RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bonviva, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained: Sisaldab 154,6 mg veevaba laktoosi (vastab 162,75 mg laktoosmonohüdraadile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Valget kuni kollakasvalget värvi, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud märge „BNVA“ ja teisele „150“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik 5.1). Tõendatud on selgroolülide murru ohu vähenemine, kuid ravimi efektiivsus reieluukaela murdude vähendamisel ei ole tõendatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatud annus on üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord kuus. Tablett tuleb eelistatult võtta iga kuu samal päeval.

Bonviva tablette võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) üks tund enne esimest söögi- ja joogikorda (va vesi, vt lõik 4.5). Samuti tuleb enne Bonviva tablettide võtmist vältida teiste suukaudsete ravimite ja toidulisandite (sh kaltsium) võtmist. Kui annus ununeb võtmata, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid ühe Bonviva 150 mg tableti järgmisel hommikul juhul, kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg ei ole järgneva 7 päeva jooksul. Seejärel peavad patsiendid jätkama annuse manustamist üks kord kuus esialgsel määratud kuupäeval. Kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on 7 päeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani ning seejärel jätkama ühe tableti võtmist kord kuus esialgse skeemi järgi. Samal nädalal ei tohi võtta kahte tabletti.

Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate (vt lõik 4.4 ja lõik 4.5).

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb taashinnata perioodiliselt kaaludes Bonviva võimalikke riske ja kasu individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata Bonviva’t kasutada, kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2). Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Lastel vanuses alla 18 aasta ei ole Bonviva kasutamine asjakohane ning nendel patsientidel pole ravimi kasutamist uuritud (vt lõik 5.1 ja lõik 5.2).

Manustamisviis Suukaudne.

• Tabletid neelatakse tervelt koos klaasi veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab patsient seisma või sirgelt istuma. Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.
• Pärast Bonviva võtmist ei tohi patsient 1 tunni jooksul pikali heita.
• Bonviva’t tohib võtta ainult joogiveega.
• Patsient ei tohi tabletti närida ega imeda, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonnas.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Hüpokaltseemia
• Söögitoru haigused, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia
• Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpokaltseemia Enne Bonviva’ga ravi alustamist tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Efektiivselt tuleb ravida ka teisi luu- ja mineraalide ainevahetuse häireid. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini saamine.

Seedetrakti ärritus Suu kaudu manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Bonviva manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud söögitoru haigused, gastriit, duodeniit või haavandid). Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis mõningatel juhtudel on olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2). Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Bonviva võtmise ja pöörduksid

arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine. Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on müügiloa saamise järgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega.

Kuna nii mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kui ka bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, tuleks samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatusega.

Lõualuu osteonekroos Bonviva’t osteoporoosi raviks saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne Bonviva’ga ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

• luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;
• vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;
• halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Bonviva-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Bonviva manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Bonviva-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik. Välimise kuulmekäigu osteonekroos Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud. Reieluu atüüpilised murrud Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist

reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist. Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist (vt lõik 4.8).

Teiste pikkade luude atüüpilised murrud Pikaajalist ravi saavatel patsientidel on teatatud ka teiste pikkade luude, nagu küünarluu ja sääreluu, atüüpilistest murdudest. Nagu atüüpiliste reieluumurdude puhul, tekivad need murrud pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ja mõned patsiendid kogevad enne täielikku murdu prodromaalset valu. Küünarluumurru korral võib see olla seotud kõndimisabivahendite pikaajalise kasutamisega seotud korduva pingekoormusega (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata Bonviva’t kasutada, kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 5.2).

Galaktoosi talumatus See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, Lapp-laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoime toiduga Toiduga koos võtmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus üldiselt väheneb. Eelkõige kaltsiumi (sh piim) ja teisi multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted omavad tõenäoliselt mõju Bonviva tablettide imendumisele, mida kinnitavad ka loomkatsed. Seetõttu ei tohiks patsiendid Bonviva võtmisele eelnenud ööl süüa (vähemalt 6 tundi) ja kõht peab pärast annuse võtmist jääma üheks tunniks tühjaks (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid omavad tõenäoliselt mõju Bonviva tablettide imendumisele. Seetõttu ei tohi vähemalt kuus tundi enne ja 1 tund pärast Bonviva võtmist teisi ravimeid võtta. Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd Kuna atsetüülsalitsüülhape, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd) ja bisfosfonaadid põhjustavad seedetrakti ärritust, peab nende samaaegsel manustamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

H2-blokaatorid või prootonpumba inhibiitorid Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe erinevaid annustamisskeeme võrdlevas uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14 % ja 18 % histamiini (H2) retseptorite blokaatoreid või prootonpumba inhibiitoreid. Nende seas oli seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said Bonviva’t annuses 150 mg üks kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg päevas.

