Ribavirin Mylan

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ribavirin Mylan 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg ribaviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks kõvakapsel sisaldab 15 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge matt põhiosa, millele on pressitud roheline jäljend „riba/200” ja valge matt korgiosa, millele on

pressitud roheline jäljend „riba/200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ribavirin Mylan on näidustatud kroonilise C-hepatiidi ainult kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

(täiskasvanutel, lastel (3-aastastel ja vanematel) ning noorukitel). Ribaviriini ei tohi kasutada

monoravina.

Ribaviriini ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole

teada.

Selle ravimi määramist puudutava konkreetse teabe kohta vt alfa-2b-interferooni ravimi omaduste

kokkuvõtet.

Eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid. Ribavirin Mylan on näidustatud kombinatsioonravis koos alfa-2binterferooniga

kroonilise C-hepatiidi kõikide tüüpide, v.a 1. genotüübi, raviks täiskasvanutel, keda ei

ole eelnevalt ravitud, kui neil ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni, esineb seerumi

alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine ja kui HCV-RNA on seerumis positiivne (vt

lõik 4.4).

Lapsed ning noorukid. Ribavirin Mylan on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonravis koos alfa-

2b-interferooniga kroonilise C-hepatiidi kõikide tüüpide, v.a 1. genotüübi, raviks eelnevalt ravimata 3-

aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui neil ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui

seerumi HCV-RNA on positiivne. Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanuks saamiseni,

on oluline silmas pidada, et kombinatsioonravi põhjustas kasvu pärssimist. Kasvu pärssimise

pöörduvus ei ole kindel. Otsus ravi alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).

Eelnevalt ebaõnnestunult ravi saanud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid. Ribavirin Mylan on näidustatud kombinatsioonravis koos alfa-2binterferooniga

kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt reageerinud

alfainterferooni monoravile (ravi lõpus seerumi ALAT-i aktiivsus normaliseerunud), kuid haigus on

uuesti retsidiveerunud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused kroonilise C-hepatiidi ravis.

Ribavirin Mylanit tuleb kasutada kombinatsioonravis alfa-2b-interferooniga.

Selle ravimi väljakirjutamise alase teabe leiate ka alfa-2b-interferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annustamine

Ribavirin Mylani kõvakapslite annus sõltub patsiendi kehakaalust (tabel 1). Ribaviriini kapsleid tuleb

manustada suukaudselt iga päev koos toiduga kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

Täiskasvanud patsiendid

Ribavirin Mylanit tuleb kasutada kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga (3 miljonit rahvusvahelist

toimeühikut [MRÜ] 3 korda nädalas).

Manustamisrežiimi valik sõltub kombinatsioonravi arvatavast efektiivsusest ja ohutusest konkreetsele

patsiendile (vt lõik 5.1).

Tabel 1. Ribavirin Mylani annus sõltuvalt kehakaalust

Patsiendi kaal (kg) Ribavirin Mylani ööpäevane annus 200 mg kapslite arv

<65 800 mg 4 a

65–80 1000 mg 5 b

81-105 1200 mg 6 c

> 105 1400 mg 7 d

a: 2 hommikul, 2 õhtul

b: 2 hommikul, 3 õhtul

c: 3 hommikul, 3 õhtul

d: 3 hommikul, 4 õhtul

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal soovitatakse patsiente ravida vähemalt kuus kuud. 1-aastase

raviperioodiga kliinilistes uuringutes leiti, et püsivat viroloogilist raviefekti (HCV-RNA allpool

määramispiiri kuus kuud pärast ravi lõppu) ei teki tõenäoliselt neil patsientidel, kes ei ole pärast 6-

kuulist ravi viroloogiliselt paranenud (HCV-RNA allpool määramispiiri).

Ravi kestus – varem ravi mittesaanud patsiendid

• Mitte-1 genotüübid. Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi,

otsustatakse ravi jätkamine ühe aastani teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus > 40 aasta,

meessugu, sildfibroos).

Ravi kestus – korduv ravi

• Genotüüp 1. Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi, peab ravi jätkama

veel kuus kuud (st kokku üks aasta).

• Mitte-1 genotüübid. Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi,

otsustatakse ravi jätkamine ühe aastani teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus > 40

aasta, meessugu, sildfibroos).

Lapsed (3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid)

Märkus. Patsientide, kes kaaluvad < 47 kg või ei ole võimelised kapsleid neelama, on saadaval ja tuleb

vajadusel kasutada ribaviriini suukaudselt manustatavat lahust.

Laste ja noorukite annused määratakse Ribavirin Mylani puhul kindlaks kehakaalu ja

alfa-2b-interferooni puhul kehapindala põhjal.

Alfa-2b-interferooniga koosmanustatav kombinatsioonravi annus lastel

Lastel tehtud kliinilistes uuringutes kasutati ribaviriini annuses 15 mg/kg/ööpäevas ja alfa-2binterferooni

annuses 3 MRÜ/m2 kolm korda nädalas (tabel 2).

Tabel 2. Ribavirin Mylani kehakaalupõhine algannus lastel, kasutatuna kombinatsioonravis

alfa-2b-interferooniga kombinatsioonravis lastel ja noorukitel

Patsiendi kaal (kg) Ribaviriini ööpäevane annus 200 mg kapslite arv

47 - 49 600 mg 3 kapslit

50 - 65 800 mg 4 kapslit b

> 65 Vt täiskasvanute annustamise tabel (tabel 1)

a 1 hommikul, 2 õhtul

b 2 hommikul, 2 õhtul

Ravi kestus lastel ja noorukitel

• Genotüüp 2 või 3. Soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Annuse modifitseerimine kõigil patsientidel

Kui Ribavirin Mylani ja alfa-2b-interferooni ravi ajal ilmnevad tõsised kõrvaltoimed või

kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides, võib kummagi ravimi annuseid kohandada kõrvaltoimete

taandumiseni. Kliiniliste uuringute käigus on välja töötatud annuste kohandamise juhend (vt Annuse

kohandamise juhend, tabel 3). Et ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa raviskeemist

kinnipidamisel, peab manustatav annus olema võimalikult sarnane soovitatud standardannusele.

Võimalikku negatiivset mõju ribaviriini annuse vähendamisest ravi efektiivsusele ei saa välistada.

Tabel 3. Kombinatsioonravi laboratoorsetel näitajatel põhinevad annustamise kohandamise

suunised

Laboratoorsed näitajad Vähendada ainult

Ribavirin Mylani

ööpäevast annust

(vt 1. märkus), kui

Vähendada ainult

alfa-

2b-interferooni

annust

(vt 2. märkus) , kui

Katkestada

kombinatsioonravi,

kui teatatud on

allolevast testi

tulemusest**

Hemoglobiin < 10 g/dl - < 8,5 g/dl

Täiskasvanud: hemoglobiin

stabiilse südamehaigusega

patsientidel.

Lapsed: ei ole kohaldatav

(vt lõik 4.4)

Hemoglobiini vähenemine 2 g/dl

ükskõik millal 4-nädalase raviperioodi

jooksul (püsiv annuse vähendamine)

< 12 g/dl 4 nädalat

pärast annuse

vähendamist

Leukotsüüdid - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l

Neutrofiilid - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l

Trombotsüüdid - Täiskasvanud < 50

x 109/l

Lapsed < 70 x 109/l

Täiskasvanud < 25 x

109/l

Lapsed < 50 x 109/l

Bilirubiin (otsene) - - 2,5 x ULN**

Bilirubiin (kaudne) > 5 mg/dl - Täiskasvanud

> 4 mg/dl

Lapsed > 5 mg/dl

(> 4 nädala jooksul)

Seerumi kreatiniinisisaldus - - > 2,0 mg/dl

Kreatiniini kliirens (CrCl) - - Katkestada Ribavirin

Mylani kasutamine,

kui

CrCl < 50 ml/min

Alaniinaminotransferaas

(ALAT) või

aspartaataminotransferaas

(ASAT)

- - 2 x algne ja

> 10 x ULN**

või

2 x algne ja

> 10 x ULN*

* ULN (normväärtuse ülemine piir)

** Annuse muutmise ja ravi lõpetamise kohta vt teavet alfa-2b-interferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Märkus 1. Täiskasvanud patsientidel on Ribavirin Mylani ööpäevase annuse esimene vähendamine

200 mg võrra (v.a patsientidel, kes saavad 1400 mg; nendel tuleb ööpäevast annust

vähendada 400 mg võrra). Vajadusel vähendatakse Ribavirin Mylani ööpäevast annust ka

teist korda 200 mg võrra. Patsiendid, kelle Ribavirin Mylani kõvakapslite annust on

vähendatud ööpäevase annuseni 600 mg, võtavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200

mg kapslit õhtul.

Lastel ja noorukitel, kes saavad ravi Ribavirin Mylani ja alfa-2b-interferooniga, vähendage

Ribavirin Mylani annust annuseni 7,5 mg/kg/ööpäevas.

Märkus 2.

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel, kes saavad ravi Ribavirin Mylani ja alfa-2binterferooniga,

vähendage alfa-2b-interferooni annust ühekordse poole annuseni.

Patsientide erirühmad

Kasutamine neerukahjustuse korral. Neerukahjustusega patsientidel on ribaviriini farmakokineetika

muutunud kreatiniini kliirensi languse tõttu (vt lõik 5.2). Seetõttu soovitatakse enne ravi alustamist

Ribavirin Mylaniga hinnata kõigil patsientidel neerufunktsiooni. Ribavirin Mylanit ei tohi manustada

patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 4.3). Neerukahjustusega patsiente tuleb

hoolikamalt jälgida võimaliku aneemia tekkimise suhtes. Kui seerumi kreatiniinisisaldus tõuseb

> 2 mg/dl (tabel 3), tuleb Ribavirin Mylani ja alfa-2b-interferooni manustamine lõpetada.

