Artikli sisukord
Näidustus: -Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanud patsientidel luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine. - Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) täiskasvanud patsientidel.
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Zoledronic acid Accord 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat
Enne kui ravimit teile antakse, lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Zoledronic acid Accord ja milleks seda kasutatakse
Zoledronic acid Accord’i toimeaine on zoledroonhape, mis kuulub bisfosfonaatideks nimetatud ravimite rühma. Zoledroonhape seondub luukoega ning aeglustab seal toimuvaid protsesse. Seda kasutatakse:
- Luutüsistuste, nt luumurdude, ennetamiseks luumetastaasidega (vähi levik algsest asukohast luudesse) täiskasvanud patsientidel.
- Kaltsiumisisalduse vähendamiseks veres täiskasvanud patsientidel juhtudel, kui see on kasvaja tõttu liiga kõrge. Kasvajad võivad kiirendada luudes toimuvaid protsesse nii, et neist vabaneb normaalsest rohkem kaltsiumi. Seda seisundit nimetatakse kasvajast tingitud hüperkaltseemiaks.
2. Mida on vaja teada enne Zoledronic acid Accord’i manustamist
Järgige täpselt arstilt saadud juhiseid.
Enne Zoledronic acid Accord’iga ravi alustamist teeb arst vereanalüüsid ja kontrollib regulaarsete intervallide järel teie ravivastust.
Zoledronic acid Accord’i ei tohi kasutada − kui toidate last rinnaga. − Kui olete zoledroonhappe, mõne teise bisfosfonaadi (ravimigrupp millesse Zoledronic acid Accord kuulub) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Zoledronic acid Accord’i kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui: − teil on olnud või on neeruhaigus. − teil on olnud või on lõualuu valu, turse või tuimus, raskustunne lõualuus või hammaste logisemine. Teie arst võib soovitada teil enne Zoledronic acid Accord’iga ravi alustamist käia hambakontrollis. − kui teile tehakse hambaravi või on plaanis teha hambaoperatsioon, teavitage hambaarsti ravist Zoledronic acid Accord’iga ning oma arsti hambaravist.
Zoledronic acid Accord’iga ravi ajal tuleb teil säilitada korralikku suuhügieeni (sealhulgas regulaarne hammaste pesemine) ning käia regulaarselt hammaste kontrollis.
Teavitage oma arsti ja hambaarsti koheselt, kui teil esinevad mis tahes probleemid suuõõne või hammastega, näiteks lahtine hammas, valu või turse või halvasti paranev suuhaavand või eritise teke, sest need võivad olla haiguse nähud, mida nimetatakse lõualuu osteonekroosiks.
Kõrgem lõualuu osteonekroosi tekkerisk on patsientidel, kellel on käimas keemiaravi ja/või kiiritusravi, kes kasutavad kortikosteroide, kellele tehakse kirurgilist hambaravi, kes ei hoolitse regulaarselt hammast eest, kellel on igemehaigus, kes on suitsetajad või kes on varem saanud ravi bisfosfonaatidega (kasutatakse luuhaiguste raviks või ennetamiseks).
Zoledronic acid Accord’iga ravitud patsientidel on teatatud kaltsiumisisalduse vähenemisest veres (hüpokaltseemiast), mis võib mõnikord põhjustada lihaskrampe, naha kuivust, põletustunnet. Teatatud on ka südame rütmihäiretest (südame arütmia), krampidest, spasmidest ja kangestuskrampidest (tetaania), mis tekkisid hüpokaltseemia raskete juhtude tagajärjel. Mõningatel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik. Kui teil esineb mis tahes nendest loetletud kõrvaltoimetest, rääkige sellest oma arstile otsekohe. Kui teil esineb varasemalt hüpokaltseemia, tuleb see korrigeerida enne esimese Zoledronic acid Accord’i annusega alustamist. Teile määratakse piisavas koguses kaltsiumi ja vitamiin D toidulisandeid.
Patsiendid vanuses 65 aastat ja eakamad Zoledronic acid Accord’i võivad kasutada ka 65-aastased ja vanemad patsiendid. Seniste tulemuste põhjal ei ole vajalikud täiendavad ettevaatusabinõud Zoledronic Acid Accord’i kasutamisel vanuritel.
Lapsed ja noorukid Zoledronic acid Accord’i ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Muud ravimid ja Zoledronic acid Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on informeerida raviarsti kui kasutate ka:
- Aminoglükosiide (ravimid, mida kasutatakse raskete infektsioonide korral), kaltsitoniini (ravim, mida kasutatakse postmenopausaalse osteoporoosi ja hüperkaltseemia ravis), lingudiureetikume (ravim, mida kasutatakse kõrge vererõhu ja tursete ravis) ja teisi kaltsiumisisaldust vähendavaid ravimeid, kuna nende kasutamisel koos bisfosfonaatidega võib kaltsiumisisaldus veres langeda liiga madalale.
- Talidomiidi (ravim, mida kasutatakse teatud liiki verevähi, mis kahjustab luid, raviks) või mõnda muud ravimit, mis võib kahjustada neerude tööd.
- Muud ravimid,, mis sisaldavad samuti zoledroonhapet ning mida kasutatakse osteoporoosi ja teiste mittekasvajaliste luuhaiguste raviks või mis tahes teine bisfosfonaat, kuna nende ravimite koosmõju Zoledronic acid Accord’iei ole teada.
