Zavedos - süste-/infusioonilahus (1mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zavedos, 1 mg/ml süste-/infusioonilahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süste-/infusioonilahust sisaldab 1 mg idarubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Idarubicinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus

Selge, oranžikaspunane, säilitusaine- ja osakestevaba vesilahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Täiskasvanud

Ägeda mittelümfoblastse leukeemia ravi, remissiooni indutseerimine eelnevalt ravimata patsientidel ja remissiooni indutseerimine retsidiveerunud või ravile halvasti alluva haigusega patsientidel.

Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi teise valiku ravimina.

Lapsed

Ägeda mittelümfoblastse leukeemia esmavaliku ravi kombinatsioonis tsütarabiiniga remissiooni indutseerimiseks.

Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi teise valiku ravimina.

Annustamine ja manustamisviis

Annused arvestatakse tavaliselt välja keha pindala (mg/m) põhjal.

Täiskasvanud

Äge mittelümfoblastne leukeemia:

1. Soovitatavaks annustamisskeemiks on 12 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul, kombineeritult tsütarabiiniga. Idarubitsiinvesinikkloriidi võib manustada nii monoteraapiana kui ka kombineeritud skeemides annuses 8 mg/m2 ööpäevas, 5 päeva jooksul.

Äge lümfoblastne leukeemia:

Soovituslik monoteraapia annus on 12 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul.

Lapsed

Äge mittelümfoblastne leukeemia:

Soovitatav annus on 10…12 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul, kombineeritult tsütarabiiniga.

Äge lümfoblastne leukeemia:

Soovituslik monoteraapia annus on 10 mg/m2 ööpäevas 3 päeva jooksul.

Kõikide annustamisskeemide korral tuleb arvesse võtta patsiendi hematoloogilist seisundit ning juhul, kui neis kasutatakse seda ravimit kombineeritult teiste tsütotoksiliste preparaatidega, ka teiste preparaatide annuseid.

Maksa- või neerukahjustus

Kuigi piiratud olemasolevate andmete tõttu maksa- ja/või neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused, tuleb siiski kaaluda annuse vähendamist, kui seerumi bilirubiini- ja/või kreatiniinisisaldus on üle 2,0 milligrammprotsendi (vt lõik 4.4).

Idarubitsiinvesinikkloriidi ei tohi manustada raske maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Idarubitsiinvesinikkloriidi süste-/infusioonilahust tuleb manustada ainult intravenoosselt. Ravimit tuleb aeglaselt manustada 5…10 minuti jooksul vabalt voolava 0,9% naatriumkloriidi või 5% dekstroosi intravenoosse infusioonina. Ekstravasatsiooniriski tõttu ei ole otsene süstimine soovitatav, sest see võib tekkida isegi vere rahuldava tagasivoolu korral süstlasse nõelaga aspireerimisel (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi käsitsemisjuhiseid vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Idarubitsiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

•ülitundlikkus idarubitsiinvesinikkloriidi, teiste antratsükliinide või antratseendioonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

•raske maksakahjustus;

•raske neerukahjustus;

•raske kardiomüopaatia;

•hiljutine müokardiinfarkt;

•rasked südame rütmihäired;

•püsiv müelosupressioon;

•varasem ravi idarubitsiinvesinikkloriidi ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4);

•ravi ajal tuleb imetamine katkestada (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Idarubitsiini tohib kasutada üksnes tsütotoksilise kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all. See võimaldab haiguse ja/või ravi tagajärjel tekkivaid raskeid tüsistusi (nt verejookse, vohavaid infektsioone) kohe ja tõhusalt ravida.

Enne ravi alustamist idarubitsiinvesinikkloriidiga peavad patsiendid olema paranenud varasema tsütotoksilise ravi võimalikest ägedatest toksilistest toimetest (näiteks stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Südamefunktsioon

Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnevaks ohuks, mis võib ilmneda varaste (st ägedate) või hilisemate (st edasilükatud) sündmustena.

Varased (st ägedad) sündmused:

Idarubitsiini kasutamisel tekkiva varase kardiotoksilisuse peamisteks väljendusteks on siinustahhükardia ja/või elektrokardiogrammi (EKG) muutused, näiteks mittespetsiifilised ST-T

segmendi muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat, bradükardiat ning atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu blokaadi. Nimetatud toimed ei viita tavaliselt hilise kardiotoksilisuse tekkevõimalusele, on harva kliiniliselt olulise tähendusega ja ei ole üldiselt idarubitsiinravi katkestamise põhjuseks.