Kasutamine maksakahjustuse korral. Ribaviriini ja maksafunktsiooni vahel ei ole farmakokineetilisi

koostoimeid täheldatud (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsientidel ei ole seetõttu Ribavirin Mylani

annuste kohandamine vajalik. Ribaviriini kasutamine on vastunäidustatud raske maksakahjustusega

või kompenseerimata tsirroosiga patsientidel (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel (≥ 65-aastased). Ribaviriini farmakokineetika ei sõltu oluliselt vanusest.

Sarnaselt nooremate patsientidega tuleb enne Ribavirin Mylani manustamist siiski hinnata

neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 18-aastased patsiendid). Ribavirin Mylanit võib 3-aastastel või vanematel lastel ja

noorukitel kasutada kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga. Ravimvormi valik põhineb patsiendi

individuaalsetel näitajatel (vt lõik 4.1). Ribavirin Mylani ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis

pegüleeritud või teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole neil patsientidel uuritud.

HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsiendid. Patsientidel, kes NRTI-ravi koos ribaviriini ja alfa-2binterferooniga,

võib esineda suurenenud risk mitokondriaalse toksilisuse, laktatsidoosi ja maksa

dekompensatsiooni tekkeks (vt lõik 4.4). Vt ka vastava retroviirusevastase ravimi tooteinfot.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.3). Ribavirin Mylan ravi ei tohi alustada enne kui pole saadud

rasedustesti negatiivset vastust vahetult enne ravi algust.

- Imetamine.

- Anamneesis raske südamehaigus eelneva 6 kuu jooksul, sh ebastabiilne ja ravile allumatu

südamehaigus (vt lõik 4.4).

- Raske üldhaigusega kurnatud patsiendid.

- Kroonilise neerupuudulikkusega või kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min ja/või hemodialüüsil

patsiendid.

- Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B või C) või dekompenseeritud maksatsirroos.

- Hemoglobinopaatiad (nt talasseemia, sirprakuline aneemia).

- Alfa-2b-peginterferooni kasutamine on vastunäidustatud tsirroosi ja Child-Pugh skooriga ≥ 6

HCV/HIV-patsientidel.

Lastel ja noorukitel.

- Raske psühhiaatriline haigus , eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse

(ka anamneesis).

Koosmanustamise tõttu alfa-2b-interferooniga.

- Autoimmuunne hepatiit või muu autoimmuunhaigus anamneesis.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS):

Mõnedel patsientidel on Ribaviriini alfa-2b- peginterferooni või alfa-2b-interferooni

kombinatsioonravi ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul

esinenud raskeid KNS häireid, eriti depressiooni, enesetapumõtteid ja enesetapukatseid. Laste ja

noorukite puhul, kes saavad Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi, on

enesetapumõtetest ja –katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4% versus 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi

psühhiaatrilisi soovimatuid reaktsioone (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega

on täheldatud ka teisi KNS efekte nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud

teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarne häire, maania, segasusseisund, vaimse seisundi

häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste

sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset

ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad,

või tuvastatakse enesetapu mõtted, on soovitav Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2binterferooni

ravi lõpetada ja patsienti jälgida ning vastavalt vajadusele psühhiaatriliselt ravida.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui osutub vajalikuks

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon või alfa-2b interferooni kombinatsioonravi täiskasvanud

patsientidel, kel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult

pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni või alfa-2b- peginterferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel

ja noorukitel, kel esineb või on anamneesis esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne)

kasutamise häire, on alfainterferoon-ravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba

olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi

vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete

kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda.

Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise

spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel.

Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja

uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed. Kasvamine ja areng:

Interferooni (standard ja pegüleeritud)/ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel

patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud

4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardinterferoon/

ribaviriin kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele

(> 15-protsentiilne langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21% lastest, vaatamata sellele,

et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat.

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud

ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

- On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssimist, mille pöörduvus ei

ole kindlaks tehtud.

- Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise

märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi

faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).

Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu

pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Vastavalt kliiniliste uuringute tulemustele ei ole ribaviriini kasutamine monoteraapiana efektiivne ja

Ribaviriini üksi ei kasutata. Kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus on tõestatud ainult ribaviriini

kapslite ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni süstelahuse kasutamisel.

Kroonilise C-hepatiidi valitud uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist

maksabiopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla õigustatud ka ilma

histoloogilise kinnituseta. Kehtivate ravijuhiste alusel tuleb otsustada, kas maksabiopsia on enne ravi

alustamist vajalik.

Hemolüüs. Kliinilistes uuringutes oli hemoglobiini taseme vähenemine < 10 g/dl jälgitav kuni 14%

täiskasvanutel ja 7% lastel ja noorukitel, keda raviti Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2binterferooni

kombinatsiooniga. Kuigi ribaviriin ei oma otsest toimet kardiovaskulaarsele süsteemile,

võib Ribaviriini tingitud aneemia kutsuda esile südame funktsiooni halvenemise või koronaarhaiguse

ägenemise või mõlemat. Seetõttu tuleb Ribavirin Mylanit manustada ettevaatlikult neile patsientidele,

kellel on esinenud südamehaiguseid (vt lõik 4.3). Südame seisundit tuleb hinnata enne ravi algust ja

jälgida kliiniliselt ravi jooksul; kui ilmneb mingi halvenemine tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Südame-veresoonkond. Südamepuudulikkuse, müokardi infarkti ja/või eelnevalt esinenud või praegu

esinevate südame rütmihäiretega täiskasvanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Südamehaigusega

patsientide puhul on soovitatav teha enne ravi ja ravi ajal elektrokardiogramme. Südame arütmiad

(eelkõige supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt harilikule ravile, kuid võivad vajada ka ribaviriinravi

katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Äge ülitundlikkus. Ägeda ülitundlikkuse reaktsiooni ilmnemisel (nt urtikaaria, angioödeem,

bronhospasm, anafülaksia) tuleb Ribavirin Mylani manustamine koheselt lõpetada ja rakendada vastav

ravi. Ajutine lööve ei vaja ravi katkestamist.

Silma muutused. Ribaviriini kasutatakse kombinatsioonravis koos alfainterferoonidega. Harvadel

juhtudel on teatatud kombinatsioonravi korral koos alfainterferoonidega retinopaatiast, sh võrkkesta

veritsusest, reetina eksudaatidest, papillödeemist, optilisest neuropaatiast ja võrkkesta arteri või veeni

oklusioonist, mis võib viia nägemise kadumiseni. Kõikidel patsientidel tuleb enne ravi algust teostada

silmauuring. Kõikidele patsientidele, kes kaebavad nägemise vähenemise või kadumise üle tuleb teha

kiire ja täielik silmauuring. Patsientidel, kellel on eelnevalt oftalmoloogilisi häireid (nt diabeetiline või

hüpertensiivne retinopaatia) peab kombinatsioonravi ajal alfainterferoonidega läbi viima perioodilisi

oftalmoloogilisi uuringuid. Kombinatsioonravi alfainterferoonidega tuleb katkestada patsientidel,

kellel tekivad uued oftalmoloogilised häired või nende halvenemine.

Maksafunktsioon. Kõiki patsiente, kellel ravi kestel tekib märkimisväärseid maksafunktsiooni

muutusi, tuleb hoolikalt jälgida. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite

pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile.

Võimalik immunosupressiooni süvenemine. Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide,

neutrofiilide ja trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7

nädala jooksul pärast peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus

oli pöörduv 4...6 nädala jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise

lõpetamist ning ei kordunud kummagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes.

Ligikaudu 12 kuni 21% Ribaviriini ja alfa-2b-interferooniga (pegüleeritud ja mittepegüleeritud)

ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. Ligikaudu 4% lastest esines

TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne alfa-2b-interferooniga ravi

alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses

tuleb konventsionaalselt ravida. Alfa-2b-interferooni (pegüleeritud ja mittepegüleeritud) raviga tohib

alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni

ravi ajal ning Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni ravi ajal on täheldatud kilpnäärme

funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja

kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida

(nt TSH).

HCV/HIV koinfektsioon.

Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos.

HIV-positiivseid HCV-ga koinfitseerunud patsiente, kes saavad nukleosiidi pöördtranskriptaasi

inhibiitoritega (NRTI) ravi (eriti ddI ja d4T), tuleb alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga ravida erilise

ettevaatusega. NRTI-režiimil olevate HIV-positiivsete populatsiooni tuleks ribaviriin manustamise

korral tähelepanelikult jälgida mitokondriaalse toksilisuse markerite ja laktatsidoosi suhtes. Täpsemalt:

- Ribavirin Mylanit ja didanosiini ei ole soovitatav koosmanustada mitokondriaalse toksilisuse

ohu tõttu (vt lõik 4.5).

- hoiduda tuleks Ribavirin Mylani koosmanustamisest stavudiiniga, et vältida mitokondriaalse

toksilisuse ohu kattumist.

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel.

Koinfitseerunud patsiendid, kellel esineb laialdane maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset

retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda kõrgenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja

surmaks. Ainult interferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib

seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada kõrgenenud

ohuga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini kontsentratsiooni tõus

seerumis.

Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii retroviirusevastast (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb

hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa

dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning retroviirusevastane ravi ümber

hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel.

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad alfa-2b-peginterferoon /ribaviriiniga ravi ning

kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste

kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga

infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise

järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja

allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse ribaviriini ja zidovudiiniga, esineb suurenenud oht aneemia tekkeks;

seetõttu ei ole ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga.

HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25)

selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/μl. Seetõttu tuleb madala

CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatusega.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka retroviirusevastaseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et

vältida toksilisuse kattumist Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooniga.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused. Patsientidel, kes on saanud Ribaviriini ja alfa-2bpeginterferooni

või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja

hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib Ribaviriini ja

alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt

mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda

päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda

oksendamist. Juhul, kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt

suu pärast oksendamist.