- Antiangiogeenseid ravimeid (kasutatakse vähi ravimiseks), kuna nende kombinatsiooni zoledroonhappega on seostatud suurenenud lõualuu osteonekroosi (LON) tekke riskiga.
Rasedus ja imetamine Raseduse ajal ei tohiks Zoledronic acid Accord’i kasutada. Informeerige arsti juhul, kui te olete rase või arvate et olete rasestunud.
Imetamise ajal ei tohi Zoledronic acid Accord’i kasutada.
Kui olete rase või toidate last rinnaga, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Väga harvadel juhtudel on Zoledronic acid Accord’i kasutamisel esinenud uimasust ja unisust. Seetõttu peate te olema ettevaatlik auto juhtimisel, masinate käsitsemisel või suurt tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel.
Zoledronic acid Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumit (23 g) viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui teie arst kasutab Zoledronic acid Accord’i lahjendamiseks tavalist soolalahust, on sissevõetava soola kogus suurem.
3. Kuidas Zoledronic acid Accord’i kasutada
− Zoledronic acid Accord’i võivad manustada ainult bisfosfonaatide intravenoosse, s.t veeni kaudu, manustamise koolituse läbinud tervishoiutöötajad. − Arst soovitab enne iga ravi juua piisavalt vedelikku, vältimaks veetustumist. − Järgige hoolikalt ka kõiki teisi arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt saadud juhiseid.
Milline on tavaline Zoledronic acid Accord’i annus? − Tavaline zoledroonhappe ühekordne annus on 4 mg. − Kui teil on neeruhaigus, võib arst määrata väiksema annuse sõltuvalt neerude seisundist.
Kui tihti Zoledronic acid Accord’i manustatakse
- Kui teid ravitakse luumetastaasidest põhjustatud luutüsistuste ennetamiseks, manustatakse teile üks Zoledronic acid Accord’i infusioon iga kolme kuni nelja nädala tagant.
- Kui teid ravitakse vere kaltsiumisisalduse vähendamiseks, manustatakse teile üldjuhul ainult üks Zoledronic acid Accord’i infusioon.
Kuidas Zoledronic acid Accord’i manustatakse?
- Zoledronic acid Accord’i manustatakse veeninfusiooni teel, mis peab kestma vähemalt 15 minutit ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.
Patsientidele, kelle vere kaltsiumisisaldus ei ole liiga kõrge, määratakse igapäevaseks võtmiseks ka kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate.
Kui teile manustatakse Zoledronic acid Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete saanud soovitatust suuremaid annuseid, peab arst teid hoolega jälgima. See on vajalik sellepärast, et teil võivad tekkida seerumi elektrolüütide tasakaalu häired (nt kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi sisalduse muutused) ja/või neerufunktsiooni häired, sealhulgas tõsine neerukahjustus. Kui kaltsiumisisaldus on liiga madal, võib olla vaja manustada täiendavalt kaltsiumi infusiooni teel.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pöörduge oma arsti, apteekri või meditsiiniõe poole.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Rääkige oma arstile mis tahes järgneva tõsise kõrvaltoime esinemisest otsekohe:
Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): − Raske neerukahjustus (üldjuhul teeb selle spetsiaalsete vereanalüüsidega kindlaks arst). − Vere madal kaltsiumisisaldus.
Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): − Valu suus, hammastes ja/või lõualuus, paistetus või mitteparanevad villid suuõõnes või lõuapiirkonnas, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba loksuma hakkamine. Need võivad olla lõualuu kahjustuse (osteonekroosi) märgid. Kui teil esinevad need sümptomid zoledroonhappe-ravi ajal või pärast ravi lõppu, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile. − Zoledroonhappe manustamise korral postmenopausaalse osteoporoosi raviks on patsientidel täheldatud südame rütmihäireid (kodade virvendusarütmia). Praegu ei ole selge, kas südame rütmihäireid põhjustab zoledroonhape; kui teil aga tekivad pärast zoledroonhappe manustamist sellised sümptomid, peate te sellest oma arstile teatama. − Tõsine allergiline reaktsioon: hingeldus, peamiselt näo ja kurgu paistetus. Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): − Madal kaltsiumisisaldus veres võib põhjustada: südame rütmihäired (südame arütmia, sekundaarsena hüpokaltseemiast). − Neerutalitluse häire, mida kutsutakse Fanconi sündroomiks (tavaliselt tuvastab teie arst selle teatud uriinianalüüsidega).
Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): − Madal kaltsiumisisaldus veres võib põhjustada: krampe, tuimust ja tetaaniat (sekundaarsena hüpokaltseemiast). − Pidage nõu oma arstiga, kui teil on kõrvavalu, eritis kõrvast ja/või kõrvapõletik. Need võivad olla kõrva luukahjustuse nähud. − Osteonekroosi on täheldatud väga harva ka mujal kui lõualuus, eriti puusas või reies. Kui teil esinevad Zoledronic Acid Accord’i ravi ajal või pärast ravi lõppu sümptomitena valu, valuhoogude või jäikuse teke või ägenemine, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile.
