RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Cinacalcet Viatris 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Cinacalcet Viatris 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

Cinacalcet Viatris 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

Cinacalcet Viatris 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

10,0 mm x 6,4 mm roheline, õhukese polümeerikattega ovaalne kaksikkumer kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „CI30”. Cinacalcet Viatris 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

12,5 mm x 8,0 mm roheline, õhukese polümeerikattega ovaalne kaksikkumer kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „CI60”.

Cinacalcet Viatris 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14,3 mm x 9,0 mm roheline, õhukese polümeerikattega ovaalne kaksikkumer kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „CI90”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sekundaarne hüperparatüreoos

Täiskasvanud Sekundaarse hüperparatüreoidismi (HPT) ravi terminaalse neerupuudulikkusega (ESRD) dialüüsravi saavatel täiskasvanud patsientidel.

Lapsed Sekundaarse hüperparatüreoosi ravi terminaalse neerupuudulikkusega, dialüüsravi saavatel vähemalt 3 aasta vanustel lastel, kellel sekundaarne hüperparatüreoos ei ole standardraviga adekvaatselt ravitav (vt lõik 4.4).

Cinacalcet Viatris’t võib kasutada osana raviskeemist, millesse võivad asjakohaselt (vt lõik 5.1) kuuluda fosfaate siduvad preparaadid ja/või D-vitamiini steroolid.

Kõrvalkilpnäärme kartsinoomi ja hüperparatüreoosi ravi täiskasvanutel Hüperkaltseemia vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on:

• kõrvalkilpnäärme kartsinoom;
• primaarne HPT ning seerumi kaltsiumisisalduse alusel (määratud vastavas ravijuhendis) oleks näidustatud paratüroidektoomia, kuid paratüroidektoomia ei ole teostatav või on vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Sekundaarne hüperparatüreoidism: Täiskasvanud ja vanurid (> 65 a) Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg üks kord ööpäevas. Tsinakaltseedi annust peab tiitrima iga 2…4 nädala järel kuni maksimaalse annuseni 180 mg üks kord ööpäevas, saavutamaks dialüüsipatsientidel parathormooni (PTH) näitaja sihtväärtust 150…300 pg/ml (15,9…31,8 pmol/l) nn intaktse PTH (iPTH) analüüsil. PTH taset tuleb mõõta vähemalt 12 tundi pärast tsinakaltseedi annust. Peab lähtuma kehtivatest ravijuhenditest.

PTH väärtust tuleb mõõta 1…4 nädalat pärast tsinakaltseedi annuse tiitrimise alustamist. Säilitusravi ajal peab PTH väärtust mõõtma umbes üks kord 1…3 kuu jooksul. PTH jälgimiseks võib kasutada nii intaktse PTH (iPTH) kui ka bio-intaktse PTH (biPTH) mõõtmist; ravi tsinakaltseediga ei mõjuta iPTH ja biPTH suhet. Annuse kohandamine vereseerumi kaltsiumisisalduse alusel Seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldust tuleb mõõta ja jälgida ning see peab enne tsinakaltseedi esimese annuse manustamist olema võrdne normivahemiku alumise piiriga või sellest suurem (vt lõik 4.4). Kaltsiumisisalduse normivahemik võib erineda, olenedes kohalikus laboris kasutatavast meetodist.

Tsinakaltseedi annuse tiitrimisel peab sageli ning mitte hiljem kui 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist või annuse muutmist mõõtma seerumi kaltsiumisisaldust. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma ligikaudu üks kord kuus. Kui seerumi korrigeeritud

kaltsiumisisaldus langeb alla 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja/või ilmnevad hüpokaltseemia sümptomid, on soovitatav toimida järgmiselt.

Seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus või Soovitused hüpokaltseemia kliinilised sümptomid < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja > 7,5 mg/dl Seerumi kaltsiumisisalduse tõstmiseks saab (1,9 mmol/l) või hüpokaltseemia kliiniliste kasutada kaltsiumipõhiseid fosfaadisidujaid, sümptomite olemasolul D-vitamiini steroole ja/või dialüüsivedeliku < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja > 7,5 mg/dl Vähendada tsinakaltseedi annust või lõpetada (1,9 mmol/l) või püsivad hüpokaltseemia manustamine. sümptomid, hoolimata katsetest suurendada seerumi kaltsiumisisaldust ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) või püsivad Lõpetada tsinakaltseedi manustamine kuni hüpokaltseemia sümptomid ja D-vitamiini seerumi kaltsiumisisaldus jõuab tasemele annust ei saa suurendada 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) ja/või hüpokaltseemia

Lapsed Seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus peab enne tsinakaltseedi esimese annuse manustamist olema vanusespetsiifilise referentsvahemiku ülaosas või sellest suurem ning seda peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.4). Kaltsiumisisalduse normvahemik võib erineda, sõltudes kohaliku labori kasutatavast meetodist ja lapse vanusest. Lastel vanuses ≥ 3 kuni < 18 aastat on soovitatav alustusannus ≤ 0,20 mg/kg üks kord ööpäevas patsiendi kuivkaalu alusel (vt tabel 1).