Laboratoorsed uuringud. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teha vere kliiniline ja

biokeemiline uuring (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide hulk, elektrolüüdid, seerumi

kreatiniin, maksafunktsiooni uuringud, kusihape). Enne Ribavirin Mylaniga manustamist peaksid

tulemused mahtuma järgmistesse piiridesse:

• Hemoglobiin Täiskasvanud: ≥ 12 g/dl (naistel); ≥ 13 g/dl (meestel)

Lapsed ja noorukid: ≥ 11 g/dl (naistel);

≥ 12 g/dl (meestel)

• Trombotsüüdid ≥ 100 000/mm3

• Neutrofiilide hulk ≥ 1500/mm3

Laboratoorseid uuringuid peab tegema 2. ja 4. ravinädalal ning edaspidi perioodiliselt vastavalt

kliinilisele vajadusele. Ravi jooksul peab perioodiliselt määrama HCV-RNA taset (vt lõik 4.2).

Fertiilses eas naispatsiendid. Naispatsiendid peavad tegema igakuiselt rasedustestid kogu ravi vältel ja

4 kuud pärast ravi lõppu. Meespatsientide naispartnerid peavad tegema igakuised rasedustestid kogu

ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Ribavirin Mylani manustamisel võib hemolüüsi tõttu kusihappe tase tõusta; seetõttu tuleb

eelsoodumusega patsiente jälgida võimaliku podagra suhtes.

Kasutamine harvaesinevate pärilike haigustega patsientidel. Iga Ribavirin Mylani kapsel sisaldab

15 mg laktoosi. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik

galaktoositalumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired

(malabsorptsioon).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud inimese ja roti maksa mikrosoomide preparaatidega on näidanud, et ribaviriin ei

metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide vahendusel. Ribaviriin ei inhibeeri tsütokroom P450

ensüüme. Vastavalt toksilisuse uuringutele ei indutseeri ribaviriin maksa ensüüme. Seetõttu on P450

ensüümidega seotud koostoimete risk minimaalne.

Ribaviriin, millel on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibeeriv toime, võib mõjutada asatiopriini

metabolismi ja põhjustada 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumist, mida on seostatud

müelotoksilisusega asatiopriiniga ravi saavatel patsientidel. Pegüleeritud alfa interferoonide ja

ribaviriini samaaegset manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, mil ribaviriini ja

asatiopriini koosmanustamisest saadav kasu ületab võimalikud ohud, soovitatakse asatiopriini

samaaegsel manustamisel hoolikalt jälgida verepilti, et avastada müelotoksilisuse ilmingud; sellisel

juhul tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Ribaviriini ja teiste meditsiiniliste preparaatidega, v.a alfa-2b-peginterferoon , alfa-2b-interferoon ja

antatsiidid, ei ole läbi viidud koostoimete uuringuid.

Alfa-2b-interferoon. Mitmeannuselistes farmakokineetilistes uuringutes ei ole täheldatud Ribaviriini ja

alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni vahelisi farmakokineetilisi interaktsioone.

Antatsiidid. 600 mg ribaviriini biosaadavus väheneb samaaegsel kasutamisel antatsiidiga, mis sisaldab

magneesiumi, alumiiniumi ja simetikooni; AUCtf vähenes 14%. On võimalik, et vähenenud

biosaadavus selles uuringus oli tingitud ribaviriini aeglustunud transpordist või pH muutusest. Antud

koostoime ei oma kliinilist tähendust.

Nukleosiidide analoogid. Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste

nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro

puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib suurendada puriini

nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke ohtu.

Ribavirin Mylanit ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid

mitokondriaalse toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel

osutunud fataalseks (vt lõik 4.4).

Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis,

kuigi täpne mehhanism on väljaselgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole

soovitatav suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba

välja töötatud retroviirusevastase ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on

varasemalt esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

Pika poolväärtusaja tõttu võivad kõik võimalikud koostoimed esineda kuni 2 kuud pärast ravi lõppu

(Ribavirin Mylaniga poolväärtusaega) (vt lõik 5.2).

Ribaviriini koostoimete kohta mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite või proteaasi

inhibiitoritega andmed puuduvad.

Kirjanduses on teateid vastuoluliste tulemuste kohta abakaviiri ja ribaviriini koosmanustamisel.

Mõnede andmete põhjal võib oletada, et HIV/HCV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad abakaviiri

sisaldavat ART ravi, võib esineda suurenenud oht pegüleeritud interferooni/ribaviriini ravile

madalama ravivastuse määra tekkeks. Mõlema ravimi koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ribavirin Mylani kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas ribaviriin eritub rinnapiima. Rinnaga toidetavatel imikutel esineda võivate

kõrvaltoimete tõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada enne ravi alustamist.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed

- Fertiilsus. Loomkatsetes on ribaviriin näidanud pöörduvat toimet spermatogeneesile (vt

lõik 5.3).

- Teratogeensus. Ribaviriini märgatav teratogeenne ja/või embrüotoksiline potentsiaal on

näidatud kõigi loomaliikide suhtes, kellel on adekvaatseid uuringuid läbi viidud, esinedes juba

annuses 1/20 inimesele soovitatavast annusest (vt lõik 5.3).

- Genotoksilisus. Ribaviriin on genotoksiline (vt lõik 5.3).

Naispatsiendid. Ribavirin Mylanit ei tohi kasutada rasedatel naistel (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Erilise

ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist (vt lõik 5.3). Ravi Ribavirin Mylaniga ei tohi alustada

enne, kui vahetult enne ravi algust tehtud rasedustesti tulemus on negatiivne. Fertiilses eas naised

peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist.

Vajalik on igakuine rasedustest. Kui rasedus ilmneb ravi ajal või 4 kuu jooksul pärast ravi lõppu, tuleb

patsienti teavitada ribaviriini märkimisväärsest teratogeensuse riskist lootele.

Meespatsiendid ja nende naissoost partnerid. Väga hoolikalt tuleb vältida Ribavirin Mylanit -ravi

saava meespatsiendi naispartneri rasestumist (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Ribaviriin akumuleerub

rakusiseselt ja elimineerub organismist väga aeglaselt. Ei ole teada, kas spermas sisalduv ribaviriin

avaldab potentsiaalset teratogeenset või genotoksilist mõju inimese embrüole/lootele. Kuigi andmed

umbes 300 prospektiivselt jälgitud raseduse kohta juhtudel, kus tulevane isa oli saanud ribaviriini, ei

näita üldpopulatsiooniga võrreldes väärarengute tekkeriski suurenemist ega ka mingi spetsiifilise

väärarengu esinemist, peab soovitama, et kas meespatsiendid või nende fertiilses eas naispartnerid

kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõppu. Meestel, kelle

partnerid on rasedad, tuleb soovitada kondoomi kasutamist, et viia miinimumini tuppe sattuva

Ribavirin Mylan hulk.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ribavirin Mylan ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2b-interferooniga võib reaktsioonikiirus

aeglustuda, mistõttu neil patsientidel, kes tunnevad väsimust, unisust või uimasust, tuleb soovitada

vältida autojuhtimist ja töötamist masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud:

Ribaviriini kapslite ohutust on hinnatud nelja kliinilise uuringu andmete põhjal eelnevalt

interferooniga ravimata patsientidel: kahes uuringus kasutati ribaviriinikapsleid kombinatsioonis alfa-

2b-interferooniga , kahes uuringus alfa-2b-peginterferooniga .

Interferoonravi järgselt retsidiveerunud patsiendid, keda ravitakse alfa-2b-interferooni ja ribaviriini

kombinatsioonraviga või keda ravitakse lühemat aega, kogevad tõenäoliselt vähem kõrvaltoimeid kui

järgnevalt kirjeldatud.

Kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 4 põhinevad kogemustele kliinilistest uuringutest täiskasvanud

varem ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 1 aasta jooksul ning turustamisjärgsest kasutamisest.

Teatud hulk kõrvaltoimeid, mida üldiselt omistatakse interferoonravile, kuid millest on teatatud seoses

hepatiit C raviga (kombinatsioonis ribaviriiniga) on samuti viiteks loetletud tabelis 4. Lisaks vaadake

alfa-2b-peginterferooni ja alfa-2b- interferooni ravimi omaduste kokkuvõtteid, et leida kõrvaltoimeid,

mida võidakse omistada interferoonide monoteraapiale. Organsüsteemi klasside piires on

kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga

sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4 Kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute ajal või Ribaviriini

turustamisjärgsel kasutamisel koos pegüleeritud alfa-2b-interferooniga või alfa-2binterferooniga

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage: Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp,

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

keskkõrvapõletik, riniit, kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt: Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon

Harv: Pneumoonia*

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia,

lümfadenopaatia, lümfopeenia

Väga harv: Aplastiline aneemia*

Teadmata: Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

trombotsütopeeniline purpur

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv: Sarkoidoos*, reumatoidartriit (uus või süvenenud)

Teadmata: Vogt-Koyanagi-Harada sündroom, süsteemne

erütematoosne luupus, vaskuliit, ägedad

ülitundlikkusreaktsioonid sh urtikaaria, angioödeem,

bronhokonstriktsioon, anafülaksia

Endokriinsüsteemi häired

Sage: Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus

Sage: Hüperglükeemia, hüperurikeemia, hüpokaltseemia,

dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt: Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia*

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, ärevus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Sage: Suitsiidimõtted, psühhoos, agressiivne käitumine, segasus,

agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebanormaalne

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia,

ebanormaalsed unenäod, nutmine

Aeg-ajalt: Enesetapukatsed, paanikahoog, hallutsinatsioon

Harv: Bipolaarne häire*

Väga harv: Enesetapp*

Teadmata: Mõrvamõtted*, maania*, muutused vaimses tervises

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus, suukuivus, halvenenud

keskendumisvõime

Sage: Amneesia, mälu kahjustus, minestus, migreen, ataksia,

paresteesia, düsfoonia, maitsetundlikkuse kadu,

hüpoesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt: Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv: Krambid (konvulsioon)*