Teadmata (olemasolevate andmete põhjal ei saa sagedust arvutada): − Neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit): nähud ja sümptomid võivad hõlmata uriini mahu vähenemist, verd uriinis, iiveldust, üldist halba enesetunnet.
Informeerige kohe oma arsti, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): − Madal fosfaaditase veres.
Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): − Peavalu ja gripitaoline sündroom (palavik, väsimus, nõrkus, uimasus, külmavärinad ning luu-, liiges- ja/või lihasvalu). Enamikel juhtudel ei ole eriravi vajalik ja sümptomid kaovad lühikese aja (mõne tunni või päeva) jooksul. − Mao-seedetrakti häired, nt iiveldus, oksendamine ja isutus. − Konjunktiviit. − Madal punaste vereliblede arv (aneemia).
Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): − Ülitundlikkusreaktsioonid. − Madal vererõhk. − Valu rinnus. − Nahareaktsioonid (punetus ja turse) infusioonikohas, lööve, sügelus. − Kõrge vererõhk, õhupuudus, pearinglus, ärevus, unehäired, maitsetundlikkuse häired, värinad,
käte või jalgade surisemine või tuimus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, suukuivus. − Madal valgete vereliblede ja vereliistakute arv. − Madal magneesiumi- ja kaaliumisisaldus veres. Arst jälgib seda ja rakendab vajalikke meetmeid. − Kehakaalutõus. − Higistamise suurenemine. − Unisus.
− Ähmane nägemine, kiskuv tunne silmas, silmade valgustundlikkus. − Järsk külmatunne koos minestamise, jõuetuse või kollapsiga. − Hingamisraskused koos vilistava hingamise ja köhaga. − Nõgestõbi.
Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): − Aeglane südametegevus. − Segasus. − Harva võib esineda reieluu ebaharilik murd, eriti pikaajalist osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Võtke ühendust oma arstiga, kui tunnete valu, nõrkust või ebamugavustunnet reies, puusas või kubemes. See võib olla võimaliku reieluu murru varajane tunnus. − Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsude õhumahutite ümber oleva koe põletik). − Gripilaadsed sümptomid, sealhulgas artriit ja turse liigestes. − Silma valulik punetus ja/või turse.
Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): − Madalast vererõhust tingitud minestus. − Tugev luu-, liiges- ja/või lihasvalu, mõnikord teovõimetuks tegev.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Zoledronic acid Accord’i säilitada
Teie raviarst, apteeker ja meditsiiniõde teavad kuidas Zoledronic acid Accord’i õigesti säilitada (vt lõik 6).
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Zoledronic acid Accord sisaldab − Toimeaine on zoledroonhape. Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina). − Teised koostisosad on: mannitool, naatriumtsitraat, süstevesi.
Kuidas Zoledronic acid Accord välja näeb ja pakendi sisu Zoledronic acid Accord’i turustatakse viaalides, milles on pulber. Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet.
Igas pakendis on viaal kontsentraadiga. Zoledronic acid Accord’i turustatakse pakendites, milles on kas 1, 4 või 10 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania
Tootja Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poola
Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Kreeka
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK
Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64
EL Win Medica Α.Ε. Τel: +30 210 74 88 821
Infoleht on viimati uuendatud
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu
Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:
Kuidas valmistada ja manustada Zoledronic acid Accord’i? − Zoledroonhappe 4 mg sisaldusega infusioonilahuse valmistamiseks lahjendage Zoledronic acid
Accord’i kontsentraati (5 ml) edasi 100 ml kaltsiumi või muid bivalentseid katioone mittesisaldava infusioonilahusega. Kui vajalik on väiksem Zoledronic acid Accord’i annus, võtke vastavalt vajalik kogus nagu kirjeldatud allpool ja seejärel lahjendage see 100 ml infusioonilahusega. Võimalike sobimatuste vältimiseks tuleks kasutada 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahust.
Ärge lahjendage Zoledronic acid Accord’i kontsentraati kaltsiumi või muid bivalentseid katioone sisaldava lahusega, nt Ringeri laktaatlahusega.
Juhend vähendatud annusega Zoledronic acid Accord’i valmistamiseks: Võtke vajalik kogus vedelat kontsentraati järgmiselt:
- 4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks 4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks 3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks
− Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada. Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud. Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. − Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus on
tõestatud 36 tunni vältel säilitamisel temperatuuril 2 °C...8 °C. Mikrobioloogilise puhtuse tagamiseks tuleb infusioonilahust kasutada kohe. Kui infusioonilahus ei ole koheselt kasutatud, siis kasutusaegade ja -tingimuste täitmise eest vastutab kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi 2 °C...8 °C. Jahutatud lahuse temperatuuri peab siis enne manustamist võrdsustama toatemperatuuriga. − Zoledroonhappe lahus manustatakse ühekordse 15-minutilise veenisisese infusioonina eraldi infusioonivooliku kaudu. Enne ja pärast Zoledronic acid Accord’i manustamist tuleb veenduda, et patsient on piisavalt hüdreeritud.
− Erinevat tüüpi infusioonisüsteemidega – polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ja polüpropüleenist
- läbi viidud uuringutes ei ilmnenud sobimatust Zoledronic acid Accord’iga.
− Andmeid Zoledronic acid Accord’i sobivusest manustamiseks koos teiste veenisiseselt manustatavate ainetega on ebapiisavalt, seetõttu ei tohi Zoledronic acid Accord’i segada teiste ravimite/ainetega ja selle manustamiseks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi.
