RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zydelig 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Zydelig 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zydelig 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg idelalisiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 0,1 mg värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110) (vt lõik 4.4).

Zydelig 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg idelalisiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Zydelig 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranž ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 9,7 mm x 6,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „100”.

Zydelig 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 10,0 mm x 6,8 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „150”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zydelig on näidustatud kombinatsioonis rituksimabiga kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) raviks täiskasvanud patsientidele:

• kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri (vt lõik 4.4) või
• esmavaliku ravimina 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooni korral patsientidele, kelle jaoks puuduvad teised sobivad raviviisid (vt lõik 4.4).

Zydeligi monoteraapia on näidustatud kahe eelneva raviskeemiga raskesti ravitava follikulaarse lümfoomiga (FL) täiskasvanud patsientidele (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Zydeligiga peab teostama vähiravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 150 mg idelalisiibi kaks korda ööpäevas. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumise või lubamatu toksilise toime ilmnemiseni. Kui patsiendil jääb Zydeligi annus vahele ja plaanilisest manustamisest on möödunud kuni 6 tundi, peab patsient esimesel võimalusel võtma vahelejäänud annuse ning seejärel jätkama tavalise annustamisskeemiga. Kui patsiendil jääb annus vahele ja plaanilisest manustamisest on möödunud üle 6 tunni, peab patsient annuse vahele jätma ning seejärel jätkama tavalise annustamisskeemiga.

Annuse kohandamine

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine Ravi Zydeligiga tuleb peatada aminotransferaasi aktiivsuse suurenemise korral 3. või 4. tasemele [alaniinaminotransferaasi (ALAT)/aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine > 5 x üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN)]. Kui väärtused on langenud 1. tasemele või alla selle (ALAT/ASAT ≤ 3 x ULN), võib jätkata ravi annuses 100 mg kaks korda ööpäevas.

Kui toime ei kordu, võib annuse uuesti suurendada 150 mg-le kaks korda ööpäevas, vastavalt raviarsti äranägemisele.

Toime kordumisel tuleb ravi Zydeligiga peatada kuni väärtuste taandumiseni 1. tasemele või alla selle. Seejärel võib kaaluda ravi taasalustamist annusega 100 mg kaks korda ööpäevas, vastavalt raviarsti äranägemisele (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kõhulahtisus/koliit Ravi Zydeligiga tuleb peatada 3. või 4. raskusastme kõhulahtisuse/koliidi puhul. Kui kõhulahtisus/koliit on taandunud 1. raskusastmele või alla selle, võib jätkata ravi annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Kui kõhulahtisus/koliit ei kordu, võib annuse uuesti suurendada 150 mg-le kaks korda ööpäevas, vastavalt raviarsti äranägemisele (vt lõik 4.8).

Pneumoniit Pneumoniidi kahtlusel tuleb ravi Zydeligiga peatada. Kui pneumoniit on taandunud ja ravi uuesti alustamine on asjakohane, võib kaaluda ravi jätkamist annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Mõõduka või raske sümptomaatilise pneumoniidi või organiseeruva kopsupõletiku korral tuleb Zydeligiga ravi püsivalt lõpetada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lööve Ravi Zydeligiga tuleb peatada 3. või 4. raskusastme lööbe puhul. Kui lööve on taandunud 1. raskusastmele või alla selle, võib jätkata ravi annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Kui lööve ei kordu, võib annuse uuesti suurendada 150 mg-le kaks korda ööpäevas, vastavalt raviarsti äranägemisele (vt lõik 4.8). Neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv on alla 500 ühe mm3 kohta, tuleb patsientidel Zydeligiga ravi peatada. Neutrofiilide absoluutarvu tuleb jälgida vähemalt iga nädal, kuni neutrofiilide absoluutarv on ≥ 500 ühe mm3 kohta. Siis võib jätkata ravi annuses 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Neutrofiilide absoluutarv Neutrofiilide absoluutarv Neutrofiilide absoluutarv 1000… < 1500/mm3 500…< 1000/mm3 < 500/mm3 Zydeligi annustamine jääb Zydeligi annustamine jääb Zydeligi annustamine tuleb samaks. samaks. katkestada.

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel (vanuses ≥ 65 aastat) ei ole annuse spetsiifiline kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge (kreatiniini kliirens (CrCl) = 60...80 ml/min), mõõduka (CrCl = 30...59 ml/min) või raske (CrCl = 15...29 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis ravi alustamisel Zydeligiga annust kohandada, aga soovitatav on kõrvaltoimete hoolikam jälgimine (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta ei ole annuste soovitamiseks piisavalt andmeid. Seetõttu tuleb selles patsientide rühmas Zydeligi manustamisel olla ettevaatlik ja soovitatav on kõrvaltoimete hoolikam jälgimine (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Zydeligi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Zydelig on suukaudseks manustamiseks. Patsiente peab juhendama, et tablett tuleb tervelt alla neelata. Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi närida ega purustada. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasked infektsioonid

Zydeligiga ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on tõendatud mis tahes süsteemne bakteriaalne, seen- või viirusinfektsioon.

Idelalisiibiga on esinenud raskeid ja surmaga lõppenud infektsioone, sh oportunistlikke infektsioone nagu Pneumocystis jirovecii põhjustatud pneumoonia (PJP) ja tsütomegaloviirus. Seetõttu peavad kõik patsiendid saama profülaktilist ravi PJP vastu kogu idelalisiibiga ravi ajal ja 2…6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Ravijärgse profülaktika kestus peab põhinema kliinilisel hinnangul, mille andmisel võidakse arvesse võtta patsiendi riskitegureid, nt samaaegne kortikosteroidravi ja pikaajaline neutropeenia (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida respiratoorsete nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal. Patsientidel tuleb soovitada kohe teatada uutest respiratoorsetest sümptomitest. Idelalisiibiga ravi alguses ja muude tsütomegaloviirusinfektsiooni nähtude korral anamneesis on ravieelse positiivse tsütomegaloviiruse seroloogiaga patsiente soovitatav jälgida regulaarselt kliiniliselt ja laboratoorselt tsütomegaloviirusinfektsiooni suhtes. Hoolikalt tuleb jälgida tsütomegaloviiruse vireemiaga patsiente, kellel puuduvad seotud tsütomegaloviirusinfektsiooni nähud. Patsientidel, kellel leiti tõendeid tsütomegaloviiruse vireemia esinemise kohta ja esinevad tsütomegaloviirusinfektsiooni kliinilised nähud, tuleb kaaluda idelalisiibiga ravi katkestamist kuni infektsiooni taandumiseni. Kui idelalisiibiga ravi jätkamise kasulikkus kaalub hinnanguliselt üles riskid, tuleb kaaluda ennetavat tsütomegaloviiruse ravi.

Progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML) seonduva varasema või kaasuva immunosupressiivravi kontekstis on pärast ravi idelalisiibiga teatatud PML-i juhtudest. Arstid peavad uute või ägenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnostikas kaaluma PML-i. Kui kahtlustatakse PML-i, tuleb rakendada sobivaid diagnostilisi hindamisi ning kuni PML-i välistamiseni ravi katkestada. Vähimagi kahtluse korral tuleb kaaluda suunamist neuroloogi juurde ja sobivaid PML-i diagnoosimise meetmeid, sh magnetresonantstomograafiat (eelistatavalt kontrastainega), liikvori (CSF) analüüsi JC viraalse DNA tuvastamiseks ning korduvaid neuroloogilisi hindamisi.

Neutropeenia

Idelalisiibiga ravitud patsientidel on esinenud ravist põhjustatud 3. või 4. raskusastme neutropeeniat, sh febriilset neutropeeniat. Verepilti tuleb jälgida kõigil patsientidel vähemalt iga 2 nädala järel idelalisiibiga ravi esimese 6 kuu jooksul ja vähemalt iga nädal patsientidel, kellel on neutrofiilide absoluutarv vähem kui 1000 ühe mm3 kohta (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus

Idelalisiibi kliinilistes uuringutes on täheldatud ALATi ja ASATi aktiivsuse suurenemist 3. ja 4. tasemele (> 5 x ULN). On esinenud ka maksarakkude kahjustusi, sealhulgas maksapuudulikkust. Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist täheldati üldjuhul esimese 12 ravinädala jooksul ning need olid annuse katkestamise järgselt pöörduvad (vt lõik 4.2). 26%-l idelalisiibi kasutamist väiksema annusega jätkanud patsientidest ALATi ja ASATi aktiivsuse suurenemise kordus. ALATi/ASATi aktiivsuse 3. või 4. astme suurenemise korral tuleb ravi Zydeligiga katkestada ja jälgida maksafunktsiooni. Väärtuste taastumisel 1. astmel või madalamal tasemel (ALAT/ASAT ≤ 3 x üle normi ülempiiri) võib ravi väiksema annusega jätkata. Esimese 3 ravikuu jooksul tuleb ALATi, ASATi ja bilirubiini taset jälgida iga 2 nädala järel, seejärel lähtuvalt kliinilistest näidustustest. Juhul kui ALATi ja/või ASATi aktiivsus suureneb 2. tasemele või kõrgemale, tuleb patsiendi ALATi, ASATi ja üldbilirubiini taset jälgida iga nädal, kuni väärtused langevad 1. tasemele või madalamale. Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav kõrvaltoimete hoolikam jälgimine, sest selles rühmas võib eeldada plasmakontsentratsiooni suurenemist, eriti raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Idelalisiibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ühtegi raske maksafunktsiooni kahjustusega patsienti. Selles patsientide rühmas tuleb Zydeligi manustamisel olla ettevaatlik.

Krooniline hepatiit

Kroonilise hepatiidi, sh viirushepatiidi ägenemisega patsientidel ei ole idelalisiibi uuritud. Zydeligi manustamisel hepatiidi ägenemisega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Kõhulahtisus/koliit

Ravimiga seotud rasked koliidi juhud ilmnesid suhteliselt hilja (kuid) pärast ravi algust, mõnikord koos kiire ägenemisega, kuid need taandusid mõni nädal pärast annuse katkestamist ning sümptomaatilist lisaravi (nt põletikuvastaste ravimitega nagu enteraalne budesoniid) (vt lõik 4.2). Kogemused põletikulise soolehaiguse anamneesiga patsientide ravis on väga piiratud.

Pneumoniit ja organiseeruv kopsupõletik

Idelalisiibi kasutamisel on teatatud pneumoniidi ja organiseeruva kopsupõletiku juhtudest (mõned on surmaga lõppenud). Patsientidel, kellel esinevad rasked pulmonaalsed tüsistused, tuleb idelalisiibi kasutamine katkestada ja patsienti tuleb selgitava etioloogia osas hinnata. Mõõduka või raske sümptomaatilise pneumoniidi või organiseeruva kopsupõletiku diagnoosimisel tuleb alustada sobivat ravi ja ravi idelalisiibiga tuleb püsivalt lõpetada.

Rasked nahareaktsioonid

Idelalisiibiga on esinenud Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), toksilist epidermaalset nekrolüüsi (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS). Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi surmaga lõppenud juhtudest on teatatud idelalisiibi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mida seostatakse nimetatud sündroomide tekkega. SJS-i, TEN-i või DRESS-i kahtlusel tuleb ravi idelalisiibiga katkestada ning patsienti hinnata ja vastavalt ravida. Kui SJS-i, TEN-i või DRESS-i diagnoos on kinnitatud, tuleb idelalisiibi manustamine püsivalt lõpetada.

CYP3A indutseerijad

Idelalisiibi plasmakontsentratsiooni võib vähendada koosmanustamine CYP3A indutseerijatega, nagu rifampitsiin, fenütoiin, naistepuna (Hypericum perforatum) või karbamasepiin. Kuna idelalisiibi plasmakontsentratsioonide vähenemine võib vähendada efektiivsust, tuleb vältida Zydeligi koosmanustamist mõõdukate või tugevate CYP3A indutseerijatega (vt lõik 4.5).

CYP3A substraadid

Idelalisiibi peamine metaboliit GS-563117 on tugev CYP3A4 inhibiitor. Seega võib idelalisiibil tekkida koostoimeid ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A vahendusel, mis võib viia teise ravimi seerumikontsentratsiooni suurenemiseni (vt lõik 4.5). Idelalisiibi manustamisel koos teiste ravimitega tuleb CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamise soovituste osas tutvuda teise ravimi ravimi omaduste kokkuvõttega. Vältida tuleb ravi idelalisiibiga koos raskeid ja/või eluohtlikke kõrvaltoimeid põhjustavate CYP3A substraatidega (nt alfusosiin, amiodaroon, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, ergotamiin, dihüdroergotamiin, kvetiapiin, lovastatiin, simvastatiin, sildenafiil, midasolaam, triasolaam) ja võimalusel tuleb kasutada alternatiivseid ravimeid, mis on CYP3A4 inhibitsiooni suhtes vähem tundlikud. Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad idelalisiibi võtmise ajal ja kuni 1 kuu pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised peavad teise rasestumisvastase vahendina lisaks kasutama ka barjäärimeetodit, kuna hetkel ei ole teada, kas idelalisiib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Zydelig sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Idelalisiib metaboliseerub peamiselt aldehüüdi oksüdaasi vahendusel ning vähemal määral CYP3A ja glükuronidatsiooni (UGT1A4) teel. Selle peamine metaboliit on GS-563117, mis ei ole farmakoloogiliselt aktiivne. Idelalisiib ja GS-563117 on P-gp ja BCRP substraadid.