Väga harv: Tserebrovaskulaarne verejooks*, tserebrovaskulaarne

isheemia*, entsefalopaatia*, polüneuropaatia*

Teadmata: Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

Sage: Nägemise kahjustus, hägune nägemine, konjunktiviit, silma

ärritus, silma valu, ebanormaalne nägemine, pisarakanali

häire, kuiv silm

Harv: Võrkkesta verejooksud*, retinopaatiad (sh makulaarne

ödeem)*, võrkkesta arteri oklusioon*, võrkkesta veeni

oklusioon*, optiline neuriit*, papillödeem*,

nägemisteravuse või nägemisvälja kadu*, võrkkesta

eksudaadid

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Vertiigo, kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, kõrvavalu

Südame häired

Sage: Palpitatsioon, tahhükardia

Aeg-ajalt: Müokardi infarkt

Harv: Kardiomüopaatia, südame rütmihäire*

Väga harv: Südame isheemia*

Teadmata: Perikardi efusioon*, perikardiit*

Vaskulaarsed häired

Sage: Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus

Harv: Vaskuliit

Väga harv: Perifeerne isheemia*

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Väga sage: Düspnoe, köhimine

Sage: Ninaverejooks, respiratoorne häire, hingamisteede turse,

siinuste turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud

sekretsioon ülemistes hingamisteedes, neelu- ja

kõripiirkonna valu, mitteproduktiivne köha

Väga harv: Kopsuinfiltraadid*, pneumoniit*, interstitsiaalne

pneumoniit*

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Sage: Haavandiline stomatiit, stomatiit, haavandid suus, koliit,

valu paremal ülakõhus, düspepsia, gastroösofageaalne

refluks*, glossiit, keiliit, pingetunne kõhus, igemete veritsus,

gingiviit, vedel väljaheide, hamba kahjustus, kõhukinnisus,

kõhupuhitus

Aeg-ajalt: Pankreatiit, valu suus

Harv: Isheemiline koliit

Väga harv: Haavandiline koliit*

Teadmata: Periodondi häire, hamba häire

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Hepatomegaalia, ikterus, hüperbilirubineemia*

Väga harv: Hepatototoksilisus (sh letaalsed juhud)*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, kihelus, nahakuivus, lööve

Sage: Psoriaas, psoriaasi süvenemine, ekseem,

valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,

erütematoosne lööve, öine higistamine, hüperhidroos,

dermatiit, akne, furunkul, erüteem, urtikaaria,

nahakahjustus, verevalum, suurenenud higistamine,

ebanormaalne juuste tekstuur, küüne kahjustus*

Harv: Naha sarkoidoos

Väga harv: Stevens Johnsoni sündroom*, toksiline epidermise

nekrolüüs*, multiformne erüteem*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage: Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt: Luuvalu, lihasnõrkus

Harv: Rabdomüolüüs*, müosiit*

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv: Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus*

Väga harv: Nefrootiline sündroom*

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Sage: Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire,

düsmenorröa, valu rinnus, munasarjade kahjustus, tupe

kahjustus. Meestel: impotentsus, prostatiit, erektsioonihäire,

Seksuaalfunktsiooni häire (täpsustamata)*

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus,

külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, asteenia,

ärrituvus

Sage: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, perifeerne ödeem,

halb enesetunne, valu süstekohal, enesetunde muutused,

janu

Aeg-ajalt: Näo ödeem

Harv: Süstekoha nekroos

Uuringud

Väga sage: Kehakaalu langus

Sage: Kahin südames

* Kuna ribaviriini kirjutatakse alati välja koos alfa interferooni sisaldava ravimiga ja nimetatud kõrvaltoimed, sh need, mis

peegeldavad turustamisjärgset kogemust, ei luba täpset esinemissageduse mõõtmist, on ülaltoodud esinemissagedused saadud

kliinilistest uuringutest, kus ribaviriini kasutati kombinatsioonis alfa-2b-interferoon (pegüleeritud või mittepegüleeritud).

Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemine > 4 g/dl leiti 30%-l patsientidest, keda raviti Ribaviriini ja

alfa-2b-peginterferooniga ja 37%-l patsientidest, keda raviti Ribaviriini ja alfa-2b- interferooniga .

Hemoglobiini sisaldus langes allapoole 10 g/dl 14%-l täiskasvanud patsientidest ja 7% lastest ja

noorukitest, keda raviti Ribaviriiniga kombinatsioonis kas alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2binterferooniga

.Enamik aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid kerged (WHO 1. või

2. järk). Patsientidel, keda raviti Ribaviriini kõvakapslite ja alfa-2b-peginterferoon kombinatsiooniga

olid mõned raskemad neutropeenia juhud (39 WHO 3. järgu juhtu 186-st [21%]; ja 13 WHO 4. järgu

juhtu 186-st [7%]); WHO 3. järgu leukopeeniat esines selles ravirühmas 7%.Hemolüüsist tingitud

kusihappe ja kaudse bilirubiini näitajate suurenemine esines mõnedel patsientidel, keda raviti

ribaviriinikapslite ja alfa-2b-peginterferoon või alfa-2b-interferooni kombinatsiooniga, kuid näitajad

normaliseerusid 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Kombinatsioonravi saanud eelnevalt kõrgenenud

kusihappe tasemega patsientidest väga vähestel juhtudel ilmnes kliiniliselt podagra, kuid ükski neist ei

vajanud ravi modifitseerimist ega ravi katkestamist.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes said Ribaviriini kombineerituna alfa-2b-peginterferooniga

, täheldati uuringutes esinemissagedusega > 5% teiste soovimatute reaktsioonidena (toimed, mida ei

täheldatud monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14%), omandatud

lipodüstroofia (13%), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8%), söögiisu langus (8%),

gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9%), seljavalu (5%), vere amülaasi sisalduse tõus (6%),

vere piimhappe sisalduse tõus (5%), tsütolüütiline hepatiit (6%), lipaasi sisalduse tõus (6%),

jäsemevalu (6%).

Mitokondriaalne toksilisus

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks

ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid

sagedamini HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise

järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi

kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2bpeginterferooniga

võrreldes patsientidega, kes said Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2binterferooniga

. Uuringus 1 (vt lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui

500 rakku/mm3 4%-l (8/194) patsientidest ning vereliistakute arvu langust madalamale kui 50

000/mm3 4%-l (8/194) patsientidest, kes said ribaviriinikapsleid kombinatsioonis alfa-2bpeginterferooniga

. Aneemiat (hemoglobiini < 9,4 g/dl) täheldati 12%-l (23/194) patsientidest, kes said

Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga .

CD4 lümfotsüütide arvu langus

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu

vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+

rakkude hulga langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. Ribaviriini

kasutamine kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia

seisundi kontrollile ravi käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+

rakkude arv on < 200/μl, on ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka retroviirusevastaseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et

vältida toksilisuse kattumist Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga .

Lapsed

Kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Kliinilises uuringus 107 lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti alfa-2bpeginterferoon

ja Ribaviriiniga kombinatsioonraviga, oli 25%-l patsientidest vajalik annust

kohandada, kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete

profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega

kasvu pärssimise osas. Kuni 48 nädalat kestnud pegüleeritud alfa-2b- interferooni ja Ribaviriiniga

kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille pöörduvus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik

4.4). Ravi jooksul esines väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega

võrreldes keskmine kehakaalu ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8

protsentiili) ja kasvukiiruse pärssumist (< 3. protsentiil 70%-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilsed

langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20%-l lastest jätkus kasvu

langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). Selle uuringu pikaajalise jälgimisperioodi vaheandmete alusel

esines pikkuse protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili 22% (16/74) lastest, kellest 3 (4%) lapsel

esines vähenemine > 30 protsentiili vaatamata sellele, et ravist oli möödunud rohkem kui 1 aasta.

Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav

eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Selles uuringus olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil isikutel püreksia (80%), peavalu (62%),

neutropeenia (33%), väsimus (30%), isutus (29%) ja punetus süstekohas (29%). Ainult 1 isik katkestas

ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid

raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7%-l (8/107) kõigist isikutest ja

nende hulka kuulusid valu süstekohas (1%), valu jäsemetes (1%), peavalu (1%), neutropeenia (1%) ja

püreksia (4%). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid

närvilisus (8%), agressioon (3%), viha (2%), depressioon/depressiivne meeleolu (4%) ja

hüpotüreoidism (3%) ning 5 isikut said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks levotüroksiinravi.

Kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3 kuni 16 aastat), keda raviti alfa-2binterferooni

ja Ribaviriini kombinatsioonraviga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli

kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel

täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssimise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav

nii pikkuskasvu protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 9 protsentiili) kui kaalu

juurdekasvu protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase

ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem

normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil).

Pikkuse protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10

lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni

pikkuse protsentiilne vähenemine > 30 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud alfa-2b-interferooni ja

Ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille pöörduvus ei ole kindlaks

tehtud. Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes

esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või –katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi

psühhiaatrilisi soovimatuid reaktsioone (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt

lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone,

püreksiat, anoreksiat, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30% patsientidest osutus vajalikuks

annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Teatatud kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 5 põhinevad kogemustel kahest lastel ja noorukitel

teostatud multitsentrilisest kliinilisest uuringust, milles kasutati Ribaviriini koos alfa-2b-interferooniga

või alfa-2b-peginterferooniga . Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud

esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5 Kõrvaltoimed, millest on väga sageli, sageli või aeg-ajalt teatatud lastel ja noorukitel

Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga või alfa-2b-peginterferooniga läbi

viidud kliiniliste uuringute ajal

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage: Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, kopsuinfektsioon,

nasofarüngiit, streptokokk-farüngiit, keskkõrvapõletik,

sinusiit, hamba abstsess, gripp, suu herpes, herpes simplex,

kuseteede infektsioon, vaginiit, gastroenteriit

Aeg-ajalt: Kopsupõletik, askaridoos, enterobiaas, herpes zoster,

tselluliit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage: Hüpotüreoidism

Sage: Hüpertüreoidism, virilism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus, suurenenud söögiisu, vähenenud söögiisu

Sage: Hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, unetus, emotsionaalne labiilsus