Kuidas Zoledronic acid Accord’i säilitada?
− Zoledronic acid Accord’i tuleb hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. − Pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu mitte kasutada. − Avamata viaal ei vaja säilitamisel eritingimusi. − Zoledronic acid Accord’i lahjendatud infusioonilahus tuleb pärast avamist bakteriaalse saastuse vältimiseks koheselt ära kasutada.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zoledronic acid Accord 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks 5 ml kontsentraadiga viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).
Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne)
Selge ja värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
- Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanud patsientidel luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine.
- Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) täiskasvanud patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Zoledronic acid Accord’i võivad patsientidele määrata ja manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi manustamises kogenud tervishoiutöötajad. Zoledronic acid Accord’iga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.
Annustamine
Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel Täiskasvanud ja eakad Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3…4 nädala järel.
Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D vitamiini ööpäevas.
Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast. Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi Täiskasvanud ja eakad Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥ 12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l) on soovitatav ühekordne annus 4 mg zoledroonhapet.
Neerupuudulikkus Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia:
Raske neerupuudulikkusega TIH patsientidel võib ravi Zoledronic acid Accord’iga alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel kreatiniinisisaldus seerumis oli > 400 µmol/l või > 4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega < 400 µmol/l või < 4,5 mg/dl (vt lõik 4.4). Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel: Hulgimüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide ravi alustamisel zoledroonhappega tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniinikliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit. Zoledroonhapet ei soovitata kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniinikliirens on < 30 ml/min. Zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli > 265 µmol/l või > 3,0 mg/dl.
Kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniinikliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised zoledroonhappe annused (vt lõik 4.4):
Kreatiniinikliirensi algväärtus (ml/min) Zoledroonhappe soovitatav annus*
*annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Vähendatud annus tagab neerupuudulikkusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus patsientidel kreatiniinikliirensiga 75 ml/min.
Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust mõõta enne iga zoledroonhappe annuse manustamist ning kui neerupuudulikkus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:
- kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 µmol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires (< 1,4 mg/dl või < 124 µmol/l);
- kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 µmol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires (> 1,4 mg/dl või > 124 µmol/l).
Kliinilistes uuringutes jätkati ravi zoledroonhappega alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Ravi zoledroonhappega tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.
Lapsed Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis Intravenoosne. Zoledronic acid Accord 4 mg infusioonilahuse kontsentraat, lahjendatuna 100 milliliitris (vt lõik 6.6), tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti kestel.
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada madalamaid zoledroonhappe annuseid (vt alalõik „Annustamine“ ülal ja lõiku 4.4).
Juhend vähendatud annusega Zoledronic acid Accord’i lahuse valmistamiseks Võtke kontsentraadi vajalik kogus järgmiselt:
- 4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks
- 4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks
- 3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks
Zoledroonhappe lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Vajaliku annuse valmistamiseks võetud kontsentraati tuleb edasi lahjendada 100 ml steriilse 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega. Vajalik annus manustatakse ühekordse veenisisese infusioonina, mille kestus peab olema vähemalt 15 minutit. Zoledronic acid Accord’i kontsentraati ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.
Patsiendid peavad enne ja pärast zoledroonhappe manustamist olema hästi hüdreeritud.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Imetamine (vt lõik 4.6).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldine
Enne zoledroonhappe manustamist tuleb jälgida, et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.
Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.
Pärast zoledroonhapperavi alustamist tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud standardseid ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete täiendav lühiajaline manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane neerupuudulikkus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.
Zoledronic acid Accord sisaldab sama toimeainet, mis Aclasta (zoledroonhapet). Zoledronic acid Accord’iga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida Aclasta ega ühegi teise bisfosfonaadiga, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.
Neerupuudulikkus
Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga patsientidel ja neil, kelle neerufunktsioon on kahjustunud, tuleb hinnata zoledroonhapperavi võimaliku kasu ja riski vahekorda.
Luumetastaasidega patsientidel tuleks luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel arvestada, et ravitoime saabub 2…3 kuu jooksul.
Zoledroonhape võib halvendada neerufunktsiooni. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, zoledroonhappe ja teiste bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi neerukahjustuse risk on väiksem 4 mg zoledroonhappe manustamisel 15 minuti jooksul, ei ole see siiski välistatud. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni. Kreatiniini sisaldus seerumis võib tõusta patsiendil, kes on luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks saanud pikemat aega soovitatud annuses zoledroonhapet.
Enne iga zoledroonhappe annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus. Mõõduka kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele soovitatakse manustada väiksemad zoledroonhappe annused. Kui zoledroonhapperavi jooksul neerupuudulikkus süveneb, tuleb
ravi katkestada. Zoledroonhapperavi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10% algväärtusest. Ravi zoledroonhappega tuleb jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.
Arvestades kliiniliste ohutuse andmete puudumist zoledroonhappe kohta raske neerupuudulikkusega (kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus ≥ 400 µmol/l või ≥ 4,5 mg/dl TIH patsientidel ja ≥ 265 µmol/l või ≥ 3,0 mg/dl luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu ravimi kasutamisel raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirensi algväärtus < 30 ml/min) patsientidel, ei soovitata neil zoledroonhapet kasutada.
