Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zokovea 125 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab ensitrelviirfumaarhapet, mis vastab 125 mg ensitrelviirile.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett
Ligikaudu 9 mm läbimõõduga ümmargused, valged kuni kollakasvalged tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja „711“ ning teisel küljel „125”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Zokovea on näidustatud COVID-19 kokkupuutejärgseks profülaktikaks täiskasvanutel ja vähemalt 12 aasta vanustel noorukitel.
Zokovead tuleb kasutada kooskõlas ametlike soovitustega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja vähemalt 12 aasta vanused noorukid Ensitrelviiri soovitatav annus 12-aastastele ja vanematele patsientidele on 1. päeval 375 mg suu kaudu üks kord ööpäevas ja 2. kuni 5. päeval 125 mg üks kord ööpäevas (kokku 5 päeva).
Manustamist on soovitatav alustada võimalikult kiiresti ja 72 tunni jooksul pärast lähikontakti SARS-CoV-2 infektsiooniga inimesega (vt lõik 5.1).
Vahelejäänud annus Kui annuse võtmine ununeb, tuleb see võtta niipea kui võimalik ja seejärel jätkata tavapärase annustamisskeemiga. Kui on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, peab patsient selle annuse vahele jätma ja võtma järgmise annuse ettenähtud ajal. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Erirühmad
Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei soovitata Zokovead kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed Zokovea ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Suukaudne.
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb veega tervelt alla neelata ning neid ei tohi närida, poolitada ega purustada.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Rasedad (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
Allpool toodud ravimite loend sisaldab vaid näiteid ega hõlma kõiki võimalikke ravimpreparaate, mille võtmine koos ensitrelviiriga on vastunäidustatud.
Ravimid, mille kliirens sõltub suuresti CYP3A-st ja mille suurem plasmakontsentratsioon on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega
- Stenokardiaravimid: ranolasiin
- Antiarütmikumid: dronedaroon, kinidiin
- Kasvajavastased ained: venetoklaks (kroonilise lümfoidleukeemia / väikerakulise lümfotsütaarse lümfoomiga patsientidel ravi alustamise ja annuse suurendamise faasis)
- Podagravastased preparaadid: kolhitsiin (neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel)
- Antihistamiinid: terfenadiin
- Antipsühhootikumid: lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin
- Tromboosivastased ained: tikagreloor
- Kardiovaskulaarsed ravimid: eplerenoon, ivabradiin
- Kardiaalse müosiini inhibiitor: mavakamteen (patsientidel, kellel on CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüüp või CYP2C19 fenotüüp määramata)
- Tungaltera alkaloidide derivaadid: dihüdroergotamiin, ergotamiin, metüülergometriin
- Seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: tsisapriid
- Immunosupressandid: voklosporiin
- Lipiidide sisaldust muutvad ained: simvastatiin, lovastatiin, lomitapiid
- Mineralokortikoidi retseptori antagonistid: finerenoon
- Neuropsühhiaatrilised ained: kariprasiin
- Opioidide antagonistid: naloksegool
- PDE5 inhibiitorid: avanafiil, tadalafiil, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) raviks, vardenafiil
- Rahustid/uinutid: daridoreksant, suukaudne midasolaam, triasolaam
Ensitrelviiri pika poolväärtusaja ja ajast sõltuva toimemehhanismi tõttu võib ensitrelviiri inhibeeriv toime CYP3A ensüümidele säilida 1...2 nädalat pärast ravi.
Ravimid, mis on CYP3A tugevad indutseerijad ja mille puhul ensitrelviiri plasmakontsentratsiooni oluline vähenemine võib olla seotud viroloogilise ravivastuse võimaliku kao ja potentsiaalse resistentsusega
- Antibiootikumid: rifampitsiin
- Kasvajavastased ained: apalutamiid, ensalutamiid, mitotaan
- Epilepsiavastased ained: karbamasepiin, fenütoiin
- Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori võimendajad: lumakaftoor/ivakaftoor
- Taimsed preparaadid: liht-naistepuna (Hypericum perforatum)
Zokoveaga ravi ei tohi alustada kohe pärast CYP3A tugevate indutseerijate kasutamise lõpetamist, kuna nende toime võib püsida ka pärast ravi katkestamist (vt lõik 4.5).