Sage: Suitsiidimõtted, agressiivsus, segasus, afektilabiilsus,

käitumishäire, agitatsioon, somnambulism, ärevus, meeleolu

muutused, rahutus, närvilisus, unehäire, ebanormaalsed

unenäod, apaatia

Aeg-ajalt: Ebatavaline käitumine, depressiivne meeleolu,

emotsionaalne häire, hirm, õudusunenäod

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus

Sage: Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia,

hüpoesteesia, hüperesteesia, halvenenud keskendumisvõime,

unisus, tähelepanu häire, une halb kvaliteet

Aeg-ajalt: Neuralgia, letargia, psühhomotoorne hüperaktiivsus

Silma kahjustused

Sage: Konjunktiviit, silma valu, ebanormaalne nägemine,

pisarakanali häire

Aeg-ajalt: Konjunktiivi hemorraagia, kihelus silmas, keratiit, hägune

nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Peapööritus

Südame häired

Sage: Tahhükardia, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage: Kahvatus, õhetus

Aeg-ajalt: Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage: Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köhimine,

ninakinnisus, nina ärritus, rinorröa, aevastamine,

farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt: Hingeldus, ebamugavustunne ninas

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhuvalu, valu ülakõhus, oksendamine, kõhulahtisus,

iiveldus

Sage: Haavandid suus, haavandiline stomatiit, stomatiit, aftoosne

stomatiit, düspepsia, keiloos, glossiit, gastroösofageaalne

refluks, pärasoole kahjustus, seedetrakti häire, kõhukinnisus,

vedel väljaheide, hambavalu, hamba kahjustus,

ebamugavustunne kõhus, valu suus

Aeg-ajalt: Gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Ebanormaalne maksafunktsioon

Aeg-ajalt: Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, lööve

Sage: Kihelus, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne

lööve, ekseem, hüperhidroos, akne, nahakahjustus, küüne

kahjustus, naha värvusetuks muutumine, nahakuivus,

erüteem, verevalum

Aeg-ajalt: Pigmentatsiooni muutused, atoopiline dermatiit, naha

ketendus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage: Valu jäsemetes, seljavalu, lihaskontraktuur

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Enurees, sagenenud urineerimine, uriinipidamatus,

proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire, tupe

kahjustus. Meestel: valu munandites

Aeg-ajalt: Naistel: düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, süstekoha erüteem,

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, püreksia,

gripilaadne haigestumine, asteenia, halb enesetunne,

ärrituvus

Sage: Valu rinnus, ödeem, valu, kihelus süstekohal, lööve

süstekohal, kuivus süstekohal, külmatunne

Aeg-ajalt: Ebamugavustunne rinnus, näopiirkonna valu, induratsioon

süstekohal

Uuringud

Väga sage: Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või

kehakaalu vähenemine)

Sage: Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine

veres, türoglobuliini taseme tõus

Aeg-ajalt: Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Naha rebend

Aeg-ajalt: Põrutus

Ribaviriini/alfa-2b-peginterferooni kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes

kerged või mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, vereliistakute, neutrofiilide arvu

vähenemise ja bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv

lõpetamine (vt lõik 4.2). Kui mõnedel ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni kombinatsiooniga ravitud

patsientidel täheldati kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused

esialgsele tasemele paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas.

4.9 Üleannustamine

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kliinilistes

uuringutes on teatatud üleannustamise juhust, kus suitsiidikatsel kasutatud maksimaalne ööpäevane

annus oli 10 g Ribaviriini (50 x 200 mg kapsleid) ja 39 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni (13 nahaalust

süsti, ühe sisaldus 3 miljonit RÜ). Patsient viibis intensiivravis 2 päeva jälgimisel ja selle aja jooksul

ei täheldatud üleannustamisest tingitud soovimatuid reaktsioone.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Otseselt toimivad viirusevastased ained, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a

pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB04

Toimemehhanism

Ribaviriin (Ribavirin Mylan) on sünteetiline nukleosiidi analoog, mis on in vitro tõestatult mõnede

RNA- ja DNA-viiruste vastase aktiivsusega. Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon või alfa-2binterferooni

kombinatsiooni HCV vastase toime mehhanism on teadmata. Kroonilise hepatiit C

monoteraapiat ribaviriini suukaudsete ravimvormidega on uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes.

Nende uuringute tulemused näitasid, et ribaviriini monoteraapia ei elimineeri hepatiidiviirust (HCVRNA)

ning ei paranda maksa histoloogilist pilti pärast 6...12 kuulist ravi ja 6 kuud pärast ravi lõppu.

Farmakodünaamilised toimedRibaviriini kliinilised uuringud täiskasvanutelRibaviriini

kombinatsioonravi alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2b-interferooniga on hinnatud mitmes

kliinilises uuringus. Uuringusse valiti järgmiste näitajatega kroonilise C-hepatiidiga patsiendid: HCVRNA

positiivne polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil (> 30 RÜ/ml), kroonilise hepatiidi

diagnoos kinnitatud maksabiopsia histoloogilise analüüsiga, teised tekkepõhjused välistatud ja seerumi

ALAT suurenenud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud patsiendid

Ribaviriini kasutamist kombinatsioonravis alfa-2-peginterferooniga või alfa-2b-interferooniga hinnati

mitmes kliinilises uuringus. Uuringute tingimustele vastavatel patsientidel oli krooniline C-hepatiit,

mille kinnitamisel võeti aluseks positiivne HCV-RNA polümeraasi ahelreaktsiooni analüüs (PCR)

(> 30 RÜ/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilisele diagnoosile vastav maksabiopsia ilma muude

kroonilise hepatiidi põhjusteta ning kõrvalekalded seerumi ALAT-is.

Ravi eelnevalt mittesaanud patsiendid

Interferooni kasutamist eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel on hinnatud kolmes uuringus;

2 uuringut kombinatsiooniga Ribaviriin + alfa-2b-interferoon (C95-132 ja I95-143) ja üks

kombinatsiooniga Ribaviriin + alfa-2b-peginterferoon (C/I98-580). Kõigil juhtudel kestis ravi 1 aasta

ja ravile järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Püsiv ravivastus jälgimisperioodi lõpus oli oluliselt parem

ribaviriinikapslite lisamisel alfa-2b-interferoonile (41% vs 16%, p < 0,001).

Kliinilised uuringud C95-132 ja I95-143 näitasid, et Ribaviriin + alfa-2b-interferoon

kombinatsioonravi on märkimisväärselt efektiivsem kui alfa-2b-interferooni monoravi (püsiv

ravivastus 2 korda kõrgem). Kombinatsioonravi vähendas ka retsidiivide hulka. See oli jälgitav

kõikide HCV genotüüpide, eriti genotüüp 1 puhul, kus retsidiivide arv vähenes 30% võrreldes alfa-2binterferooni

monoraviga.

Kliinilises uuringus C/I98-580 raviti 1530 eelnevalt ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul ühega

järgnevatest kombinatsioonirežiimidest:

• Ribaviriin (800 mg/päevas) + alfa-2b-peginterferoon (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas) (n = 511).

• Ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) + alfa-2b-peginterferoon (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas ühe

kuu jooksul, millele järgnes 0,5 mikrogrammi/kg/nädalas 11 kuu jooksul) (n = 514).

• Ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) + alfa-2b- interferoon (3 miljonit RÜ 3 korda nädalas)

(n = 505).

Selles uuringus oli Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon kombinatsioonravi märgatavalt efektiivsem

kui Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi, eriti genotüübi 1 puhul. Püsivat ravivastust

hinnati tulemuse järgi 6 kuud pärast ravi lõppu.

HCV genotüüp ja viiruskoopiate algne tase on prognostilised faktorid, mis mõjutavad ravivastust.

Antud uuring näitas, et ravitulemust mõjutab ka alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2b- interferooniga

kombinatsioonis manustatava Ribaviriini annus. Patsientidel, kes said Ribaviriini annuses

> 10,6 mg/kg (800 mg annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), said märgatavalt parema ravivastuse,

võrreldes ≤ 10,6 mg/kg Ribaviriini saanud patsientidega; seda sõltumata genotüübist või

viiruskoopiate arvust (tabel 6). Kõige kõrgem ravivastus oli patsientidel, kes said Ribaviriini

> 13,2 mg/kg.

Tabel 6 Ribaviriini + alfa-2b-peginterferoon püsiv ravivastus

(Ribaviriini annuse [mg/kg], genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi)

HCV genotüüp Ribaviriini

annus

(mg/kg)

P 1,5/R P 0,5/R I/R

Kõik genotüübid Kõik 54% 47% 47%

≤ 10,6 50% 41% 27%

> 10,6 61% 48% 47%

Genotüüp 1 Kõik 42% 34% 33%

≤ 10,6 38% 25% 20%

> 10,6 48% 34% 34%

Genotüüp 1

≤ 600000 RÜ/ml

Kõik 73% 51% 45%

≤ 10,6 74% 25% 33%

> 10,6 71% 52% 45%

Genotüüp 1

> 600000 RÜ/ml

Kõik 30% 27% 29%

≤ 10,6 27% 25% 17%

> 10,6 37% 27% 29%

Genotüüp 2/3 Kõik 82% 80% 79%

≤ 10,6 79% 73% 50%

> 10,6 88% 80% 80%

P1,5/R Ribaviriin (800 mg) + alfa-2b-peginterferoon (1,5 mikrogrammi/kg)

P0,5/R Ribaviriin (1000/1200 mg) + alfa 2- peginterferoon (1,5 kuni 0,5 mikrogrammi/kg)

I/R Ribaviriin (1000/1200 mg) + alfa-2b -interferoon (3 milj. RÜ)

Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg

nahaalusi üks kord nädalas, kombinatsioonis Ribaviriini 800…1400 mg suukaudselt 6 kuud

(vastavalt kehakaalule, kusjuures ainult kolm patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg annuse)

(tabel 7). 24% patsientidest olid sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).