Annust võib suurendada, et saavutada iPTH soovitud eesmärkvahemikku. Annust tuleb suurendada astmeliselt, järgides olemasolevaid järjestikuseid annustamistasemeid (vt tabel 1) mitte sagedamini kui iga 4 nädala järel. Annust võib suurendada maksimaalse annuseni 2,5 mg/kg/ööpäevas, ületamata ööpäevast koguannust 180 mg. Tabel 1. Cinacalcet Viatris’e ööpäevased annused lastel

Patsiendi kuivkaal (kg) Alustusannus (mg) 10 kuni < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 ja 15 ≥ 12,5 kuni < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 ja 30 ≥ 25 kuni < 36 5, 10,15, 30 ja 60 ≥ 36 kuni < 50 5, 10,15, 30, 60 ja 90 ≥ 50 kuni < 75 10 10,15, 30, 60, 90 ja 120 ≥ 75 15 15, 30, 60, 90, 120 ja 180 Lapsed, kelle raviannus on väiksem kui 30 mg või kes ei ole suutelised tablette neelama, peavad kasutama sobivamaid tsinakaltseedi ravimvorme. Annuse kohandamine PTH taseme alusel PTH taset tuleb mõõta vähemalt 12 tundi pärast tsinakaltseedi manustamist ja iPTH taset tuleb mõõta 1...4 nädalat pärast tsinakaltseediga ravi alustamist või annuse kohandamist.

iPTH taseme alusel tuleb annust kohandada alljärgnevalt:

• kui iPTH on < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) ja ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), langetage tsinakaltseedi annus madalamale järgmisele annusetasemele;
• kui iPTH on < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), lõpetage ravi tsinakaltseediga; taasalustage tsinakaltseedi manustamist madalamal järgmisel annusetasemel, kui iPTH on > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Kui ravi tsinakaltseediga on peatatud enam kui 14 päevaks, taasalustage ravi soovitatava alustusannusega.

Annuse kohandamine vereseerumi kaltsiumisisalduse alusel Seerumi kaltsiumisisaldust tuleb mõõta 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist tsinakaltseediga või annuse kohandamist. Pärast säilitusannuse saavutamist on soovitav seerumi kaltsiumisisaldust mõõta üks kord nädalas. Seerumi kaltsiumisisaldus peab lastel jääma normvahemikku. Kui seerumi kaltsiumisisaldus langeb normvahemikust allapoole või ilmnevad hüpokaltseemia sümptomid, tuleb annust sobivalt kohandada, nagu on näidatud allolevas tabelis 2:

Tabel 2. Annuse kohandamine lastel vanuses ≥ 3 kuni < 18 aastat

Seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus Annustamissoovitused või hüpokaltseemia kliinilised sümptomid Seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus Peatage ravi tsinakaltseediga.* on vanusespetsiifilise normi alumisel piiril või madalam, Manustage kaltsiumpreparaate, kaltsiumipõhiseid või fosfaadisidujaid ja/või D-vitamiini steroole vastavalt ilmnevad hüpokaltseemia sümptomid, kliinilisele näidustusele. sõltumata kaltsiumisisaldusest. Seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus Taasalustage ravi madalamal järgmisel annusetasemel. on üle vanusespetsiifilise normi Kui ravi tsinakaltseediga on peatatud enam kui alampiiri, ja 14 päevaks, taasalustage ravi soovitatava alustusannusega. hüpokaltseemia sümptomid on Kui patsient manustas enne ravi katkestamist madalaimat lahenenud. annust (1 mg/ööpäevas), taasalustage sama annusega *Kui annustamine on peatatud, tuleb mõõta seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldust 5...7 päeva jooksul Cinacalcet Viatris’e ohutus ja efektiivsus sekundaarse hüperparatüreoosi ravis lastel vanuses kuni 3 aastat ei ole tõestatud. Andmed on ebapiisavad.

Üleminek etelkaltsetiidilt Cinacalcet Viatris’ele

Üleminekut etelkaltsetiidilt Cinacalcet Viatris’ele ning selleks vajalikku väljauhteperioodi ei ole patsientidel uuritud. Etelkaltsetiidiga ravi katkestanud patsientidel ei tohi ravi Cinacalcet Viatris’ega alustada enne, kui on läbi viidud vähemalt kolm järjestikust hemodialüüsiprotseduuri ning seejärel mõõdetud seerumi kaltsiumisisaldust. Enne ravi alustamist Cinacalcet Viatris’ega tuleb veenduda, et seerumi kaltsiumisisaldus jääb normiväärtuste piiridesse (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja eakad (> 65 aasta) Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg kaks korda ööpäevas. Tsinakaltseedi annust peab tiitrima 2…4 nädalaste vahedega vastavalt järgnevusskeemile 30 mg kaks korda ööpäevas, 60 mg kaks korda ööpäevas, 90 mg kaks korda ööpäevas ja 90 mg kolm kuni neli korda ööpäevas, lähtuvalt vajadusest vähendada seerumi kaltsiumisisaldust normväärtuse ülemise piirini või alla selle. Kliinilistes uuringutes oli maksimaalne annus 90 mg neli korda ööpäevas.

Seerumi kaltsiumisisaldust tuleb mõõta 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist Cinacalcet Viatris’ega või annuse kohandamist. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma üks kord 2…3 kuu jooksul. Pärast tsinakaltseedi maksimaalse annuse saavutamist tiitrimisel peab seerumi kaltsiumisisaldust perioodiliselt kontrollima. Kui kliiniliselt oluline seerumi kaltsiumisisalduse langus ei ole püsiv, peab kaaluma tsinakaltseedi manustamise lõpetamist (vt 5.1).

Lapsed Tsinakaltseedi ohutus ja efektiivsus lastel kõrvalkilpnäärme kartsinoomi ja primaarse hüperparatüreoosi ravis ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Maksakahjustus

Algannust ei ole vaja muuta, kuid mõõduka kuni tõsise maksakahjustusega patsientide ravimisel tsinakaltseediga peab olema ettevaatlik ning annuse tiitrimisel ja ravi jätkudes peab ravi hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid peab alla neelama tervelt ja neid ei tohi närida, purustada ega poolitada. Cinacalcet Viatris’t on soovitav võtta koos toiduga või vahetult pärast sööki, sest uuringud on näidanud, et tsinakaltseedi biosaadavus suureneb võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Hüpokaltseemia (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seerumi kaltsiumisisaldus Tsinakaltseediga ravitud täiskasvanud patsientidel ja lastel on teatatud hüpokaltseemiaga seotud eluohtlikest juhtudest ja surmajuhtudest. Hüpokaltseemia ilmingute hulka kuuluvad paresteesiad, müalgiad, tõmblused, tetaania ja krambid. Seerumi kaltsiumisisalduse langus võib pikendada QT-intervalli, mis võib põhjustada ventrikulaarset arütmiat sekundaarselt hüpokaltseemiale. Tsinakaltseediga ravitud patsientidel on teatatud QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarse arütmia juhtudest (vt lõik 4.8). Kui patsiendil on QT-intervalli pikenemise teised ohutegurid nagu teadaolev kaasasündinud pika QT sündroom või kaasuv ravi QT-intervalli pikenemist põhjustavate ravimitega, peab olema ettevaatlik.