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20 %, seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. See jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse

piiridesse ning annust ei ole vaja muuta, kui Bonviva’t manustatakse koos H -antagonistide või teiste mao pH väärtust suurendavate ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Bonviva on ette nähtud kasutamiseks ainult postmenopausis naistele ja rasestuda võivad naised ei tohi seda kasutada. Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Bonviva´t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Bonviva´t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Bonviva’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige raskemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus, silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on liigesvalu ja gripitaolised sümptomid. Need sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist, on üldjuhul lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning tavaliselt taanduvad ravi jätkamisel ilma ravimeetmeid rakendamata (vt lõik „Gripitaoline haigus“). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud teadaolevate kõrvaltoimete täielik loetelu. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases luumurdude uuringus (MF4411).

Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbi viidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli Bonviva 150 mg üks kord kuus ja ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine ohutus sarnane. Üldine patsientide protsent, kellel tekkis ravimi kõrvaltoime, oli pärast esimest ja pärast teist aastat vastavalt 22,7 % ja 25,0 % Bonviva 150 mg üks kord kuus kasutamisel. Enamikel juhtudel ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (>1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis tekkisid postmenopausis naistel, kes said Bonviva’t 150 mg üks kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg päevas III faasi uuringutes BM16549 ja MF4411, ning turustamisjärgse kogemuse käigus.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Immuunsüsteemi Astma Ülitundlikkusreaktsioon Anafülaktiline häired ägenemine reaktsioon/šokk*† Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus häired Silma häired Silmapõletik*† Seedetrakti Ösofagiit, gastriit, Ösofagiit, Duodeniit häired* gastroösofageaalne kaasa arvatud reflukshaigus, söögitoru düspepsia, haavandid või kõhulahtisus, striktuurid ja kõhuvalu, iiveldus düsfaagia, Naha ja Lööve Angioödeem, näo turse, Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe urtikaaria sündroom†, kahjustused multiformne Ainevahetus- ja hüpokaltseemia toitumishäired Lihas-skeleti ja Liigesvalu, Seljavalu Atüüpilised reieluu Lõualuu Muude sidekoe lihasvalu, lihas- subtrohhanteersed ja osteonekroos*† pikkade kahjustused skeleti valu, diafüüsi murrud† Välimise luude kui lihaskrambid, kuulmekäigu reieluu lihas-skeleti jäikus osteonekroos atüüpilised Üldised häired ja Gripitaoline Väsimus manustamiskoha haigus* reaktsioonid * Vt lisainfot allpool † Tuvastatud turustamisjärgse kogemuse käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti kõrvaltoimed Üks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti haigus, sh ilma hiljutise verejooksu või hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid ning patsiendid ravile alluva düspepsia või refluksiga. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete osas 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas kasutamisel.

Gripitaoline haigus Gripilaadne haigus hõlmab nähtusid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni, või sümptomeid, nagu lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus või luuvalu.

Lõualuu osteonekroos Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Atüüpilised subtrohanteerilised ja diafüseaalsed reieluumurrud Kuigi patofüsioloogia ei ole kindlalt teada, viitavad epidemioloogiliste uuringute tõendid atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete reieluumurdude riski suurenemisele menopausijärgse osteoporoosi pikaajalise bisfosfonaatravi korral, eriti pärast kolme kuni viie aasta pikkust kasutamist. Atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete pikkade luude murdude (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime) absoluutne risk on endiselt väga madal.

Silmapõletik Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Bonviva üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. Selle ravimiklassi kohta saadaolevatele andmetele tuginedes võib Bonviva suukaudne üleannustamine põhjustada seedetrakti ülaosa häireid (nagu näiteks maoärritus, düspepsia, ösofagiit, gastriit, seedetrakti haavandid) või hüpokaltseemiat. Bonviva sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide ning kõiki tekkinud kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06 Toimemehhhanism Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirus langeb menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega. Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel. Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pika manustamisintervalliga) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse

paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva manustamise (manustamisintervall 9-10 nädalat) efektiivsus kinnitust kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest sõltuvale luukoe resorptsiooni pärssimisele, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N- telopeptiidid (NTX)).

I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said 150 mg suukaudselt iga 28 päeva järel kokku neli annust, täheldati esimese annuse järgset seerumi CTX inhibeerimist juba 24 tundi pärast manustamist (keskmine inhibeerimine 28 %), inhibeerimine oli maksimaalne (69 %) 6 päeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse järgselt oli keskmine maksimaalne inhibeerimine 6 päeva pärast annuse manustamist 74 %, 28 päeva pärast neljandat annust oli keskmine inhibeerimine vähenenud 56 %-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon.

Kliiniline efektiivsus Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Bonviva 150 mg üks kord kuus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT) Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lülisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD) läbiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et Bonviva 150 mg üks kord kuus on vähemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui ibandroonhape 2,5 mg päevas. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esimese aasta primaarses analüüsis kui teise aasta kinnitusanalüüsi tulemusnäitajaga (tabel 2).

Tabel 2: Lülisamba, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmised muutused algväärtusest pärast esimest aastat (esmane analüüs) ja pärast kaheaastast ravi (protokollijärgses populatsioonis) uuringus BM 16549.

Keskmised relatiivsed muutused algväärtusest % -des [95% CI] kord kuus Lülisammas L2-L4 LMT 3.9 [3.4, 4.3] 4.9 [4.4, 5.3] 5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1] Kogu puusaluu LMT 2.0 [1.7, 2.3] 3.1 [2.8, 3.4] 2.5 [2.1, 2.9] 4.2 [3.8, 4.5] Reieluukaela LMT 1.7 [1.3, 2.1] 2.2 [1.9, 2.6] 1.9 [1.4, 2.4] 3.1 [2.7, 3.6] Trohhanteri LMT 3.2 [2.8, 3.7] 4.6 [4.2, 5.1] 4.0 [3.5, 4.5] 6.2 [5.7, 6.7]

Peale selle tõestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analüüsil p=0,002 ja teise aasta analüüsil p<0,001, Bonviva 150 mg üks kord kuus eelis ibandroonhappe 2,5 mg üks kord päevas ees lülisamba LMT suurendamisel.

Esimesel aastal (primaarsel analüüsil) oli 91,3 % (p=0,005) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest LMT suurenenud üle või võrdseks normaalväärtusega (LMT responderid), võrreldes

84,0 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanud patsientidega. Kahe aasta järel oli ravile reageerinute protsent Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanute hulgas 93,5 % (p=0,004) ja ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanute hulgas 86,4 %.

Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks 90 % (p<0,001) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest ja 76,7 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest.Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks 93,4 % (p<0,001) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanutest ja 78,4 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest.

Kui võtta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lülisamba kui kogu puusaluu LMT, oli pärast esimest aastat ravile reageerinuid 83,9 % (p<0,001) Bonviva’t 150 mg üks kord kuus saanutest ja 65,7 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest. Kahe aasta pärast oli sellele kriteeriumile vastajaid vastavalt 87,1 % (p<0,001) – 150 mg grupis ja 70,5 % 2,5 mg grupis.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hindamise ajahetkedel, st 3, 6, 12 ja 24 kuu möödudes. Pärast esimest aastat (esmane analüüs) oli keskmine relatiivne muutus algväärtusest - 76 % Bonviva 150 mg üks kord kuus korral ja -67 % ibandroonhappe 2,5 mg päevas korral. Kahe aasta pärast oli keskmine relatiivne muutus Bonviva 150 mg üks kord kuus korral -68 % ja 2,5 mg päevas korral 62 %.

Esimesel aastal identifitseeriti responderitena 83,5 % (p= 0,006) Bonvivat 150 mg üks kord kuus saanutest ja 73,9 % ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest (defineerituna kui ≥50 % langus algväärtusest). Teisel aastal identifitseeriti responderitena 78,7 % (p=0.002) ja 65,6 % patsientidest vastavalt annuste korral 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas.

Uuringu BM 16549 tulemuste põhjal võib arvata, et Bonviva 150 mg üks kord kuus on luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhape 2,5 mg päevas.

Ibandroonhape 2,5 mg päevas

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2…5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1-L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TÜ D- vitamiini päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62 % (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61 % (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul. Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt – 49 % (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemine võrreldes platseeboga (p<0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI)

Suhtelise riski vähenemine 62 % (40,9; 75,1) Uued morfomeetrilised lülisambamurrud Uute morfomeetriliste 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2; 6,2) lülisambamurdude esinemissagedus Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise 49 % riski vähenemine (14,03; 69,49) Kliiniliste lülisambamurdude 5,33 % 2,75 % esinemissagedus (3,73; 6,92) (1,61; 3,89) LMT – keskmine muutus võrreldes 1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0) nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel LMT – keskmine muutus võrreldes -0,69 % 3,36 % puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta (-1,0; -0,4) (3,0; 3,7) möödumisel

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5. Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku üldpopulatsiooni näitajaga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI) patsientidel, kelle nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla –2,5

Suhtelise riski vähenemine 59 % (34,5; 74,3) Uued morfomeetrilised lülisambamurrud Uute morfomeetriliste 12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41) lülisambamurdude esinemissagedus Kliiniliste lülisambamurdude 50 % (9,49; 71,91) suhtelise riski vähenemine Kliiniliste lülisambamurdude 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24) esinemissagedus LMT – keskmine muutus võrreldes 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6) nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel LMT – keskmine muutus võrreldes -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1) reieluupiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel

Uuringus MF4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69% võrra.

Igapäevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3 % ja algnäitajaga võrreldes 6,5 %. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8 % reieluukaela osas, 3,4 % puusapiirkonnas ja 5,5 % trochanteri piirkonnas.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3-6 kuu jooksul. Kliiniliselt olulist 50 % langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga. Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse menopausijärgse osteoporoosiga. Menopausijärgses eas naistelt kaks ja kolm aastat kestnud ravi järgselt võetud luukoe bioptaatide analüüsi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni häiretele.

Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.2) Kuna Bonviva’t ei ole uuritud lastel, siis pole selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse andmeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomakatsetes ja inimestega teostatud uuringutes.

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti ja plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse võtmisel, sellest suuremate annuste puhul täheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (keskmiselt 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6 %. Ravimi võtmisel koos toidu või joogiga (v.a vesi) ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90 % võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Ravimi võtmisel 60 minutit enne päeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist. Kui juuakse või süüakse vähem kui 60 minuti möödumisel ibandroonhappe võtmisest, vähenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine.

Jaotumine Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40 - 50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85 - 87 % toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline. Biotransformatsioon Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eliminatsioon Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40 - 50 % menopausijärgses eas naistel) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10 - 72 tundi. Kuna arvutatud väärtused sõltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi sensitiivsusest, on tegelik terminaalne poolväärtusaeg tõenäoliselt märksa pikem, sarnaselt teiste bisfosfonaatidega. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Ibandroonhappe üldkliirens on väike – keskmise väärtusega 84 - 160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50 - 60 %

kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika erirühmades

Sugu Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele aasialaste ja kaukaaslaste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid väga vähe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid Ibandronaadi renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr). Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr >30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik, nagu on demonstreeritud uuringus BM 16549, kus enamikel patsientidel oli kerge või mõõdukas neerukahjustus. Raske neerukahjustusega (CLcr  30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas ibandroonhappe manustamisel 21 päeva olid plasmakontsentratsioonid 2 - 3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Ibandroonhappe kogukliirens langes raske neerukahjustusega isikutel 44 ml/min-le. Pärast 0,5 mg intravenoosset manustamist vähenesid raske neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67 %, 77 % ja 50 %. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata Bonviva´t raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati muud meetodit peale hemodialüüsi. Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused nendel patsientidel ei ole teada ja nendes situatsioonides ei ole ibandroonhappe kasutamine soovitatav.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Eakad patsiendid (vt lõik 4.2) Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.1) Puuduvad andmed Bonviva kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilist mõju (näiteks neerukahjustuse sümptome) täheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise puhul.

Mutageensus/kartsinogeensus Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisust hindav test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus Ibandroonhappe suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Inimestele mõeldud kontsentratsioonidest vähemalt 35 korda kõrgemate puhul ei täheldatud rottide F põlvkonnas kahjulikku toimet arengule. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeru-vaagna-ureeteri sündroom).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Povidoon Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon Stearhape Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E 171) Talk Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bonviva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blisterpakenditena (PVC/PVDC, kaetud alumiiniumist fooliumiga), mis sisaldavad 1 või 3 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/265/003 EU/1/03/265/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. veebruar 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. detsember 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bonviva, 3 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 3 ml lahuses 3 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina). Ibandroonhappe kontsentratsioon süstelahuses on 1 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik 5.1). Tõendatud on selgroolülide murru ohu vähenemine, kuid ravimi efektiivsus reieluukaela murdude vähendamisel ei ole tõendatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bonviva’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meelespeakaart.

Annustamine Ibandroonhappe soovitatav annus on 3 mg, manustatuna intravenoosse süstena 15...30 sekundi jooksul iga kolme kuu järel.

Patsiendid peavad saama lisaks kaltsiumi ja D-vitamiini (vt lõik 4.4 ja lõik 4.5). Kui annus jääb manustamata, tuleb süstelahust manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb ravimit manustada iga 3 kuu järel alates viimase süste kuupäevast.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb taashinnata perioodiliselt kaaludes Bonviva võimalikke riske ja kasu individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Bonviva süstelahust ei soovitata kasutada patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on üle 200 µmol/l (2,3 mg/dl) või kreatiniini kliirens (mõõdetud või kalkuleeritud) alla 30 ml/min, kuna neid patsiente hõlmavatest uuringutest saadud kliinilised andmed on vähesed (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2).

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus 200 µmol/l (2,3 mg/dl) või alla selle või kreatiniini kliirens [mõõdetud või kalkuleeritud] 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Lastel vanuses alla 18 aasta ei ole Bonviva kasutamine asjakohane ning nendel patsientidel pole ravimi kasutamist uuritud (vt lõik 5.1 ja lõik 5.2).

Manustamisviis Intravenoosne manustamine 15...30 sekundi jooksul iga kolme kuu järel.

Ravimit tuleb manustada rangelt intravenoossel teel (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Hüpokaltseemia

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Manustamisvead Peab olema ettevaatlik, et Bonviva süstelahust ei manustataks intraarteriaalselt või paravenoosselt, kuna see võib viia koekahjustuse tekkeni.

