Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zinforo, 600mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab tseftaroliinfosamiili äädikhappe solvaadi monohüdraati, mis vastab 600mg tseftaroliinfosamiilile.
Manustamiskõlblikuks muutmise järgselt sisaldab 1ml lahust 30mg tseftaroliinfosamiili.
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber(kontsentraadi pulber).
Kahvatukollakas-valge või helekollane pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Zinforo on näidustatud vastsündinutele, imikutele,lastele, noorukiteleja täiskasvanutelejärgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud4.4 ja 5.1):
naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; olmetekkene pneumoonia.
Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Soovitatav ravi kestus on 5…14päeva naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI) korral ja 5…7päeva olmetekkese pneumoonia (community- acquired pneumonia, CAP) korral. Tabel1. Annustamine normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel, kelle kreatiniini kliirens (creatinine clearance, CrCL)on>50ml/min Näidustused Annustamine Infusiooniaeg(minutid) Standardannusa
cSSTI CAP Suur annusb 600mg Kinnitatud cSSTIvõi kahtlus, et põhjustaja on S.aureus,ja kui tseftaroliini minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (minimum inhibitory concentration) MIK=2mg/lvõi4mg/lc a Patsientidel, kellel renaalne kliirens on normi ülemisest piirist kõrgem ja saavad standardannust, võib olla
soovitatav 60-minutiline infusiooniaeg. b Alla60-minutilised infusiooniajad ja soovitatavad suured annused põhinevad ainult farmakokineetika ja farmakodünaamika analüüsidel. Vt lõigud4.4 ja 5.1. c Standardannust soovitatakse S.aureus’e raviks juhul, kui tseftaroliini MIK on ≤1mg/l.
Tabel2. Annustaminenormaalse neerufunktsiooniga lastel, kelle CrCL on >50ml/min* Näidustused Vanuserühm Annustamine Infusiooniaeg Standardannusa 12…<18aastat ja 600mg cSSTI kehakaaluga <33kg ning maksimaalselt CAP Vastsündinud sünnist kuni Suur annusb Noorukid ja lapsed vanuses 12mg/kg kuni Kinnitatud cSSTI või 600mg kahtlus, et põhjustaja on Imikud vanuses S. aureus,ja kui ≥2kuud…<2aastat tseftaroliini MIK=2mg/l või 4mg/lc a Patsientidel, kellelrenaalne kliirens on normi ülemisest piirist kõrgem ja saavad standardannust, võib olla soovitatav 60-minutiline infusiooniaeg. b Alla60-minutilised infusiooniajad, vastsündinutele soovitatavad annused ja suured annused põhinevad ainult farmakokineetika ja farmakodünaamika analüüsidel. Vt lõigud4.4 ja 5.1. c Standardannust soovitatakse S.aureus’e raviks juhul, kui tseftaroliini MIK on ≤1mg/l. * Arvutatud Schwartzi valemiga (ml/min/1,73m2) lastele. Patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on >50ml/min, ei ole vaja annust kohandada (vt lõik5.2). Neerukahjustus Kui kreatiniini kliirens (CrCL) on ≤50ml/min, tuleb annust kohandada, nagu esitatudtabelites3 ja 4 (vt lõigud4.9 ja 5.2).Soovitatav ravi kestus on 5…14päeva cSSTI ja 5…7päeva CAP-ikorral.