Teiste ravimite toime idelalisiibi farmakokineetikale

CYP3A indutseerijad Kliinilise ravimite koostoimeuuringu käigus tuvastati, et 150 mg idelalisiibi üksikannuse koosmanustamisel rifampitsiiniga (tugev CYP3A indutseerija) vähenes idelalisiibi AUC ~75% võrra. Zydeligi koosmanustamist mõõdukate või tugevate CYP3A indutseerijatega nagu rifampitsiin, fenütoiin, naistepuna või karbamasepiin tuleb vältida, kuna see võib vähendada efektiivsust. CYP3A/P-gp inhibiitorid Kliinilise ravimite koostoimeuuringu käigus tuvastati, et 400 mg idelalisiibi üksikannuse koosmanustamisel 400 mg ketokonasooliga (tugev CYP3A, P-gp ja BCRP inhibiitor) üks kord ööpäevas suurenes idelalisiibi C 26% võrra ja AUC 79% võrra. Koosmanustamisel CYP3A/P-gp inhibiitoritega ei peeta idelalisiibi algannuse kohandamist vajalikuks, aga soovitatav on kõrvaltoimete hoolikam jälgimine. Idelalisiibi toime teiste ravimite farmakokineetikale

CYP3A substraadid Idelalisiibi peamine metaboliit GS-563117 on tugev CYP3A inhibiitor. Kliinilise ravimite koostoimeuuringu käigus tuvastati, et idelalisiibi koosmanustamisel midasolaamiga (tundlik CYP3A substraat) suurenes midasolaami C ~140% võrra ja AUC ~440% võrra, mida põhjustas CYP3A inhibeerimine GS-563117 poolt. Idelalisiibi koosmanustamine CYP3A substraatidega võib suurendada nende plasmakontsentratsiooni ja tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. In vitro oli CYP3A4 inhibitsioon pöördumatu, seetõttu võib eeldada, et normaalne ensüümide aktiivsus taastub mitmeid päevi pärast idelalisiibi manustamise lõpetamist. Võimalikud koostoimed idelalisiibi ja koosmanustatud ravimite (mis on CYP3A substraadid) vahel on loetletud tabelis 1 (suurenemisele viitab „↑”). See loend ei ole ammendav ja on mõeldud üksnes juhiseks. Manustamisel koos teiste ravimitega tuleb CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamise soovituste osas üldjuhul tutvuda teise ravimi ravimi omaduste kokkuvõttega (vt lõik 4.4). Tabel 1. Koostoimed idelalisiibi ja teiste ravimite vahel, mis on CYP3A substraadid

Ravim Idelalisiibi eeldatav Kliinilised soovitused manustamisel ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID Alfusosiin ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos VALUVAIGISTID Fentanüül, alfentaniil, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kõrvaltoimete (nt metadoon, seerumis respiratoorne depressioon, sedatsioon) buprenorfiin/naloksoon hoolikas jälgimine.

Ravim Idelalisiibi eeldatav Kliinilised soovitused manustamisel ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon, kinidiin ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos Bepridiil, disopüramiid, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kliiniline jälgimine. lidokaiin seerumis VÄHIVASTASED RAVIMID Türosiini kinaasi inhibiitorid, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on hoolikalt jälgida nende nagu dasatiniib ja nilotiniib, seerumis vähivastaste ravimite talutavust. samuti ka vinkristiin ja vinblastiin ANTIKOAGULANDID Varfariin ↑ kontsentratsiooni Koos idelalisiibiga manustamise ajal KRAMBIVASTASED RAVIMID Karbamasepiin ↑ kontsentratsiooni Krambivastaste ravimite sisaldust ANTIDEPRESSANDID Trasodoon ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on antidepressandi PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin ↑ kontsentratsiooni Vajalikuks võib osutuda kolhitsiini ANTIHÜPERTENSIIVSED RAVIMID Amlodipiin, diltiaseem, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on ravitoime ja felodipiin, nifedipiin, seerumis kõrvaltoimete kliiniline jälgimine. nikardipiin INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Seeninfektsioonivastased ravimid Ketokonasool, itrakonasool, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kliiniline jälgimine. posakonasool, vorikonasool seerumis Mükobakterivastased ravimid Rifabutiin ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on hoolikam jälgimine HCV proteaasi inhibiitorid Botsepreviir, telapreviir ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kliiniline jälgimine.

Ravim Idelalisiibi eeldatav Kliinilised soovitused manustamisel Makroliidantibiootikumid Klaritromütsiin, telitromütsiin ↑ kontsentratsiooni Normaalse neerufunktsiooniga või ANTIPSÜHHOOTIKUMID / NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin, pimosiid ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos

ENDOTELIINI RETSEPTORI ANTAGONISTID Bosentaan ↑ kontsentratsiooni Tuleb olla ettevaatlik ja patsiente TUNGALTERA ALKALOIDID Ergotamiin, dihüdroergotamiin ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos SEEDETRAKTI MOTOORIKAT PARANDAVAD AINED Tsisapriid ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos GLÜKOKORTIKOIDID Inhaleeritavad/nasaalsed kortikosteroidid: Budesoniid, flutikasoon ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kliiniline jälgimine.

Suukaudne budesoniid ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kortikosteroidide toime HMG CO–A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin, simvastatiin ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos

Atorvastatiin ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on kliiniline jälgimine ja IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin, siroliimus, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on ravitoime jälgimine. takroliimus seerumis

Ravim Idelalisiibi eeldatav Kliinilised soovitused manustamisel INHALEERITAVAD BEETAAGONISTID Salmeterool ↑ kontsentratsiooni Salmeterooli ja idelalisiibi FOSFODIESTERAASI INHIBIITORID Sildenafiil ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos

Tadalafiil ↑ kontsentratsiooni Tadalafiili koosmanustamisel

Sildenafiil, tadalafiil ↑ kontsentratsiooni Eriti ettevaatlik tuleb olla sildenafiili RAHUSTID/HÜPNOOTIKUMID Midasolaam (suukaudne), ↑ kontsentratsiooni Idelalisiibi ei tohi manustada koos triasolaam seerumis midasolaami (suukaudne) või

Buspiroon, klorasepaat, ↑ kontsentratsiooni Soovitatav on diasepaam, estasolaam, seerumis rahustite/hüpnootikumide flurasepaam, solpideem kontsentratsiooni jälgimine ja kaaluda

CYP2C8 substraadid In vitro idelalisiib nii inhibeeris kui indutseeris CYP2C8, aga ei ole teada, kas see avaldub ka in vivo toimena CYP2C8 substraatidele. Zydeligi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mis on CYP2C8 substraadid (paklitakseel), tuleb olla ettevaatlik.

Indutseeritavate ensüümide substraadid (nt CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ja UGT) In vitro indutseeris idelalisiib mitmeid ensüüme ning indutseeritavate ensüümide, nagu CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ja UGT substraatide plasmakontsentratsiooni vähenemise riski ja seega efektiivsuse vähenemist ei saa välistada. Zydeligi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mis on nende ensüümide substraadid (varfariin, fenütoiin, S-mefenütoiin), tuleb olla ettevaatlik. BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ja P-gp substraadid Manustamine tervetele osalejatele koos 150 mg idelalisiibi korduvannustega kaks korda ööpäevas andis tulemuseks võrreldava plasmakontsentratsiooni rosuvastatiinile (AUC 90% CI: 87, 121) ja digoksiinile (AUC 90%, CI: 98, 111), mis viitab BCRP, AOTP1B1/1B3 või süsteemse P-gp kliiniliselt olulise inhibeerimise puudumisele idelalisiibi poolt. P-gp inhibeerimise riski seedetraktis, mille

tulemusena võib tõusta intestinaalsele P-gp-le tundlike substraatide (nt dabigatraaneteksilaat) plasmakontsentratsioon, ei saa välistada. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid

Loomkatsete põhjal võib idelalisiib loodet kahjustada. Naised peavad vältima rasestumist Zydeligi võtmise ajal ja kuni 1 kuu pärast ravi lõppu. Seetõttu peavad fertiilses eas naised Zydeligi võtmise ajal ja kuni 1 kuu pärast ravi lõppu kasutama äärmiselt efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Hetkel ei ole teada, kas idelalisiib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust ja seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised teise rasestumisvastase vahendina lisaks kasutama ka barjäärimeetodit.