Maksapuudulikkus
Kuna kliinilisi andmeid ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on vähe, ei ole võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks nendel haigetel.
Osteonekroos
Lõualuu osteonekroos Zoledroonhappega ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes teatatud lõualuu osteonekroosist. Turuletulekujärgne kogemus ja kirjandus viitavad lõualuu osteonekroosi esinemissageduse suurenemisele sõltuvalt kasvaja liigist (kaugelearenenud rinnavähk, hulgimüeloom). Uuring näitas, et lõualuu osteonekroosi esines sagedamini müeloomipatsientidel võrreldes teiste vähiliikidega (vt lõik 5.1).
Uue bisfosfonaatide ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused, välja arvatud erakorraliste meditsiiniliste seisundite korral. Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne zoledroonhappe-ravi alustamist teha asjakohane hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu-riski hindamine. Iga patsiendi LON tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:
- Bisfosfonaadi tugevus (väga tugevate ainete korral on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja bisfosfonaadi kumulatiivne annus.
- Vähktõbi, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine.
- Kaasuvad ravid: kemoteraapia (vt lõik 4.5), angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi, kortikosteroidid.
- Hambahaigused, puudulik suuhügieen, periodondi haigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid) ja halvasti sobivad hambaproteesid anamneesis.
Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja zoledroonhappe-ravi ajal koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke.Ravi ajaltuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida zoledroonhappe manustamisele lähedasel ajal . Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Ei ole andmeid, mis lubaksid väita, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel.
Patsientidel tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Zoledroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni või kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.
Osteonekroos teistes kehapiirkondades Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali
osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.
Lisaks on teatatud osteonekroosi esinemisest paiguti teistes kehapiirkondades, sealhulgas puusa ja reieluu osteonekroosist, millest teatati peamiselt zoledroonhappe-ravi saavatel vähki põdevatel täiskasvanud patsientidel. Lihaste ja luude valu
Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks tegevatest valudest zoledroonhapet saanud patsientidel. Sellised teated ei ole olnud siiski sagedased. Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni mitme kuuni. Enamusel patsientidest on need sümptomid pärast ravi katkestamist leevendunud. Osadel neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledroonhappe või mõne teise bisfosfonaadiga.
Reieluu atüüpilised murrud
Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.
Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.
Hüpokaltseemia
Zoledroonhappega ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Teatatud on ka südame arütmiatest ja neuroloogilistest kõrvaltoimetest (sh krambid, hüpoesteesia ja tetaania), mis tekkisid sekundaarselt ägedate hüpokaltseemia juhtude tagajärjel. Teatatud on ka hospitaliseerimist vajavatest hüpokaltseemia rasketest juhtudest. Mõnedel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8). Ettevaatust nõuab zoledroonhappe manustamine koos teadaolevalt hüpokaleemiat põhjustavate ravimitega, sest sünergistliku toime tagajärjel võib tekkida tõsine hüpokaleemia (vt lõik 4.5). Mõõta tuleb seerumi kaltsiumisisaldust ning hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne zoledroonhappe-ravi alustamist. Patsiendid peavad kasutama piisavalt kaltsiumi ja vitamiin D toidulisandeid.
Zoledronic acid Accord sisaldab naatriumi
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumit (23 g) viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui aga Zoledronic acid Accord’i lahjendatakse enne manustamist tavalise soolalahusega (0,9% m/V naatriumkloriidi lahus), on sissevõetava soola kogus kõrgem.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega. Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Spetsiaalseid kliinilisi koostoimeid ei ole uuritud.
Ettevaatust nõuab bisfosfonaatide manustamine koos aminoglükosiidide, kaltsitoniini või lingudiureetikumidega, sest nende ravimite koostoime tulemusena võib seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks (vt lõik 4.4).
Ettevaatust nõuab zoledroonhappe kasutamine koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.
Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos zoledroonhappega suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.
Ettevaatust nõuab zoledroonhappe manustamine koos antiangiogeensete ravimitega, kuna patsientidel, kes on saanud neid ravimeid samaaegselt on täheldatud LON esinemissageduse suurenemist.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zoledroonhapet ei tohi kasutada raseduse ajal. Fertiilses eas naistel tuleb soovitada rasestumist vältida.
Imetamine
Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on zoledroonhape vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanaloomade ja F1 põlvkonna fertiilsusele. Tulemusena esines liialdatud farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kõrvaltoimed nagu pearinglus ja unisus võivad avaldada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, seetõttu tuleks Zoledronic acid Accord’i kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusomaduste kokkuvõte
Kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe manustamist on sageli registreeritud akuutse faasi reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia, külmavärinad ja artriit, millele järgneb liigeste turse; need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).
Zoledroonhappe kasutamisel heakskiidetud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid: neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos, akuutse faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, kodade virvendusarütmia, anafülaksia, interstitsiaalne kopsuhaigus. Iga kindlakstehtud riski esinemissagedus on esitatud tabelis 1.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, mis registreeriti 4 mg zoledroonhappe peamiselt pikemaajalise ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teadetes.
Tabel 1
Kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis vastavalt nende esinemissagedusele: väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerufunktsiooni kahjustus Zoledroonhappe manustamise korral on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Zoledroonhappe luustikuga seotud kõrvaltoimete ennetamiseks viidi kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega patsientidel läbi registreerimisuuringud. Nende uuringute ohutusandmete kokkuvõtvas analüüsis oli tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete) sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnavähk (4,3%), kopsu- ja teised soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse annuse manustamist on patsientidel registreeritud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).
Lõualuu osteonekroos Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu zoledroonhape, ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). Paljud neist patsientidest said täiendavalt kemoteraapiat ning korikosteroide ja neil esinesid lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa
arvatud osteomüeliit. Enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Kodade virvendusarütmia Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus uuriti üks kord aastas manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil 3862-st) ja 1,9% (75 patsiendil 3852- st). Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 1,3% (51 patsiendil 3862-st) ja 0,6% (22 patsiendil 3852- st). Kõnealuses uuringus täheldatud erinevust ei ole registreeritud teistes zoledroonhappe uuringutes, sealhulgas nendes, kus onkoloogiapatsientidele manustati 4 mg zoledroonhapet iga 3...4 nädala tagant. Nimetatud ühes kliinilises uuringus täheldatud kodade virvendusarütmia suurenenud esinemissageduse põhjus ei ole teada.
Akuutse faasi reaktsioon See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu, valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, artralgiat ja artriiti, millele järgneb liigeste turse . Sümptomid võivad tekkida maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infundeerimist ja reaktsiooni nimetatakse ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.
Reieluu atüüpilised murrud Toetudes turuletulekujärgsele kogemusele, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv): Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).
Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed Zoledroonhappe kasutamisel vastavalt tema kinnitatud näidustustele on täheldatud olulise riskina hüpokaltseemia teket. Nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt kirjeldatud juhtude põhjal on piisavalt tõendeid, mis toetavad seost zoledroonhapperavi, kirjeldatud hüpokaltseemia ja sekundaarselt tekkinud südame arütmiate vahel. Samuti on tõendatud seos hüpokaltseemia ning sekundaarselt tekkivate neuroloogiliste kõrvaltoimete vahel, sh krambid, hüpoesteesia ja tetaania (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Zoledroonhappe ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg suuruste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on saanud soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna täheldatud on neerufunktsiooni häireid (sh neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi. Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA08 Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. Ta on osteoklastilise luuresorptsiooni inhibiitor.
Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes, kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu formeerumisele, mineraliseerumisele ja mehhaanilistele omadustele.
Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud järgmiseid omadusi:
- In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime; valuvaigistav toime.
- In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja pro-apoptootiline toime tuumori rakkudesse; sünergistlik tsütostaatiline toime koos teiste vähivastaste ravimitega; antiadhesiivne ja -invasiivne toime.
Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja plasteebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste - LST (Skeletal Related Events - SREs) vältimises prostatavähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis vähemalt üks LST, pikendas aega esimese LST tekkimiseni keskmiselt >5 kuu võrra ning vähendas tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas – luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli väiksema tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 2.
Teises uuringus patsientidel, kellel olid soliidtuumorid (v.a. prostata- ja rinnavähk), vähendas 4 mg zoledroonhappe kasutamine oluliselt LST’de arvu ja pikendas aega esimese LST-ni > 2 kuu võrra ning vähendas LST juhtude arvu patsiendi kohta aastas. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.
Tabel 2: Kliinilise uuringu tulemuste kokkuvõte (hormoonravi saavad prostatavähi patsiendid)
Zoledroon- Platseebo Zoledroon- Platseebo Zoledroon- Platseebo Patsientide arv 214 208 214 208 214 208 Patsiente 38 49 17 25 26 33 LSTdega (%) p-väärtus 0,028 0,052 0,119 Keskmine aeg 488 321 Ei Ei Ei Ei LSTni (päevad) saabunud saabunud saabunud saabunud p-väärtus 0,009 0,020 0,055 Luustiku 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 haigestumuse tase p-väärtus 0,005 0,023 0,060 Tüsistuste riski 36 - NA NA NA NA vähenemine** (%) p-väärtus 0,002 NA NA
* sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud ** Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul NA Pole kohaldatav
Tabel 3: Kliinilise uuringu tulemuste kokkuvõte (soliidtuumoritega patsiendid, v.a. prostata- ja rinnavähk)
Patsientide arv 257 250 257 250 257 250 Patsientide hulk 39 48 16 22 29 34 LSTdega (%) p-väärtus 0,039 0,064 0,173 Keskmine aeg 236 155 Ei saabunud Ei 424 307 LST-ni (päevad) saabunud p-väärtus 0,009 0,020 0,079 Luustiku 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 haigestumuse tase
p-väärtus 0,012 0,066 0,099 Tüsistuste riski 30,7 - NA NA NA NA vähenemine** (%) p-väärtus 0,003 NA NA * sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud ** Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul NA Pole kohaldatav
Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3…4 nädala järel kaugelearenenud hulgimüeloomi ja luumetastaasidega rinnavähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et 4 mg zoledroonhapet on sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati LST ennetamisel. Tulemuste analüüsil ilmnes 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel riski vähenemine 16% võrreldes pamidronaatravi saanud patsientidega. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 4.
Tabel 4: Kliinilise uuringu tulemuste kokkuvõte (hulgimüeloomi ja rinnavähiga patsiendid)
Zoledroon- Pamidro- Zoledroon- Pamidro- Zoledroon- Pamidro- hape 4 mg naat 90 mg hape 4 mg naat 90 mg hape 4 mg naat 90 mg Patsientide arv 561 555 561 555 561 555 Patsientide hulk 48 52 37 39 19 24 LSTdega (%) p-väärtus 0,198 0,653 0,037 Keskmine aeg 376 356 Ei 714 Ei Ei LSTni (päevad) saabunud saabunud saabunud p-väärtus 0,151 0,672 0,026 Luustiku 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 haigestumuse tase
p-väärtus 0,084 0,614 0,015 Tüsistuste riski 16 - NA NA NA NA vähenemine** (%) p-väärtus 0,030 NA NA * sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud ** Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul NA Pole kohaldatav 4 mg zoledroonhappe toime hindamiseks luustikuga seotud tüsistuste (LST) suhte määrale, mille arvutamiseks LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarvu jagatuna riskiperioodiga, uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 228 patsienti, kelle rinnavähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Patsientidele manustati kas 4 mg zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.
LST määr (juhtusid isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseebogrupis 1,096. Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe grupis võrrelduna 49,6% platseebogrupis (p = 0,003). Keskmine aeg kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe grupis pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseebogrupis (p = 0,007). Erinevate juhtude analüüsis vähendas zoledroonhape LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr = 0,59, p = 0,019). Zoledroonhappega ravi saanud grupis oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI, Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe grupis püsivalt alla selle algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine.
Joonis 1. BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on
Uuring CZOL446EUS122/SWOG
Vaatlusuuringu esmane eesmärk oli hinnata lõualuu osteonekroosi kumulatiivset esinemissagedust 3. aastal zoledroonhappega ravitud luumetastaasidega vähihaigetel. Osteoklastide aktiivsuse inhibeerimisravi, teised kasvajaravid ja hambaravi teostati vastavalt kliinilisele näidustusele, et võimalikult hästi esindada akadeemilist ja kogukondlikku ravipraktikat. Hammaste läbivaatus ravi alguses oli soovitatav, kuid mitte kohustuslik.
3491 hinnatud patsiendi hulgast kinnitati 87 lõualuu osteonekroosi diagnoosiga juhtu. Kinnitatud lõualuu osteonekroosi juhtude üldine hinnanguline kumulatiivne esinemissagedus 3. aastal oli 2,8%
tsesuträävla sutuum enimksek IPB
(95% CI: 2,3...3,5%). Esinemismäärad olid 1. aastal 0,8% ja 2. aastal 2,0%. Kinnitatud lõualuu osteonekroosi esinemismäär 3. aastal oli kõrgeim müeloomipatsientidel (4,3%) ja madalaim rinnavähiga patsientidel (2,4%). Kinnitatud lõualuu osteonekroosi juhte oli statistiliselt oluliselt rohkem hulgimüeloomi patsientidel (p=0,03) kui teistel kasvajatel kombineeritult.
Kliinilste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis
Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) näidustusel on näidanud, et zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi uuringutes sobiva annuse leidmiseks tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga patsientidel osutus ravim efektiivseks annustevahemikus 1,2…2,5 mg.
4 mg zoledroonhappe efektiivsuse hindamiseks võrreldes 90 mg pamidronaadiga hinnati kahe mitmekeskuselise hüperkaltseemia uuringu tulemusi. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus normaliseerus kiiremini 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe grupis ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg zoledroonhappe grupis. Ravivastused on esitatud järgnevalt:
Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes
Zoledroonhape 4 mg 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* (n=86) Zoledroonhape 8 mg 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* (n=90) Pamidronaat 90 mg (n=99) 33,3% 63,6% 69,7% * p-väärtused võrrelduna pamidronaadiga
Keskmiselt normaliseerus seerumi kaltsiumisisaldus 4 päevaga. Keskmine aeg hüperkaltseemia taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus ≥ 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe grupis 30…40 päeva ja pamidronaadi 90 mg grupis 17 päeva (p-väärtused: 0,001 4 mg ja 0,007 8 mg kohta). Zoledroonhappe erinevate annustega ravitud gruppide vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust.
69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile (zoledroonhape 4 mg, 8 mg või pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Neist umbes 52% reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrrelduna 4 mg annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõigile patsientidele 8 mg annus. Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).
Lapsed
Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1-17 aastaste pediaatriliste patsientide ravis Intravenoosse zoledroonhappe tõhusust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi) 1-17 aastaste pediaatriliste patsientide ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravigrupis oli vastavalt 74 ja 76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele järgnes 4-9 nädalane skriiningperiood, mille jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat D-vitamiini ja kaltsiumilisandit. Kliinilise programmi raames manustati 1-< 3 aastastele patsientidele 0,025 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,35 mg) iga 3 kuu tagant ja 3-17 aastastele patsientidele 0,05 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,83 mg) iga 3 kuu tagant. Viidi läbi jätku-uuring, et hinnata zolderoonhappe üks kord ja kaks korda aastas manustamise pikaajalist üldist ja renaalset ohutust 12-kuulise jätkuravi perioodi jooksul lastel, kes olid põhiuuringu raames saanud ühe aasta vältel ravi zoledroonhappe või pamidronaadiga.
