastuzumabi poolväärtusaja konstantset väärtust. t väheneb kontsentratsiooni

vähenemisel manustamisintervalli jooksul (vt tabel 16). Metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel olid sarnased farmakokineetilised parameetrid (nt kliirens [CL], tsentraalne jaotusruumala [V ]) ja populatsiooni prognoositud püsiva plasmakontsentratsiooni väärtused (C , C ja AUC). Lineaarne kliirens olid 0,136 l/päevas metastaatilise rinnanäärmevähi, min max 0,112 l/päevas varajases staadiumis rinnanäärmevähi ja 0,176 l/päevas kaugelearenenud maovähi puhul. Mittelineaarse eliminatsiooni parameeterväärtused olid 8,81 mg/päevas maksimaalse eliminatsiooni kiiruse (V ) ja 8,92 µg/ml Michaelis-Menteni konstandi (K ) kohta metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel. Tsentraalne jaotusruumala oli 2,62 l metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel ning 3,63 l kaugelearenenud maovähiga patsientidel. Lõplikus populatsiooni farmakokineetilises mudelis tuvastati lisaks primaarsele kasvaja tüübile trastuzumabi plasmakontsentratsiooni mõjutavate statistiliselt oluliste kaasmuutujatena kehakaal, seerumi asparaataminotransferaasi ja albumiini sisaldus. Kuid nende kaasmuutujate toime ulatus trastuzumabi plasmakontsentratsioonile näitab, et nendel kaasmuutujatel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet transtuzumabi kontsentratsioonile. Populatsiooni põhjal prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5.–95. protsentiiliga) ja farmakokineetilised parameeterväärtused kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul (C ja C ) metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel, kes said heaks kiidetud iganädalast ja kolmenädalaste intervallidega raviskeemi, on toodud tabelis 14 (1. tsükkel), tabelis 15 (plasma püsikontsentratsioon) ja tabelis 16 (farmakokineetilised parameetrid) allpool. Tabel 14. Populatsiooni põhjal prognoositud 1. tsükli farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5. kuni 95. protsentiiliga) trastuzumabi intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Esmane kasvaja AUC Raviskeem N C (µg/ml) C (µg/ml) 0...21 päeva Metastaatiline rinnanäärmevähk 8 mg/kg + 6 mg/kg iga 30,9 176 1390 3 nädala (18,7…45,5) (127…227) (1039…1895) rinnanäärmevähk järel Kaugelearenenud 23,1 132 1109 Metastaatiline 37,4 76,5 1073 4 mg/kg + rinnanäärmevähk (8,7…58,9) (49,4…114) (597…1584) 2 mg/kg iganädalaselt 38,9 76,0 1074 rinnanäärmevähk

Tabel 15. Populatsiooni prognoositud püsiva plasmakontsentratsiooni farmakokineetilised väärtused (mediaan koos 5.-95. protsentiiliga) trastuzumabi intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel

Raviskeem Esmane N C min,ss* C max,ss** 0...21 päe s v s, a saabumiseni kasvaja tüüp (µg/ml) (µg/ml) Metastaatiline rinnanäärme- 805 12 8 mg/kg + Varajases 6 mg/kg iga staadiumis 53,8 184 1927 3 nädala rinnanäärme- (28,7…85,8) (134…247) (1332…2771) järel vähk Kaugele- 131 arenenud 274 (72,5…251 9 maovähk ) Metastaatiline 107 rinnanäärme- 805 (54,2 – 12 4 mg/kg + 2 mg/kg Varajases iganädalasel staadiumis 72,6 1893 t rinnanäärme- (46…109) (1309…2734) *C – C püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis min,ss min **C = C püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis max,ss max ***aeg 90% püsiva plasmakontsentratsiooni saabumiseni Tabel 16. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised parameeterväärtused püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis trastuzumabi intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Raviskeem Esmane kasvaja tüüp N max,ss kuni C min,ss 8 mg/kg + 6 mg/kg iga 390 0,158…0,253 17,5…26,6 3 nädala järel 4 mg/kg + 2 mg/kg iganädalaselt