Rasedus

Idelalisiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Zydeligi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas idelalisiib ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Zydeligiga ravi ajal.

Fertiilsus

Idelalisiibi mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud idelalisiibi potentsiaalselt kahjulikku toimet fertiilsusele ja loote arengule (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zydelig ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes olid pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajatega uuringus osalejatel, kellele manustati idelalisiibi, kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed: infektsioonid (70%), neutropeenia (55%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (53%), kõhulahtisus (48%), triglütseriidide sisalduse suurenemine (47%), püreksia (36%), lööve (30%) ja lümfotsütoos (21%). Kõige sagedamini esinenud rasked kõrvaltoimed (≥ 3. aste) olid: infektsioonid (39%), neutropeenia (33%), kõhulahtisus/koliit (22%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (15%) ja lümfotsütoos (13%).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimete hinnang tugineb kahel III faasi uuringul (uuring 312-0116 ja uuring 312-0119) ning kuuel I ja II faasi uuringul. Uuring 312-0116 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus 110 varem ravitud KLL-iga osalejat said idelalisiibi + rituksimabi. Lisaks hakkasid 86 selles uuringus osalejat, kes olid randomiseeritud platseebo + rituksimabi rühma, saama jätku-uuringus (uuring 312-0117) ainuravimina idelalisiibi. Uuring 312-0119 oli randomiseeritud kontrolliga avatud uuring, kus 173 varem ravitud KLL-iga osalejat said idelalisiibi + ofatumumabi. I ja II faasi uuringutes hinnati idelalisiibi ohutust kokku 536-l pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajatega uuritaval, sh 400-l uuritaval, kes said idelalisiibi (mis tahes annuses) ainuravimina ja 136 uuritaval, kes said idelalisiibi kombinatsioonis CD20-vastase monoklonaalse antikehaga (rituksimab või ofatumumab). Idelalisiibi ainuravi või CD20-vastaste monoklonaalsete antikehadega (rituksimab või ofatumumab) kombineeritud ravi ajal teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide, eelisterminite ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajatega uuritavatel, kes said idelalisiibi

Reaktsioon Mis tahes aste Aste ≥ 3 Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioonid (sh Pneumocystis Väga sage Väga sage jirovecii põhjustatud pneumoonia ja tsütomegaloviirus)* Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga sage Väga sage Lümfotsütoos** Väga sage Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pneumoniit Sage Sage Organiseeruv kopsupõletik**** Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhulahtisus/koliit Väga sage Väga sage Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside aktiivsuse Väga sage Väga sage suurenemine Maksarakkude kahjustus Sage Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve*** Väga sage Sage Stevensi-Johnsoni sündroom/ Harv Harv toksiline epidermaalne nekrolüüs**** Eosinofiilia ja süsteemsete Teadmata Teadmata sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS)**** Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Püreksia Väga sage Sage Uuringud Triglütseriidide sisalduse Väga sage Sage suurenemine * Hõlmavad nii oportunistlikke infektsioone kui ka bakteriaalseid ja viirusinfektsioone, nt pneumoonia, bronhiit ja sepsis.

** Idelalisiibist põhjustatud lümfotsütoosi ei tohiks muude kliiniliste leidude puudumisel lugeda haiguse progresseerumiseks (vt lõik 5.1). *** Sh eelisterminid generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit, ravimilööve, lööve, erütematoosne lööve, üldine lööve, makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve, sügelev lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve, paapulid, nahanaastud ja eksfoliatiivne lööve. **** Täheldatud turuletulekujärgsete andmete põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid (vt lõik 4.4) Idelalisiibi kliiniliste uuringute idelalisiibi ravirühmades täheldati üldist infektsioonide, sh 3. ja 4. raskusastme infektsioonid, suuremat esinemissagedust võrreldes kontrollrühmadega. Kõige sagedamini täheldati respiratoorsüsteemi infektsioone ja sepsisejuhte. Mitmel juhul patogeeni ei tuvastatud, kuigi tuvastatute hulgas oli nii konventsionaalseid kui ka oportunistlikke patogeene, sh PJP ja tsütomegaloviirus. Peagu kõik PJP-infektsioonid, sh surmaga lõppenud juhud, esinesid PJP-profülaktika puudumise korral. On täheldatud PJP juhte pärast idelalisiibravi lõpetamist.

Lööve Lööve oli üldiselt kerge kuni mõõdukas ning põhjustas ravi katkestamist 2,1%-l osalejatest. Uuringutes 312-0116, 312-0117 ja 312-0119 esines löövet (generaliseerunud eksfoliatiivse dermatiidi, ravimilööbe, lööbe, erütematoosse lööbe, üldise lööbe, makulaarse lööbe, makulopapulaarse lööbe, papulaarse lööbe, sügeleva lööbe, pustulaarse lööbe, vesikulaarse lööbe, paapulite ja nahanaastudena) 31,1%-l uuritavatest, kes said idelalisiib + CD20-vastast monoklonaalset antikeha (rituksimab või ofatumumab) ja 8,2%-l uuritavatest, kes said ainult CD20-vastast monoklonaalset antikeha (rituksimab või ofatumumab). Nendest esines 3. raskusastme löövet 5,7%-l idelalisiibi + CD20-vastase monoklonaalse antikeha (rituksimab või ofatumumab) ravirühmas osalejatest ja 1,5%-l ainult CD20-vastase monoklonaalse antikeha (rituksimab või ofatumumab) ravirühmas osalejatest. 4. astme kõrvaltoimet ei esinenud ühelgi uuritaval. Lööve allus reeglina ravile (nt paiksed ja/või suukaudsed steroidid, difenhüdramiin) ja raskematel juhtudel annuse katkestamisele (vt lõik 5.3, „Fototoksilisus“). Rasked nahareaktsioonid (vt lõik 4.4). SJS-i, TEN-i ja DRESS-i on esinenud idelalisiibi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mida seostatakse nimetatud sündroomide tekkega (bendamustiin, rituksimab, allopurinool, amoksitsilliin ja sulfametoksasool/trimetoprim). SJS või TEN tekkis ühe kuu jooksul ravimite koosmanustamise algusest ja lõppes mõnedel juhtudel surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas (vt lõik 4.8). Zydeligi üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, fosfatidüülinositool-3-kinaasi (pi3K) inhibiitorid; ATC-kood: L01EM01

