RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diphereline 11,25 mg, toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annus (viaal) süstesuspensiooni pulbrit sisaldab 11,25 mg triptoreliini (triptoreliinpamoaadina) INN. Triptorelinum

Abiainete täielik loetelu, vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud eesnäärmevähi ravi. Lokaalse või lokaalselt levinud kõrge riskiga eesnäärmevähi ravi kombinatsioonis radioteraapiaga. Vt lõik 5.1. Märkus. Ravitoime on efektiivsem, kui patsient pole eelnevalt hormoonravi saanud.

Genitaalne ja ekstragenitaalne endometrioos (I kuni IV staadium) Märkus. Ravi ei tohi kesta kauem kui 6 kuud (vt. lõik 4.8). Teistkordset ravikuuri triptoreliini või mõne muu GnRH analoogiga ei soovitata.

Varane puberteet (enne 8-ndat eluaastat tüdrukutel ja enne 10-ndat eluaastat poistel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lokaalselt levinud eesnäärmevähi raviks monoteraapiana või adjuvantravina radioteraapia korral. Metastaseerunud eesnäärmevähi ravi. Diphereline 11,25 mg 1 lihasesisene süste iga 3 kuu järel. Ravi kestus: Kasutamisel kõrge riskiga lokaalse või lokaalselt levinud eesnäärmevähi radioteraapiaga samaaegseks või radioteraapia järgseks raviks, on kliinilised andmed näidanud, et radioteraapia, millele järgneb pikaajaline androgeene pärssiv ravi, on eelistatud radioteraapiale, millele järgneb lühiajaline androgeene pärssiv ravi. Vt lõik 5.1. Soovitatud androgeene pärssiva ravi kestus kliiniliste suuniste järgi kõrge riskiga lokaalse või lokaalselt levinud eesnäärmevähiga radioteraapiat saavatele patsientidele on 2 kuni 3 aastat.

Ravi triptoreliiniga tuleb jätkata metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kes on kirurgiliselt kastreerimata, keda ravitakse triptoreliiniga ja kellele sobib ravi androgeeni biosünteesi inhibiitoritega.

Endometrioos

Diphereline 11,25 mg 1 lihasesisene süste iga 3 kuu järel. Ravi tuleb alustada menstruaaltsükli

esimese viie päeva jooksul. Ravi kestus sõltub endometrioosi raskusastmest ja funktsionaalsest ja anatoomilisest kliinilisest väljendusest. Tavaliselt on ravikuur vähemalt 3 kuni maksimaalselt 6 kuud. Ravi jätkamine või kordamine triptoreliini või teiste GnRH analoogidega ei ole soovitatav. On täheldatud, et patsientidel, kes saavad GnRH analooge endometrioosi raviks, võib hormoonasendusravi (östrogeen ja progestageen) lisamine vähendada luu mineraalse tiheduse kaotust ja vasomotoorseid sümptomeid. Seega tohib hormoonasendusravi manustada samaaegselt GnRH analoogidega võttes arvesse individuaalset riski ja kasu suhet. Varane puberteet

Laste ravi triptoreliiniga peab kogu ravi jooksul olema laste endokrinoloogi, lastearsti või varase puberteedi ravimise kogemustega endokrinoloogi kontrolli all.

Lastele kehakaaluga üle 20 kg: üks Diphereline 11,25 mg lihasesisene süste iga 3 kuu järel. Ravi tuleb poistel ja tüdrukutel lõpetada ligikaudu füsioloogilise puberteedi saabumisel ning

tüdrukutel ei soovitata ravi jätkata, kui nende luuline vanus on rohkem kui 12 aastat. Seni on vähe andmeid ravi lõpetamise optimaalse aja kohta poistel, sõltuvalt luulisest vanusest. Siiski soovitatakse poistel ravi lõpetada, kui nende luuline vanus on 13-14 aastat.