Hilised (st edasilükatud) sündmused:

Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või 2…3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilise toksilisuse juhtudest, mis on tekkinud isegi kuid kuni aastaid pärast ravi lõppu. Hiline kardiomüopaatia ilmneb tavaliselt südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF, Left ventricular ejection fraction) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse (CHF, Congestive heart failure) sümptomite või nähtudena, näiteks düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia, hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm. On kirjeldatud ka selliseid alaägedaid kardiotoksilisuse väljendusi nagu perikardiit/müokardiit. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide poolt põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskemaks avaldumisvormiks ja on ravimi kumulatiivset annust limiteerivaks toksilisuse väljenduseks.

1. Idarubitsiinvesinikkloriidi maksimaalset kumulatiivset annust veenisisesel või suukaudsel manustamisel ei ole määratletud. Samas täheldati idarubitsiini poolt põhjustatud kardiomüopaatiat 5%- l patsientidest, kellele manustati veenisiseselt kumulatiivseid annuseid 150...290 mg/m2 kehapinna kohta. Olemasolevatele andmetele toetudes võib väita, et idarubitsiinvesinikkloriidi suukaudsel manustamisel kumulatiivses annuses kuni 400 mg/m2 kehapinna kohta on kardiotoksilisuse tekke tõenäolisus väike.

Enne ravi alustamist idarubitsiiniga ja perioodiliselt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada raske südametalitluse häire tekkeriski. Antud riski saab vähendada südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega kogu raviperioodi vältel ja idarubitsiinravi kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel. Sobivateks kvantitatiivseteks meetoditeks südametalitluse (südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni - LVEF) korduvateks hindamisteks on mitmekanaliline radionukliidangiograafia (MUGA, Multiple gated acquisition bloodpool imaging) skaneerimine või ehhokardiograafia (EHHO). Enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia lähtetasandi südamefunktsiooni hindamine EKG ja MUGA skaneerimise või ehhokardiograafia abil, seda eelkõige patsientidel, kellel esinevad suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktorid. Südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) hindamist MUGA skaneerimise või ehhokardiograafia abil tuleb teha korduvalt, eriti suuremate antratsükliinide kumulatiivsete annuste korral. Patsiendi jälgimiseks tuleb ravi ajal eelistatavalt kasutada ühte ja sama meetodit.

Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on äge või krooniline südame veresoonkonna haigus, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinidega või antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas idarubitsiini, ei tohi manustada koos teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28…38 päeva ja see võib püsida vereringes veel kuni 27 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 27 nädala vältel pärast trastusumabi kasutamise lõpetamist. Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitav hoolikalt jälgida patsiendi südametalitlust.

Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad idarubitsiini suurtes kumulatiivsetes annustes või kellel esineb mõni riskifaktor. Samas võib kardiotoksilisus areneda ka idarubitsiini väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel koos või ilma riskifaktorite esinemiseta.

Imikutel ja lastel on suurenenud tundlikkus antratsükliinist põhjustatud kardiotoksilisuse suhtes ning seetõttu on vajalik pikema aja vältel korrapäraselt jälgida südame talitlust.

On tõenäoline, et idarubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus

Idarubitsiinil on tugev luuüdi pärssiv toime. Kõigil patsientidel, kellele manustatakse terapeutilistes annuses idarubitsiini, tekib väljendunud müelosupressioon. Enne ravi alustamist idarubitsiiniga ja iga ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere valgeliblede eri vormide sisaldust. Idarubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamiseks väljenduseks on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on kõige sagedasemaks idarubitsiini annust piiravaks akuutse toksilisuse nähuks. Leukopeenia ja neutropeenia on tavaliselt rasked, lisaks võivad esineda ka trombotsütopeenia ja aneemia. Neutrofiilide ja trombotsüütide arv saavutab minimaalväärtuse tavaliselt 10…14 päeva pärast idarubitsiini manustamist, kolmandal manustamisjärgsel nädalal on rakkude normaalne arv juba üldreeglina taastunud. Raske müelosupressiooni faasis on täheldatud infektsioonidest ja/või verejooksudest tingitud surmajuhtumeid. Raske müelosupressiooni kliiniliseks väljenduseks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm. Febriilse neutropeenia tekkimisel soovitatakse intravenoosset antibiootikumravi.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinidega, sealhulgas idarubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat, seda nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma selleta. Sekundaarset leukeemiat on täheldatud sagedamini juhtudel, kui antratsükliine on kasutatud samaaegselt koos DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ainetega, kui patsiendid on varasemalt saanud korduvalt ravi tsütotoksiliste ravimitega või kui on kasutatud suuri antratsükliinide annuseid. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1…3-aastane latentsusperiood.

Gastrointestinaalsed toimed

Idarubitsiinil on oksendamist esilekutsuv (emeetiline) toime. Mukosiit (enamasti stomatiit, harvemini ösofagiit) tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi manustamist, rasketel juhtudel võib see mõne päeva jooksul progresseeruda limaskesta haavandumisteni. Enamik patsiente paraneb mukosiidist kolmandaks ravinädalaks.

Harvadel juhtudel on ägeda leukeemiaga patsientidel või patsientidel, kellel on anamneesis mõni teine haigus, või patsientidel, kes olid saanud ravimeid, mis teadaolevalt võivad põhjustada gastrointestinaalseid komplikatsioone ja kes on saanud suukaudselt idarubitsiini, täheldatud selliseid raskeid seedetraktiga seotud tüsistusi nagu perforatsioon või verejooks. Ägedas faasis seedetrakti haigusega patsientidel, kellel on kõrgenenud risk verejooksu ja/või perforatsiooni tekkeks, tuleb hoolikalt kaaluda idarubitsiinravist oodatavat kasu ja sellest tuleneda võivate ohtude vahekorda.

Maksa- ja/või neerukahjustus

Et maksa- ja/või neerukahjustus võib mõjutada idarubitsiini farmakokineetikat, tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal hinnata konventsionaalsete kliinilis-laboratoorsete analüüside abil maksa- ja neerutalitlust (kasutades vastavate indikaatoritena seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisaldust). Paljudes III faasi kliinilistes uuringutes oli idarubitsiini manustamise vastunäidustus bilirubiini- ja/või kreatiniinisisaldus seerumis üle 2,0 milligrammprotsendi. Teiste antratsükliinide puhul vähendatakse ravimi annust tavaliselt 50% võrra, kui seerumi bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,2…2,0 milligrammprotsenti (vt lõik 4.2).

Süstekoha infektsiooni toimed

Idarubitsiini manustamisel liiga väikesesse veeni või korduval manustamisel ühte ja samasse veeni võib tekkida fleboskleroos. Süstekoha flebiidi/tromboflebiidi riski on võimalik vähendada, kui järgitakse soovitatavaid intravenoosse manustamise juhiseid (vaata lõik 4.2).

Ekstravasatsioon

Idarubitsiini ekstravasatsioon intravenoosse manustamise ajal võib põhjustada lokaalset valu, raskeid koekahjustusi (vesikulatsioon, väljendunud tselluliit) ja nekroosi. Kui idarubitsiini intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi manustamine viivitamatult katkestada.

Ekstravasatsiooni korral võib koekahjustuse ärahoidmiseks või vähendamiseks manustada deksrasoksaani.

Tuumori lüüsi sündroom

Idarubitsiin võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu, mis kaasneb ravimi poolt esile kutsutud kasvajaliste rakkude kiire lüüsumisega (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat. Ravi alguses tuleb kontrollida vereplasma kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumi-, fosfaatide- ja kreatiniinitaset. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine, et ära hoida hüperurikeemiat, võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke komplikatsioone.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

Elusvaktsiinide (sh nõrgestatud) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh idarubitsiiniga nõrgenenud immuunsusega patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone. Idarubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Reproduktiivsüsteem

Idarubitsiinvesinikkloriidiga ravitavatel meestel soovitatakse ravi ajal kasutada kontratseptsiooni vahendeid. Vajaduse ja võimaluse korral tuleb otsida teavet sperma säilitamise kohta ravist põhjustatud pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu (vt lõik 4.6).

Muud toimed

Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka idarubitsiini kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuarteri trombembooliat.