Tabel 7. Viroloogiline ravivastus ravi lõpus, püsiv viroloogiline ravivastus ja retsidiiv HCV

genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi*

alfa-2b-peginterferoon 1,5 μg/kg üks kord nädalas + Ribaviriin

800…1400 mg/päevas

Ravivastus ravi lõpus Püsiv viroloogiline ravivastus Retsidiiv

Kõik uuritavad 94%(211/224) 81%(182/224) 12%(27/224)

HCV 2 100%(42/42) 93%(39/42) 7%(3/42)

≤ 600000 RÜ/ml 100%(20/20) 95%(19/20) 5%(1/20)

> 600000 RÜ/ml 100%(22/22) 91%(20/22) 9%(2/22)

HCV 3 93%(169/182) 79%(143/182) 14%(24/166)

≤ 600000 RÜ/ml 93%(92/99) 86%(85/99) 8%(7/91)

> 600000 RÜ/ml 93%(77/83) 70%(58/83) 23%(17/75)

* Püsiva ravivastuse saavutanuks loeti kõik patsiendid, kelle HCV-RNA oli 12-ndal nädalal pärast ravi lõppu allpool

määramispiiri ja kelle andmed 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu puudusid. Kõik patsiendid, kelle andmed 12-ndal

nädalal pärast ravi lõppu ja hiljem puudusid, loeti 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu ravile mitte-reageerinuteks.

6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises

kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5% vs. 14%, annust oli vaja muuta 18% vs. 49%.

Mitte võrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga

(< 600000 RÜ/ml) alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks kord nädalas,

kombinatsioonis kehakaalule kohandatud Ribaviriiniga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24-ndat

ravinädalat oli 50%. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA 4-ndal ja 24-

ndal ravinädalal allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiv viroloogiline ravivastuse

määr 92% (89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks

vaheanalüüsi käigus (n=49) ning see leidis oodatud kinnitust (n=48).

Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva

ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast

24-ndat ravinädalat).

Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe alfa-

2b-peginterferoon / Ribaviriini raviskeemi [alfa-2b-peginterferooni 1,5 μg/kg ja 1 μg/kg nahaalusi üks

kord nädalas, mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg Ribaviriini ööpäevas suu kaudu (jagatuna

kaheks annuseks)] ja alfa-2b-peginterferoon 180 μg nahaalusi üks kord nädalas koos 1000 kuni

1200 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l varem

ravi mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi tulemuslikkust

mõõdeti püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCV-RNA allpool

määramispiiri 24 nädalat pärast ravi (vt tabel 8).

Tabel 8 Viroloogiline ravivastus 12. ravinädalal, vastus ravi lõpus, retsidiivide määr* ja püsiv

viroloogiline ravivastus (PVR)

Ravigrupp Patsientide % (arv)

alfa-2b-peginterferoon

1,5 μg/kg + Ribaviriin

alfa-2bpeginterferoon

1 μg/kg + Ribaviriin

alfa-2bpeginterferoon

180 μg + ribaviriin

HCV-RNA 12-ndal

ravinädalal allpool

määramispiiri

40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035)

Ravivastus ravi lõpul* 53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035)

Retsidiiv* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

PVR* 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035)

PVR patsientidel,

kellel HCV-RNA on

12-ndal ravinädalal

allpool määramispiiri

81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)

* HCV-RNA PCR analüüs, alumise määramispiiriga 27 RÜ/ml

Ravi katkestamise kriteeriumiks oli varajase viroloogilise vastuse puudumine 12. ravinädalal (määratav HCV-RNA koos

< 2 log10 vähenemisega esialgsest).

Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika

päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi

alfa-2b-peginterferooni (1,5 μg/kg)/Ribaviriini kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise

ravivastuse näitajateni võrreldes alfa-2b-peginterferooni annusega 1 μg/kg. Alfa-2b-peginterferooni

1,5 μg/kg pluss Ribaviriini annuse korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad

tsirroosiga patsientidel, normaalse ALAT tasemega patsientidel; patsientidel, kelle esialgne

viiruskoopiate arv oli > 600 000 RÜ/ml, ja > 40-aastastel patsientidel. Kaukaasia rassi patsientidel olid

kõrgemad püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas,

kelle HCV-RNA oli ravi lõpus allpool määramispiiri, oli retsidiivide määr 24%.

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus eelnevalt ravimata patsientidel

Viroloogiline ravivastus 12-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt

kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus

4-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra

logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12.

ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkuse osas (tabel 9).

Tabel 9 Ennustatav viroloogilise ravivastuse väärtus (ravi ajal) alfa-2b-peginterferooni 1,5

μg/kg/Ribaviriini 800-1,400 mg kombinatsioonravi korral

Negatiivne Positiivne

Puudub

ravivastus

ravinädalal

Puudub

püsiv

ravivastus

Negatiivne

ennustatav

väärtus

Ravivastus

ravinädalal

Püsiv

ravivastus

Positiivne

ennustatav

väärtus

Genotüüp 1*

4. nädalaks***

(n=950)

HCV-RNA

negatiivne

834 539 65%

(539/834)

116 107 92%

(107/116)

HCV-RNA

negatiivne

või

viiruskoopiate

arvu langus

≥ 1 log

220 210 95%

(210/220)

730 392 54%

(392/730)

12. nädalaks***

(n=915)

HCV-RNA

negatiivne

508 433 85%

(433/508)

407 328 81%

(328/407)

HCV-RNA

negatiivne

või

viiruskoopiate arvu

langus ≥ 2 log

206 205 N/A† 709 402 57%

(402/709)

Genotüüp 2, 3**

12. nädalaks

(n= 215)

HCV-RNA

negatiivne

või

viiruskoopiate arvu

langus ≥ 2 log

2 1 50%

(1/2)

213 177 83%

(177/213)

*Genotüüp 1 saab ravi 48 nädalat

**Genotüüp 2, 3 saab ravi 24 nädalat

***Toodud tulemused on üksikust ajahetkest. Patsient võib puududa või võib esineda erinev tulemus 4. nädalal või

12. nädalal.

† Neid kriteeriume kasutati protokollis: Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on saavutatud < 2log10 langus esialgsest

tasemest, peavad patsiendid ravi lõpetama. Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on langenud ≥ 2log10 võrra

esialgsest tasemest, tuleb HCV-RNA uuesti määrata ja positiivse tulemuse korral peavad patsiendid ravi lõpetama.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida

täheldati mõlemas uuringus, on toodud Tabelis 10. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud

mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga

täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas

Ribaviriini (800 mg/ööpäevas) pluss alfa-2b-peginterferooni (1,5 μg/kg/nädalas) või Ribaviriini (800

mg/ööpäevas) pluss alfa-2b- interferooni (3 milj. RÜ TIW) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-

kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud, ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati

95 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines

samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas Ribaviriini (800-

1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss alfa-2b-peginterferooni (100 või 150 μg/nädalas

sõltuvalt kehakaalust) või Ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss alfa-2binterferooni

(3 milj. RÜ TIW). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood,

väljaarvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga < 800 000 RÜ/ml (Amplicor),

keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 10 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel pärast

Ribaviriini manustamist kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Uuring 11 Uuring22

Ribaviriin

(800

mg/ööpäevas)

+

alfa-2bpeginterferoon

(1,5 μg/kg/

nädalas)

Ribaviriin (800

mg/ööpäevas)

+

alfa-2binterferoon

(3 milj. RÜ

TIW)

p

väärtusa

Ribaviriin (800-

1200 mg/

ööpäevas)d

+

alfa-2bpeginterferoon

(100 või

150cμg/nädalas)

Ribaviriin

(800-

1200 mg/öö

päevas)d

+

alfa-2binterferoon

(3 milj. RÜ

TIW)

p

väärt

usb

Kõik 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017

Genotüüp

1, 4

17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

Genotüüp

2, 3

44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730

RÜ = rahvusvaheline ühik; TIW = kolm korda nädalas.

a: p väärtus põhineb Cochran-Mantel Haenszel Chi ruudu testil.

b: p väärtus põhineb chi-ruudu testil.

c: patsiendid < 75 kg said alfa-2b-peginterferooni 100 μg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said alfa-2b-peginterferooni

150 μg/nädalas.

d: Ribaviriini annus oli 800 mg 75 kg patsiendi

kohta.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloogiline ravivastus

Uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51%). Nii Metavir skoor

kui ka Ishak aste vähenesid patsientidel, kes said Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2bpeginterferooniga

. Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (-0,3 Metavir ja -

1,2 Ishak) ning stabiilne (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas.

Umbes ühel kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi

halvenemist ei täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV

genotüüp 3-ga infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

Eelnevalt ravitud patsiendid

- Korduv alfa-2b- peginterferoon ja Ribaviriini kombinatsioonravi patsientidel, kellel eelnev ravi on

ebaõnnestunud (retsidiiviga ning ravivastust mittesaavutanud patsiendid):

Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2993 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel

eelnev ravi alfa interferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi

käigus üks kord nädalas subkutaanselt alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg kohta,

kombineerituna kehakaalu järgi kohandatud Ribaviriiniga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui

retsidiivi või ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12 nädalase ravikuuri

lõpuks).

Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12. ravinädalaks jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning neid

jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA oli

allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR) defineeritakse

olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24. nädalaks pärast ravi lõppu (Tabel 11).