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusest (LMT) pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud LMT-le olid sarnased, aga uuringu kavand ei olnud piisavalt tugev, et kindlaks teha zoledroonhappe samaväärset efektiivsust. Eelkõige puudusid selged tõendid efektiivsuse kohta luumurdude või valu korral. Alajäsemete pikkade luude murde kirjeldati ligikaudu 24% (reieluu) ja 14% (sääreluu) zoledroonhappega ravitud patsientidel vs 12% ja 5% pamidronaadiga ravitud patsientidel, kellel on raskekujuline osteogenesis imperfecta, hoolimata haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, aga üldine luumurdude esinemissagedus oli võrreldav zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientidega: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurruriski tõlgendamist raskendab asjaolu, et raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga patsientidel esineb luumurde sageli haigusprotsessist tingituna. Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased kaugelearenenud pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). tabelis 6 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi.
Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed (uuringud H2202/H2202E1)1
Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu Südame häired Sage: Tahhükardia Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Nasofarüngiit Seedetrakti häired Väga sage: Oksendamine, iiveldus Sage: Kõhuvalu
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: Valu jäsemetes, liigesevalu, lihas-skeleti valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Palavik, väsimus Sage: Ägeda faasi reaktsioon, valu Uuringud Väga sage: Hüpokaltseemia Sage: Hüpofosfateemia 1 Kõrvaltoimed esinemissagedusega < 5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidatud, et need juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe ohutusandmetega (vt lõik 4.8).
Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhapet sisaldava võrdlusravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile. Tulemused ei sõltunud annusest.
Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele < 10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul < 1% maksimaalsest kontsentratsioonist. Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.
Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t 0,24 tundi ja t 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas poolväärtusajaga t 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud ½γ zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39±16% manustatud annusest, ülejäänud seondub luukoega. Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga. Kogukliirens on 5,04 ± 2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%, kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks. Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad. Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia ja maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning loomkatsetes eritub sapiga vaid < 3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.
Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75 ± 33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84 ± 29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerupuudulikkus) või 50 ml/min (mõõdukas neerupuudulikkus), oli prognoositavalt zoledroonhappe kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel.
In vitro uuringutes on zoledroonhape näidanud vähest seondumist inimese vere rakuliste komponentidega, keskmise vere/plasma kontsentratsioonisuhtega 0,59 kontsentratsioonivahemikus 30 ng/ml kuni 5000 ng/ml. Plasmavalkudega seondumine on väike, seondumata osa on 60% 2 ng/ml juures kuni 77% 2000 ng/ml juures
Eripopulatsioonid
Pediaatrilised patsiendid Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et 3-17 aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Äge toksilisus
Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.
Subkrooniline ja krooniline toksilisus
Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused 0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel 52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.
Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.
Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad. Kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.
Reproduktiivne toksilisus
Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses ≥ 0,2 mg/kg. Kuigi küülikutel ei täheldatud teratogeensust ja lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale. Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.
Mutageensus ja kartsinogeensus
Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mannitool (E421) Naatriumtsitraat Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobimatuse vältimiseks Zoledronic acid Accord’i kontsentraat tuleb lahjendada 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega või 5% glükoosilahusega.
Seda ravimit ei või segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.
6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni vältel säilitamisel temperatuuril 2 °C...8 °C.
Kasutamine pärast lahjendamist: Mikrobioloogilise puhtuse tagamiseks tuleb ravimit kasutada kohe. Kui infusioonilahus ei ole koheselt kasutatud, siis kasutusaegade ja -tingimuste täitmise eest vastutab kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Manustamiskõlblikuks lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistvast tsükloolefiinkopolümeerist valmistatud 5 ml viaal klorobutüülkummist punnkorgi ja pealt äratõmmatava alumiiniumkorgiga.
Pakend sisaldab 1, 4 või 10 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Enne manustamist tuleb ühest viaalist 5 ml kontsentraati või nõutavas koguses väljatõmmatud kontsentraati lahjendada 100 ml kaltsiumit mittesisaldava infusioonilahusega (0,9% naatriumkloriidi süstelahusega või 5% glükoosilahusega).
Lisainfo Zoledronic acid Accord’i käsitsemise kohta, sealhulgas juhend vähendatud annuste ettevalmistamiseks, on esitatud lõigus 4.2.
Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud.
Tervishoiutöötajatel soovitatakse kasutamata Zoledronic acid Accord’i lahust mitte kallata kanalisatsioonisüsteemi.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/834/001 EU/1/13/834/002 EU/1/13/834/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.01.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poola
Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Kreeka
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel.
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Riski minimeerimise lisameetmed Müügiloa hoidja peab tagama, et patsientidel on olemas lõualuu osteonekroosi meeldetuletuskaart.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KOKKUVOLDITAV KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zoledronic acid Accord 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat Zoledroonhape
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).
3. ABIAINED
Abiained: mannitool (E421), naatriumtsitraati ja süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal 4 viaali 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist. Ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kasutada koheselt pärast lahjendamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/13/834/001-1 viaal EU/1/13/834/002-4 viaal EU/1/13/834/003-10 viaal
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETIL OLEVAD ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Zoledronic acid Accord 4 mg/5 ml steriilne kontsentraat Zoledroonhape i.v. kasutamiseks pärast lahjendamist