Tabel3. Annustamine kahjustatud neerufunktsiooniga täiskasvanutel, kelle CrCL on ≤50ml/min Näidustused Kreatiniini kliirens Annustamine Infusiooniaeg
Standardannus
cSSTI 5…60c/iga 12tunni CAP ESRD), sh Suur annusc >30…≤50 400mg Kinnitatud cSSTI või kahtlus, et põhjustaja on S.aureus,ja 120/iga8tunni järel kui tseftaroliini minimaalne 200mg inhibeeriv kontsentratsioon MIL=2mg/l või 4mg/ld a Arvutatud Cockcrofti-Gaultivalemiga täiskasvanutele. Annus põhineb CrCL-il. CrCL-i tuleb tähelepanelikult jälgida ja annust kohandada muutuva neerufunktsoonijärgi. b Tseftaroliin on hemodialüüsitav, seetõttu tuleb Zinforot hemodialüüsi päevadel manustada pärast hemodialüüsi tegemist. c Alla 60-minutilised infusiooniajad ja soovitatavad suured annused annused põhinevad ainult farmakokineetika ja farmakodünaamikaanalüüsidel.Vt lõigud4.4 ja 5.1. d KuiS.aureus’e raviks kasutatavatseftaroliini MIKon≤1mg/l, soovitatakse ravida standardannusega. Soovituslikud annused vastsündinutele, imikutele ning lastele ja noorukitele põhinevad farmakokineetilisel (PK) mudelil. Puudubpiisav teave, et soovitada annuse kohandamist noorukitel vanuses 12…<18aastat kehakaaluga<33kg ja lastel vanuses 2…12aastat, kel on lõppstaadiumi neeruhaigus(end-stage renal disease,ESRD). Puudubpiisav teave, et soovitada annuse kohandamist lastel vanuses <2aastat, kel on mõõdukas või raske neerukahjustusvõi ESRD. Tabel4. Annustamine kahjustatud neerufunktsiooniga lastel, kelle CrCL on ≤50ml/min Näidustused Vanuserühm Kreatiniini Annustamine Infusiooniaeg Standardannus cSSTI CAP
Näidustused Vanuserühm Kreatiniini Annustamine Infusiooniaeg Suur annusc 10mg/kg kuni Kinnitatud cSSTI 400mg või kahtlus, et Lapsedja põhjustajaks on noorukidvanuses 120 / iga 8tunni järel S.aureusja kui ≥2…<18aastat tseftaroliini MIK=2mg/l või 4mg/ld a Arvutatud Schwartzi valemiga lastele(ml/min/1,73m2). Annus põhineb CrCL-il. CrCL-i tuleb tähelepanelikult jälgida ja annust kohandada muutuva neerufunktsoonijärgi. b Tseftaroliin on hemodialüüsitav, seetõttu tuleb Zinforot hemodialüüsi päevadel manustada pärast hemodialüüsi tegemist. c Alla 60-minutilised infusiooniajad ja soovitatavad suured annused põhinevad ainult farmakokineetika ja farmakodünaamikaanalüüsidel.Vt lõigud4.4 ja 5.1 d KuiS.aureus’e raviks kasutatava tseftaroliini MIKon ≤1mg/l, soovitatakse ravida standardannusega. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks (vt lõik5.2). Manustamisviis Intravenoosne. Zinforot manustatakse veenisisese infusioonina standardannuse kasutamisel 5…60minuti jooksul või suure annuse kasutamisel (S.aureus’epõhjustatud cSSTI korral, kui tseftaroliini MIKon 2 või 4mg/l)120minuti jooksul infusioonimahtude50ml, 100ml või 250ml puhul(vt lõik6.6).Infusiooniga seotud reaktsioone(nt flebiit)saab kontrolli all hoida infusiooni kestuse pikendamisega. Infusioonimahud lastel varieeruvad vastavalt lapse kehakaalule. Infusioonilahusekontsentratsioon valmistamise ja manustamise ajal ei tohi ületada 12mg/ml tseftaroliinfosamiili. Ravimpreparaadimanustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus tsefalosporiinide rühma antibiootikumide suhtes. Kiire ja raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon) iga muud tüüpi beetalaktaam-antibiootikumi (nt penitsilliinide või karbapeneemide) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkusreaktsioonid Võimalikud on rasked ja mõnikord surmaga lõppevad ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõigud4.3 ja 4.8).
Tseftaroliinraviga seoses on teatatud nahaga seotud rasketest kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalnenekrolüüsningeosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon, mis võivadolla eluohtlikudvõi lõppeda surmaga(vt lõik4.8).
Ägedast generaliseerunud eksantematoossestpustuloosist on teatatud seoses beetalaktaam- antibiootikumidega (sh tsefalosporiinid) raviga.
Patsiente tuleb teavitada nahareaktsioonide nähtudest ningsümptomitest ja nende suhtes tähelepanelikult jälgida.
Neile reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite tekkimiseltuleb ravi tseftaroliiniga otsekohe lõpetada ja kaaluda mõnda muud ravi.
Kui patsiendil on tseftaroliini kasutamiseltekkinud raskenahareaktsioon, nt Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüsvõieosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon,ei tohi sellelpatsiendil ravi tseftaroliiniga kunagi uuesti alustada.
