RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adixemin, 20 mg kõvakapsel Adixemin, 30 mg kõvakapsel Adixemin, 40 mg kõvakapsel Adixemin, 50 mg kõvakapsel Adixemin, 60 mg kõvakapsel Adixemin, 70 mg kõvakapsel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Adixemin 20 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 20 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 5,9 mg deksamfetamiinile.

Adixemin 30 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 30 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 8,9 mg deksamfetamiinile.

Adixemin40 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 40 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 11,9 mg deksamfetamiinile.

Adixemin 50 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 50 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 14,8 mg deksamfetamiinile.

Adixemin 60 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 60 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 17,8 mg deksamfetamiinile.

Adixemin 70 mg kõvakapslid: üks kapsel sisaldab 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, mis vastab 20,8 mg deksamfetamiinile.

INN. Lisdexamfetamine dimesylate

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Adixemin 20 mg kapsel Valge kapslikaas ja valge kapslikeha, valgele kapslikaanele on teljesuunaliselt trükitud „LSX“, valgele kapslikehale on teljesuunaliselt trükitud „20“, trükitekst on halli värvi ning kapsel sisaldab valkjas-kahvatukollast pulbrit.

Adixemin 30 mg kapsel

Oranž kapslikaas ja valge kapslikeha, oranžile kapslikaanele on teljesuunaliselt trükitud „LSX“, valgele kapslikehale on teljesuunaliselt trükitud „30“, trükitekst on halli värvi ning kapsel sisaldab valkjas-kahvatukollast pulbrit.

Adixemin 40 mg kapsel

Helesinine kapslikaas ja valge kapslikeha, helesinisele kapslikaanele on teljesuunaliselt trükitud

„LSX“, valgele kapslikehale on teljesuunaliselt trükitud „40“, trükitekst on halli värvi ning kapsel sisaldab valkjas-kahvatukollast pulbrit.

Adixemin 50 mg kapsel Tumesinine kapslikaas ja valge kapslikeha, tumesinisele kapslikaanele on teljesuunaliselt trükitud „LSX“, valgele kapslikehale on teljesuunaliselt trükitud „50“, trükitekst on halli värvi ning kapsel sisaldab valkjat-kahvatukollast pulbrit.

Adixemin 60 mg kapsel Sinine kapslikaas ja sinine kapslikeha, sinisele kapslikaanele on teljesuunaliselt trükitud „LSX“, sinisele kapslikehale on teljesuunaliselt trükitud „60“, trükitekst on halli värvi ning kapsel sisaldab valkjat-kahvatukollast pulbrit.

Adixemin 70 mg kapsel Oranž kapslikaas ja sinine kapslikeha, oranžile kapslikaanele on teljesuunaliselt trükitud „LSX“, sinisele kapslikehale on teljesuunaliselt trükitud „70“, trükitekst on halli värvi ning kapsel sisaldab valkjat-kahvatukollast pulbrit.

Kapsli ligikaudsed mõõdud on 16 mm pikkus, läbimõõt 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Adixemin on näidustatud aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) raviks 6-aastastel ja vanematel lastel kompleksravi ühe osana, kui eelnev ravi metüülfenidaadiga on olnud kliiniliselt ebapiisav.

Adixemin on samuti näidustatud aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) raviks täiskasvanutel kompleksravi ühe osana, kui lapsepõlves esinesid ATH sümptomid.

Ravi peab toimuma laste ja/või noorukite käitumishäirete spetsialisti (lastel) või käitumishäirete spetsialisti (täiskasvanutel) järelevalve all. Diagnoos peab vastama DSM-i kriteeriumitele või RHK- juhenditele ning tuginema patsiendi haiguskulule ja põhjalikele uuringutele. Diagnoosi ei tohi panna ainult ühe või mitme sümptomi esinemisel. Täiskasvanutel on nõutav lapseea ATH olemasolu ja see tuleb kindlaks teha tagasiulatuvalt (patsientide andmete põhjal või kui see pole kättesaadav asjakohaste ja struktureeritud intervjuude abil). Kliinilise hinnangu põhjal peab patsientidel olema vähemalt mõõduka raskusega ATH, millele viitab vähemalt mõõdukas funktsionaalne kahjustus kahes või enamas olukorras (näiteks sotsiaalne, akadeemiline ja/või tööalane tegevus), mis mõjutab mitmeid konkreetse inimese elu aspekte.

Sündroomi spetsiifiline etioloogia ei ole teada ja ühte kindlat diagnostilist testi ei ole. Adekvaatse diagnoosi eelduseks on meditsiinilised, eripsühholoogilised, pedagoogilised ja sotsiaalsed uuringud.

Adixemini ravi ei ole näidustatud kõigile ATH-ga patsientidele ning otsus ravimi kasutamiseks peab tuginema patsiendi profiilil, sealhulgas patsiendil esinevate sümptomite raskusastmel, kestuses, kuritarvitamises või kõrvaletoimete võimalikkusest ja kliinilise vastuse põhjalikul hindamisel varasemate ATH ravi farmakoteraapiatele.

Kompleksravi hõlmab tavaliselt psühholoogilisi, pedagoogilisi, käitumuslikke, tööalaseid ja sotsiaalseid meetmeid ja vajadusel farmakoteraapiat ning see on suunatud käitumishäirega patsiendi stabiliseerimisele. Käitumishäiret iseloomustavate sümptomite hulka võivad kuuluda krooniline lühike tähelepanuvõime, tähelepanematus, emotsionaalne labiilsus, impulsiivsus, mõõdukas kuni

raske hüperaktiivsus, kerged neuroloogilised nähud ja muutused EEG-s. Õpiraskused võivad, kuid ei pruugi esineda (lastel).

Esmatähtis on asjakohane õppekeskkond (lastel) ning tavaliselt on vaja psühhosotsiaalset tuge. Adixemini tuleb alati kasutada vastavalt ametlikule näidustusele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada asjakohase käitumishäirete spetsialisti järelevalve all.

Ravieelne hindamine Enne ravimi määramist tuleb hinnata patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sealhulgas vererõhku ja südame löögisagedust. Põhjalikus anamneesis tuleb dokumenteerida samal ajal võetavad ravimid, varasemad ja praegused kaasuvad meditsiinilised ning psühhiaatrilised häired või sümptomid, kardiaalse/selgitamata äkksurma esinemine perekonnas ja registreerida ravieelne kehakaal. Lastel tuleb dokumenteerida täpne ravieelne pikkus ja kehakaal kasvukõveral (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Sarnaselt teistele stimulantidele tuleb enne ravimi määramist arvesse võtta ka Adixemini võimalikku kuritarvitust, väärtarvitust või kõrvaletoimetamist (vt lõik 4.4).

Pidev jälgimine Kasvu (lastel), psühhiaatrilist ja kardiovaskulaarset seisundit tuleb pidevalt jälgida (vt ka lõik 4.4).

• Vererõhk ja pulss tuleb dokumenteerida iga annuse muutmise ajal ja vähemalt iga kuue kuu tagant. Lastel tuleb see dokumenteerida tsentiilidega graafikul.

• Lastel: pikkus, kehakaal ja söögiisu tuleb dokumenteerida vähemalt iga kuue kuu järel kasvukõvera täitmise ajal.

• Täiskasvanutel tuleb regulaarselt dokumenteerida kehakaal.

• Uute psühhiaatriliste häirete teket või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemist tuleb jälgida iga annuse muutmise ajal ning seejärel vähemalt iga kuue kuu järel ja iga visiidi ajal.

Patsiente tuleb jälgida Adixemini kõrvaletoimetamise, väär- ja kuritarvituse riski suhtes.

Annustamine Annused peavad olema individuaalsed ning vastama patsiendi ravivajadustele ja -vastusele. Adixemini ravi alguses tuleb annust suurendada ettevaatlikult. Algannus on 30 mg ja seda võetakse üks kord ööpäevas hommikul. Kui arsti hinnangul tuleb alustada väiksemast algannusest, võib ravi alustada annusega 20 mg üks kord ööpäevas hommikul.

Annust võib suurendada 10 või 20 mg kaupa ligikaudu nädalase intervalliga. Adixemini tuleb manustada suu kaudu väikseimas toimivas annuses.

Maksimaalne soovituslik annus on 70 mg ööpäevas; suuremaid annuseid ei ole uuritud. Ravi tuleb lõpetada, kui sümptomid ei vähene 1 kuu jooksul pärast sobiva annuse kohandamist. Sümptomite paradoksaalse süvenemise või teiste kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb annust vähendada või ravi katkestada.

Manustamisviis Adixemin on mõeldud suukaudseks kasutamiseks. Adixemini võib manustada koos toiduga või ilma. Adixemini võib tervena alla neelata või kapsli võib avada ja kogu sisu tühjendada pehmesse toitu (näiteks jogurt) või klaasitäide vette või apelsinimahla ja segada. Kui kapslis on pulber paakunud, võib pulbritükid lusikaga pehmes toidus või vedelikus purustada. Sisu tuleb segada täieliku segunemiseni. Patsient peab kogu pehme toidu või vedeliku kohe ära tarbima, seda ei tohi säilitada.