Ravim võib 1…2 päevaks pärast manustamist anda uriinile punaka värvuse ja sellest asjaolust tuleb patsiente teavitada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Idarubitsiin on tugev müelosupressant ja võib eeldada, et kombineerimine teiste kemoteraapia ravirežiimidega, milles kasutatakse teisi sama toimemehhanismiga ravimeid, võib põhjustada aditiivseid müelosupressiivseid toimeid (vt lõik 4.4). Idarubitsiini kasutamisel kombinatsioonis teiste teadaolevalt kardiotoksiliste ravimitega ja südamesse toimivate ravimitega (näiteks kaltsiumikanali blokaatorid) tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni.

Samaaegselt kasutatavate ravimite poolt põhjustatud muutused maksa – ja neerufunktsioonis võivad mõjutada idarubitsiini metabolismi, farmakokineetikat ja terapeutilist efektiivsust ja/või toksilisust (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt koos idarubitsiiniga kasutatakse kiiritusravi või kui patsient on saanud kiiritusravi 2…3 nädalat enne ravi idarubitsiiniga, võib avalduda aditiivne müelosuprerssiivne toime.

Samaaegne manustamine koos nõrgestatud elusvaktsiinidega (näiteks kollapalaviku vaktsiin) ei ole surmaga lõppeda võiva süsteemse haiguse ohu tõttu soovitatav. See risk on suurem isikutel, kes on juba immunosupresseeritud nende põhihaiguse tulemusel. Võimaluse korral tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiini.

Suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste ravimite samaaegsel kasutamisel on soovitatav sagedamini kontrollida INR-i (rahvusvaheline standardsuhe) väärtust, sest koostoime võimalust antud ravimite vahel ei saa välistada.

Tsüklosporiin A:

Tsüklosporiin A samaaegne manustamine ainsa keemilise sensibiliseeriva ainena ägeda leukeemiaga patsientidele suurendas oluliselt idarubitsiini (1,78 korda) ja idarubitsinooli (2,46 korda) kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole teada. Mõnedel patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Idarubitsiini lahust ei tohi teiste ravimitega segada. Lahus ei tohi kokku puutuda ükskõik millise teise leeliselise reaktsiooniga lahusega, sest see põhjustab ravimi lagunemist. Idarubitsiini lahust ei tohi segada hepariiniga, tingituna keemilisest sobimatusest kahe aine vahel. See võib viia väljasadenemisele.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Idarubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidide kromosomaalseid kahjustusi. Seetõttu peavad idarubitsiinravi saavad meespatsiendid kasutama mõnda tõhusat kontratseptsiooni vahendit kuni kolm kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Rasedus

Idarubitsiini embrüotoksiline toime on leidnud kinnitust nii in vitro kui ka in vivo uuringutes. Rasedate naistega ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal mitte rasestuda ja kasutada ravi ajal vastavaid arsti poolt soovitatud kontratseptiivseid meetmeid. Idarubitsiini võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele. Patsienti tuleb enne ravi alustamist teavitada võimalikust ohust lootele. Patsientidele, kes soovivad pärast ravi lõpetamist lapsi saada, tuleb vajaduse ja võimaluse korral esmalt soovitada geneetikaalast nõustamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas idarubitsiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ravi ajal idarubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi last rinnapiimaga toita.

Toime reaktsioonikiirusele

Idarubitsiini toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

Kõrvaltoimed

Idarubitsiini kasutamisel on esinenud järgnevaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Mittespetsiifilised ST-segmendi muutused ** Kaasuvaid nähte ja sümptomeid vt lõik 4.4

† Sealhulgas raske enterokoliit või neutropeeniline enterokoliit koos sooleperforatsiooniga

‡ „Kiirituse taastumise reaktsioon" § Antud tüsistus võib olla tõsine

Vereloomesüsteem

Väljendunud müelosupressioon on idarubitsiinravi kõige raskemaks kõrvaltoimeks. Samas on see vajalik leukeemiliste rakkude hävitamiseks (vt lõik 4.4).

Kardiotoksilisus

Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskemaks avaldumisvormiks ja on ravimi kumulatiivset annust piirava toksilisuse väljenduseks (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakt:

Stomatiit ja rasketel juhtudel limaskestade haavandumine, rohkest oksendamisest tingitud vedelikukaotus ning kõhulahtisus; käärsoole perforatsiooni oht jne.