Hüpokaltseemia Nagu ka teised bisfosfonaadid, võib intravenoossel teel manustatud Bonviva põhjustada seerumi kaltsiumiväärtuste mööduvat vähenemist. Enne Bonviva süstelahusega ravi alustamist tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Enne Bonviva süstelahusega ravi alustamist tuleb efektiivselt ravida ka teised luu- ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõik patsiendid peavad lisaks saama piisavas koguses kaltsiumit ja D-vitamiini.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid. Bonviva manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi. Neerukahjustus Kooskõlas hea kliinilise praktika põhimõtetega tuleb ravi ajal regulaarselt hinnata patsiente, kellel esineb kaasuvaid haigusi või kes kasutavad ravimeid, mis võivad põhjustada neerukahjustust.

Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata Bonviva süstelahust kasutada, kui seerumi kreatiniinisisaldus on üle 200 µmol/l (2,3 mg/dl) või kreatiniini kliirens alla 30 ml/min (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Südamekahjustusega patsiendid Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida liigset hüdratsiooni.

Lõualuu osteonekroos Bonviva’t osteoporoosi raviks saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne Bonviva’ga ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

• luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;
• vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;
• halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Bonviva-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Bonviva manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Bonviva-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Välimise kuulmekäigu osteonekroos Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud.

Reieluu atüüpilised murrud Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist. Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist (vt lõik 4.8). Teiste pikkade luude atüüpilised murrud Pikaajalist ravi saavatel patsientidel on teatatud ka teiste pikkade luude, nagu küünarluu ja sääreluu, atüüpilistest murdudest. Nagu atüüpiliste reieluumurdude puhul, tekivad need murrud pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ja mõned patsiendid kogevad enne täielikku murdu prodromaalset valu. Küünarluumurru korral võib see olla seotud kõndimisabivahendite pikaajalise kasutamisega seotud korduva pingekoormusega (vt lõik 4.8).

Bonviva on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Bonviva on ette nähtud kasutamiseks ainult postmenopausis naistel ja rasestuda võivatel naistel ei tohi seda kasutada. Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Bonviva´t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Bonviva´t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Bonviva’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige raskemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on liigesvalu ja gripitaolised sümptomid. Need sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist, on üldjuhul lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning tavaliselt taanduvad ravi jätkamisel ilma ravimeetmeid rakendamata (vt lõik „Gripitaoline haigus“). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud teadaolevate kõrvaltoimete täielik loetelu. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases luumurdude uuringus (MF4411).

Keskses kaheaastases uuringus osteoporoosiga postmenopausis naistel (BM16550) oli iga 3 kuu järel manustatava Bonviva 3 mg intravenoosse süstelahuse ja üks kord päevas manustatava ibandroonhappe suukaudse annuse 2,5 mg üldine ohutus sarnane. Üldine patsientide osakaal, kellel tekkis kõrvaltoime, oli iga 3 kuu järel manustatava Bonviva 3 mg intravenoosse süstelahuse puhul 26,0 % ja 28,6 % vastavalt ühe ja kahe aasta möödudes. Enamike kõrvaltoimete tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (>1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis tekkisid postmenopausis naistel, kes said Bonviva 3 mg süstelahust iga 3 kuu järel või ibandroonhapet 2,5 mg päevas III faasi uuringutes BM16550 ja MF 4411, ja turustamisjärgse kogemuse käigus.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Immuunsüsteemi Astma ägenemine Ülitundlikkusreaktsioon Anafülaktiline häired reaktsioon/šokk*† Närvisüsteemi Peavalu häired Silma häired Silmapõletik*† Vaskulaarsed Flebiit/tromboflebiit häired Seedetrakti Gastriit, häired düspepsia, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, kõhukinnisus Naha ja Lööve Angioödeem, näo turse, Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe urtikaaria sündroom†, kahjustused multiformne Ainevahetus- ja hüpokaltseemia toitumishäired Lihas-skeleti ja Liigesvalu, Luuvalu Atüüpilised reieluu Lõualuu Muude sidekoe lihasvalu, subtrohhanteersed ja osteonekroos*† pikkade kahjustused lihas-skeleti diafüüsi murrud† Välimise luude kui valu, kuulmekäigu reieluu seljavalu osteonekroos atüüpilised Üldised häired ja Gripitaoline Süstekoha manustamiskoha haigus*, reaktsioonid, reaktsioonid väsimus asteenia * Vt lisainfot allpool † Tuvastatud turustamisjärgse kogemuse käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripitaoline haigus Gripitaoline haigus hõlmab kõrvaltoimeid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni või sümptomeid, sealhulgas lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus ja luuvalu.

Lõualuu osteonekroos Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Atüüpilised subtrohanteerilised ja diafüseaalsed reieluumurrud Kuigi patofüsioloogia ei ole kindlalt teada, viitavad epidemioloogiliste uuringute tõendid atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete reieluumurdude riski suurenemisele menopausijärgse osteoporoosi pikaajalise bisfosfonaatravi korral, eriti pärast kolme kuni viie aasta pikkust kasutamist. Atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete pikkade luude murdude (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime) absoluutne risk on endiselt väga madal.

Silmapõletik Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Bonviva üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub.

Selle ravimiklassi kohta teadaolevatele andmetele tuginedes võib Bonviva intravenoosne üleannustamine põhjustada hüpokaltseemiat, hüpofosfateemiat ja hüpomagneseemiat. Seerumi kaltsiumi-, fosfori- ja magneesiumisisalduse kliiniliselt olulise languse korrigeerimiseks tuleb intravenoosselt manustada vastavalt kaltsiumglükonaati, kaalium- või naatriumfosfaati ja magneesiumsulfaati.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06 Toimemehhhanism Ibandroonhape on väga tugeva toimega bifosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bifosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirus langeb menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.

Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel.

Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pikemate ravimivabade intervallidega) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel on ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva (9...10-nädalase ravimivaba intervalliga) manustamise efektiivsus tõestatud kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitasid annusest sõltuvale luukoe resorptsioonile, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N-telopeptiidid (NTX).

Nii ibandroonhappe igapäevased, vahelduvad (9...10-nädalase annusevaba intervalliga kvartalis) suukaudsed annused kui ka intravenoossed annused kutsusid postmenopausis naistel esile biokeemilisi muutusi, mis näitavad annusest sõltuvat luukoe resorptsiooni pärssimist.

Bonviva intravenoosse süstelahuse toimel vähenes seerumi 1. tüüpi kollageeni alfa-ahela C-telopeptiidi (CTX) sisaldus 3...7 päeva jooksul pärast ravi alustamist ning osteokaltsiini sisaldus 3 kuu jooksul.

Pärast ravi lõpetamist taastub postmenopausaalse osteoporoosiga seotud luukoe resorptsiooni ravieelne patoloogiliselt kõrgenenud tase.

Luubiopsiate histoloogiline analüüs pärast postmenopausis naiste kaks ja kolm aastat kestnud ravi ibandroonhappe suukaudsete annustega 2,5 mg päevas ja vahelduvate intravenoossete annustega kuni 1 mg iga 3 kuu järel näitas luukoe normaalset kvaliteeti ning puudusid viited mineralisatsiooni häiretele. Luuainevahetuse oodatavat vähenemist, normaalset luukvaliteeti ja mineralisatsiooni häirete puudumist täheldati ka pärast kaks aastat kestnud ravi Bonviva 3 mg süstelahusega.

Kliiniline efektiivsus Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Iga 3 kuu järel manustatav Bonviva 3 mg süstelahus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT) Osteoporoosiga (uuringu alguses nimmepiirkonna LMT T-skoor alla -2,5SD) postmenopausis naistel (1386 naist vanuses 55 - 80 aastat) läbiviidud 2-aastases, randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus (BM16550) oli iga 3 kuu järel manustatud Bonviva 3 mg intravenoosne süstelahus vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhappe suukaudne annus 2,5 mg päeva s. Seda demonstreeriti nii esmases analüüsis ühe aasta möödudes kui kinnitavas analüüsis kahe aasta möödudes (tabel 2). Uuringu BM16550 andmete esmane analüüs ühe aasta möödudes ja kinnitav analüüs 2 aasta möödudes näitasid iga 3 kuu järel manustatava 3 mg süstelahuse ja suukaudse annuse 2,5 mg päevas samaväärsust nimmepiirkonna, reieluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmise suurenemise osas (tabel 2).

Tabel 2: Nimmepiirkonna, reieluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmine suhteline muutus algväärtusest pärast ühe (esmane analüüs) ja kahe raviaasta (protokollijärgne populatsioon) möödumist uuringus BM 16550

Keskmised suhtelised ibandroonhape Bonviva 3 mg ibandroonhape Bonviva 3 mg muutused algväärtusest % 2,5 mg päevas süstelahus iga 2,5 mg päevas süstelahus iga 3

[95% CI] Nimmepiirkonna L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8] LMT Reieluu LMT 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6] Reieluukaela LMT 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]

Trohhanteri LMT 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]

Peale selle oli iga 3 kuu järel manustatav Bonviva 3 mg süstelahus efektiivsem kui suukaudne ibandroonhape 2,5 mg päevas nimmepiirkonna LMT suurendamisel prospektiivselt planeeritud analüüsis ühe aasta (p<0,001) ja kahe aasta (p<0,001) möödudes. Nimmepiirkonna LMT oli ühe aasta möödudes suurenenud või püsis muutumatuna 92,1% patsientidest (ravile reageerinud patsiendid), kes said iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust, võrreldes 84,9%-ga patsientidel, kes said suukaudselt 2,5 mg päevas (p=0,002). Pärast kaks aastat kestnud ravi oli nimmepiirkonna LMT suurenenud või püsis muutumatuna 92,8% 3 mg süstelahust ja 84,7% 2,5 mg suukaudset ravi saanud patsientidest (p=0,001).

Reieluu LMT osas oli ühe aasta möödudes ravile reageerinuid 82,3% iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja 75,1% suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,02). Pärast kaks aastat kestnud ravi oli reieluu LMT suurenenud või püsis muutumatuna 85,6% 3 mg süstelahust ja 77,0% suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,004).

Ühe aasta möödudes oli nii nimmepiirkonna kui reieluu LMT suurenenud või püsis muutumatuna 76,2% iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja 67,2% suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,007). Kahe aasta möödudes vastas sellele kriteeriumile vastavalt 80,1% ja 68,8% iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,001).

Luuainevahetuse biokeemilised markerid Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hinnatud ajahetkedel. 12 kuu möödudes oli keskmine suhteline muutus algväärtusest -58,6% iga 3 kuu järel manustatava 3 mg intravenoosse süstelahuse ja -62,6% suukaudse 2,5 mg päevas raviskeemi puhul. Lisaks loeti ravile reageerinuteks (mida defineeriti kui ≥50% muutust algväärtusest) 64,8% iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja 64,9% suukaudse annuse 2,5 mg päevas manustanud patsientidest. Seerumi CTX langus püsis 2 aasta vältel, mõlemas ravigrupis loeti üle poole patsientidest ravile reageerinuteks.

Uuringu BM 16550 tulemuste põhjal on iga 3 kuu järel manustatud Bonviva 3 mg intrevenoosne süstelahus luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudne raviskeem.

Ibandroonhappe 2,5 mg kord päevas manustatavad tabletid

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg annuse vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas -2…-5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1-L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TÜ D- vitamiini päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62 % (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61 % (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul.

Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt 3 aasta möödudes – 49 % (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemine võrreldes platseeboga (p<0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurru uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI)

Suhtelise riski vähenemine 62% (40,9; 75,1) Uued morfomeetrilised lülisambamurrud Uute morfomeetriliste 9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2; 6,2) lülisambamurdude esinemissagedus Kliiniliste lülisambamurdude 49% suhtelise riski vähenemine (14,03; 69,49) Kliiniliste lülisambamurdude 5,33% 2,75% esinemissagedus (3,73; 6,92) (1,61; 3,89) LMT – keskmine muutus võrreldes 1,26% (0,8; 1,7) 6,54% (6,1; 7,0) nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel LMT – keskmine muutus võrreldes -0,69% 3,36% puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta (-1,0; -0,4) (3,0; 3,7) möödumisel

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5 (tabel 4). Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku üldpopulatsiooni näitajaga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurru uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI) patsientidel, kelle nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla –2,5

Suhtelise riski vähenemine 59% (34,5; 74,3) Uued morfomeetrilised lülisambamurrud Uute morfomeetriliste 12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41) lülisambamurdude esinemissagedus Kliiniliste lülisambamurdude 50% (9,49; 71,91) suhtelise riski vähenemine Kliiniliste lülisambamurdude 6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24) esinemissagedus LMT – keskmine muutus võrreldes 1,13% (0,6; 1,7) 7,01% (6,5; 7,6) nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel LMT – keskmine muutus võrreldes -0,70% (-1,1; -0,2) 3,59% (3,1; 4,1) reieluupiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel

Uuringus MF4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69% võrra.

Igapäevane suukaudne ravi ibandroonhappe 2,5 mg tablettidega andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3 % ja algnäitajaga võrreldes 6,5 %. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8% reieluukaela osas, 3,4 % puusapiirkonnas ja 5,5 % trochanteri piirkonnas.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3-6 kuu jooksul, kasutades ibandroonhapet annuses 2,5 mg päevas.

Kliiniliselt olulist 50 % langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.

Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.2) Kuna Bonviva’t ei ole uuritud lastel, siis pole selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse andmeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomakatsetes ja inimestega teostatud uuringutes. 0,5...6 mg intravenoossel manustamisel suureneb ibandroonhappe plasmakontsentratsioon proportsionaalselt annusega.

Imendumine Ei ole asjakohane.

Jaotumine Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85...87 % toimeainest (kindlaks tehtud ibandroonhappe in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eliminatsioon Ibandroonhape elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (hinnanguliselt 40...50% menopausijärgses eas naistest) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna kalkuleeritud väärtused sõltuvad suurel määral ravi kestusest, kasutatud annusest ja analüüsi sensitiivsusest, on tõeline terminaalne poolväärtusaeg arvatavasti oluliselt pikem (sarnaselt teiste bisfosfonaatidega). Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike – keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises (vt lõik 4.5). Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika erirühmades

Sugu Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased. Rass Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele aasialaste ja valge nahavärviga inimeste vahel. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid limiteeritud hulgal andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid Ibandronaadi renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr).

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr >30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustusega (CLcr  30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas ibandroonhappe manustamisel 21 päeva olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Ibandroonhappe kogukliirens langes raske neerukahjustusega isikutel 44 ml/min-le. Pärast 0,5 mg ibandroonhappe intravenoosset manustamist vähenesid raske neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67 %, 77 % ja 50 %. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata Bonviva´t raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat on hinnatud vaid väikesel arvul lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati hemodialüüsi, seetõttu ei ole teada ibandroonhappe farmakokineetika hemodialüüsi mittesaavatel patsientidel. Väheste olemasolevate andmete tõttu ei tohi ibandroonhapet kasutada ühelgi lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik.

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2) Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on neerutalitlus ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.1) Puuduvad andmed Bonviva kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilist mõju (näiteks neerukahjustuse sümptome) täheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise puhul.

Mutageensus/kartsinogeensus Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisust hindav test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus Iga 3 kuu järel manustatava raviskeemi spetsiifilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Ibandroonhappe igapäevasel intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Rottide F põlvkonnas täheldati kaalutõusu. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud muud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bifosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeru-vaagna-ureeteri sündroom).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Jää-äädikhape Naatriumatsetaattrihüdraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Bonviva süstelahust ei tohi segada teiste kaltsiumit sisaldavate lahustega või teiste intravenoossel teel manustatavate ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstelid (5ml), mis on valmistatud värvitust I tüüpi klaasist, hall kummist kolb ja otsik, mis on valmistatud fluororesiiniga lamineeritud butüülkummist, sisaldades 3 ml süstelahust. Pakendid sisaldavad 1 süstelit ja 1 süstlanõela või 4 süstelit ja 4 süstlanõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kui ravimit manustatakse olemasoleva veenitee kaudu, tohib infusaadina kasutada isotoonilist naatriumkloriidilahust või 50 mg/ml (5%) glükoosilahust. See kehtib ka lahuste kohta, mida kasutatakse liblika ja muude vahendite loputamiseks.

Kasutamata süstelahus, süstal ja süstlanõel tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

Süstalde/teravate esemete hävitamine Süstalde ja muude meditsiiniliste teravate esemete kasutamisel ja hävitamisel tuleb rangelt järgida alltoodud punkte:

• Nõelu ja süstlaid ei tohi kunagi korduvalt kasutada. Pange kõik kasutatud nõelad ja süstlad teravate esemete konteinerisse (torkekindel ühekordselt kasutatav konteiner). Hoidke konteinerit lastele kättesaamatus kohas. Vältida tuleb kasutatud teravate esemete konteinerite panekut olmejäätmete hulka. Hävitage täis konteiner vastavalt kohalikele nõuetele või tervishoiutöötaja juhistele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/265/005 EU/1/03/265/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. veebruar 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. detsember 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Õhukese polümeerikattega tabletid:

IL CSM Clinical Supplies Management GmbH Marie-Curie-Strasse 8 Lörrach Baden-Württemberg 79539, Saksamaa

Atnahs Pharma Denmark ApS, Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

Süstelahus süstelis:

Atnahs Pharma Denmark ApS, Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed Müügiloa hoidja peab tagama lõualuu osteonekroosi kohta käiva patsiendi meelespeakaardi kasutuselevõtmise.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bonviva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ibandroonhape

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

3. ABIAINED

Tabletid sisaldavad muuhulgas laktoosi. Lisainformatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 1 õhukese polümeerikattega tablett 3 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Tablette ei tohi imeda, närida ega purustada Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Üks kord kuus manustatav tablett Suukaudne

Kuu 1 __/__/__ 3 õhukese polümeerikattega tabletti Kuu 2 __/__/__ 3 õhukese polümeerikattega tabletti Kuu 3 __/__/__ 3 õhukese polümeerikattega tabletti Märkida üles tableti võtmise kuupäev

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/03/265/003 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/03/265/004 3 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bonviva 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Fooliumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bonviva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ibandroonhape

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bonviva 3 mg süstelahus Ibandroonhape

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 3 ml lahuses 3 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab muuhulgas naatriumkloriidi, jää-äädikhapet, naatriumatsetaattrihüdraati, süstevett. Lisainformatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel + 1 süstlanõel 4 süstelit + 4 süstlanõela

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Ainult intravenoosseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/03/265/005 1 süstel EU/1/03/265/006 4 süstelit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

[Põhjendus Braille mitte lisamiseks heaks kiidetud]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Bonviva 3 mg süstelahus Ibandroonhape Ainult IV kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3 mg/3 ml

6. MUU