Tsinakaltseet langetab seerumi kaltsiumisisaldust, mistõttu peab patsiente hoolega jälgima hüpokaltseemia tekke suhtes (vt lõik 4.2). Seerumi kaltsiumisisaldust tuleb mõõta 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist tsinakaltseediga või annuse kohandamist. Täiskasvanud Ravi tsinakaltseediga ei tohi alustada patsientidel, kellel seerumi kaltsiumisisaldus (korrigeeritud albumiini suhtes) on normvahemiku alampiirist väiksem.

Ligikaudu 30% kroonilise neeruhaigusega, dialüüsravil olevatest patsientidest, kellele manustati tsinakaltseeti, oli seerumi kaltsiumisisaldus vähemalt ühel korral alla 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Lapsed Sekundaarse hüperparatüreoosi ravi Cinacalcet Viatris’ega tohib alustada ainult lastel vanuses ≥ 3 aastat, kes saavad dialüüsravi terminaalse neerupuudulikkuse tõttu ning kelle sekundaarne

hüperparatüreoos ei ole standardraviga adekvaatselt ravitav ja seerumi kaltsiumisisaldus referentsvahemiku ülaosas või sellest suurem.

Seerumi kaltsiumisisaldust ja patsiendi ravikoostööd tuleb ravi ajal tsinakaltseediga hoolega jälgida (vt lõik 4.2). Kui on kahtlus halvale ravikoostööle, ärge alustage ravi tsinakaltseediga ega suurendage annust.

Enne ravi alustamist tsinakaltseediga ja ravi ajal kaaluge raviga seotud ohte ning kasu ja patsiendi suutlikkust täita hüpokaltseemia jälgimise soovitusi ning hallata riski. Teavitage lapsi ja/või nende hooldajaid hüpokaltseemia sümptomitest ja seerumi kaltsiumisisalduse jälgimise juhiste järgimise tähtsusest ning annustamisest ja manustamisviisist.

Dialüüsiravi mittesaavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid

Tsinakaltseet ei ole näidustatud dialüüsravi mittesaavatele KNH patsientidele. Uuringud on näidanud, et dialüüsravi mittesaavatel patsientidel on tsinakaltseediga ravimisel suurem oht hüpokaltseemia tekkeks (seerumi kaltsiumisisaldus < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]), võrreldes dialüüsravi saavate KNH patsientidega, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist. Krambihood

Tsinakaltseediga ravitud patsientidel on teatatud krambihoogudest (vt lõik 4.8). Seerumi kaltsiumisisalduse märkimisväärne langus suurendab krambivalmidust. Seetõttu tuleb tsinakaltseediga ravitavatel patsientidel hoolikalt jälgida seerumi kaltsiumisisaldust, eriti patsientidel, kellel on varem olnud krambihooge.

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse süvenemine

Kahjustatud südametalitlusega patsientidel on teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse süvenemise juhtudest, mille põhjuslikku seost tsinakaltseediga ei saa täielikult välistada ja mille teket võib vahendada seerumi kaltsiumisisalduse langus (vt lõik 4.8). Manustamine koos teiste ravimitega

Tsinakaltseeti manustamisel patsientidele, kes võtavad teisi teadaolevalt seerumi kaltsiumisisaldust langetavaid ravimeid, peab olema ettevaatlik. Jälgige hoolikalt seerumi kaltsiumisisaldust (vt lõik 4.5).

Tsinakaltseediga ravitavatele patsientidele ei tohi manustada etelkaltsetiidi. Samaaegne manustamine võib põhjustada rasket hüpokaltseemiat.

Üldine

Kui PTH tase on püsivalt langetatud ligikaudu 1,5 korda allapoole normiväärtuse ülempiiri iPTH laboratoorse näidu alusel, võib tekkida adünaamiline luuhaigus. Kui tsinakaltseediga ravitavate patsientide PTH tase seerumis langeb allapoole soovituslikku sihtväärtust, peab tsinakaltseedi ja/või D-vitamiini steroolide annust vähendama või ravi lõpetama. Seerumi testosteroonisisaldus

Terminaalse neerupuudulikkusega patsientide seerumi testosteroonisisaldus on tihti allpool normaalset vahemikku. Dialüüsravi saavate täiskasvanud ESRD patsientidega teostatud kliinilises uuringus langes pärast 6. ravikuud tsinakaltseediga ravitud patsientide vaba testosterooni sisalduse mediaanne väärtus 31,3% ja platseeboravi saanutel 16,3%. Selle uuringu avatud jätku-uuringus ei esinenud tsinakaltseediga ravitud patsientidel vaba ja kogu testosterooni kontsentratsioonide edasist langust 3 aasta jooksul. Seerumi testosteroonisisalduse languse kliiniline olulisus ei ole teada.

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raskekujulise maksakahjustusega (Child-Pugh klassifikatsioon) patsientidel võib tsinakaltseedi sisaldus vereplasmas olla 2…4 korda kõrgem, mistõttu nende patsientide ravimisel tsinakaltseediga peab olema ettevaatlik ja ravi hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teadaolevalt seerumi kaltsiumisisaldust vähendavad ravimid

Tsinakaltseedi samaaegne manustamine teiste teadaolevalt seerumi kaltsiumisisaldust langetavate ravimitega võib suurendada hüpokaltseemia ohtu (vt lõik 4.4). Tsinakaltseediga ravitavatele patsientidele ei tohi manustada etelkaltsetiidi (vt lõik 4.4).

Teiste ravimpreparaatide mõju tsinakaltseedile

Tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP3A4 abil. Koosmanustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooliga 200 mg kaks korda päevas põhjustas tsinakaltseedi kontsentratsiooni ligikaudu 2-kordset suurenemist. Kui tsinakaltseediga ravitaval patsiendil alustatakse või lõpetatakse samaaegne ravi selle ensüümi tugevatoimelise inhibiitoriga (nt ketokonasool, itrakonasool, telitromütsiin, vorikonasool, ritonaviir) või indutseerijaga (nt rifampitsiin), võib osutuda vajalikuks tsinakaltseedi annuse kohandamine. In vitro uuringute andmed on näidanud, et tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP1A2 abil. Suitsetamine indutseerib CYP1A2; tsinakaltseedi kliirens oli suitsetajatel 36%…38% kiirem kui mittesuitsetajatel. CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) mõju tsinakaltseedi kontsentratsioonile vereplasmas ei ole uuritud. Annuse kohandamine võib osutuda vajalikuks, kui patsient hakkab suitsetama või loobub suitsetamisest või kui samal ajal alustatakse või lõpetatakse ravi tugevatoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega.

Kaltsiumkarbonaat Koosmanustamine kaltsiumkarbonaadiga (ühekordne annus 1500 mg) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Sevelameer

Koosmanustamine sevelameeriga (2400 mg kolm korda päevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Pantoprasool

Koosmanustamine pantoprasooliga (80 mg üks kord päevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat. Tsinakaltseedi mõju teistele ravimpreparaatidele

Ensüüm P450 2D6 (CYP2D6) abil metaboliseeruvad ravimid. Tsinakaltseet on CYP2D6 tugevatoimeline inhibiitor. Individuaalset annuse tiitrimist vajavate kitsa terapeutilise vahemikuga peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimite (nt flekainiid, propafenoon, metoprolool, desipramiin, nortriptüliin, klomipramiin) samaaegsel manustamisel tsinakaltseediga võib olla vajalik nende annuse kohandamine.

Desipramiin

Tsinakaltseet, manustatuna 90 mg üks kord päevas samaaegselt 50 mg desipramiiniga, tritsüklilise antidepressandiga, mis metaboliseerub peamiselt CYP2D6 vahendusel, suurendas väljendunud CYP2D6 metabolismiga isikutel desipramiini saadavust 3,6 korda (90% usaldusvahemik 3,0; 4,4).

Dekstrometorfaan

50 mg tsinakaltseedi korduv manustamine suurendas CYP2D6 väljendunud aktiivsusega isikutel 30 mg dekstrometorfaani (metaboliseerub peamiselt CYP2D6 vahendusel) AUC-d kuni 11 korda. Varfariin

Tsinakaltseedi korduvad suukauselt manustatud annused ei mõjutanud varfariini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (protrombiini aja ja VII hüübimisfaktori mõõtmiste alusel).

Tsinakaltseedi mõju puudumine R- ja S-varfariini farmakokineetikale ning autoinduktsiooni puudumine korduvmanustamisel patsientidele näitab, et tsinakaltseet ei indutseeri inimesel CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2C9.

Midasolaam

Tsinakaltseedi (90 mg) koosmanustamine suukaudse midasolaamiga (2 mg), mis on CYP3A4 ja CYP3A5 substraadiks, ei mõjuta midasolaami farmakokineetikat. Nende andmete alusel võib arvata, et tsinakaltseet ei mõjuta nende ravimklasside farmakokineetikat, mida metaboliseeritakse CYP3A4 ja CYP3A5 poolt, nagu näiteks teatud immuunosupressandid, sealhulgas tsüklosporiin ja takroliimus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilisi andmeid tsinakaltseedi manustamise kohta rasedatele ei ole. Loomuuringud ei näidanud otsest kahjulikku mõju rasedusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Uuringutes tiinete rottide ja küülikutega ei täheldatud embrüo-/fetotoksilisust, välja arvatud loote kehakaalu vähenemine seoses toksilisusega emasloomale (vt 5.3). Cinacalcet Viatris’t võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikku ohtu lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas tsinakaltseet eritub inimese rinnapiima. Tsinakaltseet eritub lakteerivate rottide piima kõrge piima/vereplasma suhtega. Pärast hoolikat kasu ja ohu hindamist peab otsustama, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Cinacalcet Viatris’ega.

Fertiilsus

Tsinakaltseedi mõju kohta fertiilsusele ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsetes mõju fertiilsusele puudus.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsinakaltseet võib tugevalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest seda ravimit võtvad patsiendid on teatanud pearinglusest ja krambihoogudest (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sekundaarne hüperparatüreoidism, kõrvalkilpnäärmekartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Olemasolevate andmete põhjal patsientide kohta, kellele manustati tsinakaltseeti platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringutes, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks iiveldus ja oksendamine. Iiveldus ja oksendamine olid enamikul patsientidest raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad. Peamisteks kõrvaltoimeteks, mille tõttu ravi katkestati, olid iiveldus ja oksendamine. Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mis põhjuslikkuse parima tõenduspõhise hindamise alusel on vähemalt potentsiaalselt seotud tsinakaltseediga platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringutes, on loetletud allpool, kasutades tavapärast jaotust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete esinemissagedused kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt MedDRA Väga sage Sage Teadmata organsüsteemi klassid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid* Ainevahetuse ja Anoreksia toitumise häired Söögiisu langus Närvisüsteemi häired Krambid† Südame häired Süvenev Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Ülemiste hingamisteede rindkere ja infektsioon mediastiinumi häired Düspnoe Seedetrakti häired Iiveldus Düspepsia Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja Müalgia sidekoe kahjustused Lihaskrambid

Üldised häired ja Asteenia manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Hüpokaltseemia† * vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ † vt lõik 4.4

Valitud kõrvaltoime kirjeldus Ülitundlikkusreaktsioonid

Tsinakaltseedi turuletulekujärgse kasutamise käigus on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi ja urtikaariat. Olemasolevate andmete alusel ei saa määrata üksikute eelisterminite, sh angioödeemi ja urtikaaria, esinemissagedust.

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse süvenemine

Turuletulekujärgse ohutusseire käigus on kahjustatud südametalitlusega patsientidel, keda raviti tsinakaltseediga, teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse süvenemise idiosünkraatsetest juhtudest, mille esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel määrata. QT-intervalli pikenemine ja ventrikulaarne arütmia sekundaarselt hüpokaltseemiale

Tsinakaltseedi turuletulekujärgse kasutamise käigus on sekundaarselt hüpokaltseemiale täheldatud QT-intervalli pikenemist ja ventrikulaarset arütmiat, mille esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel määrata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Tsinakaltseedi ohutust sekundaarse hüperparatüreoosi ravis terminaalse neerupuudulikkusega, dialüüsravi saavatel lastel on hinnatud kahes juhuslikustatud kontrolliga uuringus ja ühes kontrollrühmata uuringus (vt lõik 5.1). Kõikide laste hulgas, keda kliinilistes uuringutes raviti tsinakaltseediga, oli kokku 19 uuritaval (24,1%; 64,5 juhtu 100 patsient-aasta kohta) vähemalt üks hüpokaltseemia kõrvaltoimejuht. Kliinilises uuringus lastega teatati raske hüpokaltseemiaga patsiendi surmast (vt lõik 4.4). Lapsi võib Cinacalcet Viatris’ega ravida ainult siis, kui oodatav kasu õigustab võimalikku ohtu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dialüüsravi saavatele täiskasvanud patsientidele on manustatud annuseid kuni 300 mg üks kord ööpäevas ilma soovimatute toimeteta. Kliinilises uuringus määrati dialüüsravi saavale lapsele ööpäevase annusena 3,9 mg/kg, mis põhjustas järgnevalt kerget kõhuvalu, iiveldust ja oksendamist.

Tsinakaltseedi üleannus võib põhjustada hüpokaltseemiat. Üleannuse korral peab patsiente jälgima hüpokaltseemia nähtude ja sümptoomide tekke suhtes ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Hemodialüüs ei ole üleannuse ravis efektiivne, sest tsinakaltseet seondub suurel määral valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsiumi homöostaas, teised kõrvalkilpnäärme talitlust pärssivad ained, ATC-kood: H05BX01.

Toimemehhanism Kõrvalkilpnäärme peamiste rakkude pinnal asuvad kaltsiumtundlikud retseptorid on PTH sekretsiooni peamiseks regulaatoriks. Tsinakaltseet on kaltsimimeetiline aine, mis langetab otseselt PTH taset vähendades kaltsiumtundlike retseptorite tundlikkust ekstratsellulaarse kaltsiumi suhtes. PTH taseme langusega kaasneb kaltsiumi kontsentratsiooni langus seerumis.

PTH taseme langus on korrelatsioonis tsinakaltseedi kontsentratsiooniga.

Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist püsib kaltsiumi kontsentratsioon seerumis konstantsena kogu manustamisintervalli jooksul.

Sekundaarne hüperparatüreoidism Täiskasvanud Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega (n=1136), kellel oli ravimata sekundaarne HPT, teostati topeltpime-meetodil kolm 6-kuulist platseebokontrolliga uuringut. Demograafilised ja lähteseisundi näitajad olid representatiivsed sekundaarse HPT-ga dialüüsravi saavate patsientide populatsiooni suhtes. iPTH kontsentratsiooni keskmine lähteväärtus 3 uuringu kohta oli tsinakaltseedi rühmas 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ja platseeborühmas 683 pg/ml (72,4 pmol/l). 66% patsientidest manustati uuringu alates D-vitamiini steroole ja > 90% manustati fosfaate siduvaid preparaate. Võrreldes standardravi saanud platseeborühmaga täheldati tsinakaltseedi rühmas iPTH, seerumi kaltsium-fosfor produkti (CaxP), kaltsiumi ja fosfori kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist kõigis kolmes uuringus. Kõigis kolmes uuringus saavutati esmane lõppeesmärk (patsientide osakaal, kelle iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) tsinakaltseedi rühmas 41%, 46% ja 35% patsientidest, võrreldes platseeborühma patsientidega vastavalt 4%, 7%, and 6%. Ligikaudu 60% tsinakaltseediga ravitud patsientidest saavutati iPTH taseme langus ≥ 30% ja see efekt oli sarnane kogu iPTH lähteväärtuste spektri ulatuses. Ca x P, kaltsiumi ja fosfori kontsentratsioonide keskmine vähenemine oli vastavalt 14%, 7% ja 8%. iPTH ja Ca x P kontsentratsioonide vähenemine oli püsiv 12-kuulise ravi vältel. Tsinakaltseet langetas iPTH, Ca x P, kaltsiumi ja fosfori taset sõltumata nende lähteväärtusest, dialüüsimeetodist (peritoneaal- v hemodialüüs), dialüüsi kestusest ja sellest kas D-vitamiini steroole manustati või ei.

PTH kontsentratsiooni langus oli seotud luu ainevahetuse markerite kontsentratsiooni mitteolulise langusega (luuspetsiifiline alkaalne fosfataas, N-telopeptiid, luukoe uuenemine ja luufibroos). 6…12 kuuliste uuringute ühendatud andmete post-hoc analüüsis oli Kaplan-Meyeri meetodil hinnanguliselt tsinakaltseedi rühmas oluliselt vähem luumurde ja paratüreoidektoomiat kui kontrollrühmas. Uuringud dialüüsravi mittesaavate KNH ja sekundaarse HPT-ga patsientidega näitasid, et tsinakaltseet langetas PTH taset samal määral, kui dialüüsravi saavatel terminaalse neerupuudulikkusega ja sekundaarse HPT-ga patsientidel. Predialüütilise neerupuudulikkusega patsientide ravi efektiivsus, ohutus, optimaalsed annused ja ravieesmärgid on siiski kindlaks tegemata. Nimetatud uuringud näitavad, et tsinakaltseediga ravitud dialüüsravi mittesaavatel KNH-ga patsientidel on suurem oht hüpokaltseemia tekkeks kui dialüüsravi saavatel terminaalse neeruhaigusega patsientidel, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist.

EVOLVE (ingl EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) oli randomiseeritud, topeltpimemeetodil kliiniline uuring, milles hinnati tsinakaltseeti, võrreldes platseeboga, mistahes põhjusel suremuse ja südame-veresoonkonna haigusjuhtude riski vähendamisel 3833 sekundaarse HPT-ga, dialüüsravi saavatel KNH-ga patsiendil. Uuring ei saavutanud esmast eesmärki – näidata mistahes põhjusel suremuse või südame-veresoonkonna haigusjuhtude, sh müokardi infarkt, hospitaliseerimine stenokardia, südamepuudulikkuse või perifeerse veresoonkonna haigusjuhud, tekkeriski vähenemist (HR 0,93; 95% CI: 0,85...1,02; p=0,112). Teiseses analüüsis, pärast lähteparameetrite kohandamist, oli esmase liittulemusnäitaja riskide suhe HR 0,88; 95% CI: 0,79...0,97. Lapsed Tsinakaltseedi efektiivsust ja ohutust sekundaarse hüperparatüreoosi ravis terminaalse neerupuudulikkusega, dialüüsravi saavatel lastel on hinnatud kahes juhuslikustatud kontrolliga uuringus ja ühes kontrollrühmata uuringus.

Uuring 1 oli topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring, milles 43 patsienti vanuses 6 kuni < 18 aastat juhuslikustati saama ravi tsinakaltseediga (n = 22) või platseebot (n = 21). Uuring koosnes 24-nädalasest annuse tiitrimise perioodist, millele järgnes 6-nädalane efektiivsuse hindamise faas ja 30 nädalat avatud jätku-uuringut. Keskmine vanus uuringu alguses oli 13 (vahemikus 6 kuni 18) aastat. Enamik patsiente (91%) sai uuringut alustades ravi D-vitamiini steroolidega. iPTH keskmine (SD-standardhälve) kontsentratsioon uuringu alguses oli tsinakaltseedirühmas 757,1 (440,1) pg/ml ja platseeborühmas 795,8 (537,9) pg/ml. Keskmine (SD) seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus uuringu alguses oli tsinakaltseedirühmas 9,9 (0,5) mg/dl ja platseeborühmas 9,9 (0,6) mg/dl. Tsinakaltseedi keskmine maksimaalne ööpäevane annus oli 1,0 mg/kg/ööpäev. Esmase tulemusnäitaja (iPTH keskmise kontsentratsiooni langus vereplasmas ≥ 30%, võrreldes lähteväärtusega efektiivsuse hindamise faasis 25...30. nädalal) saavutanud patsientide osakaal oli tsinakaltseedirühmas 55% ja platseeborühmas 19,0% (p = 0,02). Seerumi keskmine kaltsiumisisaldus efektiivsuse hindamise faasis oli tsinakaltseedirühmas normvahemikus. Uuring lõpetati varem raskest hüpokaltseemiast tingitud surmajuhtumi tõttu tsinakaltseedirühmas (vt lõik 4.8).

Uuring 2 oli avatud uuring, milles 55 patsienti vanuses 6 kuni < 18 aastat (keskmine 13 aastat) juhuslikustati saama ravi tsinakaltseediga lisaks standardravile (n = 27) või ainult standardravi (n = 28). Enamik patsiente (75%) sai uuringut alustades ravi D-vitamiini steroolidega. iPTH keskmine (SD-standardhälve) kontsentratsioon uuringu alguses oli tsinakaltseedi ja standardravi rühmas 946 (635) pg/ml ja ainult standardravi rühmas 1228 (732) pg/ml. Keskmine (SD) seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus uuringu alguses oli tsinakaltseedi ja standardravi rühmas 9,8 (0,6) mg/dl ja ainult standardravi rühmas 9,8 (0,6) mg/dl. 25 uuritavale manustati vähemalt üks annus tsinakaltseeti ja tsinakaltseedi keskmine maksimaalne ööpäevane annus oli 0,55 mg/kg/ööpäev. Uuring ei saavutanud esmast tulemusnäitajat (iPTH keskmise kontsentratsiooni langus vereplasmas ≥ 30%, võrreldes lähteväärtusega efektiivsuse hindamise faasis 17...20. nädalal). iPTH keskmise kontsentratsiooni languse vereplasmas ≥ 30%, võrreldes lähteväärtusega efektiivsuse hindamise faasis saavutati 22% patsientidest tsinakaltseedi ja standardravi rühmas ja 32% patsientidest ainult standardravi rühmas. Uuring 3 oli 26-nädalane avatud kontrollrühmata ohutusuuring patsientidega vanuses 8 kuud kuni < 6 aastat (keskmine vanus 3 aastat). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes said samaaegset ravi ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad korrigeeritud QT-intervalli. Keskmine kuivkaal uuringu alguses oli 12 kg. Tsinakaltseedi algannus oli 0,20 mg/kg. Enamik patsiente (89%) sai uuringut alustades ravi D-vitamiini steroolidega. 17 patsiendile manustati vähemalt üks annus tsinakaltseeti ja 11 läbisid vähemalt 12-nädalase ravi. Ühelgi patsiendil vanuses 2...5 aastat ei olnud seerumi korrigeeritud kaltsiumisisaldus < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). iPTH kontsentratsioon langes ≥ 30%, võrreldes lähteväärtusega 71% uuritavatest (12 patsiendil 17-st).