Patsiendid, kellelon anamneesis ülitundlikkus tsefalosporiinide, penitsilliinide või teiste beetalaktaam- antibiootikumide suhtes, võivad olla ülitundlikud ka tseftaroliinfosamiili suhtes. Tseftaroliinituleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud muid kui raskeidülitundlikkusreaktsioone teistele beetalaktaam-antibiootikumidele (nt penitsilliinile või karbapeneemrühma antibiootikumidele). Raske allergilise reaktsiooni või nahaga seotud tõsisekõrvaltoime esinemisel Zinforo ravi ajal tuleb ravimi kasutamine lõpetada ning rakendada sobivaid meetmeid.
Teiste beetalaktaam-antibiootikumide kasutamisel on teatatudallergilistest reaktsioonidest, mis on progresseerunud Kounise sündroomiks (äge allergiline koronaararteri spasm, mis võib lõppeda müokardiinfarktiga, vt lõik4.8).
Clostridium difficile põhjustatud kõhulahtisus Tseftaroliini kasutamisega seoses on täheldatud antibiootikumist põhjustatud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti, mis võib raskusastmelt ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Seega on oluline arvestada selle diagnoosiga patsientide puhul, kel esineb tseftaroliini kasutamise ajal või pärast seda kõhulahtisus (vt lõik4.8). Sellises olukorras tuleb arvestada tseftaroliinravi lõpetamise ja toetavate meetmete rakendamise vajadusega koos Clostridiumdifficile spetsiifilise raviga.
Mittetundlikud organismid Zinforo ravi jooksul või selle järgselt võivad esineda superinfektsioonid.
Krambihoogudegapatsiendid Krambihoogeon esinenud toksikoloogilistes loomuuringutes, kus tseftaroliini plasmakontsentratsioon ületas 7…25korda inimesel kasutatavat maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) (vt lõik5.3). Krambihoogudegapatsientidel on kliiniliste uuringute kogemus tseftaroliinfosamiiliga väga piiratud. Seetõttu tuleb Zinforot kasutada sellistel patsientidel ettevaatusega. Otsese antiglobuliinitesti (Coombsi testi) serokonversioon ja võimalik risk hemolüütilise aneemia tekkeks Ravi ajal tsefalosporiinidega võib otsene antiglobuliinitest (DAT) muutuda positiivseks. DAT serokonversiooni esinemissagedus tseftaroliinfosamiili saavate patsientide hulgasoli 11,2% viie keskse uuringu koondandmete alusel, kus ravimit manustati iga12tunni järel (600mg manustatuna iga 12tunni järel 60minuti jooksul), ning 32,3% uuringus, kus patsiendid saidtseftaroliinfosamiili iga 8tunni järel (600mg manustatuna iga 8tunni järel 120minuti jooksul), (vt lõik4.8).Kliinilistes uuringutes ei esinenud hemolüüsi tunnuseid ühelgi ravi saanud patsiendil, kel arenes positiivne DAT. Siiski ei saa välistada võimalust, et hemolüütiline aneemia võib tekkida seoses tsefalosporiin-, sealhulgas Zinforo, raviga. Selle riski suhtes tuleb uurida patsiente, kellel on tekkinud aneemia Zinforo ravi ajal või järgselt. Kliiniliste andmete piiratus Tseftaroliiniga puuduvad kogemused olmetekkese pneumoonia (CAP) ravis järgmistel patsiendirühmadel: immuunpuudulikkusega, raske sepsisega/septilise šokiga või raske kopsuhaigusega (nt tsüstiline fibroos, vt lõik5.2) patsiendid, PORT V riskiklassi patsiendid, CAP-itõttu ventilatsiooni vajavad patsiendid, metitsilliinresistentsest S.aureus’est põhjustatud CAP-iga või intensiivravi vajavate patsientidega. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.
Tseftaroliiniga puuduvad kogemused naha-ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide (cSSTI) ravis järgmistel patsiendirühmadel: immuunpuudulikkusega, raske sepsisega/septilise šokiga, nekrotiseeruva fastsiidiga, perirektaalse abstsessiga ning kolmanda astme põletuse ja laiaulatusliku
põletuspinnaga patsiendid. Diabeetilise jala infektsioonidega patsientide ravis on piiratud kogemused. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.
Kliiniliste uuringute andmed tseftaroliini kasutamise kohtaS.aureus’e põhjustatud cSSTIravis, kui MIK>1mg/l, on piiratud. SoovitatavadZinforo annused, mis on toodud tabelites 1…4S.aureus’e põhjustatud cSSTI raviks, kuitseftaroliiniMIKon2 või4mg/l,põhinevad farmakokineetilis- farmakodünaamilistelmudelitel jasimulatsioonil(vt lõigud4.2 ja 5.1). Zinforotei tohi kasutada S.aureus’e põhjustatud cSSTI raviks, kui tseftaroliiniMIKon>4mg/l.