Toimeaine lahustub täielikult pärast segamist; samas võib klaasi või toidunõusse pärast segu tarbimist jääda mitteaktiivseid aineid sisaldav kiht.

Patsient ei tohi võtta vähem kui ühe kapsli ööpäevas ja ühte kapslit ei tohi mitmeks annuseks jagada.

Annuse unustamise korral võib Adixemini manustamisega järgmisel päeval jätkata. Ravimi võtmist pärastlõunal tuleb vältida unetuse tekke võimaluse tõttu.

Pikaajaline ravi ATH farmakoloogiline ravi võib olla vajalik pikema perioodi jooksul. Arst, kes otsustab kasutada Adixemini pikema aja jooksul (kauem kui aasta), peab hindama ravimi efektiivsust vähemalt üks kord aastas ja kaaluma ravi katkestamise prooviperioode, mille jooksul hinnata, kui hästi patsient farmakoteraapiata toime tuleb (eelistatult koolivaheajal).

Eakad Andmed eakate patsientide kohta on piiratud; seetõttu on vajalik põhjalik ravieelne hindamine ning vererõhu ja kardiovaskulaarse seisundi pidev jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Deksamfetamiini kliirens on eakatel vähenenud, mistõttu võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerupuudulikkusega patsientide vähenenud kliirensi tõttu (GFR 15 kuni < 30 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 30 ml/min) ei tohi maksimaalne annus ületada 50 mg ööpäevas. Dialüüsitavate patsientide puhul tuleb kaaluda veelgi väiksemat annust. Lisdeksamfetamiin ja deksamfetamiin ei ole dialüüsitavad.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimi kasutust uuritud.

Alla 6 aasta vanused lapsed Adixemini ei tohi kasutada alla 6 aasta vanustel lastel, sest selle vanuserühma puhul ei ole uuritud ravimi ohutust ja efektiivsust. Olemasolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus sümpatomimeetiliste amiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite kasutamine või kuni 14 päeva pärast ravi lõppu MAO inhibiitoritega (võib põhjustada hüpertensiivset kriisi; vt lõik 4.5).

Hüpertüreoos või türeotoksikoos.

Erutusseisundid.

Sümptomaatiline kardiovaskulaarne haigus.

Kaugelearenenud arterioskleroos.

Mõõdukas kuni raske hüpertensioon.

Glaukoom.

Feokromotsütoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuritarvitamine ja sõltuvus Stimulantide, sealhulgas lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul valitseb kuri- või väärtarvitamise oht, sõltuvuse risk või neid võidakse edasi toimetada mitteterapeutiliseks kasutuseks ning arstid peavad selle võimalusega ravimi väljakirjutamisel arvestama. Väärkasutuse oht võib täiskasvanutel (eriti noortel täiskasvanutel) olla suurem kui lastel. Tuleb olla ettevaatlik stimulantide määramisel patsientidele, kes on kuritarvitanud narkootilisi aineid või olnud neist sõltuvuses.

Amfetamiini kuritarvitamine võib põhjustada tolerantsust ja psühholoogilist sõltuvust koos ebanormaalse käitumisega. Amfetamiini kuritarvitamise sümptomiteks võivad olla dermatoosid, unetus, ärrituvus, hüperaktiivsus, emotsionaalne labiilsus ja psühhoos. Teatatud on võõrutusnähtudest, nagu väsimus ja depressioon.

Hooldajaid ja/või patsiente tuleb teavitada kasutamata ravimite õigest säilitamisest ja hävitamisest, et vältida ravimi kõrvaletoimetamist (nt sõprade ja sugulaste poolt).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Äkksurm patsientidel, kellel esineb südame struktuurseid kõrvalekaldeid või muid tõsiseid südameprobleeme Lapsed ja noorukid. On teateid äkksurmadest kesknärvisüsteemi stimulante tarvitavate laste ja noorukite seas, sealhulgas nende hulgas, kellel on südame struktuurseid kõrvalekaldeid või muid tõsiseid südameprobleeme. Kuigi osade tõsiste südameprobleemide puhul on iseenesest äkksurma risk olemas, ei tohi stimulante üldjuhul tarvitada lapsed või noorukid, kellel on teadaolevalt tõsised südame struktuursed kõrvalekalded, kardiomüopaatia, tõsised südame rütmihäired või muud tõsised südameprobleemid, sest see võib tõsta stimulandi sümpatomimeetilise toime riski.

Täiskasvanud. ATH puhul tavapärases annuses stimulante tarvitavatel täiskasvanutel on teateid äkksurmadest, insuldist ja müokardiinfarktist. Kuigi stimulantide roll täiskasvanute puhul on samuti teadmata, esineb täiskasvanutel lastest suurema tõenäosusega tõsiseid südame struktuurseid kõrvalekaldeid, kardiomüopaatiat, tõsiseid südame rütmihäireid, koronaararterite haigust või muid tõsiseid südameprobleeme. Selliste kõrvalekalletega täiskasvanuid ei tohi samuti üldjuhul stimulantidega ravida.

Hüpertensioon ja teised kardiovaskulaarsed haigused Stimulandid põhjustavad keskmise vererõhu mõõdukat tõusu (ligikaudu 2...4 mmHg) ja keskmise südame löögisageduse kiirenemist (ligikaudu 3...6 lööki minutis), kusjuures üksikjuhtudel võib tõus või kiirenemine suurem olla. Kuigi keskmiste näitajate muutus üksi ei põhjusta lühiajalisi tagajärgi, tuleb kõiki patsiente jälgida suuremate muutuste leidmiseks südame löögisageduses ja vererõhus. Ettevaatus on soovitatav patsientide ravimisel, kellel võivad kaasuvad haigusseisundid vererõhu või südame löögisageduse tõusu korral halveneda, nt kaasuv hüpertensioon, südamepuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt või ventrikulaarsed rütmihäired. Lisdeksamfetamiin pikendab mõnede patsientide QTc intervalli. Seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kelle QTc intervall on pikenenud, keda ravitakse QTc intervalli mõjutavate ravimitega või kes põevad südamehaigust või kellel esineb elektrolüütide tasakaalu häireid. Lisdeksamfetamiindimesülaadi kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on sümptomaatiline kardiovaskulaarhaigus ja samuti patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske hüpertensioon (vt lõik 4.3). Kuna hüpertensiooni esinemissagedus suureneb vanuse kasvades, on ravi ajal vajalik vererõhu ja kardiovaskulaarse seisundi pidev jälgimine (vt lõik 4.2).

Kardiomüopaatia Kroonilise amfetamiinide kasutamise puhul on teatatud kardiomüopaatiast. Seda on teatatud ka lisdeksamfetamiindimesülaadi kohta.

Stimulantidega ravitavate patsientide kardiovaskulaarse seisundi hindamine Kõigi patsientide kohta, kellel kaalutakse stimulantravi, tuleb hoolikalt koguda anamnees (sh pereanamnees äkksurmade või ventrikulaarsete rütmihäirete osas) ja teha füüsiline läbivaatus võimaliku südamehaiguse tuvastamiseks, samuti tuleb nad suunata edasistele südameuuringutele, kui leiud osutavad sellisele haigusele (näiteks elektrokardiograafiasse või ehhokardiograafiasse). Patsientidel, kellel tekivad stimulantravi ajal näiteks sellised sümptomid, nagu valu rindkeres, seletamatu sünkoop või muud südamehaigusele viitavad sümptomid, tuleb kiiresti teostada südameuuringud.

Psühhiaatrilised kõrvaltoimed Varasem psühhoos Stimulantide manustamine võib halvendada käitumis- ja mõtlemishäirete sümptomeid varasemate psühhootiliste häiretega patsientidel.

Bipolaarne häire Eriliselt ettevaatlik tuleb olla siis, kui stimulantidega ravitakse ATH-ga patsiente, kellel on kaasuv bipolaarne häire, sest sellistel patsientidel võivad need esile kutsuda korraga depressiivse ja maniakaalse või ainult maniakaalse seisundi. Enne stimulantravi alustamist tuleb kaasuvate depressiivsete sümptomitega patsiente nõuetekohaselt kontrollida bipolaarse häire riski hindamiseks; kontroll peab hõlmama üksikasjalikku psühhiaatrilist anamneesi, muu hulgas enesetappude, bipolaarse häire ja depressiooni perekondlikku esinemist.

Uute psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite teke Eelnevate psühhootiliste haiguste või maniata lastel ja noorukitel võivad tavapärases annuses manustatud stimulandid põhjustada psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite tekke, näiteks hallutsinatsioone, luulumõtteid või maniat. Selliste sümptomite tekkimisel tuleb võimaliku põhjusena kaaluda stimulanti ja asjakohaseks võib osutuda ravi katkestamine.

Agressiivsus ATH-ga lastel ja noorukitel on sageli täheldatud agressiivset käitumist või vaenulikkust ning kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on sellest teatatud ka mõnede ravimite puhul, mis on näidustatud ATH raviks, sealhulgas lisdeksamfetamiindimesülaadi kohta. Stimulandid võivad põhjustada agressiivset käitumist või vaenulikkust. ATH ravi alustavaid patsiente tuleb jälgida agressiivse käitumise või vaenulikkuse ilmnemise või süvenemise tuvastamiseks.

Tikid Stimulandid süvendavad teadaolevalt motoorseid ja vokaalseid tikke ning Tourette’i sündroomi. Seega tuleb enne stimulantpreparaatide kasutamist kliiniliselt hinnata tikkide ja Tourette’i sündroomi esinemist lastel ja nende pereliikmetel. Pikaajaline mõju kasvule (pikkus ja kehakaal)

Lapsed ja noorukid vanuses 6...17 aastat Simulante on seostatud kehakaalu suurenemise aeglustumise ja kasvu pidurdamisega. Stimulantravi ajal tuleb jälgida kasvamist ning patsientidel, kes ei kasva või kelle kehakaal ei tõuse ootuspäraselt, võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine. Pikkust, kehakaalu ja söögiisu tuleb dokumenteerida vähemalt iga 6 kuu järel.

6...17 aasta vanuste patsientide kontrolliga kliinilises uuringus oli seitsme nädala järel keskmine (standardhälve [SD]) kehakaalu muutus lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul -2,35 (2,084) kg, platseebo puhul +0,87 (1,102) kg ja metüülfenidaatvesinikkloriidi puhul -1,36 (1,552) kg.

Täiskasvanud Simulante on seostatud kehakaalu langusega. Stimulantravi ajal tuleb jälgida kehakaalu ning patsientidel, kelle kehakaal langeb, võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Krambihood Kliinilised tõendid osutavad, et stimulandid võivad madaldada krambiläve varem krambihooge kogenud patsientidel, EEG kõrvalekalletega patsientidel, kelle ei ole krampe esinenud, ja väga harva patsientidel, kellel ei ole krambihooge esinenud ja kellel puudub varasem krampidele osutav EEG. Krambihoogude tekke või süvenemise korral tuleb ravi katkestada.

Nägemishäired Stimulantravi võib teadaolevalt põhjustada silma akommodatsioonihäireid ja nägemise hägustumist.

Retsepti väljakirjutamine ja väljastamine Lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul tuleb välja kirjutada ja väljastada võimalikult väike annus, et vähendada võimalikku üleannustamise riski.

Kasutamine koos teiste sümpatomimeetikumidega Adixemini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes kasutavad muid sümpatomimeetikume (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro ensüümide inhibitsioon In vitro ei olnud lisdeksamfetamiindimesülaat inimese peamiste CYP450 isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) inhibiitor inimese maksa mikrosomaalsetes suspensioonides, samuti ei olnud see in vitro CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 indutseerija kultiveeritud värsketes inimese hepatotsüütides. Lisdeksamfetamiindimesülaat ei olnud in vitro P-gp substraat MDCKII rakkudes ega P-gp inhibiitor Caco-2 rakkudes ning seetõttu ei ole tõenäoline, et see osaleb kliinilistes koostoimetes ravimitega, mida transporditakse P-gp pumba kaudu. Lisdeksamfetamiindimesülaadi in vivo uuring inimestel ei näidanud kliiniliselt olulist mõju CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 või CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikale.

Ained, mille sisaldust veres võib lisdeksamfetamiindimesülaat mõjutada Toimeainet prolongeeritult vabastav guanfatsiin. Ravimi koostoime uuringus põhjustas toimeainet prolongeeritult vabastava guanfatsiini manustamine koos lisdeksamfetamiindimesülaadiga 19% tõusu guanfatsiini maksimaalses plasmakontsentratsioonis (C ), kusjuures ravimi ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera alune pindala [area under the curve, AUC]) kasvas 7%. Selliseid väikesi muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Selles uuringus ei täheldatud mõju deksamfetamiini plasmasisaldusele pärast toimeainet prolongeeritult vabastava guanfatsiini ja lisdeksamfetamiindimesülaadi samaaegset manustamist. Toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin. Ravimi koostoime uuringus põhjustas 225 mg toimeainet prolongeeritult vabastava venlafaksiini (CYP2D6 substraat) manustamine koos 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaadiga peamise aktiivse metaboliidi O-desmetüülvenlafaksiini C 9% vähenemise ja AUC 17% vähenemise ning venlafaksiini C 10% tõusu ja AUC 13% tõusu. Deksamfetamiin võib olla CYP2D6 nõrk inhibiitor. Lisdeksamfetamiin ei avalda mõju venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini komposiidi AUC-le ning C -ile. Selliseid väikesi muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Selles uuringus ei täheldatud, et toimeainet prolongeeritult vabastava venlafaksiini ja lisdeksamfetamiindimesülaadi samaaegne manustamine mõjutaks deksamfetamiini plasmasisaldust. Ained ja tingimused, mis muudavad uriini pH taset ning mõjutavad amfetamiini eritumist uriiniga ja poolväärtusaega Askorbiinhape ning muud ained ja seisundid (tiasiiddiureetikumid, palju loomset valku sisaldav toitumine, diabeet, respiratoorne atsidoos), mis muudavad uriini happeliseks, suurendavad uriini

eritumist ja vähendavad amfetamiini poolväärtusaega. Naatriumvesinikkarbonaat ning muud ained ja seisundid (palju puu- ja köögivilju sisaldav toitumine, kuseteede põletikud ja oksendamine), mis muudavad uriini aluseliseks, vähendavad uriini eritumist ja pikendavad amfetamiini poolväärtusaega.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid Amfetamiini ei tohi manustada ravi ajal monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega või 14 päeva jooksul pärast seda, sest selline manustamine võib suurendada norepinefriini ja muude monoamiinide vabastamise kiirust. See võib põhjustada tõsiseid peavalusid ja muid hüpertensiivse kriisi tunnuseid. Võivad tekkida erinevad toksilised neuroloogilised nähud ja pahaloomuline hüpertermia, mis mõnikord võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.3).

Serotonergilised ravimid Amfetamiinide (nt lisdeksamfetamiindimesülaat) kasutamisega seoses on harva esinenud serotoniinisündroomi, kui neid on manustatud koos serotonergiliste ravimitega, sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI- d) ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI-d). Samuti võib see tekkida amfetamiinide (sh lisdeksamfetamiindimesülaat) üleannustamise tagajärjel (vt lõik 4.9).

Ained, mille toimet amfetamiinid võivad vähendada Antihüpertensiivsed ained. Amfetamiinid võivad vähendada guanetidiini või muude antihüpertensiivsete preparaatide toimet.

Ained, mille toimet võivad amfetamiinid suurendada Amfetamiinid võimendavad narkootiliste valuvaigistite valuvaigistavat toimet.

Ained, mis võivad vähendada amfetamiinide toimet Kloorpromasiin. Kloorpromasiin blokeerib dopamiini ja norepinefriini retseptoreid, pärssides seeläbi amfetamiinide kesknärvisüsteemi stimuleerivat toimet.

Haloperidool. Haloperidool blokeerib dopamiini retseptoreid, pärssides seeläbi amfetamiinide kesknärvisüsteemi stimuleerivat toimet.

Liitiumkarbonaat. Liitiumkarbonaat võib pärssida amfetamiinide anorektilist ja stimuleerivat toimet.

Kasutamine koos alkoholiga Võimaliku koostoime kohta alkoholiga on vähe andmeid. Toime narkotestidele/laboratoorsetele uuringutele Amfetamiinid võivad põhjustada kortikosteroidide taseme olulist tõusu plasmas. See tõus on kõige suurem õhtul. Amfetamiinid võivad segada steroidide määramist uriinis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lisdeksamfetamiini aktiivne metaboliit deksamfetamiin läbib platsentat. Kohortuuringu andmed, kuhu oli kaasatud ligi 5570 rasedat, kes olid tarbinud esimese trimestri jooksul amfetamiini, ei osuta kaasasündinud väärarengute suuremale riskile. Teise kohortuuringu andmed, mis hõlmas ligi 3100 rasedat, kes olid esimese 20 rasedusnädala jooksul tarbinud amfetamiini, osutavad preeklampsia ja enneaegse sünnituse suurenenud riskile. Raseduse ajal amfetamiiniga kokku puutunud vastsündinutel võivad esineda võõrutusnähud.

Loomkatsetes ei avaldanud lisdeksamfetamiindimesülaat mõju embrüo ega loote arengule või elulemusele, kui seda manustati suu kaudu rottidele ja küülikutele (vt lõik 5.3). Lisdeksamfetamiindimesülaadi manustamine noortele rottidele kliiniliselt kasutatavate annuste juures põhjustas kasvu näitajate vähenemise.

Arst peab arutama lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi naissoost rasestumisvõimeliste patsientidega. Lisdeksamfetamiindimesülaati tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikke riske lootele.

Imetamine Amfetamiinid imenduvad inimese rinnapiima. Lisdeksamfetamiindimesülaati ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Lisdeksamfetamiindimesülaadi mõju viljakusele ja varasele embrüo arengule ei ole loomade reproduktiivkatsetes uuritud. Amfetamiinid ei ole rottidel tehtud uuringus avaldanud kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3). Lisdeksamfetamiindimesülaadi toimeid inimese viljakusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lisdeksamfetamiindimesülaat võib põhjustada pearinglust, unisust ja nägemishäireid, sealhulgas akommodatsioonihäireid ja nägemise hägustumist. See võib avaldada mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele. Patsiente tuleb nendest võimalikest toimetest hoiatada ja soovitada, et toimete tekkimisel tuleb vältida potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Lisdeksamfetamiindimesülaadi raviga täheldatud kõrvatoimed on üldiselt samad, mida tavaliselt seostatakse stimulantide kasutamisega. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed on muu hulgas söögiisu vähenemine, unetus, suukuivus, peavalu, ülakõhuvalu ja kehakaalu langus.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Alljärgnevas tabelis on esitatud kõik kõrvaltoimed kliiniliste uuringute ja spontaansete teadete põhjal. Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tärn (*) tähendab, et tabeli järel on vastava kõrvaltoime kohta lisateavet.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Lapsed Noorukid Täiskasvanud Immuunsüsteemi Anafülaktiline Teadmata Teadmata Teadmata häired reaktsioon Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Väga sage Väga sage Väga sage toitumishäired Psühhiaatrilised *Unetus Väga sage Väga sage Väga sage häired Agiteeritus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage

Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Väga sage Väga sage Silma kahjustused Hägustunud nägemine Aeg-ajalt Teadmata Aeg-ajalt Südame häired Tahhükardia Sage Sage Sage Vaskulaarsed häired Raynaud’ fenomen Aeg-ajalt Teadmata Teadmata Respiratoorsed, Düspnoe Aeg-ajalt Sage Sage rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Suukuivus Sage Sage Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Lapsed Noorukid Täiskasvanud Maksa ja sapiteede *Eosinofiilne hepatiit Teadmata Teadmata Teadmata häired Naha ja nahaaluskoe Liighigistamine Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage kahjustused Urtikaaria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Reproduktiivse Erektsioonihäire Ei kohaldata Aeg-ajalt Sage süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Valu rindkeres Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage manustamiskoha Ärrituvus Sage Sage Sage reaktsioonid Väsimus Sage Sage Sage Uuringud Vererõhu tõus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Unetus Sealhulgas unetus, uinumisraskused, öine ärkamine ja terminaalne unetus. Kehakaalu langus 4-nädalase kontrollitud uuringu käigus lisdeksamfetamiindimesülaadi kasutamise kohta lastel vanuses 6...12 aastat kaotasid patsiendid, kellele oli määratud 30 mg, 50 mg ja 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, keskmiselt vastavalt 0,4, 0,9 ja 1,1 kg kehakaalust uuringu algusega võrreldes, samas kui platseebot saavate patsientide kehakaal tõusis 0,5 kg. Suuremad annused seostuvad suurema kehakaalu kaotusega 4 nädala pikkuse ravi jooksul. Põhjaliku kehakaalu jätku- uuringu kohaselt 6 kuni 12 aasta vanuste laste seas, kes kasutasid lisdeksamfetamiindimesülaati ühe aasta jooksul, aeglustab pidev ravi (st igapäevane ravi iga nädal terve aasta vältel) kehakaalu abil mõõdetud kasvamist, mida näitab ka vanuse ja soo alusel normaliseeritud keskmine ühe aasta jooksul toimunud muutus (-13,4 protsentiili) algväärtusega võrreldes. Keskmised protsentiilid uuringu alguses (n = 271) ja 12 kuu pärast (n = 146) olid vastavalt 60,9 ja 47,2.

4-nädalase kontrolliga uuringus lisdeksamfetamiindimesülaadi kasutamise kohta noorukitel vanuses 13...17 aastat kaotasid patsiendid, kellele oli määratud 30 mg, 50 mg ja 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, keskmiselt vastavalt 1,2, 1,9 ja 2,3 kg kehakaalust uuringu algusega võrreldes, samas kui platseebot saavate patsientide kehakaal tõusis 0,9 kg. Põhjaliku kehakaalu jätku- uuringu kohaselt 13 kuni 17 aasta vanustel noorukitel, kes kasutasid lisdeksamfetamiindimesülaati ühe aasta jooksul, aeglustab pidev ravi (st igapäevane ravi iga nädal terve aasta vältel) kehakaalu abil mõõdetud kasvamist, mida näitab ka vanuse ja soo alusel normaliseeritud keskmine ühe aasta jooksul toimunud muutus (-6,5 protsentiili) algväärtusega võrreldes. Keskmised protsentiilid uuringu alguses (n = 265) ja 12 kuu pärast (n = 156) olid vastavalt 66,0 ja 61,5.

Lisdeksamfetamiindimesülaati kahe aasta jooksul kasutanud laste ja noorukite (6...17 aasta vanused) kehakaalu hoolikas jälgimine näitas, et pidev ravimi tarvitamine (st igapäevane ravi iga nädal kahe aasta jooksul) aeglustas kasvu, mida mõõdeti kehakaalu abil. Lastel ja noorukitel olid keskmised kehakaalu protsentiilid ja standardhälve (SD) algtasemel (n = 314) ja 24 kuu pärast (104. nädal, n = 189) vastavalt 65,4 (SD 27,11) ja 48,2 (SD 29,94). Vanuse ja soo alusel normaliseeritud keskmine protsentiili muutus algväärtusega võrreldes oli kahe aasta jooksul -16,9 (SD 17,33).

Lisdeksamfetamiindimesülaadi kontrollitud kliinilises uuringus 4...5-aastastel lastel, kes said 5…30 mg lisdeksamfetamiindimesülaati, ei ilmnenud pärast 6-nädalast jälgimist kliiniliselt olulisi muutusi kehakaalus, võrreldes algtasemega. Hoolikas kehakaalu jälgimine 4...5-aastastel lastel, kes said avatud jätku-uuringus 12 kuu jooksul lisdeksamfetamiindimesülaati, viitab sellele, et pidev ravi (st ravi 7 päeva nädalas aastaringselt) aeglustab kehakaalu järgi mõõdetavat kasvukiirust, mida näitas vanuse ja soo järgi normaliseeritud keskmine muutus protsentiilis -17,92 (SD = 13,767) algtasemest ühe aasta jooksul. Keskmised protsentiilid algtasemel (n = 113) ja 12 kuu pärast (n = 69) olid vastavalt 66,51 (SD = 25,173) ja 47,45 (SD = 26,144).

Eosinofiilne hepatiit Kliiniliste uuringute käigus ei tuvastatud ühtki juhtumit.

Angioödeem Kliiniliste uuringute käigus ei tuvastatud ühtki juhtumit.

Stevensi-Johnsoni sündroom Kliiniliste uuringute käigus ei tuvastatud ühtki juhtumit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannusega patsientide ravimisel tuleb arvesse võtta deksamfetamiini prolongeeritud vabanemist pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi manustamist.

Amfetamiinide akuutse üleannuse tunnused on muu hulgas rahutus, treemor, hüperrefleksia, kiire hingamine, segasus, agressiivsus, hallutsinatsioonid, paanikaseisund, hüperpüreksia ja rabdomüolüüs. Kesknärvisüsteemi stimuleerimisele järgnevad tavaliselt väsimus ja depressioon. Kardiovaskulaarsete toimete hulka kuuluvad rütmihäired, hüpertensioon või hüpotensioon ning vereringe kollaps. Seedetrakti sümptomid on muu hulgas iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja kõhukrambid. Surmaga lõppevale mürgistusele eelnevad tavaliselt krambid ja kooma.

Amfetamiini üledoosiga seoses on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomist (PRES). PRES-ile viitavad sümptomiteks on peavalu, muutunud vaimne seisund, krambid ja nägemishäired. Diagnoos tuleb kinnitada radioloogilise protseduuriga (nt MRT). PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid võivad areneda isheemilise insuldi või ajuverejooksu tekkeks. Amfetamiini üleannuse vastu puudub konkreetne antidoot. Amfetamiini akuutse intoksikatsiooni ravi on peamiselt sümptomaatiline ja võib hõlmata aktiivsöe manustamist, soolestiku tööd kiirendava aine manustamist ja rahusteid.

Lisdeksamfetamiin ja deksamfetamiin ei ole dialüüsitavad.

Amfetamiini üleannuse puhul tuleb juhiste saamiseks aru pidada mürgistusteabekeskusega või ravida kliiniliste näidustuste põhjal. Üleannusega patsientide ravimisel tuleb arvesse võtta amfetamiini toime prolongeeritud avaldumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhostimulaatorid, aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD) raviks kasutatavad ained ja nootroopikumid, tsentraalse toimega sümpatomimeetikumid, ATC-kood: N06BA12.

Toimemehhanism Lisdeksamfetamiindimesülaat on farmakoloogiliselt mitteaktiivne eelravim. Pärast suukaudset manustamist imendub lisdeksamfetamiin kiiresti seedetraktist ja hüdrolüüsitakse peamiselt erütrotsüütide poolt deksamfetamiiniks, mis annab ravimile toime.

Amfetamiinid on kesknärvisüsteemi stimuleerivad sümpatomimeetilised amiinid, mis ei ole katehhoolamiinid. Amfetamiini ravitoime avaldumise viis ei ole ATH puhul täielikult selge, kuid arvatakse, et seda põhjustab aine võime blokeerida norepinefriini ja dopamiini tagasihaaret presünaptiliste neuronite poolt ning suurendada nende monoamiinide vabanemist neuronite välisesse ruumi. Eelravim ehk lisdeksamfetamiin ei seondu norepinefriini ja dopamiini tagasihaarde retseptoritega in vitro.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lisdeksamfetamiindimesülaadi toimet ATH ravis on näidanud kolm kontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud lapsed vanuses 6...12 aastat, kolm kontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud noorukid vanuses 13...17 aastat, kolm kontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud lapsed ja noorukid (vanuses 6...17 aastat) ja neli kontrolliga uuringut, kuhu olid kaasatud täiskasvanud, kes vastasid ATH DSM-IV-TR kriteeriumidele.

Laste ja täiskasvanute seas tehtud kliinilistes uuringutes avaldus lisdeksamfetamiindimesülaadi toime lastel veel 13 tundi pärast manustamist ja täiskasvanutel 14 tundi pärast preparaadi manustamist, mida võeti kord ööpäevas hommikuti.

Lapsed Pöördelise 3. faasi Euroopa uuringu SPD489-325 käigus hinnati kolmesada kolmekümmend kuut patsienti vanuses 6…17 aastat. Sellel seitse nädalat kestnud randomiseeritud topeltpimeda kohandatud annusega platseebo- ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus selgus, et lisdeksamfetamiindimesülaat on märgatavalt efektiivsem kui platseebo. Aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaalaga (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS) mõõdetakse ATH olulisemaid sümptomeid. Keskmine platseebokohandatud ATH hindamisskaala (ADHD-RS-IV) kogutulemuse vähenemine, võrreldes keskmise algväärtusega, oli 18,6 (p < 0,001). Igal raviaegsel visiidil ja uuringu lõpus olid eelnevalt määratletud vastuskriteeriumidele (≥ 30% vähenemine algväärtusega võrreldes ADHD-RS-IV kogutulemuses ja CGI-I skaala väärtuses 1 või 2) vastavate patsientide osakaalud platseeboga võrreldes märgatavalt kõrgemad (p < 0,001) lisdeksamfetamiindimesülaati saavatel osalejatel. Uuringu tulemusnäitajad on toodud tabelis 1. Tulemused olid ka märgatavalt kõrgemad lisdeksamfetamiindimesülaadi puhul võrreldes platseeboga, kui hinnati vastuskriteeriumide üksikuid komponente. Lisaks ei ületanud ATH sümptomite keskmised näitajad pärast ravi lõppemist ravieelseid algväärtusi, mis näitas, et puudub tagasilöögiefekt.

Lisaks sümptomite leevenemisele on kliinilised uuringud näidanud, et lisdeksamfetamiindimesülaat parandab oluliselt toimetulekut. Täpsemalt saavutati uuringus SPD489-325 75,0%-l lisdeksamfetamiindimesülaati saanud patsientidest paranenud tulemused (defineeritud kui „väga palju paranenud“ või „palju paranenud“) kliinilise üldmulje paranemise skaalal (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I), võrreldes 14,2% platseebot saanutega (p < 0,001).

Lisdeksamfetamiindimesülaat aitas märgatavalt parandada laste akadeemilist toimetulekut, mida mõõdeti tervisega seotud elukvaliteedi instrumendiga, milleks oli lapsevanematele mõeldud lapse

terviseprofiili vormi saavutuste osa (Parent Report Form of the Child Health and Illness Profile- Child Edition, CHIP-CE:PRF). Lisdeksamfetamiindimesülaat näitas olulist paranemist algväärtusega võrreldes platseeboga (lisdeksamfetamiindimesülaat 9,4 ja platseebo -1,1), kusjuures keskmine vahe kahe ravirühma vahel oli 10,5 (p < 0,001).

Tabel 1. Uuringu SPD489-325 tulemusnäitajad1 (täielik analüüside kogum)

Muutused ADHD-RS-IV kogutulemuses

Vähim ruutkeskmine –24,3 –5,7 –18,7 Toime suurus (vs platseebo) 1,804 1,263 p-väärtus (vs platseebo) < 0,001 < 0,001 ADHD-RS-IV ravivastuse saavutanud patsiendid Ravivastuse saavutanud patsiendid2 83,7% (87/104) 22,6% (24/106) 68,2% (73/107) Ravivastuse erinevus platseeboga andmed võrreldes puuduvad p-väärtus (vs platseebo) < 0,001 < 0,001 CGI-I skaalal ravivastuse saavutanud patsiendid Patsiendid, kelle tulemused paranesid3 75,0% (78/104) 14,2% (15/106) 58,9 % (63/107) Paranemise erinevus platseeboga andmed võrreldes puuduvad p-väärtus (vs platseebo) < 0,001 < 0,001 Muutus CHIP-CE tulemustes: saavutuse alajaotus lapsevanemate vormil Vähim ruutkeskmine 9,4 –1,1 6,4 Toime suurus (vs platseebo) 1,280 0,912 p-väärtus (vs platseebo) < 0,001 < 0,001 1 Tulemusnäitaja = annuse optimeerimise või säilitamise perioodi (visiidid 1…7) viimane ravivisiit pärast algväärtuse võtmist, kus on saadud kehtiv väärtus. 2 Ravivastust määratletakse ADHD-RS-IV kogutulemuse vähenemise protsendina (≥ 30%) algväärtusega võrreldes. 3 Paranemine („väga palju paranenud“ või „palju paranenud“). ADHD-RS-IV ja CGI-I skaalale sarnanevaid tulemusi on saavutatud ka kahes platseebokontrolliga uuringus, millest üks tehti laste (n = 297) ja teine noorukite (n = 314) seas, mõlemad neist Ameerika Ühendriikides. 6 kuni 17 aasta vanuste laste ja noorukitega (n = 267), kes vastasid ATH DSM-IV kriteeriumidele, tehti topeltpime randomiseeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga optimeeritud annusega uuring. Selles üheksa nädalat kestnud uuringu käigus randomiseeriti patsiendid (1 : 1) iga päev hommikul lisdeksamfetamiindimesülaadi (30, 50 või 70 mg ööpäevas) või atomoksetiini (annustati patsiendi kehakaalu alusel, maksimaalselt 100 mg) manustavasse rühma. 4-nädalase annuse optimeerimise perioodi jooksul suurendati järjest ravimi annust optimaalse annuse saavutamiseni, vastavalt ravist tingitud kõrvaltoimetele (treatment emergent adverse event, TEAE) ja kliinilisele vajadusele. Lisdeksamfetamiindimesülaati manustanud patsiendid saavutasid esimese ravivastuse kiiremini, võrreldes patsientidega, keda raviti atomoksetiiniga (vastavalt keskmiselt 13,0 vs 21,0 päeva; p = 0,003), kusjuures ravivastust määratleti tulemusena 1 (väga palju paranenud) või 2 (palju paranenud) CGI-I skaalal mis tahes topeltpimeda ravivisiidi ajal. Kõikide topeltpimedate ravivisiitide ajal oli lisdeksamfetamiindimesülaadi ravirühmas ravivastuse saavutanud patsientide arv järjepidevalt kõrgem atomoksetiini rühma omast. Erinevus oli 16…24 protsenti. Uuringu lõpus oli vähim ruutkeskmine algväärtusega võrreldes ADHD-RS-IV kogutulemuses

lisdeksamfetamiindimesülaadi ja atomoksetiini puhul vastavalt -26,1 ja -19,7 ning rühmadevaheline erinevus oli -6,4.

ATH-ga noorukitega (vanuses 13…17 aastat) on tehtud kaks topeltpimedat paralleelrühmadega aktiivse võrdlusravimi (OROS-MPH [metüülfenidaat]) kontrolliga uuringut. Mõlemas uuringus oli ka platseeborühm. 8-nädalase optimeeritud annusega uuringus (SPD489-405) oli 5-nädalane annuse optimeerimise periood ja 3-nädalane annuse säilitamise periood. Annuse optimeerimise perioodil suurendati annust üks kord nädalas TEAE-de ja kliinilise ravivastuse alusel, kuni saavutati optimaalne annus ehk 30, 50 või 70 mg ööpäevas (SPD489 patsientidel) või 18, 36, 54 või 72 mg ööpäevas (OROS-MPH patsientidel), mille juurde jäädi kogu 3-nädalase annuse säilitamise perioodi ajal. Keskmised annused uuringu lõpus olid 57,9 mg ja 55,8 mg vastavalt SPD489 ja OROS-MPH puhul. Uuringus ei leitud kaheksandal nädalal, et SPD489 või OROS-MPH oleks statistiliselt teisest preparaadist parem. 6-nädalases kindla annusega uuringus (SPD489-406) oli 4-nädalane kiire annuse suurendamise periood ja 2-nädalane annuse säilitamise periood. Suurimate SPD489 (70 mg) ja OROS-MPH (72 mg) annuste puhul oli SPD489 ravi efektiivsem kui OROS-MPH, mida mõõdeti nii esmase efektiivsuse analüüsiga (muutus kuuendal nädalal algväärtusega võrreldes ADHD-RS kogutulemuses) kui ka olulise teisese efektiivsuse analüüsiga (muutus uuringu lõpus algväärtusega võrreldes CGI-I skaalal) (vt tabel 2).

Tabel 2. Muutus ADHD-RS-IV kogutulemuses ja CGI-I tulemusnäitajas algväärtusega võrreldes (täielik analüüside kogum)

(SPD489-405) Esmane efektiivsuse analüüs ADHD-RS-IV 8. Platseebo SPD489 OROS-MPH nädalal Kogutulemuse N 89 179 184 algväärtus Keskmine (standardviga) 38,2 (0,73) 36,6 (0,48) 37,8 (0,45) Muutus algväärtusega N 67 139 152 võrreldes 8. nädalal Vähim ruutkeskmine –13,4 (1,19) –25,6 (0,82) –23,5 (0,80) Lisdeksamfetamiini ja Vähim ruutkeskmine Andmed –2,1 (1,15) Andmed OROS-MPH erinevus (standardviga)[a] puuduvad puuduvad Toimeaine ja Vähim ruutkeskmine Andmed –12,2 (1,45) –10,1 (1,43) platseebo erinevus (standardviga)[a] puuduvad Oluline teisene tulemusnäitaja, CGI-I Analüüsitud patsientide arv (n) 89 178 184 Paranenud tulemused (%)[c] 31 (34,8) 148 (83,1) 149 (81,0) Tulemused ei paranenud (%)[d] 58 (65,2) 30 (16,9) 35 (19,0) Lisdeksamfetamiin vs OROS-MPH[e] Andmed 0,6165 Andmed Aktiivne ravi vs platseebo[e] Andmed < 0,0001 < 0,0001 SPD489-406 Esmane efektiivsuse analüüs ADHD-RS-IV 6. Platseebo SPD489 OROS-MPH nädalal Kogutulemuse N 106 210 216 algväärtus Keskmine (standardviga) 36,1 (0,58) 37,3 (0,44) 37,0 (0,44) Muutus algväärtusega N 93 175 181 võrreldes 6. nädalal Vähim ruutkeskmine –17,0 (1,03) –25,4 (0,74) –22,1 (0,73) Lisdeksamfetamiini Vähim ruutkeskmine Andmed –3,4 (1,04) Andmed ja OROS-MPH (standardviga)[a] puuduvad puuduvad erinevus (95% usaldusvahemik)[a] –5,4, –1,3

Toimeaine ja Vähim ruutkeskmine Andmed –8,5 (1,27) –5,1 (1,27) platseebo erinevus (standardviga)[a] puuduvad Oluline teisene tulemusnäitaja, CGI-I Analüüsitud patsientide arv (n) 106 210 216 Paranenud tulemused (%)[c] 53 (50,0) 171 (81,4) 154 (71,3) Tulemused ei paranenud (%)[d] 53 (50,0) 39 (18,6) 62 (28,7) Lisdeksamfetamiin vs OROS-MPH[e] Andmed 0,0188 Andmed Aktiivne ravi vs platseebo[e] Andmed < 0,0001 0,0002 [a] Korduvmeetmete segamõju mudeli põhjal, mis hõlmab teguritena ravirühma, plaanilisi visiite, suhtlemist ravirühmaga visiidi ajal ning ühismuutujana ADHD-RS-IV kogutulemuse algväärtust ja ADHD-RS-IV kogutulemuse algväärtuse ja visiidi koostoime kohandamist. Mudel tugineb hindamisel kitsendatud tõepärafunktsioonile ja kasutab struktureerimata kovariatsiooni tüüpi. [b] Ravitoime ulatus on hinnangulise standardhälbega jagatud vähim ruutkeskmise erinevus struktureerimata kovariatsiooni maatriksist. [c] Paranemist näitav kategooria hõlmab hinnanguid „väga palju paranenud“ ja „palju paranenud“. [d] Mitteparanemist näitav kategooria hõlmab hinnanguid „natuke paranenud“, „muutuseta“, „natuke halvem“, „ palju halvem“ ja „väga palju halvem“. [e] Cochrani–Manteli–Haenszeli testist, mis on stratifitseeritud CGI-S algväärtusega. Märkus: N = iga ravirühma patsientide arv, n = analüüsitud patsientide arv. 2-aastane avatud ohutusuuringusse, mis tehti ATH-ga lastel ja noorukitel (vanuses 6…17 aastat), kaasati 314 patsienti. 191 patsienti tegi uuringu lõpuni kaasa. Lisaks näitas ravivastuse säilimist topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud ravimivõõrutuse uuring, mis tehti 6 kuni 17 aasta vanuste laste ja noorukitega (n = 157), kes vastasid ATH diagnostilistele kriteeriumidele (DSM-IV kriteerium). Patsiendid optimeeriti pikemaks perioodiks (vähemalt 26 nädalat) avatud lisdeksamfetamiindimesülaadi rühma, enne kui jätkati 6-nädalase randomiseeritud ravimivõõrutuse perioodiga. Sobivad patsiendid randomiseeriti jätkama optimaalse lisdeksamfetamiindimesülaadi annusega või viidi üle platseebole. Patsiente jälgiti tagasilanguse (ravi ebaõnnestumine) suhtes 6-nädalase topeltpimeda etapi jooksul. Ravi ebaõnnestumist määratleti ADHD-RS kogutulemuse tõusuna ≥ 50% võrra (halvenemine) ja CGI-S skaala tulemuse tõusuna ≥ 2 punkti võrra topeltpimeda randomiseeritud võõrutusetapi alguses dokumenteeritud tulemustega võrreldes. Ravi ebaõnnestumise määr oli lisdeksamfetamiindimesülaadi manustanud patsientidel märgatavalt madalam (p < 0,001) (15,8%) platseeboga võrreldes (67,5%). Enamik patsiente (70,3%), kelle puhul ravi ebaõnnestus ravile vaatamata, halvenesid ATH sümptomid pärast randomiseerimist teise nädala visiidi ajal või enne seda. Fikseeritud annuse ohutuse ja efektiivsuse uuring viidi läbi 4…5-aastastel ATH-ga eelkooliealistel lastel. Isikud randomiseeriti suhtega 5 : 5 : 5 : 5 : 6 lisdeksamfetamiindimesülaadi (5, 10, 20, 30 mg annuse) või platseebo rühma (vt ka lõik 5.2). Topeltpime hindamisperiood kestis 6 nädalat. Selles uuringus olid lisdeksamfetamiindimesülaati saanud isikutel kõige sagedamini teatatud TEAE-d söögiisu vähenemine (13,7% uuritavatest), ärrituvus (9,6% uuritavatest) ning afektlabiilsus ja köha (igaüks 4,8% uuritavatest). 52-nädalases avatud uuringus oli kõige sagedasem TEAE söögiisu vähenemine (15,9%) (vt lõik 4.8). Täiskasvanud Lisdeksamfetamiindimesülaadi efektiivsust täiskasvanute ravis, kes vastasid ATH DSM-IV-TR kriteeriumidele, on tõestatud neljas kontrolliga uuringus, milles osales 846 patsienti.

Uuring 1 oli topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuring, mis viidi läbi 420 täiskasvanud patsiendiga. Selles 4-nädalases uuringus randomiseeriti patsiendid fikseeritud annusega ravirühmadesse, kes said lisdeksamfetamiindimesülaati annustes 30, 50 või 70 mg või platseebot. Kõikidel lisdeksamfetamiindimesülaati saanud isikutel alustati ravi esimesel nädalal annusega 30 mg. 50 ja 70 mg annustega rühmadesse määratud isikutel tiitriti ravimi annust 20 mg

võrra nädalas, kuni saavutati määratud annus. Kõigi lisdeksamfetamiindimesülaadi annuste puhul täheldati uuringu lõppedes ATH sümptomite märkimisväärset paranemist platseeboga võrreldes, mis põhines uurija hinnangutel ATH hindamisskaalal (ADHD-RS) koos täiskasvanute hindamisskaala kogutulemusega (vt tabel 3). Ravi lisdeksamfetamiindimesülaadiga vähendas märkimisväärselt igapäevaeluga toimetuleku raskusi, mida mõõdeti kliinilise üldmulje paranemise (CGI-I) hindamisskaala paranemisega platseeboga võrreldes.

Tabel 3. Muutus algväärtusest ATH hindamisskaala tulemusnäitajas1 võrreldes täiskasvanute hindamisskaala kogutulemusega (täielik analüüside kogum)

Kogutulemuse N 62 115 117 120 algväärtus Keskmine standardhälve 39,4 (6,42) 40,5 (6,21) 40,8 (7,30) 41,0 (6,02) Muutus N 62 115 117 120 algväärtusest Vähim ruutkeskmine -8,2 (1,43) -16,2 (1,06) -17,4 (1,05) -18,6 (1,03) võrreldes (standardviga) tulemusnäitajaga Platseeboga Vähim ruutkeskmine Andmed -8,04 -9,16 -10,41 kohandatud (95% usaldusvahemik) puuduvad (-12,14, -3,95) (-13,25, -5,08) (-14,49, -6,33) erinevus p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 1 Tulemusnäitaja on viimane randomiseerimisjärgne ravinädal, mille kohta saadakse ADHS-RS-IV kogutulemus. Märkus: Cis- ja p-väärtuste konstrueerimiseks kasutati Dunnetti testi; p-väärtused on korrigeeritud p- väärtused ja neid tuleks võrrelda kriitilise alfaga 0,05. Täiskasvanute uuring 2 oli 10-nädalane topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi, et hinnata muutusi täidesaatva funktsiooni käitumises, elukvaliteedi peamisi tulemusi ja ATH sümptomeid täiskasvanutel, kellel on ATH ja kliiniliselt oluline täidesaatva funktsiooni kahjustus. Uuringusse kaasati täiskasvanud vanuses 18...55 aastat (n = 161), kes vastasid ATH DSM-IV kriteeriumidele, mida hinnati üldskooriga ≥ 65 Behaviour Rating Inventory of Executive Function – täiskasvanute versiooni (BRIEF A) Global Executive Composite (GEC) T-skoor aruande järgi ja skoor ≥ 28, kasutades täiskasvanute ATH RS-iga esimese visiidi ajal. 10. nädalal oli uuritavate keskmine BRIEF-A GEC T-skoor platseeborühmas 68,3 ja SPD489 rühmas 57,2, mis tähistab LS keskmisi muutusi võrreldes algtasemega vastavalt -11,1 ja -22,3. Efekti suurus oli 0,74 SPD489 rühma kasuks. LS keskmise muutuse erinevus algtasemest 10. nädalani (-11,2) oli oluliselt parem lisdeksamfetamiindimesülaadi rühmas võrreldes platseeboga (p < 0,0001). Täiskasvanute ATH mõjumooduli (AIM-A), ADHD-RS koos täiskasvanute viipadega, CGI-I ja Connersi täiskasvanute ATH hindamisskaala ATH indeksi T-skoori sekundaarsed efektiivsuse mõõdikud – vaatleja: lühiversioon (CAARS-O:S) ) olid kõik lisdeksamfetamiindimesülaadi rühmas platseeboga võrreldes oluliselt paremad.

Täiskasvanute uuring 3 oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga ristuv uuring. See lisdeksamfetamiindimesülaadi uuring kavandati töökeskkonna simuleerimiseks ja selles osales 142 täiskasvanut. Pärast 4-nädalast avatud annuse optimeerimise faasi lisdeksamfetamiindimesülaadiga (30, 50 või 70 mg ööpäevas hommikul) randomiseeriti isikud ühte kahest ravijärjestusest: 1) lisdeksamfetamiindimesülaat (optimeeritud annus), millele järgneb platseebo, igaüks ühe nädala jooksul, või 2) platseebo, millele järgneb lisdeksamfetamiindimesülaat, igaüks ühe nädala jooksul. Tõhusust hinnati iga nädala lõpus, kasutades Permanent Product Measure of Performance (PERMP). PERMP on oskustega kohandatud matemaatika test, mis mõõdab tähelepanu ATH korral. Lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravi parandas platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt tähelepanu paranemist kõigis manustamisjärgsetes ajapunktides, mõõdetuna keskmise PERMP koguskooriga ühe hindamispäeva jooksul ja igal mõõdetud ajahetkel. PERMP- hinnangud tehti enne manustamist (0,5 tundi) ja 2, 4, 8, 10, 12 ja 14 tundi pärast manustamist. Täiskasvanute uuringus 4 uuriti ravivastuse säilimist. See oli topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud ravimivõõrutuse uuring, mis viidi läbi täiskasvanutel vanuses 18...55 aastat (n = 123), kes vastasid DSM-IV ATH kriteeriumidele. Uuringu alguseks pidid uuritavad olema ravitud vähemalt 6 kuud lisdeksamfetamiindimesülaadiga ja pidid näitama ravivastust, nagu on

määratletud CGI-S ≤ 3 ja ATH-RS koguskooriga, kui täiskasvanute juhised < 22. ATH-RS täiskasvanute koguskoor on ATH põhisümptomite mõõduks. Uuritavad, kellel säilis ravivastus avatud ravifaasi 3. nädalal (n = 116), olid sobilikud sisenema topeltpimedasse randomiseeritud ärajätufaasi ja said algannuse lisdeksamfetamiindimesülaati (n = 56) või platseebot (n = 60). Efektiivsuse säilimist lisdeksamfetamiindimesülaadiga ravitud isikutel näitas oluliselt väiksem ravi ebaõnnestumiste osakaal (< 9%), võrreldes platseebot saanud isikutega (75%) topeltpimedas randomiseeritud ärajätufaasis. Ravi ebaõnnestumine määratleti kui ATH hindamisskaala täiskasvanute kogutulemuse ≥ 50% suurenemine (süvenemine) ja CGI-S skoori ≥ 2-punktiline suurenemine, võrreldes skooridega topeltpimeda randomiseeritud võõrutusfaasi alguses.

Kuritarvitusohu uuringud Patsientide kuritarvitusohu uuringus, kus patsientidele, kes olid olnud sõltuvuses ravimitest või narkootikumidest, manustati suu kaudu ekvivalentses annuses 100 mg lisdeksamfetamiindimesülaati ja 40 mg toimeainet kiiresti vabastavat deksamfetamiinsulfaati, andis 100 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi annus ravimi meeldimise skaalal (Drug Liking Effect) (esmane tulemusnäitaja) subjektiivsete vastustena palju nõrgema tulemuse kui toimeainet kiiresti vabastav 40 mg deksamfetamiini annus. Samas sai 150 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi suukaudne manustamine samal skaalal suurema positiivse subjektiivsetel vastustel tugineva tulemuse, mis oli võrreldav 40 mg toimeainet kiiresti vabastava deksamfetamiini ja 200 mg dietüülpropiooni kohta käivatel positiivsetel subjektiivsetel vastustel põhineva tulemusega.

50 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi intravenoosne manustamine patsientidele, kes olid olnud sõltuvuses ravimitest või narkootikumidest, andis positiivse subjektiivse vastuse skaaladel, millega mõõdeti ravimi meeldivust, eufooriat, amfetamiini mõju ja bensedriini mõju, kusjuures tulemus oli platseebo tulemustest parem, kuid intravenoosselt manustatud deksamfetamiini ekvivalentse annuse (20 mg) omast nõrgem.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järel imendub lisdeksamfetamiindimesülaat kiiresti tervete ATH-ga täiskasvanute ja laste (vanuses 6...12 aastat) seedetraktist, kusjuures arvatakse, et seda vahendab suure võimsusega PEPT1 trasporter.

Toit ei mõjuta tervetel täiskasvanutel mõõdetud deksamfetamiini AUC-d ja C -i pärast 70 mg lisdeksamfetamiindimesülaadi ühekordset suukaudset annust, kuid pikendab T -i ligikaudu ühe tunni võrra (3,8-st tunnist paastunud olekus 4,7 tunnini pärast suure rasvasisaldusega einet). Pärast 8-tunnist paastu oli deksamfetamiini AUC pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi suukaudset manustamist lahuses ja tervete kapslitena võrdne. Jaotumine 18 ATH-ga lapse puhul (vanuses 6 kuni 12 aastat) oli deksamfetamiini T ligikaudu 3,5 tundi pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi ühekordse suukaudse annuse 30 mg, 50 mg või 70 mg manustamist, mis võeti pärast 8-tunnist öö läbi kestnud paastumist. Lisdeksamfetamiindimesülaadi T oli ligikaudu 1 tund. Deksamfetamiini lineaarne farmakokineetika pärast lisdeksamfetamiindimesülaadi ühekordse annuse suukaudset manustamist tehti kindlaks 30 mg kuni 70 mg annuste puhul lastel vanuses 6 kuni 12 aastat. Kehakaalu/annuse alusel normaliseeritud deksamfetamiini AUC ja C olid vastavalt 22% ja 12% madalamad täiskasvanud naiste puhul meestega võrreldes 7. päeval pärast 70 mg lisdeksamfetamiini annuse võtmist üks kord ööpäevas seitse päeva järjest. Kehakaalu/annuse alusel normaliseeritud AUC ja C olid samad tüdrukutel ja poistel pärast ühekordsete 30…70 mg suuruste annuste max võtmist. Deksamfetamiin ei kumuleeru stabiilses olekus tervetes täiskasvanutes ja lisdeksamfetamiindimesülaat ei kumuleeru pärast manustamist üks kord ööpäevas seitsmel järjestikusel päeval.

Biotransformatsioon Lisdeksamfetamiindimesülaat muudetakse deksamfetamiiniks ja l-lüsiiniks, mis toimub metaboliseerimise teel veres peamiselt erütrotsüütide hüdrolüütilise aktiivsuse tõttu. Erütrotsüütidel on suur lisdeksamfetamiini metaboliseerimise võime, mida on näidanud ka in vitro andmed, mille kohaselt toimub märkimisväärne hüdrolüüs isegi madala hematokriti tasemega. Lisdeksamfetamiini ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid.

Amfetamiin oksüdeerub benseeni tsükli neljandas asendis 4-hüdroksüamfetamiini moodustamiseks või α või β süsinike kõrvalahelas vastavalt alfa-hüdroksüamfetamiini või norefedriini moodustamiseks. Norefedriin ja 4-hüdroksüamfetamiin on mõlemad aktiivsed ja kumbki oksüdeerub seejärel 4-hüdroksünorefedriiniks. Alfa-hüdroksüamfetamiin deamineeritakse fenüülatsetooni moodustamiseks, mis lõpuks moodustab bensoehappe ja selle glükuroniidi ning glütsiini konjugaadi hipuurhappe. Kuigi amfetamiini metabolismiga seotud ensüüme ei ole lõpuni kindlaks määratud, on 4-hüdroksüamfetamiini moodustumisega teadaolevalt seotud CYP2D6.

Eritumine Pärast 70 mg annuse radioaktiivselt märgistatud lisdeksamfetamiindimesülaadi annuse manustamist kuuele tervele isikule mõõdeti 120 tunni jooksul uriinis ligi 96% suukaudse annuse radioaktiivsusest ja roojas ainult 0,3%. Uriinis leitud radioaktiivsusest oli 42% annusest seotud amfetamiiniga, 25% hipuurhappega ja 2% lisdeksamfetamiiniga. Muundamata lisdeksamfetamiini kontsentratsioon plasmas on madal ja mööduv ning tavaliselt ei ole seda kaheksa tundi pärast manustamist üldse võimalik määrata. Lisdeksamfetamiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on vabatahtlikel tehtud lisdeksamfetamiindimesülaadi uuringutes tavaliselt keskmiselt alla tunni. Deksamfetamiini poolväärtusaeg on 11 tundi.

Patsientide erirühmad Deksamfetamiini farmakokineetika on kliirensi alusel mõõdetuna ATH-ga lastel (vanuses 6 kuni 12 aastat) ja noorukitel (vanuses 13 kuni 17 aastat) ning tervetel täiskasvanud vabatahtlikel sarnane, kui seda korrigeeritakse kehakaalu põhjal.

Süsteemselt ringleva deksamfetamiini kogus on sarnane meestel ja naistel, kui neile antakse sama mg/kg annus.

Ametlikke rassi hõlmavaid farmakokineetilisi uuringuid ei ole tehtud. Samas ei ole tõendeid, et etniline päritolu mõjutaks lisdeksamfetamiindimesülaadi farmakokineetikat. 40 isikut hõlmanud farmakokineetilises uuringus (8 isikut igas viies neerufunktsiooni rühmas: normaalne, kerge kahjustus, mõõdukas kahjustus, raske kahjustus ja lõppstaadiumi neeruhaigus) oli deksamfetamiini kliirens normaalsetel isikutel 0,7 l/kg/tunnis, mis vähenes raske neerukahjustusega isikutel tasemeni 0,4 l/kg/tunnis (GFR 15 kuni < 30 ml/min 1,73m2 või CrCl < 30 ml/min).

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli deksamfetamiini keskmine tasakaalukontsentratsioon 4…5-aastastel lastel ligikaudu 44% kõrgem, võrreldes 6…11-aastaste lastega, kes said sama annust (30 mg ööpäevas).

Uuring, mis hõlmas 47 isikut vanuses 55 aastat või rohkem, oli deksamfetamiini kliirens ligikaudu 0,7 l/kg/tunnis isikutel, kes olid 55 kuni 74 aastat vanad, ja 0,55 l/kg/tunnis isikutel, kes olid ≥ 75 aastat vanad. See on natuke vähem võrreldes nooremate täiskasvanutega (ligikaudu 1 l/kg/tunnis 18 kuni 45-aastastel isikutel).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised kuritarvituskalduvuse uuringud näitavad, et lisdeksamfetamiindimesülaat võib avaldada rottidel ja ahvidel subjektiivseid toimeid, mis on sarnased kesknärvisüsteemi stimuleeriva deksamfetamiini toimega, kuid ilmnevad hiljem ja mööduvad, samas kui enesemanustamise uuringutes määratud rahuldust pakkuv toime on väiksem kui metüülfenidaadi või kokaiini omad.

Korduvtoksilisuse uuringutes on olulisemad leiud olnud muutused käitumises, näiteks stimulantide manustamisele iseloomulik aktiivsuse suurenemine, ning kaasuv kehakaalu suurenemise aeglustumine, kasvu indikaatorite ja toidu tarbimise vähenemine, mida peetakse liigse farmakoloogilise reaktsiooni tagajärjeks.

Lisdeksamfetamiindimesülaat ei olnud genotoksiline, kui seda katsetati in vitro Amesi testi ja hiire lümfoomirakkude testiga või in vivo hiire luuüdi mikrotuuma testiga. Lisdeksamfetamiindimesülaadi kantserogeensust ei ole uuritud. Uuringutes, milles manustati söögiga kahe aasta jooksul d-, l-amfetamiini (enantiomeeride suhe 1 : 1) hiirtele ja rottidele annustes kuni 30 mg/kg ööpäevas isastele hiirtele, 19 mg/kg ööpäevas emastele hiirtele ning 5 mg/kg ööpäevas isastele ja emastele rottidele, ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta.

Lisdeksamfetamiindimesülaadil ei avaldunud toimet embrüofetaalsele arengule ega elulemusele, kui seda manustati suu kaudu tiinetele rottidele annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas ja küülikutele annustes kuni 120 mg/kg ööpäevas.

Amfetamiini (d- või d,l-) suurte annuste äge manustamine on põhjustanud närilistel pikaajalisi neurotoksilisi toimeid, sealhulgas pöördumatuid närvikiudude kahjustusi. Lisdeksamfetamiindimesülaadi lõplikes juveniilse toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ei ilmnenud siiski ebasoodsaid kesknärvisüsteemi muutusi. Nende leidude tähtsus inimesele on teadmata.

Amfetamiinil (d- ja l-enantiomeer suhtes 3 : 1) ei avaldunud kahjulikku toimet rottide fertiilsusele või embrüo varasele arengule annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas.

Mitmed närilistega läbi viidud uuringud näitavad, et prenataalne või varane postnataalne ekspositsioon amfetamiini (d- või d,l-) annustega, mis sarnanevad kliinilises praktikas kasutatutega, võib põhjustada pikaajalisi neurokeemilisi ja käitumuslikke muutusi. Käitumuslikud toimed on näiteks õpiraskused ja mäluprobleemid, muutused lokomotoorses tegevuses ning seksuaalses funktsioonis. Lisdeksamfetamiindimesülaadi kohta ei ole sarnaseid uuringuid tehtud. Siiski kaasati juveniilsete rottide toksilisuse uuringusse viljakuse hindamine pärast ravi lõpetamist lisdeksamfetamiindimesülaadiga, kusjuures kahjulikku mõju viljakusele ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest Želatiin (E441) Trükitint (šellak, propüleenglükool ja must raudoksiid E172)

Värvained kapsli kestas 20 mg Titaandioksiid (E171)

30 mg Titaandioksiid (E171) Erütrosiin (E127) Kinoliinkollane (E104)

40 mg Titaandioksiid (E171) Briljantsinine (E133) Patentsinine (E131) Karmiin (E120)

50 mg Titaandioksiid (E171) Briljantsinine (E133)

60 mg Titaandioksiid (E171) Erütrosiin (E127) Briljantsinine (E133)

70 mg Titaandioksiid (E171) Briljantsinine (E133) Erütrosiin (E127) Kinoliinkollane (E104)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge HDPE (kõrgtihedusega polüetüleenist) laia avaga ümmargune pudel, millel on lapsekindla sulguriga (PP) kaas ja 1 g silikageelist kuivatusaine pakike. Kuivatusainet ei tohi alla neelata.

Pakendi suurus: 30 või 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 1098723 30 mg: 1098823 40 mg: 1098923 50 mg: 1099023 60 mg: 1099123 70 mg: 1099223

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026