Diphereline 11,25 mg ei tohi manustada intravaskulaarselt. Subkutaanset manustamist naistel ja lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis NB! On väga oluline, et prolongeeritud toimega lihasesisene süste tehakse täpses vastavuses instruktsiooniga. Kõikidest juhtudest, kus ravimit manustab mitte arst ise ja ravimi mittetäieliku manustamise tõttu on jäänud osa ravimist viaali, tuleb kindlasti teatada raviarstile. Homogeenne piimjas süstesuspensioon tuleb segada õrnalt loksutades. Järgnevaid ja patsiendi infolehes kirjeldatud lahustamise juhiseid tuleb täpselt järgida. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Järelejäänud suspensioon tuleb hävitada. Kasutatud nõelad tuleb ära visata koos karbiga. Pulber lahustada 2 ml-s mannitooli lahuses. Kasutades üht nõeladest, tõmmata kogu lahusti süstlasse ja lahusti kanda pulbrit sisaldavasse viaali. Loksutada viaali õrnalt kuni pulber on täielikult lahustunud ja muutunud homogeenseks piimjaks suspensiooniks. Saadud suspensioon tõmmata tagasi süstlasse. Vahetada nõel ja süstida suspensioon viivitamatult.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus GnRH (gonadotropiini vabastajahormoon), tema analoogide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõik 4.8).
• Rasedus ja imetamine.
• Triptoreliini ei kasutata eesnäärmevähi puhul patsientidel, kellel on sedastatud spinaalkompressioon või spinaalsed metastaasid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Täiskasvanutel võib GnRH analoogide pikaajaline kasutamine põhjustada luukoe kadu ja suurendada osteoporoosi riski. Esialgsed andmed näitavad et meestel, kellel kasutatakse GnRH agoniste kombinatsioonis bisfosfonaadiga, võib väheneda luuhõrenemine. Ettevaatlikkusega tuleb kasutada triptoreliini patsientidel, kellel lisanduvad osteoporoosi riski suurendavad faktorid (krooniline alkoholi tarbimine, suitsetamine, pikaajaline ravi ainetega, mis soodustavad luuhõrenemist, nagu krambivastased ained või kortikoidid, osteoporoos perekonna anamneesis, alatoitumus).

Harva võib ravi GnRH analoogidega paljastada seniavastamata gonadotroopse ajuripatsi adenoomi.

Neil patsientidel võib tekkida ajurabandus, mida iseloomustab äkiline peavalu, oksendamine, nägemishäired ja oftalmopleegia. Patsientidel, keda ravitakse GnRH analoogidega nagu triptoreliin, on suurenenud risk depressiooni tekkeks, mis võib olla raske. Patsiente tuleb sellest ohust teavitada ja neid vastavalt ravida, kui depressiooni sümptomid peaksid ilmnema. Teadaoleva depressiooniga patsiente tuleb ravi kestel pidevalt jälgida. GnRH analoogide kasutamisel on teatatud krampide tekkest, eriti naistel ja lastel. Mõnel neist patsientidest esinesid krambihoogude riskifaktorid (nagu epilepsia anamneesis, intrakraniaalsed

kasvajad või samaaegne ravi ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad krambireaktsioonide ohtu). Krampide tekkest on teatatud ka patsientidel, kel sellised riskifaktorid puudusid.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, st on põhimõtteliselt „naatrumivaba“.

Meestel Triptoreliin, nagu ka teised GnRH analoogid, kutsuvad alguses esile mööduva seerumi testosterooni taseme tõusu ja võimaliku eesnäärmevähiga seotud sümptomite halvenemise ravi esimeste nädalate jooksul. Et esmast testosterooni taseme tõusu vähendada ja leevendada sümptomite halvenemist võib ravi alguses kaaluda antiandrogeeni kasutamist.

Vähesel arvul patsientidel võivad ajutiselt halveneda eesnäärme vähiga seotud sümptomid nagu kasvaja ägenemine ja vähiga seotud valu ajutine tugevnemine (metastaatiline valu), mida saab sümptomaatiliselt leevendada.