Tabelis2 soovitatav Zinforo annus lastel vanuses <2 kuud põhineb farmokokineetilis- farmakodünaamilistel mudelitelja simulatsioonil.
Alla 60-minutilised infusiooniajad põhinevad ainult farmakokineetika ja farmakodünaamika analüüsidel.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tseftaroliinfosamiiliga ei ole kliinilisi ravimi koostoimeuuringuidläbi viidud.
Tseftaroliini või tseftaroliinfosamiili kasutamisel on CYP450 rühma ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimitega koostoimete tekke tõenäosus väike, kuna in vitro nad ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 rühma ensüüme. Tseftaroliin ega tseftaroliinfosamiil ei metaboliseeru in vitro CYP450 ensüümide abil, mistõttu samaaegselt manustatud CYP450 indutseerijad või inhibiitorid ei mõjuta tõenäoliselt tseftaroliini farmakokineetikat.
Tseftaroliin ei ole in vitro renaalsete transportvalkude (OCT2, OAT1, ja OAT3) substraat ega inhibiitor. Seega ei ole ootuspärased koostoimed tseftaroliini ja selliste ravimite vahel, mis on nende transportvalkude substraadid või inhibiitorid (nt probenetsiid).
Lapsed Lastel, nagu täiskasvanutelgi, on koostoimete tekke tõenäosus eeldatavalt madal.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Tseftaroliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratudhulgal. Rottide ja küülikutega läbiviidud loomuuringud ei ole näidanud terapeutilistele kontsentratsioonidele sarnaste plasmatasemete korral kahjulikke toimeidreproduktsioonitoksilisusele. Ravimi manustamine emasrottidele tiinuse-ja laktatsiooniperioodil ei avaldanud toimet poegade sünnikaalule ega kasvule, kuigi organogeneesi ajal manustatud tseftaroliin tekitas väiksemaid muutusi lootekaalus ning parietaalluu luustumise aeglustumist (vt lõik5.3). Ettevaatusena on parem vältida Zinforo kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul kui naise kliiniline seisund vajab ravi Zinforo antibakteriaalse profiiliga antibiootikumiga.
Imetamine Ei ole teada, kas tseftaroliinfosamiil või tseftaroliin eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada/hoiduda Zinforoga ravist, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.
Fertiilsus Tseftaroliinfosamiili toimeid inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Tseftaroliinfosamiiliga läbiviidud loomuuringud ei ole näidanud kahjulikke toimeid seoses fertiilsusega (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Võib esineda kõrvaltoimeid, ntpearinglus,ning see võib mõjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt lõik4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid≥3%-l ligi3242-stkliinilistes uuringutes Zinforoga ravitud patsiendist, olid kõhulahtisus, peavalu, iiveldus ja sügelusning need olid üldiselt kerged või keskmiseraskusega. Esineda võivad ka Clostridium difficile’ga seotud haigused (CDAD)ja rasked ülitundlikkusreaktsioonid.