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Ühes uuringus manustati tsinakaltseeti 46 täiskasvanud patsiendile (29 kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga ning 17 primaarse HPT ja raske hüperkaltseemiaga patsienti, kellel paratüreoidektoomia ebaõnnestus või oli vastunäidustatud) 3 aasta jooksul (keskmiselt 328 päeva kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidele ja keskmiselt 347 päeva primaarse HPT-ga patsientidele). Tsinakaltseedi annus varieerus vahemikus 30 mg kaks korda ööpäevas kuni 90 mg neli korda ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja alusel langes kaltsiumi kontsentratsioon seerumis ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidel langes seerumi keskmine kaltsiumisisaldus tasemelt 14,1 mg/dl (3,5 mmol/l) tasemele 12,4 mg/dl (3,1 mmol/l), primaarse HPT-ga patsientidel langes seerumi kaltsiumisisaldus tasemelt 12,7 mg/dl (3,2 mmol/l) tasemele 10,4 mg/dl (2,6 mmol/l). Kaheksateistkümnel (18) kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsiendil 29-st (62%) ja 15 primaarse HPT-ga uuritaval 17-st (88%) saavutati seerumi kaltsiumisisalduse langus ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). 28-nädalane platseebokontrolliga uuring hõlmas 67 primaarse HPT-ga täiskasvanud patsienti, kes vastasid paratüreoidektoomia kriteeriumitele kaltsiumi korrigeeritud üldkontsentratsiooni alusel seerumis (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), aga ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), kuid kelle puhul ei olnud paratüreoidektoomia võimalik. Ravi tsinakaltseediga alustati annusega 30 mg kaks korda ööpäevas ja tiitriti annuseni, mis võimaldas hoida kaltsiumi korrigeeritud üldkontsentratsiooni seerumis normiväärtuste piirides. Märksa suuremal määral tsinakaltseediga ravitud patsientidest saavutati kaltsiumi keskmine korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) ja kaltsiumi keskmine korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis langes lähteväärtusest ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 75,8% versus 0% ja 84,8% versus 5,9%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast tsinakaltseedi suukaudset manustamist saavutatakse tsinakaltseedi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu 2…6 tunniga. Uuringutevaheliste võrdluste põhjal on tsinakaltseedi maksimaalne biosaadavus tühja kõhuga isikutel hinnanguliselt ligikaudu 20%…25%. Toiduga koos võetuna suureneb tsinakaltseedi biosaadavus ligikaudu 50%…80%. Tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas suureneb sõltumata toidu rasvasisaldusest. Üle 200 mg annuste korral oli imendumine küllastuv, tõenäoliselt halva lahustumise tõttu.

Jaotumine

Jaotusruumala on suur (ligikaudu 1000 liitrit), mis viitab ulatuslikule jaotumisele. Tsinakaltseet seondub ligikaudu 97% vereplasma valkudega ning jaotub minimaalselt erütrotsüütides. Pärast imendumist langeb tsinakaltseedi kontsentratsioon bifaasiliselt, algse poolväärtusajaga 6 tundi ja lõpp-poolväärtusajaga 30...40 tundi. Tsinakaltseedi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 7 päeva jooksul, minimaalse akumulatsiooniga. Tsinakaltseedi farmakokineetika ajaga ei muutu.

Biotransformatsioon Tsinakaltseet metaboliseerub mitmete ensüümide vahendusel, peamiselt CYP3A4 ja CYP1A2 (CYP1A2 osalus on kliiniliselt kirjeldamata). Peamised tsirkuleerivad metaboliidid on inaktiivsed.

In vitro andmete põhjal on tsinakaltseet CYP2D6 tugev inhibiitor, kuid ei inhibeeri kliiniliste kontsentratsioonide korral teisi CYP ensüüme, sealhulgas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4, ning ei indutseeri CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

Pärast radioisotoobiga märgistatud 75 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele metaboliseerus tsinakaltseet kiiresti oksüdatsiooni teel, millele järgnes konjugatsioon. Radioaktiivsus elimineerus peamiselt eritudes neerude kaudu. Ligikaudu 80% annusest eritus uriiniga ja 15% roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusvahemikus 30…180 mg üks kord ööpäevas suurenevad tsinakaltseedi AUC ja C peaaegu lineaarselt. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Varsti pärast manustamist hakkab PTH langema kuni saavutab madalseisu ligikaudu 2...6 tundi pärast manustamist, korrelatsioonis tsinakaltseedi C -iga. Seejärel, kuivõrd tsinakaltseedi tase hakkab langema, tõuseb PTH tase kuni 12 tundi pärast manustamist, misjärel PTH supressioon jääb ligikaudu konstantseks kuni ühekordse ööpäevase manustamisintervalli lõpuni. Tsinakaltseedi kliinilistes uuringutes mõõdeti PTH taset manustamisintervalli lõpus. Patsientide erirühmad Eakad

Vanusega seotud olulisi erinevusi tsinakaltseedi farmakokineetikas ei ole.

Neerupuudulikkus

Tsinakaltseedi farmakokineetika kergekujulise, mõõduka ja raskekujulise neerupuudulikkusega, samuti hemodialüüsravi või peritoneaaldialüüsravi saavatel patsientidel on võrreldav tervete vabatahtlike omaga.

Maksapuudulikkus Kerge maksakahjustus ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat märkimisväärselt. Mõõduka raskusastmega maksakahjustusega isikutel oli tsinakaltseedi AUC ligikaudu 2 korda kõrgem ja raskekujulise maksakahjustusega isikutel ligikaudu 4 korda kõrgem. Tsinakaltseedi keskmine poolväärtusaeg pikenes mõõduka raskusastmega maksakahjustusega patsientidel 33% ja raskekujulise maksakahjustusega patsientidel 70%. Maksafunktsioon ei mõjuta tsinakaltseedi seondumist valkudega. Kuna annuse tiitrimine ohutus- ja efektiivsusparameetrite põhjal on individuaalne, ei ole annuse muutmine maksakahjustuse korral vajalik (vt 4.2 ja 4.4).

Tsinakaltseedi kliirens võib naistel olla madalam kui meestel. Kuna annuse tiitrimine on individuaalne, ei ole patsiendi soost tulenev annuse muutmine vajalik. Lapsed

Tsinakaltseedi farmakokineetikat on uuritud terminaalse neerupuudulikkusega dialüüsravi saavatel lastel vanuses 3…17 aastat. Pärast tsinakaltseedi ühe- või mitmekordset suukaudset manustamist üks kord ööpäevas olid tsinakaltseedi kontsentratsioonid vereplasmas (C ja AUC pärast kohandamist annuse ja kehakaalu suhtes) sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Demograafiliste näitajate mõju hindamiseks tehti populatsiooni farmakokineetika analüüs. Analüüs näitas, et vanus, sugu, rass, kehapindala ja -kaal ei mõjuta oluliselt tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Suitsetamine

Tsinakaltseedi kliirens on suitsetajatel kõrgem kui mittesuitsetajatel tõenäoliselt CYP1A2 vahendusel toimuva metabolismi induktsiooni tõttu. Kui patsient loobub suitsetamisest või hakkab suitsetama, võib tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas muutuda ning võib osutuda vajalikuks annuse muutmine.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsinakaltseet ei olnud teratogeenne manustatuna küülikutele annuses, mis AUC põhjal moodustas 0,4 inimese annust sekundaarse HPT korral (180 mg ööpäevas). Mitteteratogeenne annus rottidele oli AUC põhjal 4,4 inimese annust sekundaarse HPT korral. Inimese annust 180 mg/ööpäevas 4 korda ületanud annused ei mõjutanud emas- ega isasloomade viljakust (360 mg ööpäevast annust saava väikese patsientide populatsiooni puhul on ohutuspiiriks ligikaudu pool ülaltoodust).

Suurima annuse korral ilmnes tiinetel rottidel vähene kehakaalu langus ja söömise vähenemine. Rottidel täheldati loote kaalu langust annuste korral, mis põhjustasid emasloomal hüpokaltseemiat. Tsinakaltseet läbis küülikutel platsentaarbarjääri.

Tsinakaltseedil ei ilmnenud mingit genotoksilist või kartsinogeenset potentsiaali. Toksikoloogilistes uuringutes kindlaks tehtud ohutusvahemik on väike loommudelites täheldatud annust piirava hüpokaltseemia tõttu. Toksikoloogilistes ja kartsinogeneesi uuringutes korduvate annuste manustamisel närilistele täheldati katarakti ja läätse hägunemise teket, kuid seda ei täheldatud koerte ja ahvide puhul ega kliinilistes uuringutes, mille käigus jälgiti katarakti teket. Teadaolevalt tekib närilistel katarakt hüpokaltseemia tagajärjel. In vitro uuringutes olid serotoniini transporteri ja K kanalite IC väärtused vastavalt 7 ja 12 korda kõrgemad kaltsiumitundliku retseptori EC väärtusest samades eksperimentaalsetes tingimustes. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid tsinakaltseedi potentsiaalset mõju neile teisestele sihtmärkidele ei saa välistada. Toksilisuse uuringutes noorte koertega täheldati seerumi kaltsiumisisalduse langusest tingitud treemorit, oksendamist, kehakaalu langust ja kaaluiibe aeglustumist, erütrotsüütide massi vähenemist, luutiheduse kerget langust, pöörduvat pikkade toruluude kasvuplaatide laienemist ja histoloogilisi lümfoidseid muutusi (piirdunult rindkereõõnes ja sellest tingitud kroonilist oksendamist). Kõiki neid toimeid täheldati süsteemse saadavuse korral, mis on AUC alusel ligikaudu võrdne süsteemse saadavusega maksimaalse annuse manustamisel sekundaarse hüperparatüreoosiga patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Povidoon Krospovidoon (tüüp A) Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Indigotiin (E132)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cinacalcet Viatris 30 mg, 60 mg ja 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

28 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVdC/alumiiniumblisteris ning 28 x 1, 30 x 1 ja 84 x 1 tabletti üksikannust sisaldavas perforeeritud blisteris. Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kõrgtihedast polüetüleenist (High Density Polyethylene, HDPE) pudel koos polüpropüleenist keeratava korgiga, millel on isoleertihend. Iga pudel sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1054/001 EU/1/15/1054/002 EU/1/15/1054/003 EU/1/15/1054/004 EU/1/15/1054/005 EU/1/15/1054/006 EU/1/15/1054/007 EU/1/15/1054/008 EU/1/15/1054/009 EU/1/15/1054/010 EU/1/15/1054/011 EU/1/15/1054/012

EU/1/15/1054/013 EU/1/15/1054/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. september 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom Mylan utca 1 Ungari McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Dublin 13 Iirimaa

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP BLISTRITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1054/001 (28 tabletti) EU/1/15/1054/003 (28 x 1 tabletti) EU/1/15/1054/004 (30 x 1 tabletti) EU/1/15/1054/011 (84 x 1 tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cinacalcet Viatris 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1054/014

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cinacalcet Viatris 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1054/014

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli SILT sinise raamiga – ILMA VÄLISKARBITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1054/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cinacalcet Viatris 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP BLISTRITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1054/005 (28 tabletti) EU/1/15/1054/006 (28 x 1 tabletti) EU/1/15/1054/007 (30 x 1 tabletti) EU/1/15/1054/012 (84 x 1 tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cinacalcet Viatris 60 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP BLISTRITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1054/008 (28 tabletti) EU/1/15/1054/009 (28 x 1 tabletti) EU/1/15/1054/010 (30 x 1 tabletti) EU/1/15/1054/013 (84 x 1 tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cinacalcet Viatris 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Viatris 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid tsinakaltseet

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUBER

5. MUU