Toimemehhanism

Idelalisiib inhibeerib fosfatidüülinositool 3-kinaasi p110δ (PI3Kδ), mis on B-rakulistes pahaloomulistes kasvajates hüperaktiivne ning keskne mitmetele signaaliülekande radadele, mis juhivad pahaloomuliste rakkude proliferatsiooni, ellujäämist, lähtestust ja säilivust lümfoidsetes kudedes ja luuüdis. Idelalisiib inhibeerib selektiivselt adenosiin-5’-trifosfaadi (ATP) seondumist PI3Kδ katalüütilise domeeniga, inhibeerides seega olulise, lipiidide sekundaarse teabeedastaja fosfatidüülinositooli fosforüülimist ning takistades Akt (proteiini kinaas B) fosforüülimist. Idelalisiib indutseerib apoptoosi ja inhibeerib proliferatsiooni pahaloomulistest B-rakkudest ja esmastest kasvajarakkudest tuletatud rakuliinides. Kemokiinide CXCL12 ja CXCL13 poolt indutseeritud kemokiinretseptorite CXCR4 ja CXCR5 signaalide pärssimise teel inhibeerib idelalisiib pahaloomuliste B-rakkude lähtestust ja säilivust kasvaja mikrokeskkonnas, sealhulgas lümfoidsetes kudedes ja luuüdis.

Idelalisiibiga saadava ravi vastase resistentsuse tekkemehhanismi ei ole kliinilistes uuringutes tuvastatud. Edasisi selleteemalisi uuringuid ei ole praeguste B-rakkude pahaloomulisuse uuringute raames kavandatud.

Farmakodünaamilised toimed

Elektrokardiograafia

Platseebo- ja positiivse kontrolliga (moksifloksasiin 400 mg) ristuuringus hinnati 40 tervel osalejal idelalisiib 150 mg ja 400 mg toimet QT/QTc intervallile. Annustes, mis ületasid maksimaalse soovitusliku annuse 2,7 korda, idelalisiib QT/QTc intervalle ei pikendanud (st < 10 ms).

Lümfotsütoos

Pärast ravi alustamist idelalisiibiga on täheldatud lümfotsüütide arvude ajutist suurenemist (s.t ≥ 50% tõusu ravieelselt tasemelt ja üle lümfotsüütide absoluutarvu 5000/mm3). See tekib ligikaudu kahel kolmandikul KLL-iga patsientidest, keda ravitakse idelalisiibi monoteraapiaga, ja neljandikul KLL-iga patsientidest, kes saavad idelalisiibiga kombinatsioonravi. Isoleeritud lümfotsütoos tekib tavaliselt idelalisiibiga ravi 2 esimese nädala jooksul ning on sageli seotud lümfadenopaatia vähenemisega. See täheldatud lümfotsütoos on farmakodünaamiline toime ja seda ei tohiks lugeda muude kliiniliste leidude puudumisel haiguse progresseerumiseks.

Kliiniline efektiivsus kroonilise lümfoidse leukeemia korral

Idelalisiib kombinatsioonis rituksimabiga Uuring 312-0116 oli III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus osales 220 varem ravitud KLL-iga uuritavat, kes vajasid ravi, kuid keda ei peetud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks sobilikuks. Osalejad randomiseeriti suhtes 1:1 saama 8 tsüklit rituksimabi (esimene tsükkel annusega 375 mg/m2 kehapinna kohta, järgmised tsüklid annusega 500 mg/m2 kehapinna kohta) kombinatsioonis suukaudse platseeboga kaks korda ööpäevas või 150 mg idelalisiibiga kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või lubamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Vanuse mediaan oli 71 aastat (vahemikus 47...92), 78,2% osalejatest olid üle 65-aastased, 65,5% meessoost, 90,0% valged, 64,1%-l oli Rai III või IV staadium ja 55,9%-l oli Binet C-staadium. Enamikul osalejatest esinesid ebasoodsad tsütogeneetilise prognoosi faktorid: 43,2%-l 17p kromosoomi deletsioon ja/või tuumori valgu 53 (TP53) mutatsioon ja 83,6%-l muteerumata geenid immunoglobuliini raske ahela muutuvas piirkonnas (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV). Ajavahemiku mediaan KLL-i diagnoosist randomiseerimiseni oli 8,5 aastat. Osalejate mediaanne kumulatiivse haiguse hindamise skaala (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) skoor oli 8. Eelnevate ravikuuride mediaanne arv oli 3,0. Peaaegu kõik (95,9%) osalejad olid eelnevalt saanud CD20-vastaseid monoklonaalseid antikehi. Esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus

(progression free survival, PFS). Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelites 3 ja 4. PFS-i Kaplan-Meieri kõver on toodud joonisel 1. Võrreldes platseebo + rituksimabiga andis idelalisiib + rituksimabi ravi kasutamine statistiliselt oluliselt paremaid ja kliiniliselt tähendusrikkaid tulemusi füüsilises, sotsiaalses ja funktsionaalses heaolus ning samuti ka vähiravi funktsionaalse hinnangu (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia, FACT-LEU) instrumentide leukeemia-spetsiifilises allskaalas ning statistiliselt oluliselt paremaid ja kliiniliselt tähendusrikkaid tulemusi ärevuses, depressioonis ja tavategevustes, määratuna EuroQoli viiemõõtmelise instrumendiga (EQ-5D).

Tabel 3. Uuringu 312-0116 efektiivsuse tulemused

PFS Mediaan (kuudes) (95% CI) 19,4 (12,3; NR) 6,5 (4,0; 7,3) Riskitiheduste suhe 0,15 (0,09; 0,24) (95% CI) P-väärtus < 0,0001 ORR* n (%) (95% CI) 92 (83,6%) (75,4; 90,0) 17 (15,5%) (9,3; 23,6) Šansside suhe (95% CI) 27,76 (13,40; 57,49) P-väärtus < 0,0001 LNR** n/N (%) (95% CI) 102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4) Šansside suhe (95% CI) 225,83 (65,56; 777,94) P-väärtus < 0,0001 OS^ Mediaan (kuudes) (95% CI) NR (NR, NR) 20,8 (14,8; NR) Riskitiheduste suhe 0,34 (0,19; 0,60) (95% CI) P-väärtus 0,0001 CI: usaldusintervall; R: rituksimab; n: ravivastusega osalejate arv; N: osalejate arv rühmas; NR: ei saavutatud (not reached). PFS-i, üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR) ja lümfisõlmede ravivastuse (lymph node response rate, LNR) analüüsid tuginesid sõltumatu hindamiskomitee (independent review committee, ICR) hinnangule. * ORR-i defineerimisel võeti aluseks osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse (complete response, CR) või osalise ravivastuse (partial response, PR) vastavalt 2013 riikliku üldise vähivõrgustiku (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) ravivastuse kriteeriumidele ja Cheson (2012). ** LNR-i defineerimisel võeti aluseks osalejate osakaal, kes saavutasid ≥ 50% vähenemise kõigi peamiste haiguskollete suurimates ristdiameetrites. Sellesse analüüsi kaasati ainult need osalejad, kellel olid tehtud nii ravieelne hinnang kui ka ≥ 1 arvestatav raviaegne hinnang. ^ Üldise elulemuse (overall survival, OS) analüüs hõlmab andmeid osalejatelt, kes said uuringus 312-0116 platseebo + R ja seejärel jätku-uuringus (ravikavatsuse analüüsi alusel) idelalisiibi.