Tabel 11 Ravivastuse määrad korduva ravi korral, juhul kui eelnev ravi on ebaõnnestunud

Patsiendid, kellel HCV-RNA oli allpool määramispiiri

12. ravinädalal ja PVR korduva ravi korral

Üldpopulatsioon*

alfainterferoon /Ribaviriin alfapeginterferoon /Ribaviriin

Vastus

12. nädal %

(n/N)

PVR % (n/N)

99% CI

Vastus

12. nädal %

(n/N)

PVR % (n/N)

99% CI

PVR % (n/N)

99% CI

Üldine 38,6 (549/1423) 59,4 (326/549)

54,0; 64,8

31,5 (272/863) 50,4 (137/272)

42,6; 58,2

21,7 (497/2293)

19,5; 23,9

Eelnev vastus

Retsidiiv 67,7 (203/300) 59,6 (121/203)

50,7; 68,5

58,1 (200/344) 52,5 (105/200)

43,4; 61,6

37,7 (243/645)

32,8; 42,6

Genotüüp 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129)

39,8; 62,5

48,6 (122/251) 44,3 (54/122)

32,7; 55,8

28,6 (134/468)

23,3; 34,0

Genotüüp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72)

60,2; 87,0

83,7 (77/92) 64,9 (50/77)

50,9; 78,9

61,3 (106/173)

51,7; 70,8

NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258)

49,0; 64,9

12,4 (59/476) 44,1 (26/59)

27,4; 60,7

13,6 (188/1385)

11,2; 15,9

Genotüüp 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182)

42,1; 61,2

9,9 (44/446) 38,6 (17/44)

19,7; 57,5

9,9 (123/1242)

7,7; 12,1

Genotüüp 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74)

56,6; 84,0

53,6 (15/28) 60,0 (9/15)

27,4; 92,6

46,0 (63/137)

35,0; 57,0

Genotüüp

1 30,2 (343/1135) 51,3 (176/343)

44,4; 58,3

23,0 (162/704) 42,6 (69/162)

32,6; 52,6

14,6 (270/1846)

12,5; 16,7

2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185)

64,6; 81,4

75,6 (96/127) 63,5 (61/96)

50,9; 76,2

55,3 (203/367)

48,6; 62,0

4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17)

42,1; 99,1

44,4 (12/27) 50,0 (6/12)

12,8; 87,2

28,4 (19/67)

14,2; 42,5

METAVIR

fibroosi skoor

F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193)

58,1; 75,6

33,6 (78/232) 57,7 (45/78)

43,3; 72,1

29,2 (191/653)

24,7; 33,8

F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163)

52,8; 72,3

32,4 (78/241) 51,3 (40/78)

36,7; 65,9

21,9 (147/672)

17,8; 26,0

F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192)

40,2; 58,8

29,7 (116/390) 44,8 (52/116)

32,9; 56,7

16,5 (159/966)

13,4; 19,5

Viiruse

kontsentratsioon

enne ravi algust

HVL (> 600 000

RÜ/ml)

32,4 (280/864) 56,1 (157/280)

48,4; 63,7

26,5 (152/573) 41,4 (63/152)

31,2; 51,7

16,6 (239/1441)

14,1; 19,1

LVL (≤ 600 000

RÜ/ml)

48,3 (269/557) 62,8 (169/269)

55,2; 70,4

41,0 (118/288) 61,0 (72/118)

49,5; 72,6

30,2 (256/848)

26,1; 34,2

NR: Ravile mitteallumiseks loetakse olukorda, kus seerumi/plasma HCV-RNA on positiivne minimaalselt 12-nädalalse ravi

lõpuks. Seerumi HCV-RNA-d mõõdetakse tsentraalses laboratooriumis teadusliku kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni

analüüsil

* Ravi märklaudpopulatsioon hõlmab 7 patsienti, kellel ei suudetud tõestada, et nad said eelnevat vähemalt 12-nädalast ravi.

Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36%

(821/2286)-l patsientidest 12-ndaks ravinädalaks plasma HCV/RNA tase allpool määramispiiri. Selles

alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56% (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi

mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi

HCV-RNA oli negatiivne 12-ndaks nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59% ja 50%.

480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 astme võrra, kuid kellel oli

12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli

SVR 12%.

Eelnenud pegüleeritud alfainterferooni /ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul oli ravivastuse

saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud alfainterferoon

/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul (12,4% vs. 28,6%). Kui siiski saavutati vastus 12.

ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast vastusest.

- Retsidiiviga patsientide korduv ravi Ribaviriini ja alfa-2b- interferoon kombinatsiooniga

Kahes uuringus (C95-144 ja I95-145) hinnati Ribaviriini ja alfa-2b-interferoon kombinatsioonravi

retsidiveerunud haigusega patsientidel. 345 kroonilise C-hepatiidiga patsienti, kellel interferoonravi

järgselt tekkis retsidiiv, said 6 kuud ravi ja olid ravijärgselt 6 kuud jälgimisel. Kombinatsioonravi

Ribaviriini + alfa-2b-interferoon andis 10 korda kõrgema püsiva viroloogilise vastuse võrreldes alfa-

2b-interferoon monoraviga (49% vs 5%, p < 0,0001). See eelis säilis sõltumata standardsetest alfa-2binterferooni

ravitulemust mõjutavatest teguritest, nagu viirusekoopiate hulk, HCV genotüüp ja

histoloogiline staadium.

Pika-ajalise efektiivsuse andmed - täiskasvanud

Kahte laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 1071 patsienti ja

567 patsienti, kes olid eelnenud uuringutes ravi saanud vastavalt kas mitte-pegüleeritud alfa-2binterferooniga

(koos Ribaviriiniga või ilma) ning pegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos

Ribaviriiniga või ilma). Uuringute eesmärgiks oli jälgida püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR)

kestust ning hinnata jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat

kestnud pika-ajaline ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi vastavalt 462 patsiendil ning 327 patsiendil.

Uuringutes esines retsidiiv vastavalt kaheteistkümnel püsiva ravivastusega patsiendil 492-st ning

ainult 3-l püsiva ravivastusega patsiendil 366-st.

Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta on 97% (95% CI: 95-99%) neil

patsientidel, kes said mitte-pegüleeritud alfa-2b- interferooni (koos Ribaviriiniga või ilma) ja 99%

(95% CI: 98-100%) neil patsientidel, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni (koos Ribaviriiniga

või ilma).

Kroonilise C-hepatiidi alfa-2b-interferooniga (pegüleeritud ja mitte-pegüleeritud, koos Ribaviriini või

ilma) ravi käigus saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline

viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi

kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel

esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Lapsed

Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja

noorukid osalesid multitsentrilises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel

24 või 48 nädala jooksul ravi Ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas pluss pegüleeritud alfa-2b-interferooni

60 μg/m2 üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107

patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% heledanahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid

< 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest.

Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb

selle populatsiooni puhul Ribaviriini ja pegüleeritud alfa-2b-interferoon kombinatsioonravi kasu ja

ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12 Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja

noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud

n = 107

24 nädalat 48 nädalat

Kõik genotüübid 26/27 (96%) 44/80 (55%)

Genotüüp 1 - 38/72 (53%)

Genotüüp 2 14/15 (93%) -

Genotüüp 3c 12/12 (100%) 2/3 (67%)

Genotüüp 4 - 4/5 (80%)

a: Ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine

määramispiir = 125 RÜ/ml.

b: n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c: 3. genotüübiga ja madala viiruskoormusega (< 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat,

samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoormusega (≥ 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 48

nädalat.

Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Kahes multitsentrilises uuringus osalenud 3 kuni 16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud

kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis

teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul ravi Ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas ja alfa-2binterferooniga

3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Kokku osales 118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% genotüübiga 1 ja 64%

≤ 12 aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest.

Kahes multitsentrilises uuringus oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr lastel ja noorukitel sarnane

täiskasvanutele. Kuna nendes kahes multitsentrilises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva

haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni puhul Ribaviriini ja

alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on summeeritud tabelis 13.

Tabel 13 Püsiv viroloogiline ravivastus: eelnevalt ravimata lapsed ja noorukid

Ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

+

alfa-2b-interferoon 3 miljonit RÜ/m2 3 korda

nädalas

Üldine ravivastusa (n = 118) 54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92) 33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26) 21 (81%)*

*Patsientide arv (%)

a. Defineeritud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise

perioodi vältel

Pika-ajalise efektiivsuse andmed – lapsed ja noorukid

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 pediaatrilist kroonilise C-hepatiidiga patsienti

pärast ravi kahes varem nimetatud multitsentrilises uuringus. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend

protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu

eesmärk oli kord aastas määrata püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva

viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24.

ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b- interferoon - ja ribaviriin-ravi. Pikaajalise jälgimise

jooksul pärast alfa-2b-interferoon - ja ribaviriin-ravi lõpetamist säilis püsiv viroloogiline ravivastus

kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta

pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferoon ja ribaviriiniga, on 98% [95%

usaldusintervall: 95%, 100%]. Lisaks sellele püsis 98%-l (51/52) 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT

tasemega isikutest normaalne ALAT tase viimasel visiidil.

Kroonilise C-hepatiidi mitte-pegüleeritud alfa-2b- interferooniga koos Ribaviriini ravi käigus

saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline viirusevaba seisund, mis

avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see

ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas

hepatokartsinoom).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ribaviriin imendub ühekordse annuse suukaudsel manustamisel kiiresti (keskmine Tmax= 1,5 tundi)

ning jaotub kiiresti, kuid eliminatsioonifaas on aeglane (ühekordse annuse imendumise, jaotumise ja

eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt 0,05; 3,73 ja 79 tundi). Imendumine on ulatuslik, umbes

10% radioaktiivselt märgistatud manustatud annusest eritub väljaheitega. Esmase maksapassaaži tõttu

on biosaadavus ligikaudu 45...65%. Ühekordse 200...1200 mg ribaviriini annuse ja AUCtf vahel on

lineaarne sõltuvus. Jaotuvusruumala on umbes 5000 l. Ribaviriin ei seondu plasmavalkudega.

Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist esinevad ribaviriini farmakokineetikas suured interja

intraindividuaalsed erinevused (nii AUC kui Cmax intraindividuaalne varieeruvus on ligikaudu 30%),

mis võivad olla tingitud ulatuslikust esmasest maksapassaažist ja jaotumisest organismis.

Jaotumine

On uuritud ribaviriini transporti erütrotsüütidesse; tehti kindlaks, et see toimub peamiselt es-tüüpi

nukleosiidi transporterite vahendusel. Sellist tüüpi transportereid esineb peaaegu kõigis rakutüüpides

ja sellega seletub ribaviriini ulatuslik jaotumine organismis. Ribaviriini kontsentratsioonide suhe

täisveres ja plasmas on umbes 60:1; ülejäänud veres leiduv ribaviriin on seotud erütrotsüütides

ribaviriini nukleotiididena.