Manustamiskoha reaktsioonid:

Flebiit/tromboflebiit ja lõigus 4.2 käsitletud ennetusmeetodid; soovimatud paravenoossed infiltraadid võivad põhjustada valu, raske tselluliidi ja koenekroosi.

Teised kõrvaltoimed: hüperurikeemia:

Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke komplikatsioone võib aidata vähendada sümptomite ennetus hüdreerimisega, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline ravi allopurinooliga.

Lapsed

Lastel ja täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed on sarnased, v.a see, et lapsed on tundlikumad antratsükliinist põhjustatud kardiotoksilisuse suhtes (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Idarubitsiini väga suured annused võivad 24 tunni jooksul põhjustada ägeda müokardi toksilisuse ja ühe kuni kahe nädala jooksul raske müelosupressiooni. Sellisel juhul tuleb kasutada patsiendi seisundit toetavat ravi, võttes arvesse ka vereülekande tegemist ning patsiendi põetamist isolaatoris.

Hilist südamepuudulikkust on antratsükliinide kasutamisel täheldatud kuni mitu kuud pärast üleannustamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning kui neil tekib mõni südamepuudulikkuse sümptom, tuleb rakendada ravimist vastavalt tavalistele põhimõtetele.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja nende sarnased ained, ATC kood: L01DB06

Idarubitsiin on daunorubitsiini muudetud DNA struktuuriga analoog, mis inhibeerib nukleiinhapete sünteesi ja ühineb ensüümi topoisomeraas II-ga.

Metoksürühma puudumine antratsükliini struktuuri 4. positsioonis annab ühendile tugeva lipofiilsuse, mis tagab kiirema omastamise rakkude poolt võrreldes doksorubitsiini ja daunorubitsiiniga.

On näidatud, et idarubitsiinil on võrreldes daunorubitsiiniga tugevam toime ning see on tõhus hiirte leukeemia ning hiirte ja rottide lümfoomide ravis, nii intravenoossel kui ka suukaudsel manustamisel. Inimese ja hiire antratsükliinresistentsete rakkude in vitro uuringud on näidanud idarubitsiini väiksemat ristresistentsust võrreldes doksorubitsiini ja daunorubitsiiniga. Kardiotoksilisuse uuringud katseloomadel on näidanud, et idarubitsiinil on parem terapeutiline näitaja kui daunorubitsiinil või doksorubitsiinil. Põhilisel metaboliidil idarubitsinoolil on in vitro ja in vivo eksperimentaalsetes mudelites kasvajavastane toime. Rottidele mõjub idarubitsinool manustatuna lähteravimiga sarnastes annustes selgelt vähem kardiotoksiliselt.

Farmakokineetilised omadused

1. Täiskasvanutel imendus idarubitsiin pärast suukaudset manustamist annuses 10…60 mg/m2 kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon oli 4…12,65 ng/ml 1…4 tundi pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg oli 12,7 ± 6,0 tundi (keskmine ± SD). Pärast idarubitsiini intravenoosset manustamist täiskasvanutele oli terminaalne poolväärtusaeg 13,9 ± 5,9 tundi, mis on sarnane suukaudse manustamise puhul täheldatuga.

Pärast idarubitsiini intravenoosset manustamist on enamuses aktiivne metaboliit idarubitsinool, mille eliminatsioon toimub oluliselt aeglasemalt (plasma poolväärtusaeg 41…69 tundi). Idarubitsiin eritub sapiga ning uriiniga, suuremas osas idarubitsinoolina.

Ravimi kontsentratsiooniuuringud leukeemiat põdevate patsientide rakkudel (tuumaga vere- ja luuüdi rakud) on näidanud, et maksimaalne idarubitsiini kontsentratsioon saavutatakse mõni minut pärast intravenoosset manustamist.

Idarubitsiini ja idarubitsinooli kontsentratsioon tuumaga vererakkudes ja luuüdi rakkudes ületavad plasmakontsentratsiooni üle saja korra.

Idarubitsiini kadumise aeg rakkudest ja vereplasmast on peaaegu võrreldav terminaalse poolväärtusajaga (umbes 15 tundi). Idarubitsiini terminaalne poolväärtusaeg rakkudes on umbes 72 tundi.

Lapsed

1. Farmakokineetiliste mõõtmiste põhjal, mis tehti 7 lapsel, kellele manustati 3 päeva vältel idarubitsiinvesinikkloriidi intravenoosselt annustes 15…40 mg/m, oli idarubitsiini poolväärtusaja mediaan 8,5 tundi (vahemik: 3,6…26,4 tundi). Aktiivne metaboliit idarubitsinool kuhjus 3 ravipäeva jooksul ja selle poolväärtusaja mediaan oli 43,7 tundi (vahemik: 27,8…131 tundi). Teises uuringus tehtud farmakokineetiliste mõõtmiste põhjal, mis teostati 15 lapsel, kellele manustati 3 päeva vältel idarubitsiinvesinikkloriidi suukaudselt annustes 30…50 mg/m, oli idarubitsiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 10,6 ng/ml (vahemik 2,7…16,7 ng/ml 40 mg/m2 annuse puhul). Idarubitsiini terminaalse poolväärtusaja mediaan oli 9,2 tundi (vahemik: 6,4…25,5 tundi). 3 ravipäeva jooksul täheldati idarubitsinooli märkimisväärset kuhjumist. Intravenoosselt manustatud idarubitsiini mõõdetud terminaalne poolväärtusaeg oli võrreldav lastel pärast suukaudset manustamist mõõdetud väärtusega.

Kuna suukaudselt manustatud idarubitsiinvesinikkloriidi CMAX on nii lastel kui ka täiskasvanutel sarnane, ei erine ilmselt ka imendumise kineetika täiskasvanutel ja lastel.

Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral erinesid lastel ja täiskasvanutel idarubitsiinvesinikkloriidi eritumise poolväärtusajad.

1. Täiskasvanutel mõõdetud idarubitsiini kogu organismi kliirens 30…107,9 l/h/m2 oli suurem kui lastel mõõdetud 18…33 l/h/m. Kuigi idarubitsiini jaotusruumala on nii täiskasvanutel kui ka lastel väga suur, mis viitab olulisel määral seondumisele kudedega, ei ole laste selgelt väiksem jaotusruumala piisav põhjendus, miks neil on võrreldes täiskasvanutega lühem eritumise poolväärtusaeg ja väiksem kogu organismi kliirens.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja neerukahjustus

Idarubitsiini farmakokineetikat maksa- ja/või neerukahjustusega patsientide puhul ei ole täielikult uuritud. Võib eeldada, et keskmise ja raske maksapuudulikkusega patsientidel on idarubitsiini metabolism aeglustunud ja plasmakontsentratsioonid suuremad. Idarubitsiini farmakokineetikat võib mõjutada ka neerukahjustus. Seetõttu tuleb kaaluda maksa- ja/või neerukahjustusega patsientide annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Idarubitsiin on vastunäidustatud raske maksa- ja/või neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Prekliinilised ohutusandmed

Enamikus in vitro või in vivo uuringutes on idarubitsiin osutunud genotoksiliseks. Intravenoosselt manustatud idarubitsiin oli rottide puhul kartsinogeenne, toksiline reproduktiivorganitele ning embrüotoksiline ja teratogeenne. Rottidele, kellele manustati peri- ja postnataalses perioodis intravenoosselt idarubitsiini, ei avaldanud annused kuni 0,2 mg/kg päevas märkimisväärset mõju ei emasloomale ega poegadele. Ei ole teada, kas ühend eritub rinnapiima. Intravenoosselt manustatud

idarubitsiin mõjus rottidele kartsinogeenselt, samamoodi nagu teised antratsükliinid ja tsütotoksilised ravimid. Koertega tehtud ohutuskatsete andmete alusel põhjustas ravimi ekstravasatsioon koenekroosi.

1. Intravenoosse idarubitsiinvesinikkloriidi LD50 (keskmine väärtus) oli hiirtel 4,4 mg/kg, rottidel 2,9 mg/kg ja koertel umbes 1,0 mg/kg. Pärast üksikannuse manustamist on peamisteks märklaudadeks hemolümfopoeetiline süsteem ja koertel eriti seedetrakt.