Tabel 4. PFS-i ja ravivastuse määrade kokkuvõte eelspetsifitseeritud rühmade lõikes uuringus 312-0116

17p deletsioon/TP53 mutatsioon N = 46 N = 49 PFS mediaan (kuudes) (95% CI) NR (12,3; NR) 4,0 (3,7; 5,7) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,13 (0,07; 0,27) ORR (95% CI) 84,8% (71,1; 93,7) 12,2% (4,6; 24,8) Muteerumata IGHV N = 91 N = 93 PFS mediaan (kuudes) (95% CI) 19,4 (13,9; NR) 5,6 (4,0; 7,2) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,14 (0,08; 0,23) ORR (95% CI) 82,4% (73,0; 89,6) 15,1 (8,5; 24,0)

Vanus ≥ 65 aastat N = 89 N = 83 PFS mediaan (kuudes) (95% CI) 19,4 (12,3; NR) 5,7 (4,0; 7,3) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,14 (0,08; 0,25) ORR (95% CI) 84,3% (75,0; 91,1) 16,9% (9,5; 26,7) CI: usaldusintervall; R: rituksimab; N: osalejate arv rühmas; NR: ei saavutatud (not reached)

Joonis 1: PFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringust 312-0116 (ravikavatsusega populatsioon)

)%( sumelule atesimureessergorP N riskirühmas (kõrvaltoimed) Idelalisiib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25) Platseebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70) Pidevjoon: idelalisiib + R (N = 110), katkendlik joon: platseebo + R (N = 110) R: rituksimab; N: osalejate arv rühmas PFS-i analüüs tugines IRC hinnangul. Platseebo + R rühma kuulunud osalejate kokkuvõte hõlmab andmeid kuni idelalisiibi esimese annuseni jätku-uuringus. Uuringusse 101-08/99 kaasati 64 eelnevalt ravimata KLL-iga osalejat, kellest viiel oli väike lümfotsütaarne lümfoom (VLL). Uuringus osalejad said idelalisiibi 150 mg kaks korda ööpäevas ja rituksimabi 375 mg/m2 kehapinna kohta nädalas 8 annusena. ORR oli 96,9%, sh 12 CR-i (18,8%) ja 50 PR-i (78,1%); neist 3 CR-i ja 6 PR-i 17p deletsiooniga ja/või TP53 mutatsiooniga osalejal ning

2 CR-i ja 34 PR-i muteerumata IGHV-ga uuritaval. Keskmine ravivastuse kestus (DOR) jäi saavutamata. Idelalisiib kombinatsioonis ofatumumabiga

Uuring 312-0119 oli III faasi randomiseeritud avatud mitmekeskuseline paralleelrühmaga 261 varem ravitud KLL-iga osalejal, kellel esines mõõdetav lümfadenopaatia, kes vajasid ravi ning kellel esines KLL-i progresseerumine < 24 kuu jooksul alates viimase eelneva ravikuuri lõpetamisest. Osalejad randomiseeriti suhtes 2:1 saama idelalisiibi 150 mg kaks korda ööpäevas ja 12 infusiooni ofatumumabi 24 nädala jooksul või ainult 12 infusiooni ofatumumabi 24 nädala jooksul. Esimene ofatumumabi infusioon manustati 300 mg annusena ja jätkati kas 1000 mg annusega idelalisiibi + ofatumumabi rühmas või 2000 mg annusega ainult ofatumumabi rühmas, 7 annust nädalas ja seejärel 4 annust iga 4 nädala järel. Idelalisiibi võeti kuni haiguse progresseerumise või lubamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Vanuse mediaan oli 68 eluaastat (vahemikus 61...74), 64,0% osalejatest olid üle 65-aastased, 71,3% meessoost, 84,3% valged; 63,6%-l oli Rai III või IV staadium ja 58,2%-l oli Binet C-staadium. Enamikul osalejatest esinesid ebasoodsad tsütogeneetilise prognoosi faktorid: 39,5%-l oli 17p kromosoomi deletsioon ja/või TP53 mutatsioon ja 78,5%-l muteerumata geenid IGHV-s. Ajavahemiku mediaan alates diagnoosist oli 7,7 aastat. Uuritavate CIRS-skoori mediaan oli 4. Eelnevate ravikuuride mediaanarv oli 3,0. Esmane tulemusnäitaja oli PFS. Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelites 5 ja 6. PFS-i Kaplani-Meieri kõver on toodud joonisel 2.

Tabel 5. Uuringu 312-0119 efektiivsuse tulemused

PFS Mediaan (kuudes) (95% CI) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2) Riskitiheduste suhe 0,27 (0,19; 0,39) (95% CI) P-väärtus < 0,0001 ORR* n (%) (95% CI) 131 (75,3%) (68,2; 81,5) 16 (18,4%) (10,9; 28,1) Šansside suhe (95% CI) 15,94 (7,8; 32,58) P-väärtus < 0,0001 LNR** n/N (%) (95% CI) 153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2) Šansside suhe (95% CI) 486,96 (97,91; 2424,85) P-väärtus < 0,0001 OS Mediaan (kuudes) (95% CI) 20,9 (20,9; NR) 19,4 (16,9; NR) Riskitiheduste suhe 0,74 (0,44; 1,25) (95% CI) P väärtus 0,27 CI: usaldusintervall; O: ofatumumab; n: ravivastusega uuritavate arv; N: uuritavate arv rühmas; NR: ei saavutatud (not reached). PFS-i, üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR) ja lümfisõlmede ravivastuse (lymph node response rate, LNR) analüüsid tuginesid sõltumatu hindamiskomitee (independent review committee, ICR) hinnangule. * ORR-i defineerimisel võeti aluseks osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse (complete response, CR) või osalise ravivastuse (partial response, PR) ja säilitasid ravivastuse vähemalt 8 nädala jooksul. ** LNR-i defineerimisel võeti aluseks osalejate osakaal, kes saavutasid ≥ 50% vähenemise kõigi peamiste haiguskollete suurimates ristdiameetrites. Sellesse analüüsi kaasati ainult need osalejad, kellel olid tehtud nii ravieelne hinnang kui ka ≥ 1 arvestatav raviaegne hinnang.