Biotransformatsioon

Ribaviriin metaboliseerub kahel teel: 1) pöörduv fosforüleerimine; 2) degradatsioon deribosüleerimise

ja amiidide hüdrolüüsiga, mis annab triasoolkarboksühappe metaboliidi. Nii ribaviriin kui tema

triasoolkarboksamiid- ja triasoolkarboksüülhappe metaboliidid erituvad neerude kaudu.

Eritumine

Kestval manustamisel kumuleerub ribaviriin ulatuslikult plasmas, mitmekordsete annuste ja ühekordse

annuse AUC12 tundi suhe on 6-kordne. Suukaudsel manustamisel 600 mg 2 korda ööpäevas, saavutati

ribaviriini tasakaalukontsentratsioon umbes 4 nädalaga; keskmine plasma tasakaalukontsentratsioon

oli ligikaudu 2200 ng/ml. Manustamise lõpetamisel oli poolväärtusaeg ligikaudu 298 tundi, mis

tõenäoliselt peegeldab plasmavälist aeglast eliminatsiooni.

Ülekandumine seemnevedelikku. Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini

kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini

süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga

piiratuks võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

Toidu mõju. Ühekordse suukaudse ribaviriini annuse biosaadavus suurenes samaaegsel manustamisel

koos rasvase söögiga (AUCtf ja Cmax suurenesid 70%). On võimalik, et biosaadavus suurenes selles

uuringus ribaviriini aeglustunud transpordi või mao pH muutuste tõttu. Ühekordse annusega uuringute

kliiniline tähendus on teadmata. Kesksetes kliinilise efektiivsuse uuringutes instrueeriti patsiente

manustama ribaviriini koos toiduga, et saavutada ribaviriini maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Neerufunktsioon. Neerupuudulikkusega patsientidel on ühekordse ribaviriini annuse farmakokineetika

muutunud (suurenenud AUCtf ja Cmax) võrreldes kontrollrühmaga (kreatiniini kliirens > 90 ml/min),

kuna ravimi kliirens neil patsientidel on vähenenud. Ribaviriin ei ole hemodialüüsitav.

Maksafunktsioon. Ribaviriini ühekordse annuse farmakokineetika kerge, mõõduka või raske maksa

düsfunktsiooni korral (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi A, B või C) on sarnane normaalsele.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased). Spetsiifilist farmakokineetilist uuringut eakate patsientidega ei ole

tehtud. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus on siiski näidatud, et vanus ei ole ribaviriini

kineetikas oluline; määravaks on neerufunktsioon.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs teostati kasutades neljast kontrollitud kliinilisest uuringust

juhuslikult võetud seerumi kontsentratsiooni väärtusi. Kliirensi mudel näitas, et peamisteks

muutujateks on kehakaal, sugu, vanus ja seerumi kreatiniin. Meestel oli kliirens umbes 20% kõrgem

kui naistel. Kliirens suurenes sõltuvalt kehakaalust ja vähenes üle 40 aasta vanustel. Nende tegurite

mõju ribaviriini kliirensile omab tõenäoliselt piiratud kliinilist tähtsust, kuna mudelis ei arvestatud

väärtuste suurt hälbivust keskväärtuse suhtes.

Lapsed

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni mitmeannuselist farmakokineetilist profiili kroonilise Chepatiidiga

lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas

patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud alfa-2b-peginterferoon annuseid 60 μg/m2

nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58% (90% usaldusvahemik: 141…177%) suuremat

logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui täheldati täiskasvanutel, kes said

1,5 μg/kg nädalas. Selles uuringus oli Ribaviriini (normannuses) farmakokineetika sarnane sellele,

millest teatati eelnevas Ribaviriini ja alfa-2b-interferoon kombinatsiooniga läbi viidud uuringus lapseja

noorukieas patsientidel ja täiskasvanutel.

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Ribaviriini kapslite ja alfa-2b-interferooni mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise Chepatiidiga

5- kuni 16-aastastel lastel ja noorukitel on summeerituna ära toodud tabelis 14. Ribaviriini

ja alfa-2b-interferooni (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel

sarnane.

Tabel 14 Keskmine (% CV) Ribaviriini kapslite ja alfa-2b-interferoon mitmeannuseline

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

PARAMEETER Ribaviriin

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

2 annuseks

(n = 17)

Alfa-2b-interferoon

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

nädalas

(n = 54)

Tmax (t) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29774 (26) 622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg 0,27 (27) ei ole tehtud

*AUC12 (ng.t/ml) Ribaviriini; AUC0-24 (RÜ.t/ml) alfa-2b-interferoon jaoks

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ribaviriin. Ribaviriin on teratogeenne ja/või embrüotoksiline kõigi loomaliikide suhtes, kellel on

uuringuid läbi viidud, annustes, mis on inimesele soovitatavast annusest palju madalamad. On

tekkinud kolju, suulae, silma, alalõua, jäsemete, skeleti ja seedetrakti väärarenguid. Teratogeense

toime esinemissagedus ja ulatus suurenesid ribaviriini annuse suurendamisel. Loote ja järglaste

elulemus vähenes.

Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel ilmnes rotipoegadel, keda raviti 7. kuni 63. postnataalsel päeval

ribaviriini annustega 10, 25 ja 50 mg/kg kohta, annusest sõltuv kogukasvu vähenemine, mis hiljem

avaldus kerge kehakaalu, pea-saba pikkuse ja luupikkuse vähenemisena. Taastusperioodi lõpuks olid

sääre-ja reieluu muutused minimaalsed, kuigi üldjuhul statistiliselt olulised võrreldes

kontrollnäitudega isasloomadel kõikide annuste puhul ning emasloomadel kontrollnäitudega võrreldes

kahe kõrgema annuse puhul. Histopatoloogilisi toimeid luudel ei täheldatud. Neuroloogiliskäitumusliku

või reproduktiivse arenguga seoses ribaviriini toimeid ei leitud. Rotipoegadel saavutatud

plasmakontsentratsioonid olid väiksemad inimesel terapeutiliste annustega saadud

plasmakontsentratsioonidest.

Loomkatsetes on ribaviriini toksilisust näidatud esmajoones erütrotsüütidele. Aneemia kujuneb välja

üsna kiiresti pärast manustamise alustamist, kuid on pöörduv ravi katkestamisel.

3 ja 6 kuud kestnud uuringud hiirtel ribaviriini indutseeritud testikulaarsete ja spermamuutuste

selgitamiseks näitasid, et sperma ebanormaalsused kujunevad välja 15 mg/kg ja suuremate annuste

puhul. Ravimi nimetatud annustest põhjustatud süsteemne ekspositsioon loomal oli palju madalam

terapeutiliste annustega saavutatavast tasemest inimesel. Ravi lõpetamisel kulub ribaviriinist

indutseeritud testikulaarse toksilisuse kadumiseks üks või kaks spermatogeenset tsüklit (vt lõik 4.6).

Genotoksilisuse uuringud on näidanud, et ribaviriinil on teatav genotoksiline toime. Ribaviriin oli

aktiivne Balb/3T3 in vitro transformatsiooni analüüsis. Ribaviriini genotoksiline aktiivsus oli jälgitav

hiire lümfoomi katses ja annustes 20...200 mg/kg hiire mikronukleuse katses. Dominantse letaalsuse

katse rottidel oli negatiivne, viidates sellele, et rotil tekkivad mutatsioonid ei ole isaslooma gameetide

poolt edasikantavad.

Traditsioonilised kartsinogeensuse uuringud närilistel ravimi madala süsteemse ekpositsiooni

tingimustes, võrreldes terapeutilise süsteemse ekpositsiooniga inimesel (rottidel faktor 0,1 ja hiirtel 1),

ei näidanud ribaviriini tumorigeensust. Lisaks ei tekitanud ribaviriin kasvajaid 26-nädalases

kartsinogeensuse uuringus heterosügootse p53(+/-) hiiremudeliga maksimaalselt talutavas annuses

300 mg/kg (plasma ekspositsioonifaktor ligikaudu 2,5 võrreldes eksponeeritusega inimesel). Nende

uuringute põhjal ei ole ribaviriin tõenäoliselt inimesele kartsinogeenne.

Ribaviriin pluss interferoon. Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni

kombineeritud manustamisel ei tekkinud ühtegi lisatoimet, mida poleks näidatud kõigi toimeainetega

eraldi. Peamine kõrvaltoime oli mööduv kerge või mõõdukas aneemia, mis oli raskem kui toimeainete

poolt eraldi põhjustatud aneemia.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

mikrokristalne tselluloos,

laktoosmonohüdraat,

kroskarmelloosnaatrium,

povidoon.

Kapsli kest:

želatiin,

titaandioksiid (E171).

Kapslile pressitud tähis:

šellak,

propüleenglükool,

kontsentreeritud ammoniaagilahus,

kollane raudoksiid (E172),

indigotiin (E132),

titaandioksiid (E171).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pudelid: 36 kuud

Blisterpakendid: 24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Pudelid: hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Blisterpakendid: ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi Ribavirin Mylan kapslid on pakendatud:

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE-st) pudelisse, mis on suletud lastekindla polüpropüleenist

kruvikorgiga.

Pakendi suurused: 84, 112, 140 ja 168 kapslit.

Blisterpakendid:

Pappkarp, mis sisaldab 56 või 168 kõvakapslit PVC-st/Aclar-ist kestas – Fooliumist blisterpakendid

Üheannuselised perforeeritud blisterpakendid:

Pappkarp, mis sisaldab 56×1, 84×1, 112×1, 140×1 või 168×1 kõvakapslit PVC-st/Aclar-ist kestas –

Fooliumist, üheannuselised perforeeritud blisterpakendid

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Generics [UK] Limited,

Station Close,

Potters Bar,

Hertfordshire,

EN6 1TL,

United Kingdom.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/634/001

EU/1/10/634/002

EU/1/10/634/003

EU/1/10/634/004

EU/1/10/634/005

EU/1/10/634/006

EU/1/10/634/007

EU/1/10/634/008

EU/1/10/634/009

EU/1/10/634/010

EU/1/10/634/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. juuni 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel