Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi teile manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

• Arst annab teile patsiendi kaardi. Lugege seda tähelepanelikult ja järgige sellel toodud juhiseid. Kandke seda patsiendi kaarti alati endaga kaasas. Näidake patsiendi kaarti alati arstile või meditsiiniõele, keda külastate, või kui te pöördute haiglasse.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Columvi ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Columvi

Columvi on vähiravim, mis sisaldab toimeainet glofitamabi.

Milleks Columvit kasutatakse

Columvit kasutatakse „difuusseks B-suurrakklümfoomiks“ (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nimetatava vähi raviks täiskasvanutel. Columvit võib manustada ainsa ravimina (monoteraapiana) või koos teiste ravimitega, mida nimetatakse keemiaraviks.

• Columvit manustatakse ainsa ravimina, kui vähk on tagasi tulnud (retsidiveerunud) või ei allunud eelnevale ravile (refraktaarne) ja te olete varem ravi saanud kaks või enam korda.
• Columvit manustatakse koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga, kui vähk on tagasi tulnud (retsidiveerunud) või ei ole allunud eelnevale ravile (refraktaarne) ning kui teile ei ole võimalik teha tüvirakkude siirdamist.

Difuusne B-suurrakklümfoom on immuunsüsteemi (organismi kaitsesüsteemi) teatud osa vähk.

• See kahjustab teatud tüüpi vere valgeliblesid, mida nimetatakse „B-rakkudeks“.
• DLBCL-i korral B-rakud paljunevad kontrollimatult ja kogunevad kudedes.

Kuidas Columvi toimib

• Columvis sisalduv toimeaine glofitamab on bispetsiifiline monoklonaalne antikeha, teatud tüüpi

valk, mis seondub kahe kindla sihtmärgiga organismis. See seondub kindla valguga B-rakkude, kaasa arvatud B-vähirakkude pinnal ja samuti ühe teise valguga T-rakkude (teist tüüpi vere valgelibled) pinnal. See aktiveerib T-rakud ja põhjustab nende paljunemist, mis omakorda viib B-rakkude, kaasa arvatud vähirakkude lagunemiseni.

2. Mida on vaja teada enne Columvi teile manustamist

Columvit ei tohi teile manustada

• kui olete glofitamabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui olete allergiline obinutuzumabi suhtes, mis on üks teine ravim, mida manustatakse enne ravi alustamist Columviga (vt ka lõik 3 „Kuidas Columvit manustatakse“), või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, pidage enne Columvi teile manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Columvi teile manustamist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on infektsioon;
• kui teil on kauakestev (krooniline) infektsioon või korduma kippuv (korduv) infektsioon;
• kui teil on või on olnud probleeme neerude, maksa või südamega;
• kui teil on plaanis saada lähitulevikus vaktsiini.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Columvi teile manustamist nõu oma arstiga.

Pöörake tähelepanu tõsistele kõrvaltoimetele.

Mõned Columvi kõrvaltoimed on tõsised ja võivad olla eluohtlikud. Need võivad ilmneda mis tahes ajal ravi jooksul Columviga.

Öelge kohe oma arstile, kui teil tekib Columvi saamise ajal mõni järgmistest kõrvaltoimetest. Iga kõrvaltoime sümptomid on loetletud lõigus 4.

• Tsütokiinide vabanemise sündroom: ägenenud põletikuline seisund, mis on seotud T-rakke stimuleerivate ravimitega ja millele on iseloomulikud palavik ning paljude organismi elundite kahjustus. Tsütokiinide vabanemise sündroom ilmneb suurema tõenäosusega esimese tsükli jooksul pärast Columvi manustamist (vt lõik 3 „Kuidas Columvit manustatakse“). Vajalik on hoolikas jälgimine. Enne igat infusiooni võidakse teile manustada ravimeid, mis aitavad vähendada tsütokiinide vabanemise sündroomiga seotud võimalikke kõrvaltoimeid.
• Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom: mõju närvisüsteemile; sümptomid on näiteks segasus, desorientatsioon, vähenenud tähelepanuvõime, epileptilised hood või kirjutamis- ja/või kõnehäired. Vajalik on hoolikas jälgimine.
• Infektsioonid: teil võivad tekkida infektsiooninähud, mis võivad olla erinevad sõltuvalt sellest, millises kehapiirkonnas infektsioon esineb.
• Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) / immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud HLH-taoline sündroom (IEC-HS): seisund, mille korral tekib immuunsüsteemis liiga palju infektsioonidega võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks.

See võib põhjustada maksa ja/või põrna suurenemist. Sümptomite hulka kuuluvad palavik ja suurenenud lümfisõlmed.

• Kasvaja ägenemisreaktsioon: reaktsioon teatud ravimitele, mis mõjutavad immuunsüsteemi, mis on / näib olevat sarnane vähi süvenemisega.
• Tuumori lüüsi sündroom: mõnel inimesel võivad tekkida teatud soolade (näiteks kaalium ja kusihape) sisalduse kõrvalekalded veres, mida põhjustab vähirakkude kiire lagunemine ravi ajal. Arst või meditsiiniõde teeb vereanalüüse, et kontrollida selle seisundi esinemist. Enne igat infusiooni peate olema saanud piisavalt vedelikku ja teile võidakse anda ravimeid, mis aitavad vähendada suurenenud kusihappesisaldust. Need võivad aidata vähendada tuumori lüüsi sündroomiga seotud võimalikke kõrvaltoimeid.

Kui teil tekib või arvate, et teil võib esineda mõni ülalloetletud sümptomitest, teatage sellest kohe oma arstile. Teie arst võib:

• anda teile sümptomite leevendamiseks ja komplikatsioonide vältimiseks teisi ravimeid;
• peatada teie ravi lühiajaliselt või
• lõpetada teie ravi täielikult.

Lapsed ja noorukid

Seda ravimit ei tohi manustada lastele ja noorukitele vanuses alla 18 aasta, sest Columvit ei ole antud vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid ja Columvi

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka käsimüügiravimite ja taimsete ravimite kohta.

Rasedus ja rasestumisvastane kaitse

• Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Raseduse ajal ei tohi teile Columvit manustada, sest Columvi võib kahjustada teie veel sündimata last.
• Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Columviga ja 2 kuu jooksul pärast viimast annust.
• Kui te rasestute ravi ajal Columviga, teatage sellest kohe oma arstile.

Imetamine

Ärge imetage ravi ajal Columviga ja vähemalt 2 kuu jooksul pärast viimast annust, sest ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima ja võib seeläbi kahjustada teie last.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Columvi võib mõjutada autojuhtimise, jalgrattaga sõitmise või tööriistade või masinate käsitsemise võimet.

Ärge juhtige autot, töötage tööriistade ega masinatega vähemalt 48 tundi pärast esimest kahte Columvi annust või kui teil tekivad immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi sümptomid (nt segasus, desorientatsioon, vähenenud tähelepanuvõime, epileptilised hood või kirjutamis- ja/või kõnehäired) ja/või tsütokiinide vabanemise sündroomi sümptomid (nt palavik, kiire südametegevus, pearinglus või joobnud tunne, külmavärinad või hingeldus). Kui teil esinevad sellised sümptomid, vältige neid tegevusi ja võtke ühendust oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga. Lisainfot kõrvaltoimete kohta vt lõik 4.

Columvi sisaldab polüsorbaate Ravim sisaldab 1,25 mg polüsorbaat 20 ühes 2,5 ml viaalis ja 5 mg polüsorbaat 20 ühes 10 ml viaalis, mis vastab 0,5 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Columvit manustatakse

Columvit manustatakse teile vähiravi kogemusega arsti järelevalve all haiglas või kliinikus.

Ravimid, mida manustatakse enne ravi Columviga

• Seitse päeva enne ravi alustamist Columviga manustatakse teile teist ravimit obinutuzumabi, et vähendada B-rakkude arvu teie veres.
• 30…60 minutit enne Columvi teile manustamist võidakse teile anda teisi ravimeid (premedikatsioon), aitamaks vähendada tsütokiinide vabanemise sündroomiga seotud reaktsioone. Need ravimid võivad olla järgmised: kortikosteroid, näiteks deksametasoon; palavikku alandav ravim, näiteks paratsetamool; antihistamiin, näiteks difenhüdramiin.

Kui palju ja kui tihti Columvit manustatakse

Te võite saada kuni 12 ravitsüklit Columvit. Iga tsükkel kestab 21 päeva. Esimese kahe tsükli jooksul alustab teie arst ravi Columvi väikese annusega ja suurendab annust järkjärgult täisannuseni.

Tüüpiline manustamisskeem on toodud järgnevalt.

1. tsükkel: see sisaldab eelravi ja kahte Columvi väikest annust 21 päeva jooksul:

• 1. päeval – eelravi obinutuzumabiga;
• 8. päeval – Columvi 2,5 mg algannus;
• 15. päeval – Columvi 10 mg vahepealne annus.

2. tsüklist kuni 12. tsüklini: 21 päeva jooksul manustatakse ainult üks annus:

• 1. päeval – Columvi 30 mg täisannus.

Kuidas Columvit manustatakse ja jälgimine

Columvit tilgutatakse veeni (intravenoosne infusioon). Teie arst jälgib teid kõigi Columvi infusioonide ajal ja kohandab infusiooniks vajalikku aega sõltuvalt teie ravivastusest.

• Teie esimene infusioon manustatakse 4 tunni jooksul. Kui Columvit manustatakse ainsa ravimina, jälgib arst teid hoolikalt esimese infusiooni ajal ja 10 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Kui Columvit manustatakse koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga, jälgib arst teid hoolikalt esimese infusiooni ajal ja 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Selle eesmärk on jälgida teid tsütokiinide vabanemise sündroomi mis tahes nähtude või sümptomite suhtes.
• Järgnevate infusioonide puhul võib arstil olla vaja teid jälgida pärast infusiooni lõppu. See on vajalik juhul, kui teil esines eelmise annuse puhul mõõdukas või raske tsütokiinide vabanemise sündroom.
• Kui teil ei ole esinenud tsütokiinide vabanemise sündroomi pärast 3 annust, võib arst manustada teile järgmised infusioonid 2 tunni jooksul.

Kui Columvi annus jääb vahele

Kui teil jääb visiit vahele, leppige kohe kokku uue visiidi aeg. Et ravi oleks maksimaalselt tõhus, on väga tähtis, et teil ei jääks ühtegi annust vahele.

Enne ravi lõpetamist Columviga Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arstiga, sest ravi lõpetamisel võib teie seisund halveneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed

Teatage kohe oma arstile, kui teil tekib ükskõik mis allpool loetletud tõsistest kõrvaltoimetest – te võite vajada erakorralist ravi.

• Tsütokiinide vabanemise sündroom (väga sage): sümptomiteks võivad olla näiteks, kuid mitte ainult palavik, kiire südametegevus, pearinglus või joobnud tunne, iiveldus, peavalu, lööve, segasus, külmavärinad, hingeldus.
• Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (sage): sümptomid võivad olla näiteks segasus, desorientatsioon, vähenenud tähelepanuvõime, epileptilised hood või kirjutamis- ja/või kõnehäired.
• Infektsioonid (väga sage): sümptomiteks võivad olla näiteks, kuid mitte ainult palavik, külmavärinad, hingamisraskus, põletav valu urineerimisel.
• Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) / immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud HLH-taoline sündroom (IEC-HS) (esinemissagedus teadmata): nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad palavik, maksa ja/või põrna suurenemine ja suurenenud lümfisõlmed.
• Kasvaja ägenemisreaktsioon (väga sage): sümptomiteks võivad olla näiteks, kuid mitte ainult valulikud suurenenud lümfisõlmed, valu rinnus, võimetus vabalt hingata, valu kasvajapaikmes.
• Tuumori lüüsi sündroom (sage): sümptomiteks võivad olla näiteks, kuid mitte ainult nõrkus, hingeldus, segasustunne, ebakorrapärane südametegevus, lihaskrambid.

Muud kõrvaltoimed

Öelge kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui te märkate ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest või kui need halvenevad:

Columvi ainsa ravimina

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• vereanalüüside tulemustes vähenenud: neutrofiilide arv (teatud tüüpi vere valgelibled; neutropeenia), mis võib põhjustada palavikku või infektsiooni mis tahes sümptomeid; vere punaliblede arv (aneemia), mis võib põhjustada väsimust, halba enesetunnet ja kahvatut nahka; vereliistakute arv (teatud tüüpi verelibled; trombotsütopeenia), mis võib põhjustada veritsust või verevalumite teket;
• palavik;
• vereanalüüside tulemustes vähenenud fosfaadi-, magneesiumi-, kaltsiumi- või kaaliumisisaldus;
• lööve;
• kõhukinnisus;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• viirusinfektsioonid, näiteks kopsupõletik, vöötohatis;

• peavalu.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• vereanalüüside tulemustes vähenenud naatriumisisaldus, mis võib põhjustada väsimust,

lihastõmblusi või -krampe;

• vereanalüüside tulemustes maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiini (veres leiduv kollane aine) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha või silmavalgete kollasust ja uriini tumenemist;
• bakteriaalsed infektsioonid, näiteks kuseteede infektsioon, kõhupiirkonna infektsioon;
• seennakkus;
• nina- ja kurguinfektsioonid (ülemiste hingamisteede infektsioonid);
• kopsuinfektsioonid, näiteks bronhiit või pneumoonia (alumiste hingamisteede infektsioonid), mis võivad põhjustada palavikku, köha ja hingamisraskust;
• veremürgistus (sepsis), mis võib põhjustada palavikku, külmavärinaid ja segasust;
• vereanalüüside tulemustes vähenenud lümfotsüütide arv (teatud tüüpi vere valgelibled; lümfopeenia), mis võib mõjutada organismi võimet võidelda infektsioonidega;
• palavik koos neutrofiilide vähenenud arvuga (febriilne neutropeenia);
• oksendamine;
• mao- või sooleverejooks (seedetrakti verejooks), mis võib põhjustada musta väljaheidet või verd okses;
• segasus;
• värisemine;
• unisus.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st)

• seljaaju turse (müeliit), mis võib põhjustada lihasnõrkust või tuimust;
• jämesoolepõletik (koliit), mis võib põhjustada kõhuvalu, verist väljaheidet ja roojamistungi.

Columvi kombinatsioonis vähiravimitega

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• vähenemised vereanalüüside tulemustes: vereliistakute (teatud tüüpi vererakud) väike arv (trombotsütopeenia), mis võib põhjustada verevalumite teket või veritsust; neutrofiilide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv (neutropeenia), mis võib põhjustada palavikku või mis tahes infektsioonisümptomeid; vere punaliblede väike arv (aneemia), mis võib põhjustada väsimust, halba enesetunnet ja nahakahvatust; lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv (lümfopeenia), mis võib mõjutada organismi võimet võidelda infektsioonidega;
• iiveldus;
• tuimus, kipitus, põletustunne, valu, ebamugavustunne või nõrkus ja/või kõndimisraskused (perifeerne neuropaatia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine vereanalüüsides;
• lööve;
• palavik;
• oksendamine;
• lihase- ja luuvalu;
• kõhuvalu;
• kõhukinnisus;
• väike kaaliumi- (hüpokaleemia) või naatriumisisaldus (hüponatreemia) vereanalüüsides;

• koroonaviirusest (SARS-CoV-2) põhjustatud COVID-19 infektsioon;
• kopsuinfektsioon (kopsupõletik), mis võib põhjustada palavikku, köha ja hingamisraskust;
• hingamisteede infektsioonid, nagu vesine nohu, kurguvalu, ninakõrvalkoobaste infektsioonid ja alumiste hingamisteede infektsioonid.

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• peavalu;
• vereanalüüside tulemustes vähenenud magneesiumi-, kaltsiumi- või fosfaadisisaldus;
• uued või korduvad viirusinfektsioonid, nt vöötohatis ja tsütomegaloviirusinfektsioon;
• bakteriaalsed infektsioonid, nt kuseteede infektsioon;
• vereinfektsioon (sepsis), mis võib põhjustada palavikku, külmavärinaid ja segasust;
• seeninfektsioon;
• vere bilirubiinisisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha või silmade kollasust;
• palavik koos neutrofiilide (teatud tüüpi vere valgelibled) väikse sisaldusega;
• jämesoolepõletik (koliit), mis võib põhjustada kõhuvalu, verist väljaheidet ja roojamistungi;
• kõhunäärmepõletik;
• kopsupõletik (pneumoniit), mis võib põhjustada köha ja hingamisraskust.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st)

• värisemine;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (nähtav analüüsides), mis võib olla maksapõletiku tunnuseks;
• kopsuinfektsioon (pneumocystitis jirovecii kopsupõletik).

Kui te märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest või kui need halvenevad, teavitage sellest kohe oma arsti.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Columvit säilitada

Teie arst, apteeker või meditsiiniõde vastutab selle ravimi säilitamise ja kasutamata preparaadi nõuetekohase hävitamise eest. Järgnev teave on mõeldud tervishoiutöötajatele.

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).
• Mitte lasta külmuda.
• Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Ärge kasutage seda ravimit, kui see on hägune, selle värvus on muutunud või see sisaldab võõrosakesi.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Columvi sisaldab

• Toimeaine on glofitamab.
• Columvi 2,5 mg: üks viaal sisaldab 2,5 milligrammi glofitamabi (2,5 ml kontsentraadis)

kontsentratsiooniga 1 mg/ml.

• Columvi 10 mg: üks viaal sisaldab 10 milligrammi glofitamabi (10 ml kontsentraadis) kontsentratsiooniga 1 mg/ml.
• Teised koostisosad on: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, sahharoos, polüsorbaat 20 (E432) ja süstevesi (vt lõik 2 „Columvi sisaldab polüsorbaate“).

Kuidas Columvi välja näeb ja pakendi sisu Columvi infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) on värvitu selge lahus klaasviaalis.

Igas Columvi pakendis on üks viaal.

Müügiloa hoidja

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Tootja

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien, Latvija Luxembourg/Luxemburg Roche Latvija SIA N.V. Roche S.A. Tel: +371 - 6 7039831 België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Lietuva Рош България ЕООД UAB “Roche Lietuva” Тел.: +359 2 474 5444 Tel: +370 5 2546799

Česká republika Magyarország Roche s. r. o. Roche (Magyarország) Kft. Tel: +420 - 2 20382111 Tel.: +36 - 1 279 4500

Danmark Nederland Roche Pharmaceuticals A/S Roche Nederland B.V. Tlf.: +45 - 36 39 99 99 Tel: +31 (0) 348 438050 Deutschland Norge Roche Pharma AG Roche Norge AS Tel: +49 (0) 7624 140 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Österreich Roche Eesti OÜ Roche Austria GmbH Tel: +372 - 6 177 380 Tel: +43 (0) 1 27739 Ελλάδα, Κύπρος Polska Roche (Hellas) A.E. Roche Polska Sp.z o.o. Ελλάδα Tel.: +48 - 22 345 18 88 Τηλ: +30 210 61 66 100

España Portugal Roche Farma S.A. Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

France România Roche Roche România S.R.L. Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +40 21 206 47 01

Hrvatska Slovenija Roche d.o.o. Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +385 1 4722 333 Tel: +386 - 1 360 26 00

Ireland, Malta Slovenská republika Roche Products (Ireland) Ltd. Roche Slovensko, s.r.o. Ireland/L-Irlanda Tel: +421 - 2 52638201 Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Suomi/Finland Roche Pharmaceuticals A/S Roche Oy c/o Icepharma hf Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sími: +354 540 8000

Italia Sverige Roche S.p.A. Roche AB Tel: +39 - 039 2471 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

Columvi lahjendatud lahust võib manustada intravenoosse infusioonina infusioonikotist (kõik annused) või -süstlast (ainult 2,5 mg annus).

Columvit tuleb manustada intravenoosse infusioonina selleks ettenähtud infusioonisüsteemi kaudu. Seda ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena.

Columvi lahjendamise juhised enne manustamist vt allpool.

Lahjendamisjuhend

• Columvi ei sisalda säilitusaineid ja on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.
• Enne intravenoosset manustamist peab tervishoiutöötaja Columvit lahjendama, kasutades aseptilist tehnikat.
• Viaali ei tohi loksutada. Columvi viaali tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes. Columvi on värvitu selge lahus. Kui lahus on hägune, selle värvus on muutunud või see sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb viaal minema visata.

Infusioonikotist manustatava intravenoosse infusiooni ettevalmistamine

• Tõmmake infusioonikotist steriilse nõela ja süstlaga välja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahust tabelis 1 toodud koguses ja visake see minema.
• Tõmmake viaalist steriilse nõela ja süstlaga välja ettenähtud annuseks vajalik kogus Columvi kontsentraati ja lisage see infusioonikotti (vt tabel 1 allpool). Viaali alles jäänud ravim tuleb minema visata.
• Glofitamabi lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist peab olema 0,1 mg/ml kuni 0,6 mg/ml.
• Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti aeglaselt, et vältida liigse vahu teket. Mitte loksutada.
• Kontrollige infusioonikotti võõrosakeste esinemise suhtes ja nende esinemisel visake see minema.
• Enne intravenoosse infusiooni alustamist peab infusioonikoti sisu saavutama toatemperatuuri (25 °C).

Tabel 1. Columvi lahjendamine infusioonikotist manustatavaks intravenoosseks infusiooniks

Manustatav Infusioonikoti naatriumkloriidi Lisatav Columvi Columvi annus suurus süstelahuse kogus, mis kontsentraadi kogus 2,5 mg 10 mg 30 mg

Süstlast manustatava intravenoosse infusiooni ettevalmistamine (ainult 2,5 mg annus) Annuse ettevalmistamiseks kasutage kahe süstla ja liitmiku meetodit. Lahjendatud lahuse lõplik maht on 25 ml.

• Tõmmake infusioonikotist sobiva suurusega (nt 30 ml) süstlasse 22,5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahust.
• Tõmmake steriilse nõelaga viaalist teise süstlasse 2,5 ml Columvi kontsentraati. Viaali jäänud kasutamata ravim tuleb ära visata.
• Kinnitage liitmik kahe süstla külge ja viige Columvi kontsentraat üle süstlasse, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahust. Glofitamabi lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist peab olema 0,1 mg/ml.
• Ühendage süstlad lahti. Tõmmake Columvi lahjendatud lahust sisaldavasse süstlasse õhku ja sulgege süstal.
• Lahuse segamiseks pöörake süstalt ettevaatlikult ümber, et vältida liigse vahu teket. Mitte loksutada.
• Enne manustamist eemaldage süstlast õhumullid.

Manustamine

Manustada ainult intravenoosse infusioonina.

Ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena.

Manustada intravenoosse infusioonina selleks ettenähtud infusioonisüsteemi kaudu, kasutades intravenoosse infusiooni perfuusorit või süstlapumpa, maksimaalselt 8 tunni jooksul.

Kui Columvi infusioonikott või -süstal on tühjaks saanud, tuleb infusioonisüsteemi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahust sisaldavat infusioonikotti või -süstalt läbi loputades veenduda, et kogu Columvi annus on manustatud. Jätkata infusiooni samal kiirusel.

Sobimatus

Columvi lahjendamiseks tuleb kasutada ainult 9 mg/ml (0,9%) või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahust, sest teisi lahusteid ei ole testitud.

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega lahjendatud Columvi on kokkusobiv polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE), polüpropüleenist (PP) või polüolefiinist valmistatud infusioonikottidega. 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahusega lahjendatud Columvi on kokkusobiv PVC-st valmistatud infusioonikottidega. 9 mg/ml (0,9%) või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi lahusega lahjendatud Columvi on kokkusobiv PP-st valmistatud süstaldega.

Ei ole täheldatud sobimatust infusioonisüsteemidega, kus ravimiga kokku puutuvate pindade materjaliks on polüuretaan (PUR), PVC, PE, polübutadieen (PBD), polüeeteruretaan (PEU), polükarbonaat (PC), silikoon, polütetrafluoroetüleen (PTFE) või akrüülnitriilbutadieenstüreen (ABS), ning süsteemisiseste filtermembraanidega, mis on valmistatud polüeetersulfoonist (PES) või polüsulfoonist. Süsteemisiseste filtermembraanide kasutamine on valikuline.

Intravenoosseks infusiooniks lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud maksimaalselt 72 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 30 °C, millele järgneb maksimaalne infusiooniaeg 8 tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni

24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Hävitamine

Columvi viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Columvi 2,5 mg infusioonilahuse kontsentraat Columvi 10 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Columvi 2,5 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks 2,5 ml kontsentraadi viaal sisaldab 2,5 mg glofitamabi (glofitamabum, kontsentratsioon 1 mg/ml).

Columvi 10 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks 10 ml kontsentraadi viaal sisaldab 10 mg glofitamabi (glofitamabum, kontsentratsioon 1 mg/ml).

Glofitamab on humaniseeritud CD20/CD3-vastane bispetsiifiline monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks 2,5 ml Columvi viaal sisaldab 1,25 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 20. Üks 10 ml Columvi viaal sisaldab 5 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 20.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Värvitu selge lahus, mille pH on 5,5 ja osmolaalsus 270...350 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Columvi kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse teisiti täpsustamata difuusse B-suurrakklümfoomi (diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified, DLBCL NOS) raviks täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi autoloogne tüvirakkude siirdamine. Columvi monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomi (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) raviks täiskasvanud patsientidel pärast kahte või enamat süsteemse ravi liini.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Columvit tohib manustada ainult vähkkasvajate diagnoosimise ja ravi kogemusega tervishoiutöötaja järelevalve all, kellel on käepärast vajalikud meditsiinilised vahendid tsütokiinide vabanemise

sündroomist (cytokine release syndrome, CRS) ja immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomist (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) põhjustatud raskete reaktsioonide raviks. Enne Columvi infusiooni 1. ja 2. tsükli ajal peab olema käepärast vähemalt üks totsilizumabi annus CRS-i korral kasutamiseks. Tagada tuleb totsilizumabi lisaannuse kättesaadavus 8 tunni jooksul pärast eelmist totsilizumabi annust (vt lõik 4.4).

Eelravi obinutuzumabiga

Uuringus NP30179 ja uuringus GO41944 (STARGLO) said kõik patsiendid 1. tsükli 1. päeval (7 päeva enne Columviga ravi alustamist) eelravina obinutuzumabi 1000 mg üksikannuse, et vähendada tsirkuleerivate ja lümfoidsete B-rakkude arvu (vt tabel 2, lõik „Hilinenud või vahelejäänud annused“ ja lõik 5.1).

Obinutuzumabi manustati intravenoosse infusioonina kiirusega 50 mg/h. Infusioonikiirust suurendati 50 mg/h kaupa iga 30 minuti järel kuni maksimaalse kiiruseni 400 mg/h.

Täieliku teabe saamiseks obinutuzumabi premedikatsiooni, ettevalmistamise, manustamise ja kõrvaltoimete ravi kohta tuleb lugeda obinutuzumabi ravimiteavet.

Premedikatsioon ja profülaktika

Tsütokiinide vabanemise sündroomi profülaktika Columvit tuleb manustada hästi hüdreeritud patsientidele. CRS-i vastane soovitatav premedikatsioon (vt lõik 4.4) on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Premedikatsioon enne Columvi infusiooni

Ravitsükkel (päev) vajavad Premedikatsioon Manustamine

1. tsükkel (8. päev, deksametasooni1 enne Columvi infusiooni

15. päev); Suukaudne

2. tsükkel (1. päev); analgeetikum/ Vähemalt 30 minutit enne

3. tsükkel (1. päev) antipüreetikum2 Columvi infusiooni

Kõik järgnevad infusioonid 1 Kui patsient ei talu deksametasooni või deksametasoon ei ole saadaval, tuleb manustada 100 mg prednisooni/prednisolooni või 80 mg metüülprednisolooni. 2 Näiteks 1000 mg paratsetamooli. 3 Näiteks 50 mg difenhüdramiini. 4 Kõigi patsientide puhul nõutav manustamine lisaks premedikatsioonile. Infektsioonide profülaktika Infektsiooniriski vähendamiseks on soovitatav profülaktika (vt lõik 4.4). Suurenenud riskiga patsientidel tuleb kaaluda tsütomegaloviiruse (CMV), herpesviiruse, Pneumocystis jirovecii kopsupõletiku ja teiste oportunistlike infektsioonide profülaktikat (vt lõik 4.8).

Annustamine Columvi annustamine algab annuse järkjärgulise suurendamise skeemiga (mille eesmärk on vähendada CRS-i riski) kuni soovitatava annuseni 30 mg.

Columvi monoteraapia annuse järkjärgulise suurendamise skeem Columvit tuleb manustada intravenoosse infusioonina vastavalt annuse järkjärgulise suurendamise skeemile kuni soovitatava annuseni 30 mg (nagu on näidatud tabelis 2) pärast eelravi lõppu obinutuzumabiga 1. tsükli 1. päeval. Iga tsükkel kestab 21 päeva.

Tabel 2. Columvi monoteraapia annuse järkjärgulise suurendamise skeem retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel

Ravitsükkel, päev Columvi annus Infusiooni kestus

1. tsükkel 1. päev Eelravi 1000 mg obinutuzumabiga1

(eelravi ja annuse järkjärguline suurendamine) 15. päev 10 mg 4 tundi2

2. tsükkel 1. päev 30 mg

3. kuni 12. tsükkel 1. päev 30 mg 2 tundi3

1 Vt „Eelravi obinutuzumabiga“ eespool. 2 Patsientidel, kellel tekib CRS Columvi eelmise annuse kasutamisel, võib infusiooni kestust pikendada kuni 8 tunnini (vt lõik 4.4). 3 Raviarsti äranägemisel, kui eelmine infusioon oli hästi talutav. Kui patsiendil tekkis CRS eelmise annuse kasutamisel, peab infusioon kestma 4 tundi. Columvi annuse järkjärgulise suurendamise skeem kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga Columvit tuleb manustada pärast obinutuzumabiga eelravi lõpetamist 1. tsükli 1. päeval intravenoosse infusioonina vastavalt annuse järkjärgulise suurendamise skeemile kuni soovitatava annuseni 30 mg (nagu on näidatud tabelis 3).

Columvit manustatakse kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga tsüklites 1...8 ning monoteraapiana tsüklites 9...12. Iga tsükkel kestab 21 päeva.

Tabel 3. Columvi annuse järkjärgulise suurendamise skeem kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel

Ravitsükkel, päev Columvi annus Gemtsitabiini Oksaliplatiini

1. tsükkel 1. päev Eelravi 1000 mg obinutuzumabiga a

(Eelravi ja annuse 2. päev – 1000 mg/m2 b 100 mg/m2 b järkjärguline 8. päev 2,5 mg (4 tundi)c – – suurendamine) 15. päev 10 mg (4 tundi)c

2. tsükkel 1. päev 30 mg (4 tundi)c,d 1000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d

3. kuni 8. tsükkel 1. päev 30 mg (2 tundi)d,e 1000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d

9. kuni 12. tsükkel 1. päev 30 mg (2 tundi)e – –

a Vt eespool kirjeldatud „Eelravi obinutuzumabiga“. b 1. kuni 8. tsükkel: gemtsitabiini tuleb manustada enne oksaliplatiini. c Patsientidel, kellel tekib CRS Columvi eelmise annuse kasutamisel, võib infusiooni kestust pikendada kuni 8 tunnini (vt lõik 4.4). d 2. kuni 8. tsükkel: Columvit tuleb manustada enne gemtsitabiini ja oksaliplatiini. Gemtsitabiini ja oksaliplatiini võib manustada 1. või 2. päeval. e Infusiooniaega võib raviarsti äranägemisel lühendada 2 tunnini, kui eelnev infusioon oli hästi talutav. Kui patsiendil tekkis eelmise annusega CRS, tuleb infusiooni kestuseks jätta 4 tundi.

Patsiendi jälgimine

• Kui Columvit manustatakse monoteraapiana, tuleb patsiente kõigi Columvi infusioonide ajal ja vähemalt 10 tunni jooksul pärast esimese Columvi annuse (2,5 mg 1. tsükli 8. päeval) manustamise lõppu jälgida võimaliku CRS-i nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8).
• Kui Columvit manustatakse kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga, tuleb patsiente kõigi Columvi infusioonide ajal ja 4 tunni jooksul pärast esimese Columvi annuse (2,5 mg 1. tsükli 8. päeval) manustamise lõppu jälgida võimaliku CRS-i nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8).

Pärast infusiooni lõppu tuleb jälgida patsiente, kellel tekkis eelmise infusiooni puhul ≥ 2. astme CRS (vt tabel 4 lõigus 4.2). Kõiki patsiente tuleb Columvi manustamise järel jälgida CRS-i ja immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi (ICANS) nähtude ja sümptomite suhtes.

Kõiki patsiente tuleb teavitada CRS-i ja ICANS-i riskist, nähtudest ja sümptomitest ning juhendada, et CRS-i ja/või ICANS-i nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb kohe ühendust võtta tervishoiutöötajaga (vt lõik 4.4).

Ravi kestus Ravi soovitatav kestus Columvi monoteraapia puhul on maksimaalselt 12 tsüklit või kuni haiguse progressiooni või ravile allumatu toksilisuse tekkimiseni, olenevalt sellest, kumb tekib enne. Iga tsükkel kestab 21 päeva.

Ravi soovitatav kestus Columvi ning gemtsitabiini ja oksaliplatiini kombinatsiooni puhul on 8 tsüklit, millele järgneb 4 Columvi monoteraapia tsüklit, kokku maksimaalselt 12 Columvi tsüklit või kuni haiguse progressiooni või ravile allumatu toksilisuse tekkimiseni, olenevalt sellest, kumb tekib enne. Iga tsükkel kestab 21 päeva.

Hilinenud või vahelejäänud annused Annuse järkjärgulise suurendamise ajal (iganädalane annustamine):

• Kui pärast eelravi obinutuzumabiga hilineb Columvi 2,5 mg annus üle 1 nädala, tuleb korrata eelravi obinutuzumabiga.

• Kui pärast Columvi 2,5 mg annust või 10 mg annust on Columvi ravivaba periood 2 nädalat kuni 6 nädalat, tuleb korrata Columvi viimast talutavat annust ning jätkata kavandatud annuse järkjärgulist suurendamist.

• Kui pärast Columvi 2,5 mg annust või 10 mg annust on Columvi ravivaba periood üle 6 nädala, tuleb korrata eelravi obinutuzumabiga ja Columvi annuse järkjärgulist suurendamist (vt 1. tsükkel tabelis 2 ja tabelis 3).

Pärast 2. tsüklit (30 mg annus):

• Kui Columvi ravivaba periood tsüklite vahel on üle 6 nädala, tuleb korrata eelravi obinutuzumabiga ja Columvi annuse järkjärgulist suurendamist (vt 1. tsükkel tabelis 2 ja tabelis 3) ning seejärel jätkata kavandatud ravitsüklit (30 mg annus).

Annuse muutmine Columvi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Tsütokiinide vabanemise sündroomi ravi CRS tuvastatakse kliinilise pildi alusel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsiente tuleb hinnata palaviku, hüpoksia ja hüpotensiooni teiste põhjuste suhtes, nagu infektsioonid või sepsis. CRS-i kahtluse korral tuleb seda ravida vastavalt CRS-i ravisoovitustele, mis põhinevad tabelis 4 toodud ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) konsensusklassifikatsioonil. Juhul kui CRS ei allu ravile, kaaluge teisi põhjuseid, sealhulgas hemofagotsütaarset lümfohistiotsütoosi (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) / immuunsüsteemi

efektorrakkudega seotud HLH-taolist sündroomi (Immune Effector Cell Associated HLH-like Syndrome, IEC-HS). Tabel 4. ASTCT CRS-i klassifikatsioon ja CRS-i ravisuunised

Aste1 CRS-i ravi Columvi järgmine

1. aste Kui CRS tekib infusiooni ajal: • Veenduda, et

Palavik ≥ 38 °C • katkestada infusioon ja ravida sümptomid on

2. aste Kui CRS tekib infusiooni ajal: • Veenduda, et

Palavik ≥ 38 °C ja/või • lõpetada käimasolev infusioon ja ravida sümptomid on hüpotensioon, mis ei sümptomeid; taandunud vähemalt vaja vasopressoorset • manustada kortikosteroide3; 72 tundi enne järgmist ravi, ja/või hüpoksia, • kaaluda totsilizumabi4 manustamist. infusiooni. mis vajab väikese • Kaaluda aeglasemat voolukiirusega Kui CRS tekib pärast infusiooni: infusioonikiirust.2 hapnikku ninakanüüli • rakendada sümptomaatilist ravi; • Jälgida patsiente kaudu või • manustada kortikosteroide3; infusioonijärgselt.5 puhumismeetodil • kaaluda totsilizumabi4 manustamist. (blow-by)

2. astme puhul: totsilizumabi kasutamine

Mitte manustada üle kolme totsilizumabi annuse 6-nädalase perioodi jooksul.

Kui totsilizumabi ei ole eelnevalt kasutatud või kui viimase 6 nädala jooksul on manustatud üks totsilizumabi annus:

• manustada totsilizumabi4 esimene annus;
• kui 8 tunni jooksul ei ole paranemist ilmnenud, manustada totsilizumabi4 teine annus;
• pärast totsilizumabi kahe annuse manustamist kaaluda muud tsütokiinivastast ravi ja/või muud immunosupressantravi.

Kui viimase 6 nädala jooksul on manustatud kaks totsilizumabi annust:

• manustada ainult üks totsilizumabi4 annus;
• kui 8 tunni jooksul ei ole paranemist ilmnenud, kaaluda muud tsütokiinivastast ravi ja/või muud immunosupressantravi.

Aste1 CRS-i ravi Columvi järgmine

3. aste Kui CRS tekib infusiooni ajal: • Veenduda, et

Palavik ≥ 38 °C ja/või • lõpetada käimasolev infusioon ja ravida sümptomid on hüpotensioon, mis sümptomeid; taandunud vähemalt vajab vasopressoorset • manustada kortikosteroide3; 72 tundi enne järgmist ravi (vasopressiiniga • manustada totsilizumabi4. infusiooni. või ilma), ja/või • Kaaluda aeglasemat hüpoksia, mis vajab Kui CRS tekib pärast infusiooni: infusioonikiirust.2 suure voolukiirusega • ravida sümptomeid; • Jälgida patsiente hapnikku ninakanüüli, • manustada kortikosteroide3; infusioonijärgselt.5 näomaski, • manustada totsilizumabi4. • Kui CRS-i aste ≥ 3 reservuaarkotiga maski tekib uuesti järgneva või Venturi maski Kui CRS-iga samal ajal esineb ICANS, vt infusiooni ajal, peatada kaudu tabel 5. infusioon koheselt ja

4. aste Kui CRS tekib infusiooni ajal või pärast infusiooni:

Palavik ≥ 38 °C ja/või • lõpetada alaliselt Columvi kasutamine ja ravida sümptomeid; hüpotensioon, mis • manustada kortikosteroide3; vajab mitut • manustada totsilizumabi4. vasopressorit (v.a vasopressiin), ja/või Kui CRS-iga samal ajal esineb ICANS, vt tabel 5. hüpoksia, mis vajab positiivse rõhuga hapniku manustamist (nt CPAP, BiPAP, intubatsioon ja mehaaniline ventilatsioon)

3. ja 4. astme puhul: totsilizumabi kasutamine

Mitte manustada üle kolme totsilizumabi annuse 6-nädalase perioodi jooksul. Kui totsilizumabi ei ole eelnevalt kasutatud või kui viimase 6 nädala jooksul on manustatud üks totsilizumabi annus:

• manustada totsilizumabi4 esimene annus;
• kui 8 tunni jooksul ei ole paranemist ilmnenud või on tekkinud CRS-i kiire progressioon, manustada totsilizumabi4 teine annus;
• pärast totsilizumabi kahe annuse manustamist kaaluda muud tsütokiinivastast ravi ja/või muud immunosupressantravi.

Kui viimase 6 nädala jooksul on manustatud kaks totsilizumabi annust:

• manustada ainult üks totsilizumabi4 annus;
• kui 8 tunni jooksul ei ole paranemist ilmnenud või on tekkinud CRS-i kiire progressioon, kaaluda muud tsütokiinivastast ravi ja/või muud immunosupressantravi.