Tabel 6. PFS-i ja ravivastuse määrade kokkuvõte eelspetsifitseeritud rühmade lõikes uuringus 312-0119

17p deletsioon/TP53 mutatsioon N = 70 N = 33 PFS mediaan (kuudes) (95% CI) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,32 (0,18; 0,57) ORR (95% CI) 72,9% (60,9; 82,8) 15,2% (5,1; 31,9) Muteerumata IGHV N = 137 N = 68 PFS mediaan (kuudes) (95% CI) 14,9 (12,4; 17,8) 7,3 (5,3; 8,1) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,25 (0,17, 0,38) ORR (95% CI) 74,5% (66,3; 81,5) 13,2% (6,2; 23,6)

Vanus ≥ 65 aastat N = 107 N = 60 PFS mediaan (kuudes) (95% CI) 16,4 (13,4; 17,8) 8,0 (5,6; 8,4) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,30 (0,19; 0,47) ORR (95% CI) 72,0% (62,5; 80,2) 18,3% (9,5; 30,4) CI: usaldusintervall; O: ofatumumab; N: uuritavate arv rühmas

Joonis 2. PFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringust 312-0119 (ravikavatsusega populatsioon)

)%( sumelule atesimureessergorP N riskirühmas (kõrvaltoimed) Idelalisiib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76) Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54) Pidevjoon: idelalisiib + O (N = 174), katkendlik joon: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: uuritavate arv rühmas Kliiniline efektiivsus follikulaarse lümfoomi korral Idelalisiibi ohutust ja efektiivsust hinnati ühe ravirühmaga mitmekeskuselises uuringus (uuring 101-09), kus osales 125 passiivse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga [(indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma, iNHL), sh FL, n = 72; VLL, n = 28; lümfoplasmatsütaarne lümfoom/Waldenströmi makroglobulineemia (lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinaemia, LPL/WM), n = 10 ja marginaaltsooni lümfoom (marginal zone lymphoma, muu

MZL), n = 15] osalejat. Kõik osalejad olid rituksimabiga raskesti ravitavad ja 124 osalejat 125-st olid raskesti ravitavad vähemalt ühe alküleeriva preparaadiga. 112 (89,6%) olid raskesti ravitavad uuringusse registreerimisele eelnenud raviskeemiga. 125-st registreeritud osalejast 80 (64%) olid meessoost, vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemikus 33...87) ja 110 (89%) olid valged. Osalejad said idelalisiib 150 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või lubamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Esmane tulemusnäitaja oli ORR, mida defineeriti kui osalejate osakaalu, kes saavutasid CR-i või PR-i [pahaloomulise lümfoomi ravivastuse uuendatud kriteeriumide (Cheson) alusel]; ning Waldenströmi makroglobulineemiaga osalejatel kui minimaalset ravivastust (minor response, MR) [Waldenströmi makroglobulineemia ravivastuse hinnangu (Owen) alusel]. DOR oli teisene tulemusnäitaja ning seda defineeriti kui ajavahemikku esimesest dokumenteeritud ravivastusest (CR, PR või MR) kuni esimese dokumenteeritud haiguse progresseerumiseni või surmani (mis tahes põhjusel). Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 7.

Tabel 7. Uuringu 101-09 efektiivsuse kokkuvõte (IRC hinnang)

Näitajad iNHL üldkohort (N = 125) FL alarühm (N = 72) ORR* 72 (57,6%) 40 (55,6%) 95% CI 48,4…66,4 43,4…67,3

Ravivastuse kategooria*† CR 13 (10,4%) 12 (16,7%) PR 58 (46,4%) 28 (38,9%) Mediaanne DOR (kuudes) 12,5 (7,4; 22,4) 11,8 (6,2; 26,9) (95% CI) Mediaanne PFS (kuudes) (95% CI) 11,1 (8,3; 14,0) 11,0 (8,0;14,0) Mediaanne OS (kuudes) (95% CI) 48,6 (33,9; 71,7) 61,2 (38,1; NR) CI: usaldusintervall; n: ravivastusega osalejate arv NR: ei saavutatud * Sõltumatu hindamiskomitee (independent review committee, IRC) poolt kindlaks määratud ravivastus, kus ORR = täielik ravivastus (complete response, CR)+ osaline ravivastus (partial response, PR) + nõrk vastus (minor response, MR) WM-iga osalejatel. † iNHL-i üldkohordis esines ühel WM-iga sapipõievähi kahtlusega osalejal (0,6%) parim MRi üldvastus Kõigi osalejate mediaanne DOR oli 12,5 kuud (12,5 kuud kõigil VLL-iga osalejatel ning 11,8 kuud FL-i, 20,4 kuud LPL/WM-i ja 18,4 kuud MZL-iga osalejatel). 122-st osalejast, kelle lümfisõlmi oli võimalik mõõta nii enne ravi kui ravi ajal, saavutasid 71 osalejat (58,2%) ≥ 50% vähenemise kõigi peamiste haiguskollete diameetrites (sum of the products of the diameters, SPD). 53-st ravivastuseta osalejast 41-l (32,8%) oli haigus stabiilne, 10-l (8,0%) oli haigus progresseeruv ja 2-l (1,6%) ei olnud võimalik hinnata. Mediaanne OS, sh kõigi 125 osaleja pikaajaline järelkontroll, oli 48,6 kuud. Mediaanne OS, sh kõigi FL-iga osalejate pikaajaline järelkontroll, oli 61,2 kuud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada idelalisiibiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta küpsete B-rakkudega kasvajate ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast idelalisiibi üksikannuse suukaudset manustamist täheldati plasma tippkontsentratsioone 2…4 tundi pärast söögijärgset manustamist ja 0,5…1,5 tunni möödumisel kui manustati tühja kõhuga. Pärast 150 mg idelalisiibi manustamist kaks korda ööpäevas, oli keskmine (vahemik) C ja AUC tasakaalukontsentratsiooni tingimustes idelalisiibi ja GS-563117 puhul vastavalt 1953 (272;

3905) ng/ml ja 10 439 (2349; 29 315) ng•h/ml ning 4039 (669; 10 897) ng/ml and 39 744 (6002;

119 770) ng•h/ml. Annusevahemikus 50…100 mg olid idelalisiibi plasmakontsentratsioonid (C ja AUC) ligikaudu proportsionaalsed annusega ning üle 100 mg annustes vähem kui proportsionaalsed annusega. Toidu toimed Võrreldes tühja kõhuga, ei ilmnenud algselt kapsli kujul manustatava idelalisiibi manustamisel pärast suure rasvasisaldusega toidukorda mingeid muutuseid C näitajates ja keskmine AUC tõusis 36% võrra. Idelalisiibi võib manustada toidukordadest sõltumatult. Jaotumine Kliiniliselt täheldatud kontsentratsioonides seondub idelalisiib 93...94% ulatuses inimese plasmavalkudega. Keskmine vere/plasma kontsentratsiooni suhe oli ligikaudu 0,5. Idelalisiibi (keskmine) jaotusruumala oli ligikaudu 96 l. Biotransformatsioon

Idelalisiib metaboliseerub peamiselt aldehüüdi oksüdaasi vahendusel ning vähemal määral CYP3A ja UGT1A4 teel. Peamine ja ainus ringlev metaboliit GS-563117 on PI3Kδ suhtes inaktiivne.

Eritumine

Pärast idelalisiibi 150 mg kaks korda ööpäevas suukaudset manustamist oli idelalisiibi eritumise lõplik poolväärtusaeg 8,2 tundi (vahemik 1,9; 37,2) ja ilmne kliirens 14,9 l/h (vahemik 5,1; 63,8). Pärast ühekordset suukaudset [14C]-idelalisiibi 150 mg annust eritus väljaheitega ligikaudu 78% ja uriiniga ligikaudu 15% annusest. Muutumatu idelalisiib moodustas 23% 48 tunni jooksul uriiniga eritunud kogu radioaktiivsusest ja 12% 144 tunni jooksul väljaheitega eritunud kogu radioaktiivsusest.