Pärast korduvat idarubitsiini intravenoosset manustamist uuriti toksilisi toimeid rottidele ja koertele. Enne nimetatud loomaliikide puhul olid intravenoosselt manustatud idarubitsiini peamised märklauad hemolümfopoeetiline süsteem, seedetrakt, neer, maks ning nais- ja meessuguorganid.

Mis puutub südamesse, siis alaägedate ja kardiotoksilisuse uuringute andmetel ilmnes intravenoosse idarubitsiini puhul kerge kuni keskmine kardiotoksiline toime ainult letaalsete annuste manustamisel, samal ajal kui doksorubitsiinil ja daunorubitsiinil ilmnes selgelt väljendunud müokardi kahjustus juba mitteletaalsete annuste manustamisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Glütserool

Vesinikkloriidhape

Süstevesi

Sobimatus

Idarubitsiini ei tohi teiste ravimitega segada. Lahus ei tohi kokku puutuda mitte mingisuguse teise aluselise reaktsiooniga lahusega, sest see põhjustab ravimi lagunemist. Idarubitsiini lahust ei tohi segada hepariiniga, sest need ained on keemiliselt sobimatud ning võib viia väljasadenemisele.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist:

Zavedos on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu kasutamata lahus tuleb hävitada. Idarubitsiinvesinikkloriidi süstelahus ja sellest valmistatud infusioonilahus ei sisalda antimikroobseid aineid. Seetõttu on soovitatav, et mikrobioloogiliste riskide vähendamiseks viidaks edasine lahustamine läbi vahetult enne kasutamist ja infusiooni alustataks pärast lahuse ettevalmistamist niipea kui võimalik. Infusioon tuleb lõpetada 24 tunni jooksul pärast lahuse valmistamist ja ülejääk hävitada.

Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid:

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml, 10 ml või 20 ml polüpropüleenist viaalid koos silikoniseeritud halobutüülkummist korgiga. Kork on kaetud alumiiniumist kattega, millel on läbipaistmatu värviline plastist äratõmmatav kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Idarubitsiini toksilistest omadustest tulenevalt tuleb selle käsitsemisel järgida allpool toodud ettevaatusabinõusid:

MÜÜGILOA HOIDJA

• Personali tuleb harjutada, et nad saavutaksid hea tehnika lahuste valmistamisel ja nendega ümberkäimisel.
• Rasedad ei tohi selle preparaadiga töötada.
• Idarubitsiiniga töötav personal peab kandma kaitserõivastust: kaitseprille, kitlit ja hävitatavaid kindaid ja maske.
• Lahuse valmistamiseks peab olema loodud spetsiaalne töökoht (soovitavalt vertikaalse laminaarse õhuvoolu tingimustes). Töökoha pind peab olema kaetud hävitatava plastikkatte ning absorbeeriva paberiga.
• Kõik lahuse valmistamisel, manustamisel ning puhastamisel kasutatud töövahendid, kaasa arvatud kindad, tuleb asetada hävitatavatesse ohtlike jäätmete kottidesse, et need tuhastataks kõrgel temperatuuril.
• Lahuse väljaloksumisel või lekkimisel tuleb koheselt kasutada lahjendatud naatriumhüpokloriti lahust (1% vaba kloori), eelistatult leotades ning seejärel loputada piirkond veega.
• Kõik puhastusvahendid tuleb vastavalt eelpool toodud juhistele hävitada.
• Lahuse juhuslikul sattumisel nahale või silma tuleb vastavat piirkonda loputada rohke vee või vee ja seebi või naatriumbikarbonaadi lahusega ja pöörduda arsti poole.
• Silma(desse) sattumisel hoidke silmalaug avatuna ja loputage silma rohke veega vähemalt 15 minuti jooksul. Seejärel võtke ühendust arstiga.
• Pärast kinnaste eemaldamist peske alati käsi.
• Allesjäänud lahus tuleb hävitada ohutul viisil.
• Preparaadi pikaajaline kokkupuude mõne leeliselise pHga lahusega ei ole soovitatav, kuna see võib põhjustada ravimi omaduste halvenemist.
• Zavedosi ei tohi segada hepariiniga, kuna see võib viia väljasadenemisele. Samuti ei ole soovitav seda ravimit segada teiste ravimitega.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgia

MÜÜGILOA NUMBRID

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2018