Trastuzumabi väljaviimine organismist

Trastuzumabi organismist väljaviimise perioodi hinnati pärast iganädalast või kolmenädalaste intervallidega intravenoosset raviskeemi, kasutades populatsiooni farmakokineetilist mudelit. Nende simulatsioonide tulemused näitavad, et vähemalt 95% patsientidest saavutavad kontsentratsioonid alla 1 μg/ml (ligikaudu 3% populatsiooni prognoositud C väärtusest või ligikaudu 97% väljaviimisel organismist) 7 kuuga. Tsirkuleeriv HER2-ECD Ainult patsientide alarühma kohta saadud andmetega tehtud kaasmuutujate eksperimentaalanalüüsid näitasid, et suurema eraldunud HER2-ECD tasemega patsientidel oli kiirem mittelineaarne kliirens (madalam K ) (P  0,001). Esines korrelatsioon vabanenud antigeeni ja SGOT/ASAT sisalduse vahel; m vabanenud antigeeni mõju kliirensile võib osaliselt seletada SGOT/ASAT sisaldusega. Metastaatilise maovähiga patsientidel täheldatud vabanenud HER2-ECD ravieelne sisaldus oli sarnane metastaatilise rinnanäärmevähi ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldatuga, samuti puudus ilmne mõju trastuzumabi kliirensile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni kuus kuud kestnud uuringutes ei ilmnenud ägedat ega korduvtoksilisust. Teratogeensusuuringutes, emaslooma fertiilsuse või hilisgestatsioonitoksilisuse/platsentaarbarjääri läbivuse uuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet reproduktsioonivõimele. Zercepac ei ole genotoksiline. Uuringus trehaloosiga ei avaldanud see peamine abiaine mingit toksilist toimet.

Zercepac’i kartsinogeensust ega mõju isaslooma fertiilsusele ei ole pikaajalistes loomkatsetes uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L–histidiinvesinikkloriidmonohüdraat L–histidiin ,–trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 (E432)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Seda ravimpreparaati ei tohi lahjendada glükoosi sisaldavate lahustega, kuna need põhjustavad proteiini agregatsiooni.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 4 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist Pärast aseptilist manustamiskõlblikuks muutmist steriilses süstevees on lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2 C...8 C.

Pärast aseptilist lahjendamist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega polüetüleen- või polüpropüleenkottides, on Zercepac’i keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kuni 84 päeva jooksul

temperatuuril 2 C...8 C, 7 päeva jooksul temperatuuril 23 C...27 C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 30 C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb Zercepac’i infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Valmistatud lahus: mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Valmistatud lahuse säilitamistingimused vt lõigud 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Zercepac 60 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi läbipaistvast klaasist 10 ml viaal bromobutüülkummist korgiga sisaldab 60 mg trastuzumabi.

Karbis on 1 viaal.

Zercepac 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi läbipaistvast klaasist 20 ml viaal bromobutüülkummist korgiga sisaldab 150 mg trastuzumabi.

Karbis on 1 viaal.

Zercepac 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi läbipaistvast klaasist 50 ml viaal bromobutüülkummist korgiga sisaldab 420 mg trastuzumabi.

Karbis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Zercepac on saadaval steriilsetes, säilitusainevabades ja mittepürogeensetes ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalides.

Kuna ravim ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid, tuleb järgida asjakohaseid aseptika nõudeid manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise protseduuri läbiviimisel. Hoolikalt tuleb jälgida, et tagataks valmistatud lahuste steriilsus. Aseptiline ettevalmistus, käsitsemine ja säilitamine: Infusiooni ettevalmistus:

• viiakse läbi väljaõppinud töötaja poolt vastavalt hea tava eeskirjadele, eriti parenteraalsete

ravimite aseptilisel ettevalmistamisel

• valmistatakse laminaarse õhuvooluga tõmbekapis või bioohutuskapis, kasutades standardseid

ettevaatusabinõusid veenisisese aine ohutul käitlemisel

• järgneb ettevalmistatud lahuse nõuetekohane säilitamine veenisisese infusiooni jaoks, et tagada

aseptiliste tingimuste säilimine Aseptilise lahustamise juhised:

1) Kasutades steriilset süstalt, süstida aeglaselt vajalik kogus (nagu allpool märgitud) steriilset

süstevett (ei ole pakendile lisatud) lüofiliseeritud Zercepac’i sisaldavasse viaali, suunates joa lüofilisaadile.

2) Lahustumise soodustamiseks pöörata viaali ettevaatlikult. MITTE LOKSUTADA!

Vähese vahu teke lahustamisel on tavaline. Pärast lahustamist peab viaalil laskma seista ligikaudu 5 minutit. Zercepac’i manustamiskõlblikuks muudetud lahus on värvitu kuni kahvatukollane läbipaistev vedelik, mis ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi.

Zercepac 60 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

60 mg viaali sisu lahustamisel 3,0 ml steriilses süstevees saadakse 3,1 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi, pH–ga ligikaudu 6,0. 8%–line lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 60 mg annuse.

Zercepac 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

150 mg viaali sisu lahustamisel 7,2 ml steriilses süstevees saadakse 7,5 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi, pH–ga ligikaudu 6,0. 5%–line lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 150 mg annuse.

Zercepac 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

420 mg viaali sisu lahustamisel 20,0 ml steriilses süstevees saadakse 20,6 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi, pH–ga ligikaudu 6,0. 3%–line lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 420 mg annuse.

Zercepac’i tuleb lahustamise ajal käsitseda ettevaatlikult. Liigne vahutekitamine lahustamisel või valmistatud lahuse raputamine võib raskendada vajaliku koguse väljatõmbamist viaalist. Valmistatud lahus: mitte lasta külmuda.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse aseptilise lahjendamise juhised Arvutage vajalik lahuse kogus:

• küllastusannuseks (4 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iganädalaseks annuseks (2 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

Kogus (ml) = kehakaal (kg) x annus (küllastusannuseks 4 mg/kg või säilitusannuseks 2 mg/kg) 21 (mg/ml, manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon)

• küllastusannuseks (8 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iga 3 nädala järel manustatavaks annuseks (6 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

Kogus (ml) = kehakaal (kg) x annus (küllastusannuseks 8 mg/kg või säilitusannuseks 6 mg/kg) 21 (mg/ml, manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon) Vajalik kogus lahust tõmmatakse viaalist välja kasutades steriilset nõela ja süstalt ning lisatakse infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust. Glükoosi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada (vt lõik 6.2). Lahuste segunemiseks tuleb kotti pöörata ettevaatlikult, et ei tekiks vahtu.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvimuutuste suhtes.

Sobimatust Zercepac’i ja polüetüleen- või polüpropüleenkottide vahel ei ole täheldatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Zercepac 60 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

EU/1/20/1456/002

Zercepac 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

EU/1/20/1456/001

Zercepac 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

EU/1/20/1456/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. juuli 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. aprill 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogiliste toimeainete tootjate nimi ja aadress

Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. (Songjiang 1 site) Building No.1, No. 182, Wenjun Road, Songjiang, Shanghai, Hiina

Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd. Building D, 1289 Yishan Road Shanghai Hiina

Intas Pharmaceuticals Limited (Biopharma Division) Plot No. 423/P/A Sarkhej - Bavla Highway, Moraiya (Village), Sanand (Taluka), Ahmedabad - 382213, Gujarat, India

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o ul Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia Schimatari, 32009, Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zercepac 60 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 60 mg trastuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

Samuti sisaldab L–histidiinvesinikkloriidmonohüdraati, L–histidiini, polüsorbaat 20, α, α– trehaloosdihüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Ainult intravenoosseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/20/1456/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zercepac 60 mg kontsentraadi pulber trastuzumabum

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Accord

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zercepac 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

Samuti sisaldab L–histidiinvesinikkloriidmonohüdraati, L–histidiini, polüsorbaat 20, α, α– trehaloosdihüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Ainult intravenoosseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/20/1456/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zercepac 150 mg kontsentraadi pulber trastuzumabum

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Accord

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zercepac 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 420 mg trastuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

Samuti sisaldab L–histidiinvesinikkloriidmonohüdraati, L–histidiini, polüsorbaat 20, α, α– trehaloosdihüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Ainult intravenoosseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/20/1456/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zercepac 420 mg kontsentraadi pulber trastuzumabum

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Accord