In vitro koostoime andmed

In vitro andmed on näidanud, et idelalisiib ei inhibeeri metaboliseerivaid ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A või UGT1A1 ega transportereid OAT1, OAT3 või OCT2.

GS-563117 ei inhibeeri metaboliseerivaid ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või UGT1A1 ega transportereid P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 või OCT2. Patsientide erirühmad

Sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et sugu ja rass ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju idelalisiibi ega GS-563117 plasmakontsentratsioonile.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju idelalisiibi ega GS-563117 plasmakontsentratsioonile, seda ka eakate (65-aastased ja vanemad) osalejate võrdlemisel noorematega.

Neerufunktsiooni kahjustus Idelalisiibi farmakokineetika ja ohutuse uuring viidi läbi tervetel ja raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejatel (hinnanguline CrCl 15...29 ml/min). Pärast 150 mg üksikannuse manustamist

ei täheldatud raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejatel võrreldes tervete osalejatega kliiniliselt olulisi muutusi idelalisiibi ega GS-563117 plasmakontsentratsioonile. Maksafunktsiooni kahjustus Idelalisiibi farmakokineetika ja ohutuse uuring viidi läbi tervetel ja mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksfunktsiooni kahjustusega osalejatel. Pärast 150 mg üksikannuse manustamist oli idelalisiibi AUC (kogu, st seotud ja seondumata) mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ~60% kõrgem kui vastavatel kontrollrühma uuritavatel. Idelalisiibi AUC (seondumatu) oli pärast valgusiduvuse erinevustega arvestamist võrreldes vastavate kontrollidega mõõduka kahjustuse korral ~80% (1,8 korda) kõrgem ja raske kahjustuse korral ~152% (2,5 korda) kõrgem.

Lapsed Idelalisiibi farmakokineetikat lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Idelalisiib indutseeris lümfi vähenemist põrnas, harknäärmes, lümfisõlmedes ja soolestikuga seotud lümfikoes. Üldiselt avaldus suurem mõju B-lümfotsüütidest sõltuvatele aladele kui T-lümfotsüütidest sõltuvatele aladele. Rottidel võib idelalisiib inhibeerida T-sõltuvaid antikehareaktsioone. Sellegipoolest ei inhibeerinud idelalisiib normaalset peremehe reaktsiooni Staphylococcus aureus’ele ega halvendanud tsüklofosfamiidi müelosupressiivset toimet. Idelalisiibi immunosupressiivset toimet ei peeta laiaulatuslikuks.

Idelalisiib indutseeris põletikulisi muutusi nii rottidel kui koertel. Rottidel ja koertel läbi viidud kuni 4-nädalastes uuringutes täheldati nekroosi annuste juures, mis ületasid plasmakontsentratsiooni inimestel (AUC-i põhjal) vastavalt 7- ja 5-kordselt. Seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine vastas koerte puhul hepaatilisele nekroosile, kuid rottidel seda ei täheldatud. Uuringutes, mis kestsid 13 nädalat või kauem, ei täheldatud rottidel ega koertel maksafunktsiooni kahjustusi ega kroonilist transaminaaside aktiivsuse suurenemist.

Genotoksilisus

Idelalisiib ei indutseerinud mutatsioone mikroobse mutageneesi (Ames) testis, ei olnud klastogeenne in vitro kromosoomide aberratsiooni testis, kus kasutati inimese perifeerse vere lümfotsüüte, ja ei olnud genotoksiline rottidel läbiviidud in vivo mikronukleuse uuringus.

Kartsinogeensus Idelalisiibi potentsiaalset kantserogeensust hinnati 26-nädalases uuringus transgeensetel RasH2 hiirtel ja 2-aastases uuringus rottidel. Idelalisiib ei olnud kantserogeenne kontsentratsioonides, mis ületasid hiirtel kuni 1,4/7,9 korda (isas-/emasloomadel) hematoloogiliste pahaloomuliste haigustega patsientidel saavutatavaid kontsentratsioone ravimi manustamisel neile soovitatud annuses 150 mg kaks korda ööpäevas. Isastel rottidel täheldati inimesel soovitatava annusega saavutatava kontsentratsiooniga võrreldes kuni 0,4-kordse annuse kasutamisel pankrease saarekeste rakkude kasvajate esinemissageduse vähest suurenemist. Emastel rottidel 0,62-kordse kontsentratsioonimäära puhul sarnast leidu ei täheldatud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Rottidel läbi viidud embrüofetaalse arengu uuringus täheldati sagenenud implantatsioonijärgset tiinuse katkemist, väärarenguid (kaudaalsete, mõnedel juhtudel ka sakraalsete selgroolülide puudumine), muutusi skeletis ja loote väiksemat kehakaalu. Väärarenguid täheldati annuste juures, mis ületasid inimeste plasmakontsentratsiooni (AUC-i põhjal) 12-kordselt. Teistel liikidel ei ole toimet embrüofetaalsele arengule uuritud.

Koertel ja rottidel läbi viidud 2…13-nädalastes korduvtoksilisuse uuringutes täheldati seemnetorukeste degeneratsiooni munandites, mida aga ei täheldatud 26 nädalat ja kauem kestvates uuringutes. Isaste rottide fertiilsusuuringutes täheldati munandimanuste ja munandite kaalu vähenemist, aga see ei omanud kahjulikku toimet paaritumisele ega fertiilsuse parameetritele, samuti ei esinenud spermatogeneesi degeneratsiooni ega kadu. Emaste rottide viljakusele mõju ei ilmnenud. Fototoksilisus

Fototoksilisuse potentsiaali hindamine hiire embrüonaalse fibroblasti raku püsiliinis BALB/c 3T3 oli in vitro testi tsütotoksilisuse tõttu idelalisiibi osas ebaselge. Peamine metaboliit GS-563117 võib suurendada fototoksilisust, kui rakud on samaaegselt kokkupuutes UVA-valgusega. Potentsiaalselt võib idelalisiib oma peamise metaboliidi GS-563117 vahendusel põhjustada valgustundlikkust ravitud patsientidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos (E463) naatriumkroskarmelloos naatriumtärklisglükolaat magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate polü(vinüülalkohol) (E1203) makrogool (E1521) titaandioksiid (E171) talk (E553B) päikeseloojangukollane FCF (E110) (ainult Zydelig 100 mg õhukese polümeerikattega tablett) punane raudoksiid (E172) (ainult Zydelig 150 mg õhukese polümeerikattega tablett)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel on valmistatud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE), suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ning sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti ja polüesterspiraali.

Iga karp sisaldab 1 pudelit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/938/001 EU/1/14/938/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zydelig 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid idelalisiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg idelalisiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), edasise teabe leidmiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/938/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zydelig 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zydelig 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid idelalisiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg idelalisiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), edasise teabe leidmiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/938/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zydelig 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid idelalisiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg idelalisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/938/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zydelig 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zydelig 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid idelalisiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg idelalisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/938/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED