RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brufen Plus, 400 mg/30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab Toimeained: 400 mg ibuprofeeni ja 30 mg kodeiinfosfaathemihüdraati.

INN. Ibuprofenum, codeinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ravimvormi kirjeldus: valge piklik õhukese polümeerikattega tablett, ligikaudu 17 mm x 8 mm x 6,6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ibuprofeen koos kodeiiniga on näidustatud nõrga kuni mõõduka valu sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel, kui valu ei ole piisavalt leevenenud teiste valuvaigistitega, nt paratsetamool või ibuprofeen.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades sümptomite kontrollimiseks madalaimat efektiivset annust nii lühikese aja jooksul, kui vajalik (vt lõik 4.4). Täiskasvanud 1 tablett iga 4...6 tunni järel. Annus ei tohi ületada 6 tabletti (2400 mg ibuprofeeni/180 mg kodeiinfosfaathemihüdraati) 24 tunni jooksul.

Eakad Eakatel ei ole vaja spetsiaalselt annuseid kohandada, välja arvatud juhul, kui esineb neeru- või maksafunktsiooni kahjustus või kui on suurenenud võimalus tundlikkuse esinemiseks opioidide tsentraalse toime suhtes või esinevad eesnäärme hüpertroofia sümptomid. Sellistel juhtudel määratakse annused individuaalselt.

Lapsed Ibuprofeeni ja kodeiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb hoida annused nii väikesed kui võimalik ning jälgida neerufunktsiooni (raske neerupuudulikkusega patsiendid, vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb hoida annused nii väikesed kui võimalik (raske maksapuudulikkusega patsiendid, vt lõik 4.3).

Manustamisviis Seda ravimit võetakse kas söögikorra ajal või koos toiduga, et ära hoida seedetraktiga seotud ebamugavusi. Kui patsiendil tekivad seedetrakti kaebused, peab ta pidama nõu oma arstiga, enne kui võtab uuesti seda ravimit.

Võtke Brufen Plusi tablette koos klaasitäie veega. Brufen Plusi tabletid neelatakse tervelt, neid ei tohi närida, murda, purustada ega imeda, vastasel korral võib ravim põhjustada ebamugavustunnet suus ja kurguärritust.

Ravi eesmärgid ja ravi lõpetamine Enne ravi alustamist Brufen Plusiga tuleb patsiendiga kooskõlas valuravi suunistega kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan. Arsti ja patsiendi vahel peab olema ravi ajal tihe kontakt, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi lõpetamist ja vajadusel kohandada annust. Kui patsient ei vaja enam ravi kodeiiniga, võib olla soovitatav annust järk-järgult vähendada, et vältida võõrutussümptomeid. Piisava valuvastase toime puudumisel tuleb kaaluda hüperalgeesia, ravimitaluvuse tekke ja põhihaiguse progresseerumise võimalust (vt lõik 4.4).

Ravi kestus Brufen Plusi ei tohi kasutada kauem, kui see on vajalik.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ibuprofeeni, kodeiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne või anamneesis korduv peptiline haavand/verejooks (kaks või rohkem erineval ajal esinenud kindlat haavandi või verejooksu episoodi).

Anamneesis seedetrakti verejooks või perforatsioon seoses varasema MSPVA-raviga.

Brufen Plusi ei tohi anda patsientidele, kellel on tekkinud astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioon pärast atsetüülsalitsüülhappe või mõne muu MSPVA võtmist.

Raske astma või hingamispuudulikkus. Krooniline kõhukinnisus.

Raske südamepuudulikkus (NYHA IV klass).

Raske maksapuudulikkus.

Raske neerupuudulikkus (glomerulaarfiltratsioon alla 30 ml/min).

Põletikuline soolehaigus või intestinaalne verejooks.

Brufen Plusi ei tohi anda patsientidele, kellel esineb seisundist tulenevalt suurenenud kalduvus verejooksule.

Raseduse kolmas trimester.

Imetavad naised (vt lõik 4.6).

Patsiendid, kes on teadaolevalt ülikiired CYP2D6 metaboliseerijad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised hoiatused Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad suurendada haavandi või verejooksu tekkeriski.

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks (vt lõik 4.2 ja seedetrakti ning kardiovaskulaarsed riskid allpool).

Eakatel patsientidel esineb sagedamini MSPVA-de kõrvaltoimeid, eeskätt seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni, mis võivad lõppeda surmaga. Kodeiin võib eakatel põhjustada segasust ja ülesedatsiooni. Neid kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks.

Brufen Plusi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on hüpotensioon, hüpotüreoos, kalduvus krampide tekkeks, suurenenud intrakraniaalne rõhk või peatrauma.

Brufen Plusi tuleb kasutada ettevaatusega isikutel, kellel on hepatiit, neeru- või südamepuudulikkus, sest MSPVA-de kasutamine võib kahjustada neerufunktsiooni. Sarnaste valuvaigistite harjumuslik samaaegne kasutamine suurendab seda riski täiendavalt. Neeru-, maksa- või südamekahjustusega patsientidel tuleb kasutada madalaimat toimivat annust lühima aja jooksul ning jälgida maksa- ja neerufunktsiooni, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.3).

Samaaegsest alkoholi tarbimisest tuleb hoiduda.

Nagu teistegi opioidide puhul, tuleb kodeiini suurenenud annuse ebapiisava valuvastase mõju korral kaaluda opioidide põhjustatud hüperalgeesia võimalust. Näidustatud võib olla annuse vähendamine või ravi ülevaatamine.

Infektsiooni sümptomite varjamine Brufen Plus võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu võib hilineda asjakohane ravi ja seeläbi halveneda infektsiooni kulg. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui Brufen Plusi manustatakse palaviku või valu leevendamiseks seoses infektsiooniga, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Sümptomite püsimisel või süvenemisel haiglaväliselt peab patsient pidama nõu arstiga. CYP2D6 metabolism Kodeiin metaboliseeritakse maksaensüüm CYP2D6 vahendusel morfiiniks, mis on aktiivne metaboliit. Kui patsiendi organismis on seda ensüümi vähe või üldse mitte, siis piisavat analgeetilist toimet ei saavutata. Arvestuslikult võib selle ensüümi defitsiit esineda kuni 7% valgenahalisest populatsioonist. Kui aga patsient kuulub kiirete või ülikiirete metaboliseerijate hulka, toob see kaasa suurenenud riski opioid-toksiliste kõrvaltoimete avaldumiseks isegi tavapäraste annuste kasutamisel. Nende patsientide organismis muutub kodeiin kiiresti morfiiniks, mille tagajärjel morfiini sisaldus seerumis ületab oodatavat taset.

Opioid-toksilisuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, pupillide ahenemine, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võivad lisanduda vereringe- ja hingamisdepressiooni sümptomid, mis võivad olla eluohtlikud ning väga harva lõppeda surmaga.

Alljärgnevalt on kokku võetud ülikiirete metaboliseerijate hinnaguline esinemus erinevates populatsioonides.

Populatsioon Esinemus (%)

Aafrika/etioopia 29% Afro-ameerika 3,4% kuni 6,5% Aasia 1,2% kuni 2% Kaukaasia 3,6% kuni 6,5% Kreeka 6,0% Ungari 1,9% Põhja-Euroopa 1%...2%

Naiste fertiilsus Brufen Plus võib kahjustada naiste viljakust. Seda ei soovitata kasutada naistel, kes proovivad rasestuda. Kui naisel on raskusi rasestumisel või uuritakse viljatuse põhjuseid, tuleb kaaluda Brufen Plusi kasutamise lõpetamist. Seedetrakti verejooks, haavandumine ja perforatsioon Kõigi MSPVA-de kasutamisel on teatatud potentsiaalselt surmaga lõppevast seedetrakti verejooksust, haavandumisest või perforatsioonist, mis on avaldunud mis tahes ajal ravi jooksul, koos hoiatavate sümptomite või varasemate raskete seedetrakti tüsistustega või ilma.

Patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3) ning eakatel, esineb MSPVA suuremate annuste korral suurem risk seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni tekkeks. Need patsiendid peavad ravi alustama väikseima võimaliku annusega.

Nendel patsientidel kui ka patsientidel, kes vajavad samaaegset ravi väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega või teiste ravimitega, mis võivad suurendada seedetrakti kõrvaltoimete tekkeriski, tuleb kaaluda kombinatsioonravi kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt allpool ja lõik 4.5).

Suurenenud haavandumise või verejooksu tekkeriski tõttu tuleb hoiduda ibuprofeeni samaaegsest manustamisest koos teiste MSPVA-dega, sh tsüklooksügenaas-2 (Cox-2) selektiivsete inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haigus, eelkõige eakad patsiendid, peavad igast ebaharilikust abdominaalsest sümptomist (eeskätt seedetrakti verejooks) teatama arstile, seda eriti ravi alguses.

Ettevaatust tuleb soovitada ka patsientide puhul, kes samaaegselt kasutavad ravimeid, mis võivad suurendada haavandumise või verejooksu tekkeriski, nt suukaudsed kortikosteroidid, antikoagulandid, nagu varfariin, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või trombotsüütide agregatsiooni vastased ained, nagu atsetülsalitsüülhape (vt lõik 4.5).

Kui patsiendil tekib seedetrakti haavand või verejooks, tuleb Brufen Plusi kasutamine lõpetada.

Ettevaatus on nõutav MSPVA-de manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis seedetrakti haigus (nt haavandiline koliit või Crohni tõbi), sest need seisundid võivad ägeneda (vt lõik 4.8).

Kodeiini tuleb kasutada ettevaatusega sapiteede haigusega patsientidel, sh akuutse pankreatiidi korral, sest kodeiin võib tekitada Oddi sfinkteri spasmi ning vähendada sapi- ja pankrease ensüümide sekretsiooni. Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Hoolikas jälgimine ja järelevalve on vajalikud patsientide puhul, kellel on anamneesis hüpertensioon ja/või kerge kuni mõõdukas südame paispuudulikkus, sest MSPVA-raviga seoses on teatatud vedelikupeetusest, hüpertensioonist ja tursetest.

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardiinfarkt või insult) riski vähese

suurenemisega. Epidemioloogilistest uuringutest ei ole üldiselt ilmnenud, et ibuprofeeni kasutamine väikestes annustes (nt ≤ 1200 mg ööpäevas) suurendaks arteriaalse tromboosi riski.

Ravile allumatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III klass), diagnoositud isheemilise südamehaiguse, perifeersete arterite haiguse ja/või peaaju veresoonte haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida üksnes hoolika kaalumise järel ja vältida tuleb suurte annuste (2400 mg ööpäevas) manustamist.

Hoolikalt tuleb kaaluda ka kardiovaskulaarsete haiguste (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) riskifaktoritega patsientide pikaajalist ravi, eriti kui ibuprofeeni on vaja manustada suurtes annustes (2400 mg ööpäevas).

Patsientidel, keda raviti ibuprofeeni sisaldava ravimiga, näiteks Brufen Plus, on teatatud Kounise sündroomi juhtudest. Kounise sündroom on määratletud kui kardiovaskulaarsed sümptomid, mis on tingitud allergilisest või ülitundlikkusreaktsioonist, mis on seotud pärgarterite ahenemisega ja võib viia müokardiinfarkti tekkeni.

Respiratoorsed toimed Brufen Plusis sisalduvate kodeiini ja ibuprofeeni tõttu tuleb selle ravimi kasutamisel olla ettevaatlik patsientidel, kellel on anamneesis bronhiaalastma, krooniline nohu või allergilised haigused, nagu bronhospasm, urtikaaria või angioödeem. Ibuprofeen võib indutseerida astma sümptomeid, eelkõige atsetüülsalitsüülhappe suhtes ülitundlikel patsientidel. Sarnaselt teistele opioididele võib ka kodeiin põhjustada respiratoorset depressiooni. Toime ulatub kergetest sümptomitest kuni eluohtliku kopsuspasmini.

Ravimitaluvus ja opioidide tarvitamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide, näiteks Brufen Plusi korduval manustamisel võib tekkida ravimitaluvus, füüsiline ja psüühiline sõltuvus ning opioidide tarvitamise häire (OTH). Brufen Plusi korduv kasutamine võib põhjustada OTH-d. Suurem annus ja opioidravi pikem kestus võivad suurendada OTH tekke riski. Brufen Plusi kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. Füüsiline sõltuvus võib areneda pikaajalisel kasutamisel ning samuti võib tekkida ristuv tolerantsus teiste opioidide suhtes. Kuna esineb oht füüsilise sõltuvuse kujunemiseks kodeiini suhtes, ei ole soovitatav kasutada seda ravimit pikaajaliseks raviks. Seoses kodeiini/ibuprofeeni kombinatsioonide kuritarvitamise ja sõltuvusega on teatatud tõsistest kliinilistest tagajärgedest, sealhulgas surmajuhtumitest, eriti kui neid ravimeid on võetud pikema aja jooksul soovitatud annustest suuremates annustes. Muu hulgas on teatatud seedetrakti perforatsioonist, seedetrakti hemorraagiast, raskest aneemiast, neerupuudulikkusest, neerude tubulaarsest atsidoosist ja raskest hüpokaleemiast, mis on seotud ibuprofeeniga. OTH tekke risk on suurem patsientidel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis (vanemad või õed-vennad) ainete tarvitamise häireid (sealhulgas alkoholi tarvitamise häire), praegustel tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on isiklikus anamneesis muid vaimse tervise häireid (nt kliiniline depressioon, ärevus- ja isiksusehäired). Enne ravi alustamist ja ravi ajal Brufen Plusiga tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka OTH riskidest ja nähtudest ning tõsistest tagajärgedest. Patsiendile tuleb öelda, et ta nende nähtude ilmnemisel pöörduks oma arsti poole. Pärast ravimi kasutamise lõpetamist võivad tekkida võõrutusnähud, nagu rahutus ja ärrituvus. Patsiente tuleb jälgida käitumise suhtes, mis viitab manipuleerimisele ravimi juurde hankimiseks (näiteks liiga varased taotlused retsepti uuendamiseks). See hõlmab ka samal ajal kasutatavate opioidide ja psühhoaktiivsete ravimite (nt bensodiasepiinide) ülevaatamist. Patsientide puhul, kellel esinevad OTH nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda konsultatsiooni sõltuvusspetsialistiga.

Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis varasem sõltuvus mingi aine suhtes.

Ettevaatus on vajalik sõltuvushäirega patsientide puhul.

Kõhukinnisus Opioidide, sh kodeiini kroonilisel kasutamisel võib tekkida või süveneda krooniline kõhukinnisus. Kuigi patsientidel areneb opioidide toime suhtes soolte motoorika teatud tolerantsus, jäävad opiaate pikaajaliselt kasutavad patsiendid siiski kannatama kroonilise kõhukinnisuse käes.

Kasutamine koos sedatiivsete ravimitega Opioide (nt kodeiini) sisaldavate preparaatide kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib neid sedatiivseid ravimeid määrata samaaegselt üksnes patsientidele, kellel teisi ravivõimalusi ei saa kasutada. Kui otsustatakse määrata opioide (nt kodeiini) sisaldavaid preparaate koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada minimaalset toimivat annust ning ravi peab olema võimalikult lühiajaline. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Sellega seoses on tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid neist sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Unega seotud hingamishäired Opioidid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sealhulgas tsentraalset uneapnoed ja unega seotud hüpokseemiat. Opioidikasutus suurendab tsentraalse uneapnoe riski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

Dermatoloogilised toimed Väga harva on seoses MSPVA-de kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, mis mõnikord lõppesid surmaga, sh eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.8). Suurim risk selliste reaktsioonide tekkimiseks on ravi alustavatel patsientidel. Enamikul juhtudest avaldub selline reaktsioon esimesel ravikuul. Ibuprofeeni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Brufen Plusi kasutamine tuleb lõpetada kohe, kui tekib nahalööve, limaskesta kahjustus või mõni muu ülitundlikkuse sümptom.

Toimed neerudele Neerukahjustus, sest neerufunktsioon võib halveneda (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Ettevaatus on vajalik, kui ravi ibuprofeeniga alustatakse olulise dehüdratsiooniga patsiendil. Sarnaselt teistele MSPVA-dele võib ibuprofeeni pikaajaline kasutamine põhjustada neerude papillaarnekroosi ja teisi patoloogilisi muutusi neerukoes. Renaalset toksilisust on esinenud ka patsientidel, kellel neeru prostaglandiinid täidavad kompensatoorset rolli normaalse renaalse perfusiooni säilitamisel. Sellistel patsientidel võib MSPVA-de manustamine põhjustada annusest sõltuvat prostaglandiinide moodustumise vähenemist ning sekundaarselt sellele väheneb renaalne verevool, mis võib omakorda põhjustada neerupuudulikkust. Suurim risk sellise kõrvaltoime tekkeks on neerufunktsiooni kahjustuse, südamepuudulikkuse, maksafunktsiooni häirega, diureetikume ja AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel ning eakatel. MSPVA-ravi lõpetamise järel on tavaliselt toimunud patsientide tervistumine ravieelse seisundini. Ibuprofeeni pikaajalisel kasutamisel soovitatust suuremates annustes on teatatud raske hüpokaleemia ja neeru tubulaarse atsidoosi tekkest. See risk on suurem kodeiini/ibuprofeeni kasutamisel, sest patsientidel võib tekkida sõltuvus kodeiinikomponendist (vt hoiatus opioidide tarvitamise häire kohta, lõigud 4.8 ja 4.9). Nähud ja sümptomid olid muu hulgas teadvuse hägustumine ja üldine nõrkus. Seletamatu hüpokaleemia ja metaboolse atsidoosiga patsientidel tuleb arvestada ibuprofeeni põhjustatud neeru tubulaarse atsidoosi võimalusega. Maksa ja sapiteede häired Kodeiin võib põhjustada Oddi sfinkteri düsfunktsiooni ja spasme, suurendades seega sapiteedega seotud sümptomite ja pankreatiidi riski. Seetõttu tuleb kodeiini/ibuprofeeni pankreatiidi ja sapiteede haigustega patsientidele manustada ettevaatlikult.

Hematoloogilised toimed Sarnaselt teistele MSPVA-dele võib ibuprofeen inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni ning on näidatud, et ibuprofeen pikendab tervetel isikutel veritsusaega.

Brufen Plusi tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kes saavad antikoagulantravi. Kombineeritud ravi esimestel päevadel tuleb iga päev kontrollida protrombiini aega.

Aseptiline meningiit Harvadel juhtudel on ibuprofeeniga ravi saavatel patsientidel esinenud aseptilist meningiiti. Ehkki see tekib tõenäolisemalt süsteemse erütematoosse luupuse ja sarnaste sidekoehaigustega patsientidel, on sellest kõrvaltoimest siiski teatatud ka patsientidel, kellel puudusid varasemad kroonilised haigused.

Teave abiainete kohta Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatus on nõutav patsientide puhul, keda ravitakse ükskõik millise järgmise ravimiga, sest mõnedel patsientidel on teatatud ravimi koostoimetest.

Diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid: MSPVA-d võivad vähendada diureetikumide, beetablokaatorite ja teiste hüpertensioonivastaste ainete hüpotensiivset toimet. Diureetikumid võivad suurendada MSPVA-de nefrotoksilisuse riski. Mõningatel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (nt dehüdreeritud või neerufunktsiooni langusega eakad patsiendid) võib AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiin II antagonistide manustamine koos tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainetega põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb MSPVA-de kombinatsioone AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiin II antagonistidega manustada ettevaatusega, eriti eakate korral. Patsient peab olema piisavalt hüdreeritud ning tuleb kaaluda neerufunktsiooni monitoorimist pärast samaegse ravi alustamist ning edaspidi perioodiliselt.

Ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ei tohi kasutada koos teiste ravimitega, mis suurendavad seedetrakti verejooksu riski.

Antikoagulandid: MSPVA-d võivad võimendada antikoagulantide, nt varfariini toimet (vt lõik 4.4).

Trombotsüütide agregatsioonivastased ained: MSPVA-sid ei tohi kombineerida trombotsüütide agregatsioonivastaste ainetega, nt tiklopidiiniga, sest nende ainete toimed trombotsüütide funktsiooni inhibeerimisel on aditiivsed. Suurenenud risk seedetrakti verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4). Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): SSRI-d ja MSPVA-d suurendavad mõlemad verejooksu riski, nt seedetraktist. Kombineeritud ravi suurendab riski veelgi (vt lõik 4.4). Mehhanism võib olla seotud serotoniini sidumise vähenemisega trombotsüütides.

Metotreksaat: MSPVA-d, sh ibuprofeen, võivad pidurdada metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ja vähendada metotreksaadi kliirensit.

Aminoglükosiidid: MSPVA-d võivad vähendada aminoglükosiidide eliminatsiooni.

Südameglükosiidid: MSPVA-d võivad süvendada südamepuudulikkust, kahjustada glomerulaarfiltratsiooni määra ja tõsta südameglükosiidide taset plasmas.

Digoksiin: ibuprofeen pidurdab digoksiini renaalset kliirensit, mille tõttu suureneb digoksiini sisaldus seerumis.

Liitium: ibuprofeen vähendab liitiumi renaalset kliirensit, mille tagajärjel suureneb liitiumi sisaldus plasmas.

Tsüklosporiin ja takroliimus: neerutoksilisus võib suureneda, sest ibuprofeen kahjustab neerutsirkulatsiooni.

Kortikosteroidid: suurenenud risk seedetrakti haavandi või verejooksu tekkimiseks MSPVA-de kasutamisel (vt lõik 4.4).

Kolestüramiin: ibuprofeeni ja kolestüramiini samaaegne kasutamine võib vähendada ibuprofeeni imendumist seedetraktist. Kliiniline tähendus on siiski teadmata.

Hõlmikpuu (Gingko biloba) ekstrakt: samaaegne kasutamine koos ibuprofeeniga võib suurendada MSPVA-de kasutamisega kaasnevat verejooksu tekkeriski.

Mifepristoon: teoreetiliselt on võimalik ravimi toime nõrgenemine, mis tuleneb MSPVA-de prostaglandiinidevastastest omadustest. Piiratud tõendid on näidanud, et MSPVA-de manustamine samal päeval koos prostaglandiinidega ei kahjusta mifepristooni või prostaglandiinide emakaela avanemisele või emaka kontraktiilsusele avaldatavat toimet ning ei vähenda raseduse meditsiinilise katkestamise kliinilist efektiivsust.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid: opiaatagonistid võivad tugevdada monoamiini oksüdaasi inhibiitori toimeid. Suurenenud risk kesknärvisüsteemi ja respiratoorset süsteemi pärssivate toimete avaldumiseks.

CYP2D6 inhibiitorid: CYP2D6 inhibiitorid (nt kinidiin, fluoksetiin) vähendavad morfiini moodustumist kodeiinist. Kodeiini valuvaigistav toime võib seetõttu oluliselt väheneda.

Kinoloonantibiootikumid: loomkatsed on näidanud, et MSPVA-d suurendavad kinoloonantibiootikumidega kaasnevat krambiriski. MSPVA-sid ja kinoloone võtvatel patsientidel võib olla suurem risk krampide tekkeks.

Sulfonüüluuread: MSPVA-d võivad tugevdada sulonüüluureate toimet. Harvadel juhtudel on teatatud hüpoglükeemiast patsientidel, kes said sulfonüüluurea preparaate ja ibuprofeeni.

Zidovudiin: suurenenud risk hematoloogilise toksilisuse tekkeks, kui MSPVA-d manustatakse koos zidovudiiniga. On tõendatud suurenenud risk hemartroosi ja hematoomi tekkeks HIV(+) hemofiiliahaigetel, kes saavad samaaegselt ravi zidovudiini ja ibuprofeeniga.

CYP2C9 inhibiitorid: ibuprofeeni manustamine samaaegselt CYP2C9 inhibiitoritega võib suurendada ekspositsiooni ibuprofeenile (CYP2C9 substraat). Uuringus vorikonasooli ja flukonasooliga (CYP2C9 inhibiitorid) täheldati S(+)-ibuprofeeni ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 80…100% võrra. Tugevate CYP2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda ibuprofeeni annuse vähendamist, eriti juhul kui ibuprofeeni manustatakse koos vorikonasooli või flukonasooliga. Kesknärvisüsteemi depressandid: KNS depressantide (teised opioidid, antihistamiinikumid, ärevusevastased ained, rahustid, uinutid, antipsühhootikumid, neuroleptikumid, sh alkohol) toime võib kodeiini mõjul tugevneda.

Brufen Plusi samaaegne kasutamine koos gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisteede pärsitust, hüpotensiooni, tugevat sedatsiooni, koomat või surma (vt lõik 4.4).

Sedatiivsed ravimid, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid Opioide (nt kodeiini) sisaldavate preparaatide kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma riski lisanduva KNS-i pärssiva toime tagajärjel. Samaaegsel kasutamisel tuleb annuseid ja ravi kestust piirata (vt lõik 4.4).

Antikolinergilised ained: antikolinergilised ained ja muud ravimid, millel on antikolinergiline toime, võivad samaaegsel kasutamisel opioidanalgeetikumide, sh kodeiiniga põhjustada suurenenud riski uriinipeetuse ja/või raskekujulise kõhukinnisuse tekkeks, mis võib põhjustada paralüütilist iileust.

Alkohol: võib tugevdada kodeiini depressiivset toimet.

COX-2 inhibiitorid ja teised MSPVA-d: potentsiaalse aditiivse toime tõttu tuleb hoiduda samaaegsest kasutamisest koos teiste MSPVA-dega, sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega.

Atsetüülsalitsüülhape: üldiselt ei soovitata ibuprofeeni koos atsetüülsalitsüülhappega manustada kõrvaltoimete esinemise riski suurenemise tõttu. Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et nimetatud ravimite üheaegsel annustamisel võib ibuprofeen takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi pole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ajal ei ole soovitatav ibuprofeeni kasutada, sest ravimi ohutus ei ole veel tõestatud (vt lõik 4.3).

Rasedus Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib kahjustada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed on näidanud suurenenud riski raseduse katkemiseks, südame väärarengute ja gastroskiisi tekkeks pärast prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse algfaasis. Südame väärarengute absoluutne risk tõusis vähem kui 1%-lt kuni ligikaudu 1,5%-ni. Risk on usutavasti seda suurem, mida suuremad on annused ja pikem ravi kestus. Loomadel on prostaglandiini sünteesi inhibiitorite manustamine põhjustanud pre- ja postimplantatsiooni kaotuse kasvu ning embrüo/loote letaalsust. Lisaks sellele on teatatud mitmesuguste (sh kardiovaskulaarsete) väärarengute suurenenud esinemust loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitorit.

Alates 20. rasedusnädalast võib Brufen Plusi kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril, mis oli enamasti pöörduv ravi lõpetamisel. Seetõttu ei tohi raseduse esimesel ja teisel trimestril Brufen Plusi kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt hädavajalik. Kui Brufen Plusi kasutab naine, kes proovib rasestuda või raseduse esimesel ja teisel trimestril, tuleb annused hoida minimaalsed ja ravi kestus nii lühike kui võimalik. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Brufen Plusiga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb Brufen Plusi kasutamine lõpetada. Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada järgmisi toimeid.

Lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni häiret, mis võib progresseeruda neerupuudulikkuseks koos oligohüdramnioniga (vt eespool).

Emal ja vastsündinul, raseduse lõpus kasutatuna:

• võimalikku veritsusaja pikenemist, agregatsioonivastast toimet, mis võib ilmneda juba väga väikeste annuste kasutamisel;
• emaka kontraktsioonide pärssimist, mis põhjustab sünnituse hilinemist või pikenemist.

Kodeiin võib pikendada sünnituse kulgu. Kodeiini suured annused vahetult enne sünnitust võivad põhjustada vastsündinul respiratoorset depressiooni. Selle kasutamine sünnituse ajal ei ole soovitav, kui sündiv laps on enneaegne. Opioidvaluvaigistid läbivad platsentaarbarjääri. Kodeiin võib vastsündinud lapsel põhjustada ravimi ärajätusündroomi, kui kodeiini sisaldavaid ravimeid manustati sünnitusele eelnenud päevadel. Seetõttu on soovitatav jälgida hoolikalt vastsündinuid, kelle emadele on sünnituse ajal manustatud opioide (FDA kategooria C) (raske respiratoorse depressiooni korral võib olla vajalik kasutada naloksooni).

Sellest tulenevalt on Brufen Plusi kasutamine raseduse viimasel trimestril vastunäidustatud.

Imetamine Nii ibuprofeen kui ka kodeiin erituvad rinnapiima. Imetamise ajal ei tohi Brufen Plusi kasutada (vt lõik 4.3).

Normaalsete raviannuste kasutamisel on kodeiini ja selle aktiivse metaboliidi hulk rinnapiimas väga väike ning ei ole tõenäoline, et see võiks põhjustada rinnaga toidetaval imikul kõrvaltoimeid. Kui patsient on aga CYP2D6 ülikiire metaboliseerija, võib aktiivse metaboliidi morfiini tase rinnapiimas olla kõrgem ning väga harvadel juhtudel võib see põhjustada imikul opioid-toksilisuse sümptomite tekkimist, mis võivad lõppeda surmaga.

Fertiilsus Ibuprofeeni kasutamine võib kahjustada viljakust. Seda ei soovitata naistele, kes proovivad rasestuda. Kui naisel on raskusi rasestumisel või tal uuritakse viljatuse põhjuseid, tuleb kaaluda ibuprofeeni ärajätmist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MSPVA-de võtmise järel võivad tekkida sellised kõrvaltoimed, nagu pearinglus, uimasus, väsimus ja nägemishäired. Kodeiin võib põhjustada sedatsiooni koos reaktsioonikiiruse muutusega. Kui patsiendil tekivad sellised kõrvaltoimed, ei tohi ta juhtida sõidukeid ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Kõige sagedamini on täheldatud seedetrakti kõrvaltoimeid. Võivad tekkida peptilised haavandid, perforatsioon või seedetrakti verejooks, mis mõnikord lõpeb surmaga, eeskätt eakatel (vt lõik 4.4). Ravimi manustamise järel on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, seedehäirest, kõhuvalust, veriroest, verioksest, haavandilisest stomatiidist, koliidi ja Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4). Harvem on esinenud gastriiti. Immuunsüsteemi häired MSPVA-de kasutamise järgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need võivad olla kas (a) mittespetsiifilised allergilised reaktsioonid ja anafülaksia; (b) hingamisteede reaktsioonid, sh astma, astma süvenemine, bronhospasm või düspnoe; (c) erinevad nahasümptomid, sh erinevat tüüpi nahalööbed, kihelus, urtikaaria, purpur, angioödeem ja harvematel juhtudel eksfoliatiivsed ning bulloossed dermatoosid (sh Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja multiformne erüteem).

Infektsioonid ja infestatsioonid MSPVA-de kasutamisega ajaliselt kokkulangeva kõrvaltoimena on kirjeldatud infektsiooniga seotud nahapõletike ägenemist (nt nekrotiseeriva fastsiidi teke). Kui ibuprofeeni kasutamisel tekivad või süvenevad infektsiooni nähud, on patsiendil soovitatav viivitamatult arsti poole pöörduda.

Kõrvaltoimed, millel on vähemalt võimalik seos ibuprofeeni kasutamisega, on esitatud vastavalt MedDRA esinemissageduste konventsioonile ja organsüsteemi klassile. Kasutati järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ibuprofeeni toimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Riniit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Leukopeenia, trombotsütopeenia, Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktiline reaktsioon Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus, ärevus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt Nägemiskahjustus

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Kuulmiskahjustus, tinnitus, vertiigo Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Astma, bronhospasm, düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hepatiit, ikterus, maksafunktsiooni häired Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria, pruuritus, purpur, angioödeem, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Tubulointerstitsiaalne nefriit, nefrootiline Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Harv Tursed Südame häired Teadmata Südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, Vaskulaarsed häired Teadmata Hüpertensioon Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Hüpokaleemia1

1 Turuletulekujärgselt on teatatud neeru tubulaarse atsidoosi ja hüpokaleemia juhtudest, tüüpiliselt pärast ibuprofeeni pikaajalist kasutamist soovitatust suuremates annustes kodeiini sõltuvuse tõttu.

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardiinfarkt või insult) riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Seedetrakti haavandid, perforatsioon või verejooks võivad mõnikord lõppeda surmaga, seda eeskätt eakatel isikutel (vt lõik 4.4).

Ibuprofeen võib pikendada veritsusaega, sest põhjustab pöörduvat trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimist.

Enamikul juhtudest, kui teatati aseptilisest meningiidist, oli patsiendil mõni olemasolev autoimmuunhaigus (eeskätt süsteemne erütematoosne luupus ja selletaolised sidekoe haigused).

Seoses MSPVA-raviga on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest, samuti haavandilise koliidi ja Crohni tõve halvenemisest.

Opioidsed toimed Kodeiin võib omada opioididele tüüpilisi toimeid. Nende sümptomite esinemine ja raskusaste sõltuvad kasutatavast annusest, ravi kestusest ja individuaalsest tundlikkusest. Kõrvaltoimed on järgmised.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Bronhospasm, respiratoorne depressioon.

Psühhiaatrilised häired Segasus.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, sedatsioon ja somnolentsus, uimasus, asteenia. Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, iiveldus ja oksendamine.

Immuunsüsteemi häired Lööve, urtikaaria, allergilised reaktsioonid.

Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Võimalik on tolerantsuse ja sõltuvuse arenemine, eriti seoses kodeiini suurte annuste pikaajalise kasutamisega. Kodeiinisõltuvuse arenemise risk on morfiiniga võrreldes väike, kuid selle võimalusega tuleb siiski arvestada.

Ravimisõltuvus Brufen Plusi korduv kasutamine, isegi raviannustes, võib põhjustada ravimisõltuvust. Ravimisõltuvuse tekke risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ibuprofeen Toksilisus Täiskasvanutel ega lastel ei ole väiksemate kui 100 mg/kg annuste manustamisel üldjuhul toksilisuse sümptomeid ja nähtusid esinenud. Siiski võib mõnel juhul olla vajalik toetav ravi. Lastel on toksilisuse sümptomite ja nähtude avaldumist täheldatud pärast 400 mg/kg või suuremate annuste sissevõtmist.

Sümptomid Enamikul patsientidel avalduvad sümptomid 4…6 tundi pärast ibuprofeeni märkimisväärsete koguste sissevõtmist.

Kõige sagedamini teatatud sümptomid ibuprofeeni üleannustamisel on iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, letargia ja uimasus. KNS toimed on peavalu, tinnitus, pearinglus, krambid ja teadvuskaotus. Samuti on harvadel juhtudel teatatud nüstagmist, metaboolsest atsidoosist, hüpotermiast, renaalsetest toimetest, seedetrakti verejooksust, koomast, apnoest ja KNS ning respiratoorse süsteemi depressioonist. On kirjeldatud kardiovaskulaarset toksilisust, sh hüpotensiooni, bradükardiat ja tahhükardiat. Raske mürgistuse korral võib tekkida metaboolne atsidoos ning protrombiini aeg/INR võib olla pikenenud, tõenäoliselt vereringes olevate hüübimisfaktorite toime häirimise tõttu. Tekkida võib äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

Pikaajaline kasutamine soovitatust suuremates annustes võib põhjustada raske hüpokaleemia ja neeru tubulaarse atsidoosi. Sümptomid võivad olla näiteks teadvuse hägustumine ja generaliseerunud nõrkus (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kodeiin Kodeiini akuutse üleannustamise sümptomitena on kirjeldatud eksalteeritust, ärevust, unisust, uimasust, peavalu, krampe, vererõhu muutusi, arütmiaid, tahhükardiat, löövet, mioosi, suukuivust, seedetrakti häireid, iiveldust, oksendamist, sügelust, ataksiat ning naha turset. Samuti on teatatud hingamispuudulikkusest ning mõnedel juhtudel ka surmast.

Ravi Brufen Plusi tablettide üleannustamise ravi aluseks on ravimimürgistuse ravi põhiprintsiibid, kasutades aktiivsütt. Kui üle 400 mg/kg annuse sissevõtmisest on möödunud vähem kui üks tund, on soovitatav maoloputus koos sellele järgnevate toetavate meetmetega. Vajadusel tuleb korrigeerida elektrolüütide tasakaalu. Ibuprofeeni üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Kodeiini üleannustamisel manustatakse parenteraalselt naloksooni ning tõsise respiratoorse ja/või kardiovaskulaarse funktsiooni pärssimise korral elustatakse. Kõige uuema informatsiooni saamiseks pöörduge kohaliku mürgistusinfokeskuse poole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega, ATC- kood: N02AJ08

Ibuprofeen on propioonhappe derivaat, millel on analgeetiline, antipüreetiline ja põletikuvastane toime. Usutavasti toimib see perifeerselt, inhibeerides prostaglandiinide sünteesi ning mõjutades valu keemilisi neurotransmittereid.

Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et nimetatud ravimite üheaegsel annustamisel võib ibuprofeen takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Mõned farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et 400 mg ibuprofeeni ühekordse annuse manustamisel kuni 8 tundi enne või kuni 30 minutit pärast kiirelt vabaneva

atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) annustamist võib täheldada atsetüülsalitsüülhappe toime vähenemist tromboksaani või trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi pole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 4.5).

Kodeiin on tsentraalse toimega nõrk valuvaigisti. Kodeiin avaldab toimet müü-opioidretseptorite kaudu. Kodeiini afiinsus nende retseptorite suhtes on väike, kuid analgeetiline toime tuleneb kodeiini konversioonist morfiiniks. Ligikaudu 10% kodeiinist metaboliseerub morfiiniks. Kodeiin vallandab histamiini tugevamalt kui morfiin.

On tõestatud, et kodeiinil, eriti kui seda kasutada kombinatsioonis teiste valuvaigistite, nt paratsetamooliga, on efektiivne analgeetiline toime ägeda notsitseptiivse valu korral. Ibuprofeeni ja kodeiini toimemehhanismide erinevus võimaldab nende kombinatsiooni kasutamisel saavutada tugevam valuvaigistav toime.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibuprofeen on ratsemaat, mille toime põhineb S(+)-isomeeril.

Imendumine Ibuprofeen imendub seedetraktist kiiresti, biosaadavusega 80...90%. Pärast Brufen Plusi manustamist rasvarikka eine järel saabub maksimaalne kontsentratsioon seerumis 2 tunniga (mediaanväärtus).

Kodeiin ja selle soolad imenduvad seedetraktist, samuti on teatatud rektaalsest imendumisest. Pärast Brufen Plusi suukaudset manustamist rasvarikka eine järel saabub kodeiini maksimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 1,75 tunniga (mediaanväärtus).

Brufen Plusi võrdlevates koostoimete ja biosaadavuse kliinilistes uuringutes tõestati, et ibuprofeeni ja kodeiini farmatseutilisel kombinatsioonil on samaväärne biosaadavus nagu toimeainete eraldi manustamisel. Nendes uuringutes näidati, et kahe toimeaine kombinatsiooni farmakokineetika ja biosaadavus ei erine kummagi ravimi individuaalsest farmakokineetikast ja biosaadavusest.

Jaotumine Ibuprofeen seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%). Ibuprofeenil on väike jaotusruumala – täiskasvanutel ligikaudu 0,12...0,2 l/kg. Kodeiini seonduvus plasmavalkudele on vähene: 7...25%. Selle jaotusruumala on keskmiselt 2,6 l/kg, mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedesse. Kodeiin läbib hematoentsefaalbarjääri. Plasmakontsentratsioonid ei peegelda kontsentratsioone ajukoes ega valu leevendavat toimet.

Biotransformatsioon Ibuprofeen biotransformeerub maksas kiiresti tsütokroom P450, eelistatult CYP2C9 vahendusel kaheks peamiseks inaktiivseks metaboliidiks: 2-hüdroksüibuprofeeniks ja 3-karboksüibuprofeeniks. Ravimi suukaudse manustamise järgselt on veidi üle 90% suukaudsest ibuprofeeni annusest leitav uriinis oksüdatiivsete metaboliitide ja nende glükuroonkonjugaatidena. Väga väike osa ibuprofeenist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kodeiini metabolism toimub maksas. Kõige tähtsam rada on N-glükuroniseerimine. CYP2D6 kaudu toimub O-demetüliseerimine morfiiniks ja CYP3A4 vahendusel toimub N-demetüliseerimine norkodeiiniks. Ülejäänud metaboliitideks on normorfiin ja hüdrokodoon.

Eritumine Ibuprofeen eritub neerude kaudu kiiresti ja täielikult. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. 24 tundi pärast viimase annuse manustamist on ibuprofeeni ekskretsioon praktiliselt täielikult lõpule viidud.

Kodeiin ja selle metaboliidid erituvad pea eranditult neerude kaudu, peamiselt glükuroonhappe konjugaatidena. Suukaudse või intramuskulaarse manustamise järgselt on plasma poolväärtusajaks mõõdetud 3…4 tundi.

Patsientide erirühmad Eakad Eeldusel et neerukahjustust ei esine, on ibuprofeeni farmakokineetilise profiili ja uriiniga eritumise erinevused noorte ja eakate vahel väikesed ning ei oma kliinilist tähtsust.

Kodeiini kliiniline efektiivsus ilmselt ei muutu koos vanusega. Eakad on siiski vastuvõtlikumad teatud kõrvaltoimetele (vt lõik 4.4).

Muud patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel on teatatud suurenenud seondumata (S)-ibuprofeeni väärtustest, (S)-ibuprofeeni AUC suurenemisest ja enantiomeerse AUC (S/R) väärtuste suurenemisest võrreldes tervete kontrollrühma isikutega.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsipatsientidel oli ibuprofeeni vaba fraktsiooni keskmine väärtus ligikaudu 3%, võrreldes 1%-ga tervetel vabatahtlikel. Raske neerukahjustuse puhul on võimalik ibuprofeeni metaboliitide akumuleerumine organismis. Selle toime tähendus on teadmata. Metaboliite saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kodeiini poolväärtusaeg tõusis lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsipatsientidel ligikaudu 13 tunnini, võrreldes ligikaudu 4 tunniga tervetel vabatahtlikel, kusjuures see ei mõjutanud ravimi farmakodünaamikat. Raske neerufunktsiooni kahjustuse korral võib esineda kodeiini ja selle metaboliitide akumuleerumist organismis. Glükuroniidmetaboliite saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil.

Maksakahjustus Alkohoolne maksahaigus kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ei põhjustanud farmakokineetiliste parameetrite olulisi muutusi.

Tsirroosiga, mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skooriga 6…10) patsientidel, kes said raviks ratseemilist ibuprofeeni, täheldati keskmiselt 2-kordset poolväärtusaja pikenemist ning enantiomeerse AUC väärtus (S/R) oli oluliselt väiksem võrreldes tervete kontrollrühma uuritavatega, mis näitab, et (R)-ibuprofeeni metaboolne inversioon aktiivseks (S)-enantiomeeriks on häiritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Kodeiini kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud, seetõttu ei ole teada, milline on kodeiini farmakokineetika selles patsiendirühmas. Kuna maksatsirroosiga patsientidel võib oksüdatiivsete ensüümide maht olla vähenenud, siis võib oletada, et kodeiini toime neil patsientidel ei ole eriti efektiivne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. See leid on kliinilisel kasutamisel väheoluline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Brufen Plus, 400 mg/30 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad järgmisi abiaineid.

Tableti sisu Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos L-leutsiin Talk Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud tärklis

Tableti kate Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) dispersioon (30%) Talk Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 Simetikoonemulsioon Naatriumkarmelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Brufen Plus õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium/PVDC - PVC/PVDC blisterpakenditesse ning kartongkarpi. Üks karp sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

830313

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.11.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.10.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025