1 ASTCT konsensusklassifikatsiooni kriteeriumid (Lee 2019). 2 Infusiooni kestust võib pikendada kuni 8 tunnini, nagu on sobiv vastava tsükli puhul (vt tabel 2). 3 Kortikosteroidid (nt intravenoosselt 10 mg deksametasooni, intravenoosselt 100 mg prednisolooni, intravenoosselt 1…2 mg/kg metüülprednisolooni või ekvivalenti ööpäevas). 4 Totsilizumab 8 mg/kg intravenoosselt (mitte ületada 800 mg), nagu manustati uuringus NP30179. 5 ≥ 2. astme CRS-i esinemissageduse ja tekkimiseni kuluva aja kohta pärast Columvi 10 mg ja 30 mg annuseid vt lõik 4.8. Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi (ICANS) käsitlus ICANS-i esmanähtude ilmnemisel kaaluda lähtuvalt selle tüübist ja raskusastmest toetavat ravi, neuroloogilist hindamist ja Columvi manustamise katkestamist (vt tabel 5). Välistada muud

neuroloogiliste sümptomite põhjused. ICANS-i kahtluse korral ravida seda vastavalt tabelis 5 esitatud soovitustele. Tabel 5. ICANS-i hindamis- ja ravisuunised

Aste1 Sümptomid2 ICANS-i ravi

1. aste ICE3 skoor 7…9 • Ravida CRS-i tabeli 4 • Jälgida neuroloogilisi

Või teadvusetaseme • Jälgida neuroloogilisi kaaluda neuroloogi alanemine4: reageerib sümptomeid ning konsultatsiooni ja spontaanselt kaaluda neuroloogi hindamist arsti

2. aste ICE3 skoor 3…6 • Manustada CRS-i raviks • Manustada

või teadvusetaseme järgi. intravenoosselt iga alanemine4: reageerib • Kui pärast totsilizumabi 6 tunni järel. häälele kasutamise alustamist • Jätkata deksametasooni

Aste1 Sümptomid2 ICANS-i ravi

3. aste ICE3 skoor 0…2 • Manustada CRS-i raviks • Manustada

või teadvusetaseme järgi. intravenoosselt iga alanemine4: reageerib • Lisaks manustada 6 tunni järel. üksnes taktiilsele deksametasooni5 10 mg • Jätkata deksametasooni stimulatsioonile; või epileptilised hood4, kas:

• mis tahes kliinilised kui patsient ei kasuta seejärel ravi järk-järgult epileptilised hood juba teisi kortikosteroide. lõpetada. (fokaalsed või Jätkata deksametasooni generaliseerunud), mis kasutamist kuni lahenevad kiiresti, või kõrvaltoime mittekonvulsiivsed taandumiseni 1. astmele epileptilised hood või alla selle ning elektroentsefalogrammil seejärel ravi järk-järgult (EEG), mis lahenevad lõpetada. sekkumisel; või suurenenud Kui ICANS-i 3. astme juhtum ei taandu 7 päeva jooksul, intrakraniaalne rõhk: kaaluda Columvi manustamise püsivat lõpetamist. fokaalne/lokaalne turse neuroradioloogilisel Epileptiliste hoogude profülaktikaks kaaluda epileptiliste uuringul4 hoogude vastaste mittesedatiivsete ravimite (nt

Aste1 Sümptomid2 ICANS-i ravi

4. aste ICE3 skoor 0 • Manustada CRS-i raviks • Manustada

või teadvusetaseme järgi. intravenoosselt iga alanemine4, kas: • Nagu eespool kirjeldatud 6 tunni järel.

• patsient ei reageeri või või kaaluda • Jätkata deksametasooni reageerib äratamisel metüülprednisolooni kasutamist kuni vaid jõulisele või intravenoosset kõrvaltoime korduvale taktiilsele manustamist annuses taandumiseni 1. astmele stiimulile või 1000 mg ööpäevas koos või alla selle ning stuupor või kooma; totsilizumabi esimese seejärel ravi järk-järgult või epileptilised hood4, metüülprednisolooni • Teise võimalusena kas: 1000 mg ööpäevas kaaluda eluohtlik pikaajaline intravenoosselt 2 või metüülprednisolooni epileptiline hoog enama päeva jooksul. manustamist annuses (> 5 min) või 1000 mg ööpäevas korduvad kliinilised või intravenoosselt kolme elektrilised epileptilised päeva jooksul; kui hood ilma vahepeal sümptomid taanduvad, algtasemele ravida eespool taandumata; kirjeldatud viisil.

või motoorsed leiud4: Lõpetada ravi Columviga.

• süvafokaalne motoorne nõrkus, nagu Epileptiliste hoogude profülaktikaks kaaluda epileptiliste hemiparees või paraparees; või suurenenud koljusisene rõhk / rõhu / ajuturse korral vt tervishoiuasutuste ravisuunised. ajuturse4, koos selliste nähtude/sümptomitega, nagu: difuusne ajuturse neuroradioloogilisel uuringul või detserebraalne või dekortikaalne kehaasend või VI kraniaalnärvi paralüüs või papillödeem või Cushingi triaad

1 ASTCT konsensusliku hindamise kriteeriumid ICANS-i ravis (Lee 2019). 2 Ravi määramisel on aluseks kõige raskem sündmus, mis ei ole tingitud ühestki muust põhjusest. 3 Kui patsient reageerib äratamisele ja suudab läbida immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud entsefalopaatia (ICE) hindamise, siis hinnata järgmist: orienteeritus (teab aastat, kuud, linna, haiglat = 4 punkti); nimetamine (nimetab 3 objekti, nt osutab kellale, pliiatsile, nööbile = 3 punkti); täidab korraldusi (nt „näidake mulle 2 sõrme“ või „pange silmad kinni ja näidake keelt“ = 1 punkt); kirjutamine (suudab kirjutada standardlause = 1 punkt); tähelepanu (loendab täiskümneid vähenevas järjekorras alates 100-st = 1 punkt). Kui patsient ei ole äratatav ja ICE hindamist ei saa teha (ICANS-i 4. aste) = 0 punkti.

4 Ei ole seostatav ühegi muu põhjusega. 5 Kõigi deksametasooni manustamise viidete puhul on mõeldud deksametasooni või selle ekvivalenti.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin kõrgem normi ülemisest piirist [upper limit of normal, ULN] kuni ≤ 1,5 × ULN või aspartaadi aminotransferaas [ASAT] > ULN) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Columvi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 kuni < 90 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole Columvi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed Columvi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Columvi on ainult intravenoosseks manustamiseks.

Enne intravenoosset manustamist peab tervishoiutöötaja Columvit lahjendama, kasutades aseptilist tehnikat. Ravimit tuleb manustada intravenoosse infusioonina selleks ettenähtud infusioonisüsteemi kaudu.

Columvit ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena.

Columvi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, obinutuzumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Obinutuzumabi vastunäidustused on toodud obinutuzumabi ravimiteabes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

CD20-negatiivne haigus

Olemas on piiratud andmed Columviga ravi saavate CD20-negatiivse DLBCL-iga patsientide kohta ning on võimalik, et CD20-negatiivse DLBCL-iga patsientide puhul võib ravist saadav kasu olla väiksem kui CD20-positiivse DLBCL-iga patsientidel. Arvesse tuleb võtta Columviga seotud võimalikke riske ja kasu CD20-negatiivse DLBCL-iga patsientide ravimisel.

Tsütokiinide vabanemise sündroom Columvit saavatel patsientidel on teatatud CRS-i, sealhulgas eluohtlike reaktsioonide tekkest (vt lõik 4.8).

CRS-i kõige sagedamad ilmingud olid püreksia, tahhükardia, hüpotensioon, külmavärinad ja hüpoksia. Infusiooniga seotud reaktsioonid ei pruugi olla kliiniliselt eristatavad CRS-i ilmingutest.

CRS-i juhud tekkisid enamasti pärast Columvi esimest annust. Pärast Columvi kasutamist on teatatud aktiivsuse suurenemistest maksafunktsiooni testides (ASAT ja alaniini aminotransferaas [ALAT] > 3 × ULN ja/või üldbilirubiin > 2 × ULN) samaaegselt CRS-iga (vt lõik 4.8).

Uuringutes NP30179 ja GO41944 (STARGLO) said patsiendid tsirkuleerivate ja lümfoidsete B-rakkude arvu vähendamiseks eelravi obinutuzumabiga 7 päeva enne Columviga ravi alustamist. Kõik patsiendid peavad saama premedikatsiooni antipüreetikumi, antihistamiini ja glükokortikosteroidiga (vt tabel 1).

Enne Columvi infusiooni 1. ja 2. tsükli ajal peab olema käepärast vähemalt üks totsilizumabi annus CRS-i korral kasutamiseks. Tagada tuleb totsilizumabi lisaannuse kättesaadavus 8 tunni jooksul pärast eelmist totsilizumabi annust.

Kui Columvit manustatakse monoteraapiana, tuleb patsiente jälgida kõigi Columvi infusioonide ajal ja vähemalt 10 tunni jooksul pärast esimese infusiooni lõppu.

Kui Columvit manustatakse kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga, tuleb patsiente jälgida kõigi Columvi infusioonide ajal ja 4 tunni jooksul pärast esimese infusiooni lõppu.

Täielik teave jälgimise kohta on toodud lõigus 4.2. Patsiente tuleb juhendada, et nad otsiksid kohest arstiabi, kui neil tekivad mis tahes ajal CRS-i nähud või sümptomid (vt „Patsiendi kaart“ allpool).

Patsiente tuleb hinnata palaviku, hüpoksia ja hüpotensiooni teiste põhjuste, nagu infektsioonide või sepsise, suhtes. CRS-i peab ravima patsiendi kliinilise pildi alusel ja vastavalt tabelis 4 toodud CRS-i ravisuunistele (lõik 4.2).

Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom

Pärast ravi Columviga on esinenud immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi (ICANS) tõsiseid juhtumeid, mis võivad olla eluohtlikud või surmlõppega (vt lõik 4.8).

ICANS võib tekkida samal ajal CRS-iga, CRS-i sümptomite taandumise järel või ilma CRS-ita. ICANS-i kliinilised nähud ja sümptomid võivad olla muu hulgas segasus, vähenenud teadvusetase, desorientatsioon, epileptilised hood, afaasia ja düsgraafia. Patsiente tuleb pärast Columvi manustamist jälgida ICANS-i nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe ravida. Patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid millal tahes nähtude või sümptomite ilmnemisel kohe arsti poole (vt allpool Patsiendi kaart).

ICANS-i esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel ravida tabelis 5 esitatud ICANS-i ravisuuniste järgi. Ravi Columviga tuleb katkestada või püsivalt lõpetada vastavalt soovitusele.

Patsiendi kaart

Ravimit määrav arst peab teavitama patsienti CRS-i ja ICANS-i riskist ning CRS-i ja ICANS-i nähtudest ja sümptomitest. Patsiente tuleb juhendada, et CRS-i ja ICANS-i nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb otsida kohest arstiabi. Patsientidele tuleb anda patsiendi kaart ja juhendada, et kaarti tuleb endaga kogu aeg kaasas kanda. Sellel kaardil on kirjas CRS-i ja ICANS-i sümptomid, mille tekkimise korral peab patsient otsima kohest arstiabi.

Koostoimed CYP450 substraatidega Columvi ravi alustamisega seotud esialgne tsütokiinide vabanemine võib pärssida CYP450 ensüüme ja põhjustada samaaegselt manustatavate ravimite kontsentratsioonide kõikumist. Columviga ravi alustamisel tuleb jälgida kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraatidega ravi saavaid patsiente, sest samaaegselt manustatavate ravimite kontsentratsioonide kõikumine võib põhjustada toksilisust, toime kadumist või kõrvaltoimeid (vt lõik 4.5).

Tõsised infektsioonid

Columviga ravi saanud patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, sealhulgas oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.8).

Columvit ei tohi manustada aktiivse infektsiooniga patsientidele. Tuleb rakendada ettevaatust, kui Columvi kasutamist kaalutakse patsientidel, kellel on anamneesis krooniline või korduv infektsioon, kellel on infektsioonide suhtes vastuvõtlikkust suurendavad seisundid või kes on saanud märkimisväärset eelnevat immunosupressiivset ravi. Vajaduse korral tuleb manustada antibiootikume profülaktikaks. Patsiente tuleb jälgida enne ja pärast Columvi manustamist võimalike bakteriaalsete ja seeninfektsioonide ning uute või reaktiveerunud viirusinfektsioonide tekkimise suhtes ning neid vastavalt ravida.

Aktiivse infektsiooni olemasolul tuleb Columvi kasutamine ajutiselt katkestada kuni infektsiooni paranemiseni. Patsiente tuleb juhendada, et infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb otsida arstiabi.

Ravi ajal Columviga on teatatud febriilsest neutropeeniast. Febriilse neutropeeniaga patsiente tuleb hinnata infektsiooni esinemise suhtes ja neid kiiresti ravida.

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos

Columvit saavatel patsientidel on esinenud hemofagotsütaarset lümfohistiotsütoosi (HLH) / immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud HLH-taolist sündroomi (IEC-HS), sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid (vt lõik 4.8).

HLH/IEC-HS on eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad palavik, ferritiini sisalduse suurenemine, hepato- ja/või splenomegaalia, tsütopeeniad ja hüpofibrinogeneemia. Võimaliku HLH/IEC-HS-i peale tuleb mõelda juhul, kui CRS-i avaldumine on ebatüüpiline või pikenenud. Patsiente tuleb jälgida HLH/IEC-HS-i kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. HLH/IEC-HS-i kahtluse korral tuleb ravi Columviga katkestada ja alustada HLH/IEC-HS-i ravi vastavalt kehtivale ravijuhendile.

Kasvaja ägenemisreaktsioon

Columvit saavatel patsientidel on teatatud kasvaja ägenemisreaktsiooni tekkest (vt lõik 4.8). Ilminguteks olid piirdunud valu ja turse.

Kooskõlas Columvi toimemehhanismiga on kasvaja ägenemisreaktsioon tõenäoliselt tingitud T-rakkude sissevoolust kasvaja paikmetesse Columvi manustamise järgselt ja see võib meenutada kasvaja progressiooni. Kasvaja ägenemisreaktsioon ei tähenda ravitoime kadumist ega kujuta endast kasvaja progressiooni.

Kasvaja ägenemisreaktsiooni spetsiifilisi riskifaktoreid ei ole tuvastatud, kuid kasvaja ägenemisreaktsiooni tagajärjel tekkinud massiefekti tõttu on seisundi halvenemise risk suurenenud patsientidel, kelle suuremahulised kasvajad paiknevad hingamisteede ja/või elutähtsate organite vahetus läheduses. Columviga ravi saavaid patsiente on soovitatav jälgida ja hinnata kasvaja

ägenemisreaktsiooni suhtes kriitilistes anatoomilistes piirkondades ning kliinilise näidustuse korral ravida. Kasvaja ägenemisreaktsiooni raviks võib kaaluda kortikosteroide ja valuvaigisteid. Tuumori lüüsi sündroom

Columvit saavatel patsientidel on teatatud tuumori lüüsi sündroomi (tumour lysis syndrome, TLS) tekkest (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on suur kasvajakoormus, kiiresti prolifereeruvad kasvajad, neerufunktsiooni häired või dehüdratsioon.

Ohustatud patsiente tuleb hoolikalt jälgida vastavate laboratoorsete analüüside ja kliiniliste uuringute abil elektrolüütide staatuse, hüdratsiooni ja neerufunktsiooni osas. Enne eelravi obinutuzumabiga ja enne Columvi infusiooni tuleb kaaluda sobivat profülaktilist hüperurikeemiavastast ravi (nt allopurinool või rasburikaas) ja adekvaatset hüdratsiooni.

TLS-i ravi võib hõlmata intensiivset hüdratsiooni, elektrolüütide tasakaalu häirete korrigeerimist, hüperurikeemiavastast ravi ja toetavat ravi.

Immuniseerimine

Columvi kasutamise ajal või selle järel elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud. Ravi ajal Columviga ei ole soovitatav manustada elusvaktsiine.

Polüsorbaadid

Ravim sisaldab 1,25 mg polüsorbaat 20 ühes 2,5 ml viaalis ja 5 mg polüsorbaat 20 ühes 10 ml viaalis, mis vastab 0,5 mg/ml.

Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Ei ole oodata koostoimeid Columviga tsütokroom P450 ensüümide, teiste metaboliseerivate ensüümide või transporterite vahendusel.

Columviga ravi alustamisega seotud esialgne tsütokiinide vabanemine võib pärssida CYP450 ensüüme. Suurim risk ravimite koostoimete tekkeks on ühe nädala jooksul pärast Columvi esimest ja teist annust (mis manustatakse 1. tsükli 8. ja 15. päeval) patsientidel, kes saavad samaaegselt kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraate (nt varfariin, tsüklosporiin). Columviga ravi alustamisel tuleb jälgida kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraate saavaid patsiente. Gemtsitabiini või oksaliplatiini samaaegne manustamine ei mõjuta glofitamabi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal Columviga ja vähemalt 2 kuu jooksul pärast Columvi viimast annust.

Rasedus

Columvi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomadel ei ole reproduktsioonitoksilisuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

Glofitamab on immunoglobuliin G (IgG). IgG läbib teadaolevalt platsentat. Toimemehhanismi põhjal põhjustab glofitamab rasedale manustatuna tõenäoliselt loote B-rakkude arvu vähenemist.

Columvit ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Columvit saavaid naissoost patsiente tuleb teavitada võimalikust lootekahjustusest. Naissoost patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid rasestumisel ühendust raviarstiga. Imetamine

Ei ole teada, kas glofitamab eritub rinnapiima. Glofitamabi mõju rinnapiima produktsioonile või selle esinemist rinnapiimas ei ole uuritud. Inimese IgG esineb teadaolevalt rinnapiimas. Glofitamabi võimalik imendumine ja kõrvaltoimete teke rinnapiimaga toidetaval lapsel ei ole teada. Naisi tuleb juhendada, et nad lõpetaksid rinnaga toitmise ravi ajaks Columviga ja 2 kuuks pärast Columvi viimast annust.

Fertiilsus

Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid, mis hindaksid glofitamabi mõju fertiilsusele, läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Columvi mõjutab oluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

ICANS-i tekke võimaluse tõttu on Columvit saavatel patsientidel teadvusetaseme vähenemise risk (vt lõik 4.4). Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid 48 tunni jooksul pärast esimest kahte annust annuse järkjärgulise suurendamise skeemis ja mis tahes ICANS-i sümptomite (segasus, desorientatsioon, vähenenud teadvusetase) ja/või CRS-i sümptomite (püreksia, tahhükardia, hüpotensioon, külmavärinad, hüpoksia) ägenemise etapis kuni sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Columvi monoteraapia Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid tsütokiinide vabanemise sündroom, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja lööve.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 2%-l patsientidest, olid tsütokiinide vabanemise sündroom (22,1%), sepsis (4,1%), COVID-19 (3,4%), kasvaja ägenemisreaktsioon (3,4%), COVID-19 pneumoonia (2,8%), febriilne neutropeenia (2,1%), neutropeenia (2,1%) ja pleuraefusioon (2,1%). Kõrvaltoime tõttu lõpetati ravi Columviga alaliselt 5,5%-l patsientidest. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis viisid ravi alalise lõpetamiseni Columviga, olid COVID-19 (1,4%) ja neutropeenia (1,4%).

Columvi kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid trombotsütopeenia, tsütokiinide vabanemise sündroom, neutropeenia, aneemia, iiveldus, perifeerne neuropaatia, kõhulahtisus, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, lööve, lümfopeenia, püreksia ja oksendamine.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 2%-l patsientidest, olid tsütokiinide vabanemise sündroom (20,3%), püreksia (6,4%), pneumoonia (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombotsütopeenia (4,7%), hingamisteede infektsioon (3,5%), sepsis (2,3%), febriilne neutropeenia (2,3%) ja kõhulahtisus (2,3%).

Kõrvaltoime tõttu lõpetas Columvi kasutamise jäädavalt 20,9% patsientidest. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis põhjustasid Columvi kasutamise jäädava lõpetamise, olid COVID-19 (11,6%), sepsis (1,2%) ja pneumoniit (1,2%). Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 6 on loetletud kõrvaltoimed, mis ilmnesid retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel, kes said uuringus NP30179 Columvi monoteraapiat (n = 145), ja mis esinesid turuletulekujärgse kogemuse käigus. Saadud Columvi ravitsüklite arvu mediaan oli 5 (vahemik: 1...13 tsüklit).

Tabelis 7 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel, keda raviti Columviga kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga (n = 172) uuringus GO41944 (STARGLO). Patsientide Columvi ravitsüklite arvu mediaan oli 11 (vahemik: 1...13 tsüklit).

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi. Kasutatud on järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6. Columvi monoteraapiat saanud retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel teatatud ja turuletulekujärgse kogemuse käigus esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Infektsioonid ja Sepsis4 Sage Sage* infestatsioonid Alumiste hingamisteede Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia Väga sage Sage lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Väga sage Sage häired Lümfopeenia Sage Sage Immuunsüsteemi häired

Organsüsteemi klass Ainevahetus- ja Hüpokaltseemia Väga sage Väga harv** toitumishäired Hüpokaleemia Väga sage Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe Lööve13 Väga sage Sage kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Püreksia Väga sage Väga harv** reaktsioonid Uuringud * Teatatud on 5. astme reaktsioonidest. Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. ** 3. kuni 4. astme kõrvaltoimetest ei teatatud. 1 Sealhulgas COVID-19, COVID-19 pneumoonia, herpes zoster, gripp ja silma herpes zoster. 2 Sealhulgas vaskulaarse seadme infektsioon, bakteriaalne infektsioon, kampülobakterite põhjustatud infektsioon, sapiteede bakteriaalne infektsioon, kuseteede bakteriaalne infektsioon, Clostridium difficile infektsioon, Escherichia infektsioon ja peritoniit. 3 Sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit, nasofarüngiit, krooniline sinusiit ja riniit. 4 Sealhulgas sepsis ja septiline šokk. 5 Sealhulgas alumiste hingamisteede infektsioon ja bronhiit. 6 Sealhulgas kuseteede infektsioon ja kuseteede Escherichia infektsioon. 7 Sealhulgas söögitoru kandidiaas ja suuõõne kandidiaas. 8 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon. 9 Põhineb ASTCT konsensusklassifikatsioonil (Lee 2019).

10 ICANS, mis põhineb uuringul Lee (2019), sh unisus, kognitiivne häire, segasusseisund, deliirium ja desorientatsioon. 11 Müeliit esines samaaegselt CRS-iga. 12 Sealhulgas seedetrakti verejooks, jämesoole verejooks ja maoverejooks. 13 Sealhulgas lööve, kihelev lööve, makulopapuloosne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, erüteem, palmaarerüteem, kihelus ja punetav lööve.

Tabel 7. Columvit kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga saanud retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Kõik klass raskusastmed Infektsioonid ja infestatsioonid Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Neutropeenia Väga sage Väga sage lümfisüsteemi Aneemia Väga sage Väga sage häired Lümfopeenia Väga sage Väga sage Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja Hüpomagneseemia Sage Väga harv** toitumishäired Hüpokaltseemia Sage Aeg-ajalt Närvisüsteemi Sage Aeg-ajalt häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired

Organsüsteemi Kõik klass raskusastmed Naha ja nahaaluskoe Lööve16 Väga sage Aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihaste ja luustiku valu17 Väga sage Sage kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Püreksia Väga sage Aeg-ajalt reaktsioonid Uuringud Sage * Teatatud on 5. astme reaktsioonidest. Vt Valitud kõrvaltoimete kirjeldus. ** 3. kuni 4. astme kõrvaltoimetest ei teatatud. 1 Sealhulgas COVID-19, COVID-19 pneumoonia ja positiivne SARS-CoV-2 test. 2 Sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon, hingamisteede infektsioon ja bakteriaalne hingamisteede infektsioon. 3 Sealhulgas pneumoonia, bakteriaalne pneumoonia ja pneumokokkpneumoonia. 4 Esmane avaldumine või taasaktiveerumine; sealhulgas tsütomegaloviirusinfektsioon, positiivne tsütomegaloviiruse analüüs, tsütomegaloviirusinfektsiooni taasaktiveerumine ja tsütomegaloviiruse vireemia. 5 Esmane avaldumine või taasaktiveerumine; sealhulgas herpes zoster ja herpesviirusinfektsioon. 6 Sealhulgas kuseteede infektsioon ja urosepsis. 7 Sealhulgas sepsis, streptokokksepsis, septiline šokk ja enterokokksepsis. 8 Sealhulgas suuõõne kandidiaas ja Candida infektsioon. 9 Sealhulgas kasvaja ägenemine ja kasvajavalu. 10 Põhineb ASTCT konsensuslikul liigitusel (Lee 2019). 11 Sealhulgas perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia, paresteesia, hüpesteesia, perifeerne motoorne neuropaatia ja polüneuropaatia. 12 Sealhulgas segasusseisund, deliirium ja ICANS. 13 Sealhulgas kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, ülakõhuvalu, alakõhuvalu ja seedetrakti valu. 14 Sealhulgas koliit, isheemiline koliit ja enterokoliit. 15 Sealhulgas pankreatiit ja äge pankreatiit. 16 Sealhulgas lööve, sügelev lööve, makulopapuloosne lööve, erüteem, sügelus, erütematoosne lööve, urtikaaria ja multiformne erüteem. 17 Sealhulgas artralgia, lihaste ja luustiku valu, seljavalu, luuvalu, müalgia, kaelavalu, jäsemevalu, rindkere lihaste ja luustiku valu ning mittekardiaalne valu rinnus. 18 Sealhulgas vere bilirubiinisisalduse suurenemine ja hüperbilirubineemia. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allpool kirjeldatakse Columvi monoteraapia ja/või kombinatsioonravi olulisi kõrvaltoimeid. Juhul kui täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes Columvi monoteraapiaga, on Columvi kombinatsioonravi korral esinenud oluliste kõrvaltoimete üksikasjad esitatud eraldi.

Tsütokiinide vabanemise sündroom Columvi monoteraapia Mis tahes astme CRS (ASTCT kriteeriumide põhjal) tekkis 67,6%-l Columvi monoteraapiat saanud patsientidest, sh 1. astme CRS-ist teatati 50,3%-l, 2. astme CRS-ist 13,1%-l, 3. astme CRS-ist 2,8%-l ja 4. astme CRS-ist 1,4%-l patsientidest. CRS tekkis rohkem kui üks kord 32,4%-l (47/145) patsientidest; 36 patsiendil 47-st tekkisid ainult korduvad 1. astme CRS-i juhud. Surmlõppega CRS-i juhte ei esinenud. CRS taandus kõigil patsientidel peale ühe. Üks patsient lõpetas ravi CRS-i tõttu.

CRS-iga patsientidel olid CRS-i kõige sagedamad ilmingud püreksia (99,0%), tahhükardia (25,5%), hüpotensioon (23,5%), külmavärinad (14,3%) ja hüpoksia (12,2%). CRS-iga seotud 3. või suurema astme ilmingud olid hüpotensioon (3,1%), hüpoksia (3,1%), püreksia (2,0%) ja tahhükardia (2,0%).

Mis tahes astme CRS tekkis 54,5%-l patsientidest pärast Columvi esimest 2,5 mg annust 1. tsükli 8. päeval, kus tekkeaja mediaan (infusiooni algusest) oli 12,6 tundi (vahemik: 5,2…50,8 tundi) ja kestuse mediaan 31,8 tundi (vahemik: 0,5…316,7 tundi); 33,3%-l patsientidest pärast 10 mg annust 1. tsükli 15. päeval, kus tekkeaja mediaan oli 26,8 tundi (vahemik: 6,7…125,0 tundi) ja kestuse mediaan 16,5 tundi (vahemik: 0,3…109,2 tundi); ning 26,8%-l patsientidest pärast 30 mg annust 2. tsükli ajal, kus tekkeaja mediaan oli 28,2 tundi (vahemik: 15,0…44,2 tundi) ja kestuse mediaan 18,9 tundi (vahemik: 1,0…180,5 tundi). CRS-ist teatati 0,9%-l patsientidest 3. tsükli ajal ja 2%-l patsientidest pärast 3. tsüklit.

≥ 2. astme CRS tekkis 12,4%-l patsientidest pärast Columvi esimest annust (2,5 mg), kus tekkeaja mediaan oli 9,7 tundi (vahemik: 5,2…19,1 tundi) ja kestuse mediaan 50,4 tundi (vahemik: 6,5…316,7 tundi). Pärast Columvi 10 mg annuse manustamist 1. tsükli 15. päeval vähenes ≥ 2. astme CRS-i esinemissagedus 5,2%-ni patsientidest, kus tekkeaja mediaan oli 26,2 tundi (vahemik: 6,7…144,2 tundi) ja kestuse mediaan 30,9 tundi (vahemik: 3,7…227,2 tundi). Pärast Columvi 30 mg annuse manustamist 2. tsükli 1. päeval tekkis ≥ 2. astme CRS ühel patsiendil (0,8%) tekkeajaga 15,0 tundi ja kestusega 44,8 tundi. Pärast 2. tsüklit ühestki ≥ 2. astme CRS-i juhust ei teatatud.

7 patsiendil 145-st (4,8%) esines maksafunktsiooni testide väärtuste suurenemine (ASAT ja ALAT > 3 × ULN ja/või üldbilirubiin > 2 × ULN), millest teatati samaaegselt CRS-iga (n = 6) või haiguse progressiooniga (n = 1).

25 patsiendist, kellel tekkis pärast Columvi manustamist ≥ 2. astme CRS, said 22 (88,0%) totsilizumabi, 15 (60,0%) kortikosteroide ja 14 (56,0%) nii totsilizumabi kui ka kortikosteroide. Kümme patsienti (40,0%) said hapnikku. Kõik 6 patsienti (24,0%), kellel tekkis 3. või 4. astme CRS, said ühte vasopressorit.

Pärast Columvi manustamist patsiendil tekkinud CRS-i tõttu hospitaliseeriti 22,1% patsientidest ja teatatud haiglaravi kestuse mediaan oli 4 päeva (vahemik: 2...15 päeva).

Columvi kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga

44,2%-l Columvit koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga saanud patsientidest esines mis tahes CRS-i aste (ASTCT kriteeriumide järgi), sh 1. raskusastme CRS-ist teatati 31,4%-l patsientidest, 2. raskusastme CRS-ist 10,5%-l patsientidest ja 3. raskusastme CRS-ist 2,3%-l patsientidest. CRS esines rohkem kui ühel korral 21,5%-l patsientidest (37/172); 30 patsiendil 37-st esines vaid mitu 1. astme CRS-i juhtu. 4. astme ega surmaga lõppenud CRS-i juhte ei esinenud. CRS taandus kõigil patsientidel peale ühe. Üks patsient katkestas ravi CRS-i tõttu.

CRS-iga patsientidel olid kõige sagedamad CRS-i ilmingud püreksia (98,7%), hüpotensioon (22,4%), külmavärinad (17,1%) ja hüpoksia (14,5%). CRS-iga seotud 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed olid hüpotensioon (6,6%), hüpoksia (5,3%), püreksia (3,9%), külmavärinad (1,3%) ja kõhulahtisus (1,3%).

Mis tahes raskusastmega CRS tekkis 34,9%-l patsientidest pärast Columvi esimese 2,5 mg annuse manustamist 1. tsükli 8. päeval, kusjuures (alates infusiooni alustamisest) avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 12,6 tundi (vahemik: 4,4...54,7 tundi) ja kestuse mediaan 19,8 tundi (vahemik: 2,0...168,0 tundi); 14,4%-l patsientidest pärast 10 mg annuse manustamist 1. tsükli 15. päeval, avaldumiseni kulunud aja mediaan 22,8 tundi (vahemik: 7,4....81,2 tundi) ja kestuse mediaan 10,6 tundi (vahemik: 1,0...248,5 tundi); ja 9,3%-l patsientidest pärast 30 mg annuse manustamist 2. tsüklis, avaldumiseni kulunud aja mediaan 23,5 tundi (vahemik: 14,7...33,4 tundi) ja kestuse mediaan 18,4 tundi (vahemik: 8,3...137,0 tundi). CRS-i juhtudest teatati 3. tsüklis 6,7%-l patsientidest ja pärast 3. tsüklit 11,0%-l patsientidest. 10,5%-l patsientidest tekkis ≥ 2. raskusastme CRS pärast esimest Columvi annust (2,5 mg), avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 12,0 tundi (vahemik: 4,4...30,5 tundi) ja kestuse mediaan 42,3 tundi (vahemik: 3,5...143,7 tundi). Enamikul patsientidest (14/18), kellel oli ≥ 2. raskusastme CRS, avaldus CRS 8 tunni jooksul pärast esimese Columvi annuse (2,5 mg) manustamise alustamist või tekkis palavik ≥ 1,5 tunni jooksul enne ≥ 2. raskusastme CRS-i muude sümptomite avaldumist. Pärast Columvi 10 mg annuse manustamist 1. tsükli 15. päeval vähenes ≥ 2. raskusastme CRS-i esinemissagedus 1,8%-ni patsientidest ning avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 22,3 tundi (vahemik: 7,4...22,8 tundi) ja kestuse mediaan 37,0 tundi (vahemik: 34,8...248,5 tundi). Pärast Columvi 30 mg annuse manustamist 2. tsükli 1. päeval ≥ 2. raskusastme CRS-i juhte ei esinenud. Kolmel patsiendil (2,0%) esines ≥ 2 raskusastme CRS pärast 2. tsüklit (kõik olid 2. raskusastme juhud).

2 patsiendil 172-st (1,2%) esines maksafunktsiooni näitajate (ASAT ja ALAT > 3 × ULN) aktiivsuse suurenemine, millest teatati samaaegselt CRS-iga.

28 mis tahes raskusastme CRS-iga patsienti 76-st (36,8%) said ravi totsilizumabiga, 39 patsienti (51,3%) kortikosteroididega ja 18 patsienti (23,7%) said nii totsilizumabi kui ka kortikosteroide.

22 patsiendist, kellel tekkis pärast Columvi saamist ≥ 2. raskusastme CRS, said totsilizumabi 16 (72,7%), kortikosteroide 15 (68,2%) ja nii totsilizumabi kui ka kortikosteroide 12 (54,5%). Üksteist patsienti (50,0%) said hapnikku. Kõik 4 patsienti, kellel oli 3. astme CRS (18,2%), said ühte vasopressorit.

Pärast Columvi manustamist hospitaliseeriti CRS-i tõttu 19,8% patsientidest ja hospitaliseerimiste kestuse mediaan oli teadete alusel 5 päeva (vahemik: 2...85 päeva).

Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom ICANS-ist (sh 3. ja kõrgemast astmest) on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teadetes. ICANS-i kõige sagedamad kliinilised nähud olid segasus, vähenenud teadvusetase, desorientatsioon, epileptilised hood, afaasia ja düsgraafia. Olemasolevate andmete põhjal esines enamikul juhtudel neurotoksilisusega samal ajal ka CRS. Enamiku ICANS-i juhtumite tekkeaeg oli 1…7 päeva; mediaanne aeg oli 2 päeva pärast viimast annust. Ainult vähesed juhtumid tekkisid hiljem kui üks kuu pärast Columviga ravi alustamist.

Tõsised infektsioonid Tõsistest infektsioonidest teatati 15,9%-l Columvi monoteraapiat saanud patsientidest. Kõige sagedamad tõsised infektsioonid, millest teatati ≥ 2%-l patsientidest, olid sepsis (4,1%), COVID-19 (3,4%) ja COVID-19 pneumoonia (2,8%). Infektsiooniga seotud surmadest teatati 4,8%-l patsientidest (sepsise, COVID-19 pneumoonia ja COVID-19 tõttu). Neljal patsiendil (2,8%) tekkisid tõsised infektsioonid samaaegselt 3. või 4. astme neutropeeniaga.

Tõsistest infektsioonidest teatati 22,7%-l Columvit koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga saanud patsientidest. Kõige sagedamad tõsised infektsioonid, millest teatati ≥ 2%-l patsientidest, olid pneumoonia (5,8%), COVID-19 (4,7%) ja alumiste hingamisteede infektsioon (2,9%). Infektsiooniga seotud surmajuhtudest teatati 3,5%-l patsientidest (COVID-19, pneumoonia, hingamisteede

infektsiooni ja septilise šoki tagajärjel). Ühel patsiendil (0,6%) esines tõsine infektsioon (pneumoonia) samaaegselt 3. astme neutropeeniaga. Pneumoniit Pneumoniidi juhtudest (v.a infektsioosse etioloogiaga pneumoonia) teatati 2 Columvit koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga saanud patsiendil (1,2%); mõlemad juhud lõppesid surmaga. Aja mediaan pneumoniidi tekkeni alates esimesest Columvi annusest oli 168 päeva (vahemik: 102...255 päeva).

Koliit Ühel Columvi monoteraapiat saanud patsiendil (0,7%) teatati koliidist (4. aste), mis tekkis 104 päeva pärast Columvi esimest annust.

Koliidi juhtudest (v.a infektsioosse etioloogiaga) teatati 4 patsiendil 172-st (2,3%), kes said Columvit koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga. Kahel patsiendil (1,2%) esinesid 3. astme juhud. Aja mediaan koliidi tekkeni oli 154 päeva pärast esimest Columvi annust (vahemik: 115...187 päeva).

Oportunistlikud infektsioonid CMV juhtudest teatati 6 patsiendil 467-st (1,3%), kes said Columvi monoteraapiat; 1 patsiendil (0,2%) esines 3. astme CMV korioretiniit. Pneumocystis jirovecii kopsupõletikust teatati 4 patsiendil 467-st (0,9%), kellest kolmel (0,6%) esinesid 3. astme juhud.

CMV juhtudest teatati 11 patsiendil (6,4%), kes said Columvit koos gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga; 1 patsiendil (0,6%) esines 3. astme CMV vireemia. Suuõõne kandidiaasist teatati 3 patsiendil (1,7%), kõik olid 1. kuni 2. astme kõrvaltoimed. Pneumocystis jirovecii pneumooniast (3. aste) teatati 1 patsiendil (0,6%), samal patsiendil esines ka 3. astme CMV vireemia. Borellia meningiidist (2. aste) teatati 1 patsiendil (0,6%).

Neutropeenia Neutropeeniast (sh neutrofiilide arvu vähenemine) teatati 40,0%-l patsientidest ja raskest neutropeeniast (3. või 4. aste) 29,0%-l Columvi monoteraapiat saanud patsientidest. Neutropeenia esmajuhu tekkeaja mediaan oli 29 päeva (vahemik: 1…203 päeva). Kauakestev neutropeenia (kestusega üle 30 päeva) tekkis 11,7%-l patsientidest. Enamik neutropeeniaga patsientidest (79,3%) said ravi G-CSF-iga. Febriilsest neutropeeniast teatati 3,4%-l patsientidest.

Kasvaja ägenemisreaktsioon Kasvaja ägenemisreaktsioonist teatati 11,7%-l Columvi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas 2. astme kasvaja ägenemisreaktsioonist 4,8%-l patsientidest ja 3. astme kasvaja ägenemisreaktsioonist 2,8%-l patsientidest. Teatati kasvaja ägenemisreaktsioonist, mis haaras lümfisõlmesid pea- ja kaelapiirkonnas ning põhjustas valu, ja lümfisõlmesid rindkerepiirkonnas, millega kaasnesid hingelduse sümptomid pleuraefusiooni tekkimise tõttu. Enamik kasvaja ägenemisreaktsiooni juhte (16/17) tekkis 1. tsükli ajal ning pärast 2. tsüklit ei teatatud ühestki kasvaja ägenemisreaktsiooni juhust. Mis tahes astme kasvaja ägenemisreaktsiooni tekkeaja mediaan oli 2 päeva (vahemik: 1…16 päeva) ja kestuse mediaan 3,5 päeva (vahemik: 1…35 päeva). 11 patsiendist, kellel tekkis ≥ 2. astme kasvaja ägenemisreaktsioon, said 2 patsienti (18,2%) valuvaigisteid, 6 patsienti (54,5%) kortikosteroide ja valuvaigisteid, kaasa arvatud morfiini derivaate, 1 patsient (9,1%) sai kortikosteroide ja antiemeetikume ning 2 patsienti (18,2%) ei vajanud ravi. Kõik kasvaja ägenemisreaktsiooni juhud taandusid, välja arvatud ühel ≥ 2. astme kasvaja ägenemisreaktsiooniga patsiendil. Ükski patsient ei lõpetanud ravi kasvaja ägenemisreaktsiooni tõttu.

Tuumori lüüsi sündroom TLS-ist teatati 2 patsiendil (1,4%), kes said Columvi monoteraapiat, ja mõlemal juhul oli tegemist

3. raskusastmega. TLS-i tekkeaja mediaan oli 2 päeva ja kestuse mediaan 4 päeva

(vahemik: 3…5 päeva).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes üleannustamise juhtusid ei olnud. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; teised monoklonaalsed antikehad ja antikeha- ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX28

Toimemehhanism

Glofitamab on bispetsiifiline monoklonaalne antikeha, mis seondub bivalentselt B-rakkude pinnal ekspresseeritud CD20-ga ja monovalentselt T-rakkude pinnal ekspresseeritud CD3-ga T-rakkude retseptorkompleksis. Seondudes üheaegselt CD20-ga B-rakkudel ja CD3-ga T-rakkudel, vahendab glofitamab immunoloogilise sünapsi moodustumist koos järgneva T-rakkude aktivatsiooni ja proliferatsiooni, tsütokiinide sekretsiooni ja tsütolüütiliste valkude vabanemisega, mille tagajärjel tekib CD20-ekspresseerivate B-rakkude lüüs.

Farmakodünaamilised toimed

Uuringus NP30179 oli 84%-l (84/100) patsientidest enne eelravi obinutuzumabiga B-rakkude arv juba vähenenud (< 70 rakku/µl). B-rakkude arvu vähenemisega patsientide osakaal suurenes 100%-ni (94/94) pärast eelravi obinutuzumabiga ja enne Columviga ravi alustamist ning B-rakkude arv püsis väike ravi jooksul Columviga.

1. tsükli ajal (annuse järkjärguline suurendamine) täheldati IL-6 sisalduse mööduvat suurenemist plasmas 6 tundi pärast Columvi infusiooni, mis püsis 20 tundi pärast infusiooni ja taandus infusioonieelse tasemeni enne järgmist infusiooni. Uuringus GO41944 (STARGLO) oli 63,9%-l (115/180) patsientidest B-rakkude arv vähenenud (< 70 rakku/µl) juba enne eelravi obinutuzumabiga. B-rakkude arvu vähenemisega patsientide osakaal suurenes 79,4%-ni (143/180) pärast eelravi obinutuzumabiga, enne Columviga ravi alustamist, ning B-rakkude arv jäi väikseks ka ravi ajal Columviga.

Südame elektrofüsioloogia Uuringus NP30179 ilmnes 16-l Columvit saanud patsiendil 145-st ravi alustamise järgselt QTc väärtus > 450 ms. Uurija luges kliiniliselt oluliseks ühe nimetatud juhtudest. QTc-intervalli pikenemise tõttu ei lõpetanud ravi ükski patsient.

Uuringus GO41944 (STARGLO) esines 16 patsiendil 172-st, kes said Columvit, pärast ravi algust QTc-intervalli väärtusi > 450 ms. QTc-intervalli pikenemise tõttu ei lõpetanud ravi ükski patsient.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Retsidiveerunud või refraktaarne DLBCL

Columvi monoteraapia

Columvi hindamiseks retsidiveerunud või refraktaarse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel viidi läbi avatud mitmekeskuseline mitme kohordiga uuring (NP30179). Üheharulises monoteraapia DLBCL-i kohordis (n = 108) pidid retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsiendid olema saanud vähemalt kahte eelnevat süsteemse ravi liini, sealhulgas CD20-vastast monoklonaalset antikeha ja antratsükliini. Uuringus osalema ei sobinud FL3b ja Richteri transformatsiooniga patsiendid. Eeldati, et patsientidel on CD20-positiivne DLBCL, kuid biomarkerite sobivus ei olnud kaasamise tingimuseks (vt lõik 4.4).

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor ≥ 2, esines oluline kardiovaskulaarne haigus (nagu New Yorgi Südameassotsiatsiooni III või IV klassi südamehaigus, viimase 6 kuu jooksul esinenud müokardiinfarkt, ebastabiilsed arütmiad või ebastabiilne stenokardia), oluline aktiivne kopsuhaigus, neerufunktsiooni halvenemine (kreatiniini kliirens < 50 ml/min koos seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisega), immunosupressiivset ravi vajav aktiivne autoimmuunhaigus, aktiivsed infektsioonid (st krooniline aktiivne EBV, äge või krooniline C-hepatiit, B-hepatiit, HIV), progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, praegu esinev või anamneesis kesknärvisüsteemi (KNS) lümfoom või KNS-i haigus, anamneesis makrofaagide aktivatsiooni sündroom / hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, eelnev allogeenne tüvirakkude siirdamine, eelnev elundisiirdamine või maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × ULN.

Kõik patsiendid said 1. tsükli 1. päeval eelravi obinutuzumabiga. Patsiendid said 2,5 mg Columvit 1. tsükli 8. päeval, 10 mg Columvit 1. tsükli 15. päeval ja 30 mg Columvit 2. tsükli 1. päeval vastavalt annuse järkjärgulise suurendamise skeemile. 30 mg Columvi manustamine patsientidele jätkus 3. kuni 12. tsükli 1. päeval. Iga tsükli kestus oli 21 päeva. Patsientide saadud Columvi ravitsüklite arvu mediaan oli 5 (vahemik: 1…13 tsüklit); 34,7% patsientidest said 8 või enam tsüklit ja 25,7% said 12 tsüklit ravi Columviga.

Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: vanuse mediaan 66 aastat (vahemik: 21…90 aastat), kus 53,7% olid 65-aastased või vanemad ja 15,7% 75-aastased või vanemad, 69,4% meessoost, 74,1% europiidse rassi esindajad, 5,6% asiaadid, 0,9% mustanahalised/afroameeriklased ja 5,6% hispaaniakeelsed/latiinod ning ECOG sooritusvõime skoor 0 (46,3%) või 1 (52,8%). Enamikel patsientidel (71,3%) oli mujal klassifitseerimata DLBCL, 7,4%-l oli follikulaarsest lümfoomist transformeerunud DLBCL, 8,3%-l kõrgema astme B-rakuline lümfoom (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) või muu follikulaarsest lümfoomist transformeerunud histoloogia, 7,4%-l oli HGBCL ja 5,6%-l primaarne mediastinaalne B-suurrakklümfoom (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Eelnevate raviliinide arvu mediaan oli 3 (vahemik: 2…7); 39,8% patsientidest said 2 eelnevat raviliini ja 60,2% said 3 või enamat eelnevat raviliini. Kõik patsiendid olid saanud eelnevat keemiaravi (kõik patsiendid said alküülivat ravi ja 98,1% patsientidest said antratsükliinravi) ning kõik patsiendid olid saanud ka eelnevat CD20-vastast ravi monoklonaalse antikehaga; 35,2% patsientidest olid saanud eelnevat ravi kimäärse antigeeni retseptoriga (chimeric antigen receptor, CAR) T-rakkudega ja 16,7%-le oli tehtud autoloogne tüvirakkude siirdamine. Enamikel patsientidel (89,8%) oli refraktaarne haigus, 60,2%-l primaarne refraktaarne haigus ja 83,3% patsientidest olid refraktaarsed viimase eelnenud ravi suhtes. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse (complete response, CR) määr, mida hindas sõltumatu hindamiskogu (independent review commitee, IRC) 2014 Lugano kriteeriumide alusel. Üldise järelkontrolli kestuse mediaan oli 15 kuud (vahemik: 0…21 kuud). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR), ravivastuse kestus (duration of response, DOR), täieliku ravivastuse kestus (duration of complete response, DOCR) ja aeg esimese täieliku ravivastuseni (time to first complete response, TFCR), mida hindas IRC.

Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 8.

Tabel 8. Efektiivsuse kokkuvõte retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel

Efektiivsuse tulemusnäitajad Columvi Täielik ravivastus CR-iga patsiendid, n (%) 38 (35,2) 95% CI [26,24; 44,96] Üldine ravivastuse määr CR-i või PR-iga patsiendid, n (%) 54 (50,0) 95% CI [40,22; 59,78]

Täieliku ravivastuse kestus1 DOCR-i mediaan, kuud [95% CI] NE [18,4; NE] Vahemik, kuud 02...202 12 kuu DOCR, % [95% CI]3 74,6 [59,19; 89,93] Ravivastuse kestus4

Kestuse mediaan, kuud [95% CI] 14,4 [8,6; NE] Vahemik, kuud 02...202 Aeg esimese täieliku ravivastuseni TFCR-i mediaan, päevad [95% CI] 42 [41; 47] Vahemik, päevad 31…308 CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav; PR = osaline ravivastus. Hüpoteesi testimine viidi läbi esmase tulemusnäitaja (IRC-hinnatud CR-i määr) kohta. 1 DOCR-i defineeriti kui aega esimese täieliku ravivastuse kuupäevast kuni haiguse progressiooni või mis tahes põhjusel surmani. 2 Tsenseeritud vaatlusandmed. 3 Juhuvabad määrad põhinevad Kaplani-Meieri hinnangutel. 4 DOR-i defineeriti kui aega esimese ravivastuse (PR või CR) kuupäevast kuni haiguse progressiooni või mis tahes põhjusel surmani. DOR-i puhul oli järelkontrolli mediaan 12,8 kuud (vahemik: 0…20 kuud).

Columvi kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga

Columvi efektiivsust kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga (Columvi+GemOx) hinnati uuringus GO41944 (STARGLO), mis oli avatud mitmekeskuseline randomiseeritud kliiniline uuring 274 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne teisiti täpsustamata DLBCL (DLBCL NOS).

Uuringus osalesid DLBCL NOS-iga patsiendid, kes olid saanud ainult ühe eelneva ravikuuri ning kellele ei olnud võimalik siirata autoloogseid tüvirakke (ASCT), või kes olid saanud ≥ 2 eelnevat ravi. Patsiendid pidid vastama järgmistele tingimustele: ECOG sooritusvõime staatus ≤ 2, CrCL ≥ 30 ml/min, maksa transaminaasid ≤ 2,5 × ULN, puudub märkimisväärne kardiovaskulaarne haigus (nt New Yorgi Südameassotsiatsiooni III või IV klassi südamehaigus, müokardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul, ebastabiilne arütmia või ebastabiilne stenokardia) ja ei esine parasjagu või varasemalt KNS-i lümfoomi või KNS-i haigust, ei esine immunosupressiivset ravi vajavat aktiivset autoimmuunhaigust, puuduvad aktiivsed infektsioonid (st krooniline aktiivne EBV, aktiivne B-hepatiit, C-hepatiit) ning anamneesis ei ole ühtegi järgmistest seisunditest: HIV, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, varasem allogeenne tüviraku siirdamine või eelnev organi siirdamine. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli HGBCL, PMBCL või anamneesis indolentse haiguse transformatsioon DLBCL-ks.

Patsiente, kes olid saanud ainult üht eelnevat ravi, ei peetud siirdamise kandidaatideks, kui nad vastasid vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest: vanus ≥ 70 aastat, ECOG sooritusvõime staatus 2,

vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 40%, ebapiisav ravivastus päästeravile enne ASCT-d, CrCl ≤ 45 ml/min, muud kaasuvad haigused või kriteeriumid, mis vastavalt kohalikule praktikale või uurija hinnangul välistavad siirdamise, või patsiendi keeldumine suureannuselisest keemiaravist ja/või siirdamisest. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama Columvi+GemOx’it (N = 183) või rituksimabi kombinatsioonis gemtsitabiini ja oksaliplatiiniga (R-GemOx; N = 91) 8 tsükli jooksul, millele järgnes 4 täiendavat Columvi monoteraapia tsüklit Columvi+GemOx’i rühma patsientidel. Randomiseerimine stratifitseeriti DLBCL-i varasemate ravikuuride arvu (1 vs. ≥ 2) ja viimase süsteemse ravi tulemuste (retsidiivne vs. refraktaarne) alusel.

Columvi+GemOx’i rühmas said patsiendid eelravi obinutuzumabiga 1. tsükli 1. päeval, millele järgnes 2,5 mg Columvit 1. tsükli 8. päeval, 10 mg Columvit 1. tsükli 15. päeval ja 30 mg Columvit 2. tsükli 1. päeval, vastavalt annuse järkjärgulise suurendamise skeemile. Seejärel manustati patsientidele 30 mg Columvit 3. kuni 12. tsükli 1. päeval. Gemtsitabiini (1000 mg/m2) ja oksaliplatiini (100 mg/m2) manustati intravenoosselt 1. tsükli 2. päeval ning seejärel edasiste tsüklite 1. päeval kuni 8. tsüklini. Mõlemas rühmas oli iga tsükli kestus 21 päeva. Patsientide Columvi tsüklite mediaanarv oli 11 (vahemik: 1...13 tsüklit); 64,5% said Columvit 8 või enam tsüklit ja 44,8% said 12 tsüklit.

Ravieelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid järgmised: vanuse mediaan 68 aastat (vahemik: 20...88 aastat), 62,8% 65-aastased või vanemad ja 23,7% 75-aastased või vanemad; 57,7% mehed; 42% europiidse rassi esindajad, 50% asiaadid ja 1,1% mustanahalised või afroameeriklased; 5,8% hispaanlased või latiinod; ECOG-i sooritusvõime staatus 0 (43,3%), 1 (46,6%) või 2 (10,1%). Enamik patsiente (62,8%) olid saanud 1 eelneva süsteemse ravikuuri; 37,2% patsientidest olid saanud 2 või enam eelneva ravikuuri. Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud keemiaravi ja enamik (98,5%) oli eelnevalt saanud ravi CD20-vastaste monoklonaalsete antikehadega; 7,7% patsientidest oli eelnevalt saanud ravi CAR T-rakkudega ja 4,0% patsientidest oli saanud autoloogse tüvirakkude siirdamise. Enamikul patsientidest (66,8%) oli refraktaarne haigus, 55,8%-l patsientidest esines primaarne refraktaarne haigus ja 60,6% patsientidest olid refraktaarsed viimase ravikuuri suhtes. Kõige sagedamad põhjused, miks patsiente ei peetud sobivateks siirdamise kandidaatideks, olid vanus (42,3%), patsient keeldus suureannuselisest kemoteraapiast ja/või siirdamisest (34,7%) ja ebapiisav vastus päästeravile (9,9%).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Eelnevalt määratletud esmase analüüsi ajal täheldati Columvi+GemOx’i rühma randomiseeritud patsientidel OS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes R-GemOx’i rühma randomiseeritud patsientidega (HR 0,59, 95% CI: 0,40; 0,89; p-väärtus = 0,011). R-GemOx’i rühma OS-i mediaan oli 9,0 kuud (95% CI: 7,3; 14,4), mida ei saavutatud Columvi+GemOx’i rühmas (95% CI: 13,8; NE). Samuti täheldati IRC hinnangul progressioonivaba elulemuse (PFS) ja CR-i määrade statistiliselt olulist paranemist Columvi+GemOx’i rühmas võrreldes R-GemOx’i rühmaga. PFS-i mediaan oli 12,1 kuud (95% CI: 6,8; 18,3) Columvi+GemOx’i rühmas võrreldes 3,3 kuuga (95% CI: 2,5; 5,6) R-GemOx’i rühmas (HR 0,37, 95% CI: 0,25; 0,55; p-väärtus < 0,001). Täieliku ravivastuse määr oli Columvi+GemOx’i rühmas 50,3% vs. R-GemOx’i rühmas 22,0%, erinevus 28,3% (p-väärtus < 0,001). Üldise elulemuse, PFS-i ja CR-i tulemused, mis saadi uuendatud analüüsiga pärast täiendavat 10,5-kuulist jälgimist, näitavad jätkuvalt Columvi+GemOx’i paremust R-GemOx’i ees. Põhitulemused on kokku võetud tabelis 9. Uuendatud analüüsi OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel 1 ja 2. Uurivas alarühma analüüsis, mis tehti uuendatud analüüsi ajal, oli Euroopast kaasatud patsientidel OS-i riskitiheduste suhe 1,09 (95% CI: 0,54; 2,18) ja PFS-i riskitiheduste suhe 0,84 (95% CI: 0,44; 1,59).

Tabel 9. Efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsientidel, keda ravitakse Columvi ning gemtsitabiini ja oksaliplatiini kombinatsiooniga (ITT)

Efektiivsuse tulemusnäitajad Üldine elulemus Surmade arv (%) 80 (43,7) 52 (57,1) Mediaan (95% CI), kuud 25,5 (18,3; NE) 12,9 (7,9; 18,5) HR (95% CI) 0,62 (0,43; 0,88) Progressioonivaba elulemus – IRC hinnang Juhtudega patsientide arv (%) 90 (49,2) 54 (59,3) Mediaan (95% CI), kuud 13,8 (8,7; 20,5) 3,6 (2,5; 7,1) HR (95% CI) 0,40 (0,28; 0,57) Täieliku ravivastuse määr – IRC hinnang Ravile allujad (%) 107 (58,5) 23 (25,3) Ravivastuse määra erinevus (95% CI), % 33,2 (20,9; 45,5) Objektiivse ravivastuse määr – IRC hinnang

Ravile allujad (%) (CR, PR) 125 (68,3) 37 (40,7) Ravivastuse määra erinevus (95% CI), % 27,7 (14,7; 40,6) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NE = ei ole hinnatav.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus GO41944 (STARGLO, uuendatud analüüs; ITT)

Joonis 2. IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus GO41944 (STARGLO, uuendatud analüüs; ITT)

Immunogeensus

Uuringute lõikes oli ainult 4 patsiendil 608-st (0,7%) negatiivne glofitamabivastaste antikehade leid, mis muutus pärast ravi positiivseks. Glofitamabivastaste antikehadega patsientide piiratud arvu tõttu ei saa teha järeldusi immunogeensuse võimaliku mõju kohta efektiivsusele või ohutusele.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Columviga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta küpsete B-rakuliste kasvajate ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mittekambrilised analüüsid näitavad, et glofitamabi kontsentratsioon seerumis saavutab maksimaalse taseme (C ) infusiooni lõpus ja väheneb bieksponentsiaalselt. Uuritud annusevahemikus max (0,005…30 mg) on glofitamabil lineaarne ja annusega proportsionaalne farmakokineetika, mis on ajast sõltumatu. Imendumine Columvit manustatakse intravenoosse infusioonina. Glofitamabi maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutati infusiooni lõpus. Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist oli tsentraalne jaotusruumala 3,34 l, mis on lähedane seerumi kogumahule. Perifeerne jaotusruumala oli 2,35 l.

Biotransformatsioon Glofitamabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad erituvad peamiselt katabolismi teel.

Eritumine

Glofitamabi seerumikontsentratsiooni-aja andmeid kirjeldavad kahe kambriga populatsiooni farmakokineetiline mudel ning nii ajast sõltumatu kliirens kui ka ajas muutuv kliirens.

Ajast sõltumatu kliirens oli hinnanguliselt 0,633 l ööpäevas ja esialgne ajas muutuv kliirens oli 0,814 l ööpäevas eksponentsiaalse vähenemisega aja jooksul (K ~ 1,5/ööpäevas). Hinnanguline vähenemise poolväärtusaeg esmasest kogukliirensi väärtusest kuni ainult ajast sõltumatu kliirensini oli hinnanguliselt 0,471 päeva. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on efektiivne poolväärtusaeg lineaarses faasis (st pärast seda, kui ajas muutuva kliirensi osakaal on vähenenud mitteolulise tasemeni) 7,92 ööpäeva (geomeetriline keskmine, 95% CI: 4,69; 11,90).

Patsientide erirühmad

Eakad Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud glofitamabi ekspositsiooni erinevusi 65-aastastel ja vanematel patsientidel võrreldes alla 65-aastastega.

Neerukahjustus Glofitamabi populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta glofitamabi farmakokineetikat. Kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…< 90 ml/min) patsientidel oli glofitamabi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole Columvi kasutamist uuritud.

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et kerge maksakahjustus ei mõjuta glofitamabi farmakokineetikat. Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > ULN kuni ≤ 1,5 × ULN või ASAT > ULN) patsientidel oli glofitamabi farmakokineetika sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Columvi kasutamist uuritud.

Vanuse, soo ja kehakaalu mõju Vanuse (21…90 aastat), soo ja kehakaalu (31…148 kg) põhjal ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi glofitamabi farmakokineetikas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Glofitamabi kartsinogeense ja mutageense toime tuvastamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Fertiilsus

Glofitamabi toime hindamiseks ei ole loomadel fertiilsusuuringuid läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus

Loomadel ei ole glofitamabi toime hindamiseks reproduktsiooni- ega arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud. Kuna antikehad läbivad esimesel trimestril platsentat vähesel määral, samuti glofitamabi toimemehhanismi (B-rakkude arvu vähenemine, sihtmärgist sõltuv T-rakkude aktivatsioon ja tsütokiinide vabanemine), glofitamabi olemasolevate ohutusandmete ja teiste CD20-vastaste antikehade kohta olemasolevate andmete põhjal on teratogeensuse risk väike. Pikaajaline B-rakkude

arvu vähenemine võib viia oportunistliku infektsiooni riski suurenemiseni, mis võib põhjustada loote kaotust. Samuti võib Columvi manustamisega seotud mööduv CRS olla ohuks lootele (vt lõik 4.6). Süsteemne toksilisus

Makaakide uuringus esinesid loomadel, kellel tekkis pärast glofitamabi intravenoosse üksikannuse (0,1 mg/kg) manustamist ilma obinutuzumabi eelravita raske CRS, erosioonid seedetraktis ja põletikurakkude infiltraadid põrnas ja maksa sinusoidides ning sporaadiliselt mõnedes teistes organites. Need põletikurakkude infiltraadid tekkisid tõenäoliselt sekundaarselt tsütokiinide indutseeritud immuunrakkude aktivatsioonile. Eelravi obinutuzumabiga viis glofitamabi indutseeritud tsütokiinide vabanemise ja seotud kõrvaltoimete vähenemiseni, kuna vähendas B-rakkude arvu perifeerses veres ja lümfoidkoes. See võimaldas makaakidel kasutada kuni 10 korda suuremaid glofitamabi annuseid (1 mg/kg), mille tulemusena saavutatud C oli kuni 3,74 korda suurem inimesel soovitatava 30 mg annuse järgselt saavutatavast C -ist. Kõik glofitamabi puhul täheldatud leiud loeti farmakoloogiliselt vahendatud ja pöörduvateks toimeteks. Üle 4-nädalase kestusega uuringuid läbi ei viidud, sest glofitamab oli makaakidel väga immunogeenne ning viis ekspositsiooni ja farmakoloogilise toime kadumiseni. Kuna kõik ravitavad retsidiveerunud või refraktaarse DLBCL-iga patsiendid on varem saanud CD20-vastast ravi, on enamikul neist enne ravi obinutuzumabiga tõenäoliselt tsirkuleerivate B-rakkude sisaldus väike, mis on tingitud eelneva CD20-vastase ravi jääkmõjudest. Seetõttu ei pruugi ilma varasema rituksimabi (või muu CD20-vastase) ravita loommudel täielikult kajastada kliinilist konteksti.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Sahharoos Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

30 kuud.

Intravenoosseks infusiooniks lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud maksimaalselt 72 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 30 °C, millele järgneb maksimaalne infusiooniaeg 8 tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni

24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Columvi 2,5 mg infusioonilahuse kontsentraat

2,5 ml infusioonilahuse kontsentraati (butüülkummist) punnkorgiga 6 ml viaalis (värvitu I tüüpi klaas). Pakendis on üks viaal.

Columvi 10 mg infusioonilahuse kontsentraat

10 ml infusioonilahuse kontsentraati (butüülkummist) punnkorgiga 15 ml viaalis (värvitu I tüüpi klaas). Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Columvi lahjendatud lahust võib manustada intravenoosse infusioonina infusioonikotist (kõik annused) või -süstlast (ainult 2,5 mg annus).

Lahjendamisjuhend

• Columvi ei sisalda säilitusaineid ja on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.
• Enne intravenoosset manustamist peab tervishoiutöötaja Columvit lahjendama, kasutades aseptilist tehnikat.
• Columvi viaali tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes. Columvi on värvitu selge lahus. Kui lahus on hägune, selle värvus on muutunud või see sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb viaal minema visata.

Infusioonikotist manustatava intravenoosse infusiooni ettevalmistamine

• Tõmmake infusioonikotist steriilse nõela ja süstlaga välja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahust tabelis 10 toodud koguses ja visake see minema.
• Tõmmake viaalist steriilse nõela ja süstlaga välja ettenähtud annuseks vajalik kogus Columvi kontsentraati ja lisage see infusioonikotti (vt tabel 10). Viaali alles jäänud ravim tuleb minema visata.
• Glofitamabi lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist peab olema 0,1 mg/ml kuni 0,6 mg/ml.
• Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti aeglaselt, et vältida liigse vahu teket. Mitte loksutada.
• Kontrollige infusioonikotti võõrosakeste esinemise suhtes ja nende esinemisel visake see minema.
• Enne intravenoosse infusiooni alustamist peab infusioonikoti sisu saavutama toatemperatuuri (25 °C).

Tabel 10. Columvi lahjendamine infusioonikotist manustatavaks intravenoosseks infusiooniks

Manustatav Infusioonikoti naatriumkloriidi Lisatav Columvi Columvi annus suurus süstelahuse kogus, mis kontsentraadi kogus 2,5 mg 10 mg 30 mg Süstlast manustatava intravenoosse infusiooni ettevalmistamine (ainult 2,5 mg annus) Annuse ettevalmistamiseks kasutage kahe süstla ja liitmiku meetodit. Lahjendatud lahuse lõplik maht on 25 ml.

• Tõmmake infusioonikotist sobiva suurusega (nt 30 ml) süstlasse 22,5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahust.
• Tõmmake steriilse nõelaga viaalist teise süstlasse 2,5 ml Columvi kontsentraati. Viaali jäänud kasutamata ravim tuleb ära visata.
• Kinnitage liitmik kahe süstla külge ja viige Columvi kontsentraat üle süstlasse, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahust. Glofitamabi lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist peab olema 0,1 mg/ml.
• Ühendage süstlad lahti. Tõmmake Columvi lahjendatud lahust sisaldavasse süstlasse õhku ja sulgege süstal.
• Lahuse segamiseks pöörake süstalt ettevaatlikult ümber, et vältida liigse vahu teket. Mitte loksutada.
• Enne manustamist eemaldage süstlast õhumullid.

Manustamine Manustada ainult intravenoosse infusioonina.

Ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena.

Manustada intravenoosse infusioonina selleks ettenähtud infusioonisüsteemi kaudu, kasutades intravenoosse infusiooni perfuusorit või süstlapumpa, maksimaalselt 8 tunni jooksul. Kui Columvi infusioonikott või -süstal on tühjaks saanud, tuleb infusioonisüsteemi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahust sisaldavat infusioonikotti või -süstalt läbi loputades veenduda, et kogu Columvi annus on manustatud. Jätkata infusiooni samal kiirusel vastavalt tabelile 2 ja tabelile 3.

Sobimatus

Columvi lahjendamiseks tuleb kasutada ainult 9 mg/ml (0,9%) või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahust, sest teisi lahusteid ei ole testitud.

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega lahjendatud Columvi on kokkusobiv polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE), polüpropüleenist (PP) või polüolefiinist valmistatud infusioonikottidega. 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi süstelahusega lahjendatud Columvi on kokkusobiv PVC-st valmistatud intravenoosse infusiooni kottidega.

9 mg/ml (0,9%) või 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi lahusega lahjendatud Columvi on kokkusobiv PP-st valmistatud süstaldega. Ei ole täheldatud sobimatust infusioonisüsteemidega, kus ravimiga kokku puutuvate pindade materjaliks on polüuretaan (PUR), PVC, PE, polübutadieen (PBD), polüeeteruretaan (PEU), polükarbonaat (PC), silikoon, polütetrafluoroetüleen (PTFE) või akrüülnitriilbutadieenstüreen (ABS), ning süsteemisiseste filtermembraanidega, mis on valmistatud polüeetersulfoonist (PES) või polüsulfoonist. Süsteemisiseste filtermembraanide kasutamine on valikuline.

Hävitamine

Columvi viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1742/001 EU/1/23/1742/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7. juuli 2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. mai 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Saksamaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Columvi kasutamist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku ravimiametiga kooskõlastama teavitusprogrammi sisu ja formaadi, sealhulgas kommunikatsioonivahendid, levitamisviisid ja programmi mis tahes muud aspektid.

Teavitusprogrammi eesmärk on:

• teavitada arste sellest, et igale patsiendile tuleb anda patsiendi kaart ja tutvustada patsiendile selle sisu, mis hõlmab CRS-i ja ICANS-i sümptomite loetelu, mille tekkimisel peab patsient kiiresti tegutsema, sealhulgas otsima viivitamatult arstiabi;
• CRS-i ja/või ICANS-i sümptomite tekkimisel kutsuda patsiente üles kiiresti tegutsema, sealhulgas otsima viivitamatult arstiabi.
• teavitada arste kasvaja ägenemisreaktsiooni riskist ja selle ilmingutest.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Columvit turustatakse, antakse kõigile tervishoiutöötajatele, kes hakkavad eeldatavasti Columvit välja kirjutama, väljastama või kasutama, tervishoiutöötaja brošüür või võimaldatakse sellele ligipääs. Brošüür sisaldab järgmist:

• kasvaja ägenemisreaktsiooni kirjeldus ning teave selle varajase avastamise, asjakohase diagnoosi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni jälgimise kohta;
• meeldetuletus anda igale patsiendile patsiendi kaart, mis sisaldab CRS-i ja ICANS-i sümptomite loetelu, mille tekkimisel peab patsient otsima viivitamatult arstiabi.

Kõigile Columvit saavatele patsientidele antakse patsiendi kaart, mis sisaldab järgmisi põhielemente:

• Columvi välja kirjutanud arsti kontaktandmed;
• CRS-i ja ICANS-i sümptomite loetelu, mille ilmnemisel peab patsient kiiresti tegutsema, sealhulgas otsima viivitamatult arstiabi;
• juhised patsiendile, et patsiendi kaarti tuleb endaga kogu aeg kaasas kanda ja näidata seda igale tema ravis osalevale tervishoiutöötajale (st erakorralise meditsiini tervishoiutöötajad jt);
• teave patsienti ravivatele tervishoiutöötajatele, et ravi Columviga on seotud CRS-i ja ICANS-i tekkeriskiga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Columvi 2,5 mg infusioonilahuse kontsentraat glofitamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 2,5 ml viaal sisaldab 2,5 mg glofitamabi (kontsentratsioon 1 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 2,5 mg/2,5 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist Ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1742/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Columvi 2,5 mg steriilne infusioonilahuse kontsentraat glofitamabum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. pärast lahjendamist

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,5 mg/2,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Columvi 10 mg infusioonilahuse kontsentraat glofitamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10 ml viaal sisaldab 10 mg glofitamabi (kontsentratsioon 1 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 10 mg/10 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist Ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1742/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Columvi 10 mg steriilne infusioonilahuse kontsentraat glofitamabum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. pärast lahjendamist

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/10 ml

6. MUU