Lööbe suuremat esinemissagedustAasiapäritolupatsientidel(vt allpool)jaDAT serokonversiooni suuremat esinemissagedust(vt lõik4.4) täheldati täiskasvanud patsientide cSSTI uuringus, kus600mg Zinforot manustati120minuti jooksul iga8tunni järel.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina Zinforoga läbiviidud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal tehti kindlaks järgmised kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt organsüsteemi klassidele ja esinemissagedusele. Esinemissageduse kategooriad on määratletud vastavalt järgmisele tavale: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 5 Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside järgikliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Clostridium difficile infestatsioonid koliit (vt lõik4.4) Vere ja Aneemia, Agranulotsü- lümfisüsteemi leukopeenia, toos*, häired neutropeenia*, eosinofiilia* Immuun- Nahalööve, Anafülaksia, süsteemi häired sügelus ülitundlikkus (nt Närvisüsteemi Peavalu, Entsefalopaatia*, + häired pearinglus Vaskulaarsed Flebiit häired Respiratoorsed, Eosinofiilne rindkere ja pneumoonia* mediastiinumi häired
Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Seedetrakti Kõhulahtisus, häired iiveldus, Maksa ja Transaminaa- sapiteede häired side aktiivsuse Naha ja Stevensi- nahaaluskoe Johnsoni kahjustused sündroom*, Neerude ja Kreatiniini taseme kuseteede tõus veres häired Üldised häired Palavik, ja manustamis- infusiooni koha koha reaktsioon reaktsioonid (erüteem, flebiit, Uuringud Otsene Coombsi test positiivne (vt lõik4.4) * Turuletulekujärgselt tuvastatud ravimi kõrvaltoime. + Entsefalopaatia risk on suurem neerukahjustusega patsientidel, kellel ei oletseftaroliini annust nõuetekohaselt vähendatud (vt lõigud4.2ja 4.9). Valikuline kõrvaltoimete kirjeldus Kounise sündroom Teiste beetalaktaam-antibiootikumidega seoses on teatatudallergilise reaktsiooniga seotud ägedast koronaarsündroomist (Kounise sündroom). Nahalööve Nahalöövet täheldati sageli nii III faasi cSSTI-uuringutes Zinforomanustamisel iga 12tunni järel (600mg manustatuna iga 12tunni järel 60minuti jooksul) kui ka cSSTI-uuringus manustamisel iga 8tunni järel (600mg manustatuna iga 8tunni järel 120minuti jooksul). Nahalööbe esinemissagedus Aasia päritolu patsientide alarühmas, kes said Zinforotiga 8tunni järel, oli väga sage (18,5%).
Lapsed Ohutushinnang lastel põhineb kaheuuringu ohutusandmetel, kus Zinforot sai 227patsientivanuses 2kuud…17aastat, kelleloli cSSTI või CAP. Üldiselt oli nende 227 patsiendiohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.
Ohutushinnang vastsündinutel põhineb kahe uuringu ohutusandmetel, milles 34patsienti (vanusevahemikalates sünnist kuni 60päevani) said Zinforot ja 23patsienti nendest said ainult
ühekordse annuse Zinforot. Üldiselt olidnendesuuringutes teatatudkõrvaltoimedkooskõlas teadaoleva Zinforo ohutusprofiiliga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtVlisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Piiratud andmete põhjal on soovitatust suuremaid Zinforo annuseid saanud patsientidel ilmnenud mittesoovitavad toimed sarnased nende patsientidega, kes on kasutanud soovituslikke annuseid. Üleannustamise ravimisel tuleb järgidakohalikke üldisi meditsiinitavasid.
Neerukahjustusega patsiendid Mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib tekkida suhteline üleannustamine. Neuroloogilisi tagajärgi, sh entsefalopaatiat, on täheldatud juhtudel, kui beetalaktaam-antibiootikume (sh tsefalosporiine) on manustatudkahjustatud neerufunktsiooniga patsientidele ilma annust vähendamata (vt lõik4.2).
Tseftaroliin on eemaldatav hemodialüüsi abil. 4-tunnilise dialüüsiperioodi jooksulavastati dialüsaadis ligikaudu 74% manustatud annusest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised tsefalosporiinid ja peneemid, ATC-kood: J01DI02
Zinforo manustamise järgselt on aktiivne ühend tseftaroliin.
Toimemehhanism Tseftaroliin on antibakteriaalne tsefalosporiin, mis on in vitroaktiivne grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite suhtes.Tseftaroliinibakteritsiidne toime vahendatakse läbi seondumise oluliste penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBP). Biokeemilised uuringud on näidanud, et tseftaroliinilon suurafiinsus metitsilliinresistentse Staphylococcus aureus’e(MRSA) PBP2ajapenitsilliinile mittetundlikuStreptococcus pneumoniae (PNSP)PBP2xsuhtes. Selle tulemusel jäävad osade nende mikroorganismide suhtes teostatud testides tseftaroliini minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIK)tundlikusse vahemikku(vt lõik „Resistentsus“allpool). Resistentsus Tseftaroliin ei toimi Enterobacteralestüvedesse, mis produtseerivad TEM, SHV või CTX-M perekondade laia spektriga beetalaktamaase (ESBL), seriinkarbapenemaase (nagu KPC), B klassi metallo-beetalaktamaase või C klassi tsefalosporinaase (AmpC).Nimetatud ensüüme produtseerivate ja seetõttu tseftaroliinresistentsete organismide hulk varieerub laialdaselt riigiti ning riigisiseselt tervishoiuteenust osutavate asutuste vahel. Kui tseftaroliinravi alustatakse enne antibiogrammi tulemuste selgumist, tuleb arvestada kohaliku teabega tseftaroliinresistentsuse osas. Resistentsust võib suurendada ka bakteriseina mitteläbitavus või ravimi eemaldamine bakterirakust rakuseinas oleva pumbasüsteemi abil. Ühes ja samas bakteriaalses isolaadis võib eksisteerida samaaegselt üks või rohkem neist mehhanismidest.
Koostoime teiste antibakteriaalsete ravimitega In vitro uuringud ei ole näidanud mingit antagonismi tseftaroliini ja teiste sageli kasutatavate antibakteriaalsete ravimite (nt amikatsiin, asitromütsiin, astreonaam, daptomütsiin, levofloksatsiin, linesoliid, meropeneem, tigetsükliin ja vankomütsiin) vahel.
Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine tseftaroliinijaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Sarnaselt teiste beetalaktaam-antibiootikumidega on tseftaroliini puhul parameeter, mis kõige paremini korreleerub tseftaroliini kliinilise efektiivsusega, %T>MIK(aeg %-des annustamisintervalli jooksul, kui plasmakontsentratsioon ületab infitseeriva organismi minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni).
Kliiniline efektiivsus spetsiifiliste patogeenide suhtes Efektiivsust on tõestatud kliinilistes uuringutes patogeenide suhtes, mis on loetletud iga näidustuse all, mis olid in vitro uuringutes tseftaroliini suhtes tundlikud.
Naha-ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (cSSTI) Grampositiivsed mikroobid Staphylococcus aureus(sh metitsilliinresistentsed tüved) Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosusgroup (sh S. anginosus, S. intermedius, ja S. constellatus) Streptococcus dysgalactiae
Gramnegatiivsed mikroobid Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii
Olmetekkeline pneumoonia (CAP) Uuringutesse ei kaasatud MRSA-st tingitud CAP-ijuhte. Olemasolevad kliinilised andmed ei tõenda penitsilliinresistentsete S. pneumoniae tüvede vastast toimet.
Grampositiivsed mikroobid Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus(ainult metitsilliintundlikud tüved)
Gramnegatiivsed mikroobid Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae
Antibakteriaalne efektiivsus teiste oluliste patogeenide suhtes
Kliiniline efektiivsus ei ole tõestatud järgmiste patogeenide suhtes, ehkki in vitro uuringud näitavad, et need tekitajad on tseftaroliini suhtes tundlikud, kui puuduvad omandatud resistentsuse mehhanismid:
Anaeroobsed mikroobid Grampositiivsed mikroobid Peptostreptococcusspp.
Gramnegatiivsed mikroobid Fusobacteriumspp.
In vitro andmed näitavad, et järgmised liigid ei ole tseftaroliini suhtes tundlikud:
Chlamydophilaspp. Legionellaspp. Mycoplasmaspp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa
5.2 Farmakokineetilised omadused
Tseftaroliini C ja AUC suurenevad ühekordse annuse manustamisel vahemikus 50…1000mg max ligikaudu annusega proportsionaalselt. Pärast mitmekordseid 600mg infusioone iga 8…12tunni järel tervetele täiskasvanutele, kelle CrCL >50ml/min,ei täheldatud märgatavat tseftaroliini kumuleerumist. Jaotumine Tseftaroliini seonduvus plasmavalkudega on väike (ligikaudu 20%) ja tseftaroliin ei jaotu erütrotsüütidesse. Tseftaroliini keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral tervetel täiskasvanud meestel pärast radioaktiivselt märgistatud 600mg tseftaroliinfosamiili veenisisese üksikannuse manustamist oli 20,3l, mis vastab rakuvälise vedeliku mahule. Biotransformatsioon Tseftaroliinfosamiil (eelravim) konverteeritakse fosfataas-ensüümide poolt plasmas aktiivseks tseftaroliiniks ning eelravimi kontsentratsioonid on plasmas mõõdetavad peamiselt veenisisese infusiooni ajal. Tseftaroliini beetalaktaam-ringi hüdrolüüsi käigus moodustub mikrobioloogiliselt inaktiivne avatud ringiga metaboliit tseftaroliin M-1. Tervetel inimestel on keskmine plasma tseftaroliin M1 suhe tseftaroliini AUC-sse pärast ühekordset 600mg tseftaroliinfosamiili veenisisest infusiooni ligikaudu 20...30%.