Zokoveaga alustamise ajastuse määramiseks tuleks kaaluda multidistsiplinaarset lähenemist (nt kaasates arste ja kliinilise farmakoloogia spetsialiste), arvestades hiljuti lõpetatud CYP3A indutseerija viibivat toimet ning vajadust alustada Zokoveaga ravi 72 tunni jooksul pärast lähikontakti SARS-CoV-2 nakkusega inimesega (vt lõik 4.2).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist tuleb rasedus välistada (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Koostoimed teiste ravimitega
Kuna ensitrelviiril võivad olla koostoimed CYP3A indutseerijatega või ravimitega, mis on CYP3A, P-gp või BCRP substraadid, tuleb Zokovea määramisel hoolikalt üle vaadata samaaegselt kasutatavad ravimid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Ülitundlikkusreaktsioonid
Ensitrelviiri kasutamisel on teatatud anafülaksiast ja anafülaktilisest šokist (vt lõik 4.8). Kliiniliselt olulise anafülaksia nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi kohe katkestada ning alustada sobivate ravimite ja/või toetava raviga.
Raske maksakahjustus
Raske maksakahjustusega patsientide kohta ei ole farmakokineetilisi ega kliinilisi andmeid saadaval. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidel Zokovead kasutada.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Naatrium Ensitrelviiri tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite mõju ensitrelviirile
Ensitrelviir on CYP3A, P-gp ja BCRP substraat.
CYP indutseerimine CYP3A tugev indutseerija karbamasepiin (100 mg kaks korda ööpäevas [1. kuni 3. päev], 200 mg kaks korda ööpäevas [4. kuni 6. päev], 300 mg kaks korda ööpäevas [7. kuni 18. päev]) vähendas ensitrelviiri AUC-d 46%.
Mõõduka indutseerija toime on eeldatavalt väiksem, kuid kliiniliselt olulist toimet ei saa välistada. Ensitrelviiri manustamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A-d, võib vähendada ensitrelviiri plasmakontsentratsiooni ja vähendada selle ravitoimet.
CYP3A tugevate indutseerijate samaaegne kasutamine ensitrelviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja CYP3A mõõdukate indutseerijate samaaegne kasutamine ensitrelviiriga ei ole soovitatav, kuid juhul, kui see on vajalik, peab väljakirjutaja teadma, et see võib viia ensitrelviiri ekspositsiooni vähenemiseni ja võimaliku viroloogilise ravivastuse kadumiseni. CYP inhibeerimine CYP3A tugev inhibiitor itrakonasool (200 mg kaks korda ööpäevas 1. päeval ja seejärel 200 mg üks kord ööpäevas) suurendas ensitrelviiri AUC-d 1,31 korda. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks ja ensitrelviiri võib kasutada koos CYP3A inhibiitoritega. Kuna itrakonasool on ka P‐gp ja BCRP inhibiitor, võib ensitrelviiri kasutada ka koos nende transporterite inhibiitoritega.
Ensitrelviiri mõju teistele ravimitele
Ensitrelviir on CYP3A4 tugev inhibiitor.
CYP3A4 substraadid Zokovea on CYP3A tugev inhibiitor, kuna 375/125 mg ensitrelviiri suurendas midasolaami C -i ja AUC-d vastavalt 2,80 ja 6,77 korda ning see suurendab peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsioone. Ensitrelviiri manustamine koos ravimitega, mille kliirens sõltub suuresti CYP3A-st ja mille suurem plasmakontsentratsioon on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Koosmanustamist teiste CYP3A substraatidega, mis võivad põhjustada potentsiaalselt olulisi koostoimeid (vt tabel 1), tuleb kaaluda ainult juhul, kui kasu ületab riski. P-glükoproteiini substraadid Ensitrelviir (500 mg ühekordne annus) suurendas P-gp substraadi digoksiini C -i ja AUC -i vastavalt 2,17 ja 1,31 korda, seega on ensitrelviir P‐gp inhibiitor. Samaaegse ravi korral madala terapeutilise indeksiga tundlike P-gp substraatidega (nt digoksiin, dabigatraan) tuleb olla ettevaatlik. Hoolikalt tuleb jälgida ravimi ohutust ja efektiivsust ning annust võib vastavalt kohandada. BCRP substraadid Ensitrelviir (500 mg ühekordne annus) suurendas BCRP substraadi rosuvastatiini C -i ja AUC -i vastavalt 1,97 ja 1,65 korda, seega on ensitrelviir BCRP inhibiitor. Samaaegse ravi korral madala terapeutilise indeksiga tundlike BCRP substraatidega tuleb olla ettevaatlik. OAT3 substraadid In vitro uuringute põhjal võib ensitrelviir kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerida OAT3. In vivo uuringuid ei ole läbi viidud. Madala terapeutilise indeksiga OAT3 substraatidega (nt metotreksaat) samaaegselt manustades tuleb olla ettevaatlik.
Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Uuriti ensitrelviiri raviannuse toimet kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja drospirenoon) farmakokineetikale. Ensitrelviir ei mõjutanud etünüülöstradiooli farmakokineetikat ja suurendas drospirenooni AUC-d 1,81 korda. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Kortikosteroidid Uuriti ensitrelviiri (750 mg 1. päeval ja 250 mg 2. kuni 5. päeval) toimet deksametasooni ja prednisolooni (mõlemad CYP3A4 substraadid) farmakokineetikale. Ensitrelviiriga koosmanustamisel suurenes deksametasooni kontsentratsioon ja pärast ensitrelviiri viimast annust see toime aja jooksul vähenes. Deksametasooni C ja AUC olid 5. päeval vastavalt 1,47 korda ja 3,47 korda suurem, 9.päeval 1,24 korda ja 2,38 korda suurem ning 14. päeval (10 päeva pärast ensitrelviiri viimast annust) 1,17 korda ja 1,58 korda suurem kui pärast ainult deksametasooni ühekordset annust. Samaaegse ravi korral deksametasooniga on soovitatav olla ettevaatlik. Ensitrelviiri manustamisel ei olnud kliiniliselt olulist toimet prednisolooni farmakokineetikale.
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 substraadid In vitro uuringud ensitrelviiriga näitasid inhibeerivat toimet CYP2C8-le ja indutseerivat toimet CYP2B6-le, CYP2C8-le, CYP2C9-le ja CYP2C19-le. In vivo uuringuid ei ole läbi viidud. Ensitrelviir võib vähendada CYP2B6 (nt bupropioon), CYP2C9 (nt S-varfariin) ja CYP2C19 (nt omeprasool) substraatide ekspositsiooni. Lisaks võib ensitrelviir suurendada või vähendada CYP2C8 substraatide (nt repagliniid) ekspositsiooni. Ravimite loend tabelis 1 on vaid suuniseks ega hõlma kõiki võimalikke ravimpreparaate, mis on vastunäidustatud või millega ensitrelviiril võib koostoimeid olla.
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Alfa -adrenoretseptorite ↑ Alfusosiin Samaaegne kasutamine antagonist ensitrelviiriga ei ole soovitatav, kuna Alfa- ↑ Silodosiin Samaaegne kasutamine adrenergiliste retseptorite ensitrelviiriga ei ole soovitatav, kuna antagonist silodosiini sisaldus veres võib Analgeetikumid ↑ Buprenorfiin Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja (narkootilised) ↑ Fentanüül selle tulemusel nende narkootiliste Stenokardiaravimid ↑ Ranolasiin Samaaegne manustamine suurendab Antiarütmikumid ↑ Dronedaroon Samaaegne manustamine põhjustab Antibiootikumid ↑ Erütromütsiin Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Kasvajavastased ravimid ↑ Apalutamiid Samaaegne manustamine on Kasvajavastased ravimid ↑ Aksitiniib Ensitrelviir võib suurendada nende
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Antikoagulandid ↑ Apiksabaan P-gp ja tugeva CYP3A4 toimega Antikonvulsandid Karbamasepiin Karbamasepiin vähendab
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Seenevastased ained ↑ Itrakonasool Itrakonasool on CYP3A4 tugev Podagravastased ↑ Kolhitsiin Ensitrelviiri CYP3A4-d inhibeeriva preparaadid toime tõttu suureneb eeldatavalt Antihistamiin ↑ Terfenadiin Terfenadiini Mükobakterivastased ained Rifampitsiin Rifampitsiin on CYP3A4 tugev Antipsühhootikumid ↑ Lurasidoon Samaaegne manustamine põhjustab
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Antipsühhootikumid ↑ Aripiprasool Soovitatav on kohandada Tromboosivastased ained ↑ Tikagreloor Samaaegne manustamine on Beeta-adrenoretseptori ↑ Salmeterool Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja agonistid (pikatoimelised) selle tulemusel salmeterooli Kaltsiumikanali blokaatorid ↑ Amlodipiin Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja Südameglükosiidid ↑ Digoksiin (31%, 117%) See koostoime on tingitud Kardiovaskulaarsed ↑ Eplerenoon Samaaegne manustamine on ravimid ↑ Ivabradiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Kortikosteroidid ↑ Budesoniid Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja Tsüstilise fibroosi Lumakaftoor/ivakaftoor Lumakaftoor/ivakaftoor on CYP3A4 transmembraanse juhtivuse tugev indutseerija ja samaaegne regulaatori võimendajad manustamine on vastunäidustatud Haigust modifitseeriv ↑ Metotreksaat Ensitrelviir võib inhibeerida OAT3 antireumaatiline ravim ja selle tulemusel metotreksaadi Dopamiini agonistid ↑ Bromokriptiin Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja Tungaltera derivaadid ↑ Dihüdroergotamiin Samaaegne manustamine on Seedetrakti ravimid ↑ Aprepitant Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja Seedetrakti motoorikat ↑ Tsisapriid Ensitrelviir võib suurendada mõjutav ravim tsisapriidi plasmakontsentratsiooni,
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Taimsed preparaadid Naistepuna Liht-naistepuna (Hypericum (depressiooni raviks) perforatum) sisaldavad taimsed HIV CCR5 antagonist ↑ Maravirok Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja HIV mittenukleosiidsed Efavirens Efavirens ja etraviriin on CYP3A4 pöördtranskriptaasi Etraviriin mõõdukad indutseerijad ning see inhibiitorid võib põhjustada ensitrelviiri HMG-CoA reduktaasi ↑ Lovastatiin Samaaegne manustamine on inhibiitorid (statiinid) ↑ Simvastatiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Hüperparatüreoosi ravimid ↑ Tsinakaltseet Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja Immunosupressandid ↑ Voklosporiin Võimaliku ägeda ja/või kroonilise
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Janus-kinaasi (JAK) ↑ Tofatsitiniib Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja inhibiitorid selle tulemusena tofatsitiniibi
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Mikrosomaalse ↑ Lomitapiid Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja triglütseriidide selle tulemusena lomitapiidi ülekandevalgu (MTTP) plasmakontsentratsioon eeldatavasti inhibiitorid suureneb. Võimaliku Migreeniravimid ↑ Eletriptaan Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja Mineralokortikoidi ↑ Finerenoon Võimalike tõsiste kõrvaltoimete, sh retseptori antagonistid hüperkaleemia, hüpotensiooni ja Neuropsühhiaatrilised ained ↑ Kariprasiin Samaaegne manustamine on Opioidide antagonistid ↑ Naloksegool Samaaegne manustamine on PDE5 inhibiitorid ↑ Tadalafiil Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja pulmonaalse arteriaalse selle tulemusena tadalafiili hüpertensiooni raviks plasmakontsentratsioon eeldatavalt PDE5 inhibiitorid ↑ Avanafiil Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja erektsioonihäirete korral ↑ Sildenafiil selle tulemusel avanafiili, Rahustid ↑ Triasolaam Samaaegne manustamine on Rahustid/uinutid ↑ Daridoreksant Samaaegne manustamine on
Tabel 1. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimirühm (AUC muutus, C Selektiivsed vasopressiini ↑ Tolvaptaan Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja V2-retseptorite antagonistid selle tulemusel tolvaptaani Uroloogilised ravimid ↑ Oksübutüniin Ensitrelviir inhibeerib CYP3A-d ja
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel
Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ensitrelviiriga ja 2 nädalat pärast ensitrelviiri viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Enne ravi alustamist tuleb rasedus välistada.
Rasedus
Ensitrelviiri kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ensitrelviir on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Imetamine
Ei ole teada, kas ensitrelviir eritub rinnapiima. Mittekliiniline uuring rottidel näitas, et ensitrelviir eritub piima (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Seetõttu ei soovitata ravi ajal ensitrelviiriga ja 2 nädalat pärast viimase annuse manustamist rinnaga toita (vt lõik 5.2).
Fertiilsus
Ensitrelviiri mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsete andmete põhjal ei ole tõendeid selle kohta, et ensitrelviir mõjutaks meeste või naiste viljakust (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Zokovea ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed on hüpertriglütserideemia (5,4%), peavalu (2,7%), kõhulahtisus (1,9%) ja iiveldus (1,1%).
Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on anafülaksia ja anafülaktiline šokk (esinemissagedus teadmata).
Kõrvaltoimete loend tabelina
Ravimi ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimetel ja spontaansetel teatistel.
Allpool tabelis 2 on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 2. Kõrvaltoimed
Immuunsüsteemi Anafülaksia, häired anafülaktiline Ainevahetus- ja Hüpertriglütse- Düslipideemia toitumishäired rideemia Maksa ja sapiteede Hüperbilirubi- häired neemia Närvisüsteemi Peavalu häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Oksendamine, Naha ja Lööve, Ravimilööv nahaaluskoe ekseem, e kahjustused urtikaaria, *Turuletulekujärgsed andmed
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Zokoveal ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsiendi nähtude ja sümptomite põhjal rakendada üldisi toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE16.
Toimemehhanism
Ensitrelviir inhibeerib selektiivselt SARS-CoV-2 3C-sarnast (3CL) proteaasi, mis on oluline ensüüm SARS-CoV-2 geeni kodeeritud polüproteiini töötlemisel, inhibeerides seeläbi SARS-CoV-2 replikatsiooni. Ensitrelviiri SARS-CoV-2 3CL-proteaasi aktiivsust 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC ) oli 0,0132 μmol/l. Viirusevastane toime
Ensitrelviiri viirusevastane toime SARS-CoV-2 kliiniliste isolaatide, sealhulgas alfa- (B.1.1.7), beeta- (B.1.351), gamma- (P.1), delta (B.1.617.2), teeta- (P.3), lambda (C.37), müü- (B.1.621) ja omikrontüvede (B.1.1.529) suhtes tehti kindlaks rakkude VeroE6/TMPRSS2 abil. Ensitrelviiri 50% efektiivne kontsentratsioon (EC ) SARS-CoV-2 suhtes oli vahemikus 0,20…0,99 μmol/l. Aminohapete asendused D48G, M49L, P52S, S144A ja M49L/S144A SARS-CoV-2 nsp5 piirkonnas tuvastati pärast viiruse passaaži ensitrelviri juuresolekul in vitro. Nende mutatsioonide suhtelised aktiivsuse muutused ensitrelviri suhtes olid vastavalt 4,3; 17; 3,7; 9,2 ja 100. Ensitrelviri suhtelised aktiivsuse muutused rekombinantse SARS-CoV-2 suhtes, mis kandsid mutatsioone D48G, M49L, P52S, S144A ja M49L/S144A, olid vastavalt 4,3; 17; 3,7; 9,2 ja 100.
Uuringus 2206T1331, kus oli 1030 osalejat, olid annustamisjärgsed nsp5 järjestuse andmed mITT- populatsiooni ensitrelviiri rühmas olemas kokku 51 osaleja kohta 243 osalejast, kellel oli annustamisjärgse PCR-analüüsi tulemus (kesklaboris) positiivne. Ensitrelviiriga ravi käigus tekkinud aminohapete asendused nsp5-piirkonnas tuvastati 51 osalejast 19-l: 10 osalejal M49L, 4 osalejal T25A, 3 osalejal M49I ja 3 osalejal P52S (sh 1 osaleja, kellel oli M49L ja T25A).
Ensitrelviiri kokkuvoltimise väärtused T25A, M49I, M49L ja P52S kandva rekombinantse SARS- CoV-2 suhtes olid vastavalt 14,4, 5,3, 17 ja 3,7.
TEAAS (ensitrelviiriga ravi käigus tekkinud aminohapete asendus) definitsioon: aminohappe asendus kinnitati neil juhtudel, kus vähemalt kolmel osalejal esines ravi käigus tekkinud aminohappe asendus mutatsioonisagedusega ≥ 15% ning kus ravi käigus tekkinud aminohappe asenduste osakaal (mutatsioonisagedusega ≥ 15%) oli vähemalt 2,5-kordne (võrreldes platseeboga) vähemalt ühes ensitrelviri ravirühmas ITT-populatsioonis. Farmakodünaamilised toimed
Ensitrelviiri 20…2000 mg ühekordse annuse manustamise järel kogutud andmetel põhineva kontsentratsioon-QTc-analüüsi tulemusel ei täheldatud ensitrelviiri plasmakontsentratsiooni vahemikus QTc-intervalli pikenemist.
Kliiniline efektiivsus
Uuring 2206T1331 See oli III faasi mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring ensitrelviiri efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks sümptomaatilise SARS-CoV-2 infektsiooni ennetamisel 72 tunni jooksul pärast kodust kokkupuudet sümptomaatilise COVID-19-ga inimesega. Uuring viidi läbi järgmistes riikides: Argentina, Jaapan, Lõuna-Aafrika, Ameerika Ühendriigid ja Vietnam. Sobivad osalejad (12-aastased ja vanemad) määrati juhuslikkuse alusel kas ensitrelviiri rühma või platseeborühma (1 : 1).
● Ensitrelviiri rühm: 1.päeval manustati küllastusannus 375 mg. Seejärel manustati 2. kuni 5. päeval säilitusannus 125 mg. ● Platseeborühm: 5 päeva jooksul manustati üks kord ööpäevas sobivat platseebot. Kokku randomiseeriti 2387 osalejat ja 2041 osalejat kaasati mITT-populatsiooni. mITT-populatsioon oli määratletud kui kõik randomiseeritud ja annuse saanud osalejad, kellel oli sõelumisel kinnitatud negatiivne SARS-CoV-2 RT-PCR-analüüsi tulemus (kesklaboris).
Meeste osakaal ensitrelviiri rühmas oli 43,3% ja platseeborühmas 38,0% ning naiste osakaal ensitrelviiri rühmas oli 56,7% ja platseeborühmas 62,0%. 12…< 18-aastaste osakaal ensitrelviiri rühmas oli 6,2% ja platseeborühmas 5,3%; 18…64-aastaste osakaal ensitrelviiri rühmas oli 84,2% ja platseeborühmas 85,8% ning 65-aastaste ja vanemate osakaal ensitrelviiri rühmas oli 9,6% ja platseeborühmas 8,9%.
Sümptomaatiline COVID-19 oli määratletud kui kesklabori kinnitatud positiivne RT‐PCR-analüüs ja 14-st määratletud COVID-19 sümptomist vähemalt 48 tunni jooksul ≥ 1 sümptomi olemasolu (või halvenemine [sümptomite skoori suurenemine algsega võrreldes] olemasolevate COVID-19 laadsete sümptomite korral).
Esmane tulemusnäitaja, sümptomaatilise COVID-19-ga osalejate osakaal kuni 10. päevani (95% CI) mITT-populatsioonis oli 2,9% (30/1030; 95% CI: 1,97%, 4,13%) ensitrelviiri rühmas ja 9,0% (91/1011; 95% CI: 7,31%, 10,94%) platseeborühmas. Sümptomaatilise COVID-19 riskisuhe ensitrelviiri rühma randomiseeritud osalejatel võrreldes platseeborühma randomiseeritud osalejatega oli 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001).
Kohandamata kirjeldavas alarühmade analüüsis geograafilise regiooni alusel esines sümptomaatiline COVID-19 kuni 10. päevani 11 osalejal 266-st (4,1%; 95% CI: 2,08%, 7,28%) ensitrelviiri rühmas ja 62 osalejal 270-st (23,0%; 95% CI: 18,08%, 28,45%) platseebo rühmas Jaapanis, mis vastas riskisuhtele 0,18 (95% CI: 0,10, 0,33). Põhja-Ameerikas esines sümptomaatiline COVID-19 kuni 10. päevani 15 osalejal 692-st (2,2%; 95% CI: 1,22%, 3,55%) ensitrelviiri rühmas ja 25 osalejal 683-st (3,7%; 95% CI: 2,38%, 5,36%) platseebo rühmas, mis vastas riskisuhtele 0,60 (95% CI: 0,32, 1,12). Ülejäänud maailma alarühmas (Argentiina, Lõuna-Aafrika ja Vietnam), esines sümptomaatiline COVID-19 kuni 10. päevani 4 osalejal 72-st (5,6%; 95% CI: 1,53%, 13,62%) ensitrelviiri rühmas ja 4 osalejal 58-st (6,9%; 95% CI: 1,91%, 16,73%) platseebo rühmas, mis vastas riskisuhtele 0,84 (95% CI: 0,27, 2,61).
Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Zokoveaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta ja COVID-19 kokkupuutejärgses profülaktikas (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast ensitrelviiri suukaudset manustamist üks kord ööpäevas küllastusannuses 375 mg 1. päeval ja säilitusannuses 125 mg 2. kuni 5. päeval olid ensitrelviiri C -i ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) 1. päeval vastavalt 19,7 μg/ml (21,1%) ja 325,0 μg·hr/ml (15,7%) ning 5. päeval vastavalt 24,8 μg/ml (13,4%) ja 475,5 μg·hr/ml (15,0%). Mediaanaeg C -ini (T ) on 2,75…3,25 tundi. Ensitrelviiri absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud.
Toidu mõju suukaudsele imendumisele Tervetel täiskasvanutel, kellele täis kõhuga (pärast rasva- ja kaloririkast hommikusööki) manustati ensitrelviiri 375 mg ühekordne suukaudne annus, suurenes AUC ligikaudu 25% ja mediaane T lükkus 2,50 tunnilt (tühja kõhuga) 6,00 tunnile (täis kõhuga), kuid ensitrelviiri C -i see ei mõjutanud. Tühja ja täis kõhuga manustamisel ei olnud ensitrelviiri kontsentratsioonide vahel kliiniliselt olulist erinevust, kuigi täis kõhuga manustades T viibib võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Jaotumine Seonduvus inimese seerumivalkudega on 97,7% kuni 98,7%. Pärast ensitrelviiri (suspensiooni) ühekordset suukaudset manustamist Jaapani päritolu tervetele meessoost täiskasvanud osalejatele tühja kõhu tingimustes annuses 20 mg kuni 2000 mg oli geomeetriline keskmine näiline jaotusruumala 13,5…20,6 l lõpliku eliminatsiooni faasis. Biotransformatsioon
Üks in vitro uuring näitas, et mitmed CYP ensüümid, sealhulgas CYP3A, osalesid ensitrelviirtriasooli N-desmetüüli moodustumises.
Kui ensitrelviiri ühekordne annus manustati suukaudselt tühja kõhuga tervetele täiskasvanutele, tuvastati plasmas peamiselt ensitrelviir muutumatul kujul ja metaboliidina ensitrelviiri klooritud metaboliit. Vähemolulisi metaboliite täheldati uriinis (ensitrelviirtriasool-N-desmetüül, ensitrelviirindasool-N-desmetüül ja tundmatu metaboliit 1) ning väljaheites (ensitrelviiri N-deindasoolitud vorm, ensitrelviirtriasool-N-desmetüül, ensitrelviirindasool-N-desmetüül, ensitrelviir 3-indasolinoon, ensitrelviirindasool 4-Cl ja veel üks tundmatu metaboliit 2).
Eritumine
Ensitrelviir eritub peamiselt sapi kaudu, mõningal määral ka neerude kaudu. Pärast [14C]-ensitrelviiri (suspensiooni) suukaudset manustamist tervetele osalejatele annuses 375 mg leiti ligikaudu 65% ja 26% ensitrelviiri väljaheites ja uriinis. Muutumatul kujul leiti ensitrelviiri peamiselt plasmas, mis moodustas ligikaudu 90% kogu radioaktiivsusest plasmas.
Pärast ensitrelviiri suukaudset manustamist küllastusannuses 375 mg üks kord ööpäevas 1. päeval ja säilitusannuses 125 mg 2. kuni 5. päeval oli geomeetriline keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 5. päeval 58 tundi.
Lineaarsus/mittelineaarsus Ensitrelviiri farmakokineetika oli peaaegu lineaarne tervetel täiskasvanud vabatahtlikel annusevahemikus 20 mg kuni 2000 mg (suspensioon) manustatuna tühja kõhuga.
Erirühmad
Populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei täheldatud vanuse (12…91 aastat), soo ega rassi/rahvuse põhjal kliiniliselt olulisi erinevusi ensitrelviiri farmakokineetikas.
Eakad Kontsentratsioonid ≥ 65-aastastel eakatel osalejatel olid võrreldavad tervetel täiskasvanud osalejatel täheldatud kontsentratsioonidega.
Kehakaal Väiksema kehakaalu puhul kaldus ekspositsioon olema suurem, kuid seda ei peetud kliiniliselt oluliseks.
Lapsed Ensitrelviiri farmakokineetika uuringuid imikutel ja alla 12-aastastel lastel ei ole läbi viidud (vt lõik 4.2). Noorukid, kes said ensitrelviiri, olid kehakaaluga vahemikus 32…112 kg. Farmakokineetika analüüsid kinnitasid, et ensitrelviiri kontsentratsioonid noorukitel olid võrreldavad täiskasvanute omadega.
Neerukahjustus Ensitrelviiri farmakokineetikat on uuritud neerukahjustusega patsientidel.
Võrreldes neerukahjustuseta tervete isikutega suurenes ensitrelviiri C ja AUC kerge neerukahjustusega patsientidel vastavalt 1,32 ja 1,44 korda, mõõduka neerukahjustusega patsientidel vastavalt 1,33 ja 1,49 korda ning raske neerukahjustusega patsientidel 1,11 ja 1,60 korda. Neerukahjustus ei avalda ensitrelviiri farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus Ensitrelviiri farmakokineetikat on uuritud kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel.
Võrreldes maksakahjustuseta tervete isikutega oli ensitrelviiri C ja AUC kerge maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,89- ja 1,03-kordne, mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,74- ja 0,87‐kordne. Seega ei avalda kerge ja mõõdukas maksakahjustus ensitrelviiri farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole ensitrelviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Mittekliiniliste üldise toksilisuse uuringute tulemuste põhjal on ensitrelviiri kõrvaltoimeteks vähenenud toidutarbimine, vähenenud erütrotsüütide parameetrid, põletikulised muutused mitmes elundis, vähenenud trombotsüütide arv ja oksendamine. Neid nähtusid täheldati kontsentratsioonidel, mis on kliinilise annusega saavutatavast kontsentratsioonist 2…3 korda suuremad. 2- ja 4-nädalases suukaudse toksilisuse uuringus ahvidel täheldati annustel, mis ületasid kliiniliselt kasutatavat annust vähemalt 8,0 korda, maksavärativeenis, sapipõies ja kopsus/bronhis põletikurakkude (peamiselt mononukleaarsete rakkude) infiltratsiooni. Ensitrelviiriga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.
Rottidel ei mõjutanud ensitrelviir annustes, mis ületas kliiniliselt kasutavat annust 8,2…10 korda, isas- ja emasloomade viljakust ega embrüo varajast arengut.
Rottidega läbi viidud embrüofetaalse arengu uuringus ei põhjustanud ensitrelviir väärarenguid ega embrüo/loote surma annustes, mis ületasid kliiniliselt kasutatavat annust kuni 6,6 korda. Kuid 1000 mg/kg annusega ööpäevas, mis ületab kliiniliselt kasutatavat annust 6,6 korda, täheldati emasloomadel vähest toidutarbimist ja kehakaalu vähenemist ning loodetel kerget kasvupeetust ja lühikeste liigroiete suurt esinemissagedust.
Embrüofetaalse arengu uuringus küülikutel põhjustas organogeneesi ajal pidevalt manustatud ensitrelviir annustes, mis ületasid kliiniliselt kasutatavaid annuseid vastavalt 5,0 ja 7,4 korda, embrüo/loote surma või väärarendeid koos raske toksilise toimega emasloomale. Muutused, mida täheldati kliinilist annust vastavalt 5,0 ja 7,4 korda suuremate annuste korral, olid aksiaalse skeleti väärarendid, selgroolülide väärarengutega seotud muutused, nagu rinnalülikehade muutused ja lühike saba ning skeletivariatsioonide, nagu täispikkuses liigroiete ja/või liigsete nimmelülide, suur
esinemissagedus. Lisaks täheldati ühel emasloomal toksilise toimega seotud aborti annusel, mis ületas kliinilist annust 5,0 korda. Rottidel läbi viidud sünnieelse ja -järgse arengu ning emasloomade funktsioneerimise uuringus täheldati annuse manustamisel, mille korral ekspositsioon oli kliinilisest ekspositsioonist 6,6 korda suurem, poegadel 4. sünnijärgsel päeval elulemuse vähenemist ja kasvupeetust.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Magneesiumstearaat (E470b)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiiniumfooliumiga PVC/PCTFE-st blistrid.
Karbis on blister, milles on 7 tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017 CA, Amsterdam, Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2062/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Shionogi B.V. Herengracht 464 Amsterdam 1017 CA Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zokovea 125 mg tabletid ensitrelvirum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab ensitrelviirfumaarhapet, mis vastab 125 mg ensitrelviirile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Tablett
7 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne.
Ärge närige, poolitage ega purustage tabletti.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. KÕLBLIKKUSAEG
8. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
9. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017CA, Amsterdam Holland
11. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2062/001
12. PARTII NUMBER
13. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Zokovea 125 mg tabletid
14. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
15. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTRID
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zokovea 125 mg tabletid ensitrelvirum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Shionogi ja ettevõtte logo