Tseftaroliini metaboolne muundumine inimese maksa mikrosoomides oli vähene, mis näitab, et tseftaroliin ei metaboliseeru maksa CYP450 ensüümide abil.
Eritumine Tseftaroliin elimineerub peamiselt neerude kaudu. Tseftaroliini renaalne kliirens on ligikaudnevõrdne või veidi aeglasem kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja in vitro transportvalkude uuringud on näidanud, et aktiivne sekretsioon ei aita kaasa tseftaroliini renaalsele eritumisele.
Tseftaroliini keskmine lõplik eritumise poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 2,5tundi.
Pärast radioaktiivselt märgistatud 600mg tseftaroliinfosamiili ühekordse annuse veenisisest manustamist tervetele täiskasvanud meestele tuvastati 88% radioaktiivsusest uriinis ja 6% väljaheites.
Patsientide erirühmad Neerukahjustus Annuse kohandamine on vajalik täiskasvanutel, noorukitel ja lastel, kelle CrCL on ≤50ml/min (vt lõik4.2).
Puudub piisav teave, et soovitada annuse kohandamist 12…<18aastastel noorukitel, kel on ESRD ja kehakaal <33kg ning 2…<12aastastel lastel, kel onESRD. Puudub piisav teave, et soovitada annuse kohandamist<2aasta vanustel lastel, kel on mõõdukas või raske neerukahjustus võiESRD. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole tseftaroliini farmakokineetikat kindlaks tehtud. Kuna tseftaroliin ei metaboliseeru maksas oluliselt, siis ei mõjuta maksakahjustus eeldatavasti oluliselt tseftaroliini süsteemset kliirensit. Seega ei ole maksakahjustusega patsientidel annust vaja kohandada.
Eakad Pärast tseftaroliinfosamiili ühekordse 600mg veenisisese annuse manustamist oli tseftaroliini farmakokineetika eakatel (≥65aastat) ja tervetel noortel täiskasvanutel (18…45-aastased) sarnane. Eakatel esines AUC 33%-line tõus, peamiselt ealiste neerufunktsiooni muutuste tõttu. Zinforo 0-∞ annust ei ole vaja kohandada eakatel patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on üle 50ml/min. Lapsed Vastsündinutel, imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga <33kg on vajalikannuse kohandamine (vt lõik4.2).
Tsüstilise fibroosiga patsiendid Tsüstilise fibroosiga patsiendid jäeti välja CAP-i kliinilistest uuringutest.
Mõned juhtumiaruanded ja avaldatud uuringud soovitavad tsüstilise fibroosiga patsientidel tseftaroliinfosamiili suuremat annust,kuna tseftaroliini muutunudfarmakokineetika võib viiaraviks ebapiisava tasemeni.Populatsiooni farmakokineetiliste uuringute tulemused, mis põhinevad erinevate uuringute kogutud andmetel, kokkuvõttes ei näita märkimisväärset ja kliiniliselt olulist erinevust tseftaroliini farmakokineetilistes parameetrites tsüstilise fibroosiga patsientidel (vanuses 6aastat ja rohkem). Tseftaroliini kliirens oli sarnane tsüstilise fibroosiga patsientidel ja nendel patsientidel, kellel esines CAP või cSSTI, samas kui tseftaroliini tsentraalne ruumala oli sarnane tervetele patsientidele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Neerud olid peamiseks toksilisuse sihtorganiks nii ahvidel kui rottidel. Histopatoloogilisteks leidudeks olid pigmendi deponeerumine ja tubulaarepiteeli põletik. Muutused neerudes ei olnud pöörduvad, kuid vähenesid raskusastmelt pärast 4-nädalast paranemisperioodi.
Krampe on täheldatud suhteliselt kõrgete kontsentratsioonide korral ühekordse annuse ja korduvannuste uuringutes nii rottidel kui ahvidel (≥7-kordne C plasmakontsentratsioon, mis inimesel saavutatakse annusega 600mg kaks korda ööpäevas). Muudeks olulisteks toksikoloogilisteks leiudeks, mida täheldati rottidel ja ahvidel, olid histopatoloogilised muutused kusepõies ja põrnas.
Genotoksilisus Tseftaroliinfosamiil ja tseftaroliin olid in vitro kromosomaalaberratsiooni testis klastogeensed, kuid Amesitestist, hiire lümfoomi ja plaanivälisest DNA sünteesi testist ei saadud tõendeid mutageense aktiivsuse kohta. Lisaks olid in vivo roti ja hiire mikrotuuma testid negatiivsed. Kartsinogeensusuuringuid ei ole läbi viidud. Reproduktsioonitoksilisus Kuni 5korda terapeutilist plasmakontsentratsiooni ületavate annuste manustamisel rottidele ei ilmnenud fertiilsusega ega sünnijärgse arenguga seotud kõrvalnähte. Rottidele organogeneesi ajal manustatud tseftaroliin tekitas väiksemaid muutusi lootekaalus ning parietaalluu luustumise aeglustumist, kui kasutati annuseid, mis olid väiksemad kui terapeutiline plasmakontsentratsioon. Ravimi manustamine emasrottidele tiinuse-ja laktatsiooniperioodil ei avaldanud toimet poegade sünnikaalule ega kasvule. Tseftaroliini manustamisel tiinetele küülikutele annustes, mis vastasid terapeutilisele plasmakontsentratsioonile, esines loodetel sagedamini nurgiti asetsevaid keeleluujätkeid, mis on küüliku loodetel sage skeleti hälve.
Juveniilne toksilisus Rinnapiimasaavatelerottidele oli tseftaroliinfosamiili intravenoosneboolusannus7. kuni 20.sünnijärgsel päeval hästi talutav plasmakontsentratsioonide juures, mis olid ligikaudu2korda kõrgemad laste annusest. Neeru kooreosa tsüste täheldati PND50 juures kõigis rühmades, sh kontrollrühmas. Tsüstid haarasid väikese osa neerust ja esinesid oluliste neerufunktsioonivõi uriininäitajatemuutuste puudumisel.Seetõttuei loetud neid leide kõrvaltoimeteks.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Arginiin
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Kuiv pulber: 3aastat
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: Manustamiskõlblikuks muudetud viaali sisu tuleb kohe ära lahjendada.
Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 12tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°Cja 6tunni jooksul temperatuuril 25°C.
Kuipakendi avamise / preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise / lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu,tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
20ml (1. tüüpi) klaasist viaal, mis on suletud alumiiniumkattega (halobutüül) kummikorgiga. Ravim on müügil 10-viaalistes pakendites.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Pulber tuleb manustamiskõlblikuks muuta süsteveega ning saadud kontsentraat tuleb seejärel kohe enne manustamist lahjendada. Valmis infusioonilahus on helekollast värvi ja selles ei ole nähtavaid osakesi.
Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida standardset aseptilist tehnikat.
Zinforo pulber tuleb manustamiskõlblikuks muuta20ml steriilse süsteveega. Saadud lahust tuleb loksutada, enne kui see viiakse infusioonikotti või -pudelisse, milles sisaldub kas naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahus, glükoosi 50mg/ml (5%) süstelahus, naatriumkloriidi 4,5mg/ml ja glükoosi 25mg/ml süstelahus (0,45% naatriumkloriidi ja 2,5% glükoosi) või Ringer-laktaadi lahus. Infusiooniks võib kasutada 250ml, 100ml või 50ml infusioonikotti vastavalt patsiendi vajadustele. Kogu ajaline intervall alates manustamiskõlblikuks muutmise alustamisest kuni intravenoosse infusiooni ettevalmistamise lõpuni ei tohi ületada 30minutit.
Infusioonimahud lastel varieeruvad vastavalt lapse kehakaalule. Infusioonilahuse kontsentratsioon valmistamise ja manustamise ajal ei tohi ületada 12mg/ml tseftaroliinfosamiili.
Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutamata ravimpreparaatvõi jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Operations SupportGroup Ringaskiddy, County Cork Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/785/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.august 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:24. aprill 2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
ACS DobfarS.p.A. Nucleo Industriale S. Atto 64100 Teramo Itaalia
ACS Dobfar S.p.A. Via A. Fleming 2 37135 Verona Itaalia
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodilisteohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline(ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zinforo, 600mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber ceftarolinum fosamilum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab tseftaroliinfosamiili äädikhappe solvaadi monohüdraati, mis vastab 600mg tseftaroliinfosamiilile.
3. ABIAINED
Arginiin
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Manustamiskõlblikuks muutmise järgset kõlblikkusaega vaadake infolehest.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Operations SupportGroup Ringaskiddy, County Cork Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/785/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Zinforo, 600mg kontsentraadi pulber ceftarolinum fosamilum i.v.