Nagu ka teiste GnRH agonistide puhul, on triptoreliini kasutamise puhul esinenud üksikuid seljaaju kompressiooni juhte või kuseteede obstruktsiooni. Seljaaju kompressiooni või neerukahjustuse tekkimisel, tuleb kasutada standardseid ravivõtteid ja äärmuslikel juhtudel kaaluda kohest orhidektoomiat (kirurgiline kastratsioon). Esimeste nädalate jooksul jälgida pidevalt lülisamba metastaasidega patsiente, kuna neil on suurenenud seljaaju kompressiooni risk.Kusetrakti obstruktsiooniga või selle riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Pärast kirurgilist kastratsiooni ei mõjuta triptoreliin edasist vere testosterooni taseme langust.

Pikaajaline androgeenide puudus bilateraalse orhidektoomia või GnRH analoogide manustamise tagajärjel seostub luutiheduse vähenemise riskiga. See võib viia osteoporoosi tekkeni ning suurneb luumurdude risk. Pikaajaline androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT intervalli. Enne ravi alustamist Diphereline 11,25 mg-ga, peaksid arstid kaaluma, kas ravi kasutegur kaalub üle võimalikke riske patsientide jaoks, kellel on pärilik pika QT sündroom (vt lõik 4.5) või keda ravitakse samaaegselt ravimitega, mis võivad pikendada QT intervalli, kaasaarvatud torsade de pointes´i võimendamine.

Lisaks on epidemioloogilisi andmeid, et androgeene pärssiva ravi jooksul võib patsientidel suureneda metaboolsete häirete (näiteks glükoositalumatus, rasvmaks) ja kardiovaskulaarsete haiguste risk. Andmed ei ole kinnitanud seost GnRH analoogidega ravi ja kardiovaskulaarsetesse haigustesse suremuse vahel. Metaboolsete häirete või kardiovaskulaarse riskiga patsientide puhul tuleb ravi alustamist GnRH analoogidega ettevaatlikult kaaluda ja neid patsiente ravi ajal pidevalt jälgida.

Triptoreliini manustamine raviannustes põhjustab gonadotropiini sekretsiooni pärssimist. Normaalne funktsioon taastub tavaliselt pärast ravi lõppu. Seetõttu on diagnostilised testid GnRH analoogide ravi ajal ja pärast ravi lõppu eksitavad. Triptoreliini kasutamisse eesnäärmevähi puhul patsientidel, kellel on sedastatud spinaalkompressioon või spinaalsed metastaasid tuleb suhtuda äärmise ettevaatikkusega.

Androgeenide puuduse tõttu võib ravi GnRH analoogidega suurendada aneemia riski. Seda riski tuleb ravi saavatel patsientidel hinnata ja asjakohaselt jälgida. Naistel Enne ravi alustamist triptoreliiniga peab olema kindel, et patsient ei ole rase.

GnRH agonistide kasutamine võib põhjustada luuhõrenemist keskmiselt 1% võrra kuus 6 kuud kestva ravi jooksul. Iga 10%-line luutiheduse langus on seotud kahe- kuni kolmekordse luumurdude riski tõusuga. Olemasolevate andmete põhjal võib väita, et enamikel naistel toimub luutiheduse taastumine pärast ravi lõppemist. Spetsiifilisi andmeid patsientide osteoporoosi või osteoporoosi riskifaktorite kohta pole (näiteks krooniline alkoholi tarvitamine, suitsetamine, pikaajaline ravi ainetega, mis soodustavad luuhõrenemist, nagu krambivastased ained või kortikoidid, osteoporoos perekonna anamneesis, alatoitumus, näiteks anorexia nervosa). Kuna on tõenäoline, et luuhõrenemine on neile patsientidele kahjulik, peab ravi triptoreliiniga määrama individuaalselt ja ravi alustama ainult siis, kui eeldatav kasu kaalub üle võimalikud riskid. Peab arvestama ka lisameetmetega, et võidelda luuhõrenemise vastu.

Endometrioos ja emaka müoomid GnRH agoniste ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel. Erilist tähelepanu tuleb pöörata noorukitele ja noortele naistele (eriti alla 16-aastastele), kellel ei ole maksimaalset luutihedust veel saavutatud. On täheldatud, et patsientidel, kes saavad GnRH analooge endometrioosi raviks, võib hormoonasendusravi (östrogeen ja progestageen) lisamine vähendada luu mineraalse tiheduse kaotust ja vasomotoorseid sümptomeid (vt lõik 4.2).

Soovitatud annuse kasutamisel kutsub triptoreliin esile pideva hüpogonadotroopse amenorröa. Kui verejooks emakast tekib pärast esimest ravikuud, tuleb kontrollida plasma östradioolide taset ja kui see on alla 50 pikogrammi/ml-s, tuleb otsida kaasnevaid orgaanilisi koldeid.

Pärast ravi lõpetamist taastub munasarjade funktsioon ja esimene menstruatsioon toimub keskmiselt 5 kuud pärast viimast süsti. Mittehormonaalne kontratseptsioon on vajalik kogu ravi jooksul ja vähemalt 3 kuud pärast viimast süsti.

Kuna menstruatsioon peab triptoreliinravi ajal lõppema, tuleb patsienti instrueerida, et menstruatsiooni jätkumise korral teavitaks ta sellest kohe oma arsti.

Lastel

Tsentraalne varane puberteet Progresseeruvate ajukasvajatega laste ravimisse tuleb suhtuda ettevaatlikult ja individuaalselt kaaluda kasu - riski vahekorda.

Tüdrukutel Enne ravi alustamist triptoreliiniga peab olema kindel, et patsient ei ole rase.

Algne munasarjade stimulatsioon ja järgnev ravist põhjustatud östrogeenide ärajätusündroom võib esimesel ravikuul põhjustada tüdrukutel vähest või mõõdukat veritsust tupest.

Pärast ravi lõpetamist areneb välja puberteet. Andmed tulevase viljakuse kohta on piiratud. Enamikul tüdrukutest algab regulaarne menstruatsioon keskmiselt aasta pärast ravi lõppu.

Tuleb välistada pseudo-varane puberteet (gonadaalne või neerupealise kasvaja või hüperplaasia) ja gonadotropiinsõltuv varane puberteet (testikulaarne toksikoos, pärilik Leydig´i raku hüperplaasia).

Tsentraalse varase puberteedi korral võib luutihedus ravi ajal GnRH analoogidega väheneda. Ravi lõpetamisel luumassi lisandumine jätkub ja luumassi lõplik kogus hilises puberteedis ei ole ravist mõjutatud. Pärast GnRH analoogidega ravi lõpetamist võib esineda reieluupea epifüüsi nihestust. Arvatakse, et östrogeeni madalad konstentratsioonid ravi ajal GnRH analoogidega nõrgestavad epifüüsiplaati.

Kasvukiiruse suurenemine pärast ravi lõpetamist vähendab epifüüsi nihestuse ulatust. Idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon Lastel, kes saavad ravi triptoreliiniga, on teatatud idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni (pseudotumor cerebri) tekkest. Patsiente tuleb hoiatada idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni nähtude ja sümptomite osas, milleks võivad olla tugev või korduv peavalu, nägemishäired ja tinnitus. Idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni ilmnemisel tuleb kaaluda triptoreliiniga ravi katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ei ole patsiendi erirühmadel läbi viidud.

Ettevaatlikkusega tuleb suhtuda triptoreliini manustamisse koos ravimitega, mis mõjutavad ajuripatsi gonadotropiinide sekretsiooni. Sel juhul soovitatakse patsiendi hormonaalset seisundit jälgida.

Kuna androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT intervalli, siis triptoreliini samaaegsesse kasutamisse koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli või ravimid, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes´i nagu IA klassi (nagu kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nagu amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) arütmiavastased ravimid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootilised ravimid jne, tuleb suhtuda ettevaatlikkusega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Triptoreliini ei tohi kasutada raseduse ajal, kuna GnRH agonistide kasutamine on teoreetiliselt seotud abordi riski või loote anomaaliatega. Kliinilised andmed triptoreliini ja looteanomaaliate või lootetoksilisuse seose kohta puuduvad. Mittehormonaalne kontratseptsioon on vajalik kogu ravi ajal kuni menstruatsiooni taastumiseni.

Imetamine Triptoreliini ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Triptoreliini kasutamisel viljatuse raviks puuduvad kliinilised tõendid, mis viitaksid, et ravi triptoreliiniga võib olla seotud munaraku arengu häiretega või muude häiretega rasedusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid väljaselgitamaks triptoreliini mõju autojuhtimisele või masinate käsitsemisele ei ole läbi viidud. Siiski võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud, kui patsiendil tekivad raviga seoses võimalikud kõrvaltoimed nagu pearinglus, unisus ja nägemishäired või kui need esinevad kaasuva haiguse tõttu.

4.8 Kõrvaltoimed

Üldine taluvus meestel:

Nagu ka ravi korral teiste GnRH analoogidega või pärast kirurgilist kastratsiooni, on kõige sagedasem kõrvaltoime seotud triptoreliini farmakoloogiliste omadustega nagu esialgne testosterooni taseme tõus, millele järgneb peaaegu täielik testosterooni sekretsiooni pärssimine. Need kõrvaltoimed on kuumahood ja libiido langus.

Välja arvatud immunoallergilised (harva) ja süstekoha (< 5%) reaktsioonid, on kõik kõrvaltoimed seotud testosterooni taseme muutustega.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millel on arvatav seos triptoreliiniga. Enamik neist on teada kui biokeemilise või kirurgilise kastratsiooni järgsed kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete klassifikatsioon esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) (Tabel 1).

Tabel 1 Kõrvaltoimed meestel Organsüsteem Vere ja Trombotsütoos Aneemia lümfisüsteemi häired Südame häired Südamepekslemine QT intervalli Kõrva ja labürindi Tinnitus kahjustused Tasakaaluhäired Endokriinsüsteemi Hüpofüüsi häired apopleksia** Silmade Nägemispuudulikkus Ebanormaalne kahjustused nägemine Seedetrakti häired Suukuivus Kõhuvalu Pingetunne kõhus Üldised häired ja Asteenia Süstekoha Letargia Rinnavalu Haiglane enesetunne manustamiskoha reaktsioonid Perifeerne turse Seismisraskus reaktsioonid (sh punetus, Valu Gripi-laadsed Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline Anafülaktiline šokk häired reaktsioon Infektsioonid ja Nasofarüngiit infestatsioonid Uuringud Kehakaalu Suurenenud alaniini Suurenenud vere

Organsüsteem Ainevahetus- ja Isutus toitumishäired Suhkurtõbi Lihaste, luustiku Seljavalu Lihas-skeleti Artralgia Liigeste jäikus ja sidekoe valu Luuvalu Liigeste turse kahjustused Valu Lihaskramp Lihas-skeleti jäikus Närvisüsteemi Alajäsemete Peapööritus Paresteesia Mälu häired häired paraesteesia Peavalu Psühhiaatrilised Libiido Libiido kadu Unetus Segadus Ärevus häired vähenemine Depressioon* Ärrituvus Langenud aktiivsus Neerude ja Noktuuria Inkontinents kuseteede häired Uriinipeetus Reproduktiivse Erektsiooni Vaagnavalu Günekomastia süsteemi ja häired Rindade valulikkus rinnanäärme (kaasaarvatud Testikulaarne häired ejakulatsiooni atroofia häire) Testikulaarne valu Respiratoorsed, Düspnoe Ortopnoe rindkere ja Ninaverejooks mediastiinumi häired Naha ja Liighigistamine Akne Villid Angioneurootiline nahaaluskoe Alopeetsia Purpur turse kahjustused Erüteem Vaskulaarsed Kuumahood Hüpertensioon Hüpotensioon häired * Põhineb sagedusel, mis on ühine kõigile GnRH analoogidele kui terapeutilisele klassile. ** Teatatud pärast esmakordset manustamist hüpofüüsi adenoomiga patsientidele Ravi esimese nädala jooksul pärast esimest süsti põhjustab triptoreliin mööduvat plasma testosterooni taseme tõusu. Esialgsest testosterooni taseme tõusust tingituna võib väikesel hulgal patsientidel (≤ 5%) esineda ajutist eesnäärme vähiga seotud sümptomite halvenemist nagu kuseteede sümptomite ägenemine (2%) ja metastaatilist valu (5%), mida saab ravida sümptomaatiliselt. Need sümptomid on mööduvad ja kaovad tavaliselt 1 kuni 2 nädala jooksul. Üksikutel juhtudel on esinenud metastaasidest tingitud kusejuha obstruktsiooni või seljaaju kompressiooni sümptomeid. Seetõttu tuleb lülisamba metastaasidega ja/või kusetrakti obstruktsiooniga patsiente esimeste ravinädalate jooksul tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4). GnRH agonistide kasutamine eesnäärmevähi ravis võib põhjustada luuhõrenemist ning viia osteoporoosi tekkimiseni ja luumurdude riski suurenemiseni. Aeg-ajalt on süstekohal esinenud survetundlikke infiltratsioone pärast nahaalust manustamist teiste triptoreliini-ravimitega. Patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi GnRH-analoogiga kombinatsioonis radioteraapiaga, võib esineda rohkem radioteraapiaga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid.

Üldine taluvus naistel: Östrogeenide taseme languse tulemusel on väga sageli esinenud kõrvaltoimeid (esinevad 10% või rohkematel naistel) nagu peavalu, libiido langus, unehäired, meeleolu muutus, düspareuunia, düsmenorröa, genitaalne verejooks, munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom, munasarjade hüpertroofia, valu alakõhus, kõhuvalu, tupe kuivus, liighigistamine, kuumahood ja asteenia.

Alljärgnevad kõrvaltoimed on arvatavalt seotud triptoreliini kasutamisega. Enamik neist on teada kui biokeemilise või kirurgilise kastratsiooni järgsed kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete klassifikatsioon esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) (Tabel 2).

Tabel 2 Kõrvaltoimed naistel

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Südame häired Südamepekslemine Kõrva ja labürindi Tasakaaluhäired kahjustused Endokriinsüsteemi Hüpofüüsi häired apopleksia*** Silmade Kuiv silm Nägemishäired kahjustused Nägemiskahjustus Seedetrakti häired Kõhuvalu Pingetunne kõhus Kõhulahtisus Üldised häired ja Asteenia Süstekoha Haiglane enesetunne manustamiskoha reaktsioon (sh valu, Palavik reaktsioonid turse, punetus ja Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline šokk häired Uuringud Kehakaalu langus Alkaalse fosfataasi tõus Ainevahetus- ja Söögiisu kaotus toitumishäired Vedelikupeetus Lihaste, luustiku ja Artralgia Seljavalu Lihasnõrkus sidekoe Lihaskrambid Müalgia kahjustused Valu jäsemetes Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus Maitsetundlikkuse Krambid**** häired muutused Psühhiaatrilised Libiido langus Depressioon* Emotsionaalne labiilsus Segasusseisund häired Tujumuutused Närvilisus Ärevus Unehäired Depressioon** (sealhulgas Suunataju kadu unetus)

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Reproduktiivse Rindade häired Rindade valulikkus Suguühte ajal tekkiv Amenorröa süsteemi ja Düspareuunia verejooks rinnanäärme häired Genitaalne Menstuaalne verejooks verejooks (kaasaarvatud (kaasaarvatud düsmenorröa, vaginaalne menorraagia, veritsus) metrorraagia) Munasarjade Munasarja tsüst hüperstimulatsioon Vaginaalne veritsus Munasarjade hüpertroofia Valu alakõhus Tupe kuivus Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja Ninaverejooks mediastiinumi häired Naha ja Akne Alopeetsia Angioneurootiline turse nahaaluskoe Liighigistamine Kuiv nahk Nõgestõbi kahjustused Seborröa Hirsutism Vaskulaarsed Kuumahood Hüpertensioon häired * Pikaajalisel kasutamisel: põhineb sagedusel, mis on ühine kõigile GnRH analoogidele kui terapeutilisele klassile. ** Pikaajalisel kasutamisel: põhineb sagedusel, mis on ühine kõigile GnRH analoogidele kui terapeutilisele klassile. *** Teatatud pärast esmakordset manustamist hüpofüüsi adenoomiga patsientidele **** Turuletulekujärgselt on GnRH analooge, sealhulgas triptoreliini, saavatel patsientidel teatatud krampide tekkest. Väga sageli (10%) esineb ravi algul endometrioosi sümptomite, kaasaarvatud kõhuvalu ja düsmenorröa ägenemist, mis on tingitud esmasest pöörduvast plasma östradioolide taseme tõusust. Need sümptomid on pöörduvad ja tavaliselt kaovad 1 kuni 2 nädala jooksul. Esimesel kuul pärast esimest süsti võib tekkida genitaalverejooks, kaasaarvatud menorraagia ja metrorraagia. Üldine taluvus lastel Nagu ka ravi korral teiste GnRH analoogidega, on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes seotud triptoreliini farmakoloogiliste omadustega. Need toimed hõlmavad tupeverejooksu, kaasaarvatud tupeveritsused. Esimesel kuul pärast esimest süstet võib esineda tupeverejooksu. Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millel on arvatav seos triptoreliin-raviga ja millest teatati uuringute käigus. Kõrvaltoimete klassifikatsioon esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 3 Kõrvaltoimed lastel Organsüsteemi klass Silmade Nägemiskahjustused Nägemishäired kahjustused

Organsüsteemi klass Seedetrakti häired Kõhuvalu Oksendamine Üldised häired ja Valu Haiglane enesetunne manustamiskoha Punetus reaktsioonid Süstekoha punetus Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline šokk häired Uuringud Kehakaalu tõus Vererõhu tõus Ainevahetus- ja Ülekaalulisus toitumishäired Lihaste, luustiku ja Kaelavalu Müalgia sidekoe kahjustused Närvisüsteemi Peavalu Idiopaatiline häired intrakraniaalne Psühhiaatrilised Meeleolu kõikumised Emotsionaalne häired labiilsus Reproduktiivse Tupeverejooks Rinnavalu süsteemi ja (kaasaarvatud rinnanäärme häired tupeveritsused, määrimine, tupevoolus, emaka veritsused) Respiratoorsed, Ninaverejooks rindkere ja mediastiinumi häired Naha ja Akne Sügelus Angioneurootiline nahaaluskoe Lööve turse kahjustused Nõgestõbi Vaskulaarsed Kuumahood Hüpertensioon häired * Turuletulekujärgselt on GnRH analooge, sealhulgas triptoreliini, saavatel patsientidel teatatud krampide tekkest Pikaajaline taluvus laste populatsioonis:

• Pikaajalisse kliinilisse uuringusse 2-54-52014-159 (NCT00909844) oli kaasatud 35 patsienti,

vanusevahemikus 4 kuni 10,4 aastat, kes olid saanud ravi (kuni 4 aastat) 11,25 mg triptoreliiniga. Rohkem kui pooltel patsientidel (20 patsienti: 57,1%) teatati vähemalt ühest kõrvaltoimest uuringu ajal, millest kõige sagedam oli kõhuvalu (17,1%), süstekohavalu (11,4%), peavalu ja kuumahood (mõlemad 8,6%). Üldiselt oli ohutusprofiil sarnane teiste varase puberteedi uuringute tulemustega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise ilmnemisel tuleb rakendada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gonadotropiini vabastava hormooni analoogid ATC-kood: L02AE04

Triptoreliin on sünteetiline dekapeptiid, loodusliku GnRH (gonadotropiini vabastajahormoon) analoog.

Toimemehhanism Kliinilised uuringud ja loomkatsed näitavad, et korduva manustamise tulemusena takistab triptoreliin pärast lühiajalist stimulatsiooni hüpofüüsi LH (luteiniseeriv hormoon) sekretsiooni, mis põhjustab meestel seerumi testosterooni ja naistel östradiooli sisalduse vähenemise.

Loomkatsed viitavad ka teisele toimemehhanismile: otsene toime gonaadidele, vähendades perifeersete GnRH retseptorite tundlikkust.

Farmakodünaamilised toimed

Eesnäärmevähk Triptoreliini manustamine võib algselt põhjustada vereseerumis LH ja FSH (folliikulit stimuleeriv hormoon) taseme tõusu, millega kaasneb algse testosterooni taseme tõus. Kestval manustamisel langebLH ja FSH produktsioon ning testosterooni sisaldus väheneb kastreeritu tasemele 2…3 nädala jooksul, püsides sellel tasemel kogu triptoreliini kasutamise vältel. Ravi võib parandada funktsionaalseid ja objektiivseid sümptomeid.

Lokaalselt levinud eesnäärmevähiga patsientidel on tehtud mitmeid randomiseeritud pikaajalisi kliinilisi uuringuid, mis tõestavad androgeene pärssiva ravi kasulikkust kombinatsioonis radioteraapiaga võrreldes ainult radioteraapia kasutamisega (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). Lokaalselt levinud eesnäärmevähiga 970 patsiendil (peamiselt T2c-T4 patsiendil koos mõne T1C kuni T2B regionaalsete lümfisõlmede patoloogiaga patsiendil) uuriti III faasi randomiseeritud uuringus (EORTC 22961), kas radioteraapia koos lühiajalise androgeeni deprivatsiooni teraapiaga (6 kuud, n =

483) on samaväärne radioteraapiaga, mis kaasnes pikaajalise androgeeni deprivatsioonraviga (3 aastat,

n = 487). Triptoreliini manustati 62,2% ja teisi GnRH agoniste 37,8%. Uuringut ei eristatud agonisti järgi. Üldse oli kogu suremus 5 aasta pärast "lühiajalise hormoonravi" ja "pikaajalise hormoonravi" gruppides vastavalt 19,0% ja 15,2%, riski suhe 1,42 (CI: 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 samaväärsuse seisukohalt ja p = 0,0082 uuringujärgsete testide põhjal erinevate ravirühmade vahel). 5-aastane suremus, mis oli spetsiifiliselt seotud eesnäärmevähiga " lühiajalise" ja "pikaajalise hormoonravi" rühmades oli vastavalt 4,78% ja 3,2%, riski suhe 1,71 (95% [1,14 kuni 2,57], p = 0,002). Kasutades QLQ-C30, ei erinenud kahe rühma üldine elukvaliteet märkimisväärselt (P= 0,37).Uuringujärgse analüüsi tulemused triptoreliini alarühmas on samad, mis teistes uuringu alarühmades, kus üldine suremus vähenes: riski suhe 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84]. Uuringujärgsete testide tulemused vastavalt p = 0,38 ja ravirühmade vaheline erinevus p = 0,08.

Tõendid kõrge riskiga eesnäärmevähi näidustuseks põhinevad avaldatud uuringutulemustel, kus GnRH analoogidega kombineeriti radioteraapiat. Analüüsiti viie avaldatud kliinilise uuringu tulemusi (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, ja D’Amico et al., JAMA, 2008), mis kõik näitavad GnRH analoogide ja kiiritusravi kombineerimise kasulikkust. Selget patsientide populatsiooni eristamist nimetatud avaldatud uuringute põhjal lokaalselt levinud või kõrge riskiga lokaalse eesnäärmevähi kohta ei olnud võimalik teha.

Metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel on kliinilised uuringud

näidanud androgeeni biosünteesi inhiibitorite (nagu abirateroonatsetaat) ravile GnRH analoogide (nagu triptoreliin) lisamise kasulikkust.

Endometrioos Triptoreliini kestev manustamine pärsib östrogeeni sekretsiooni ja võimaldab selliselt ektoopilise endometrioosi koe puhkeoleku. Lapsed - varane puberteet Hüpofüsaarse gonadotroopse hüperaktiivsuse pidurdamine vähendab LH sisaldust, mis tingib

östradiooli või testosterooni (olenevalt soost) sekretsiooni pärssimise ja parandab kasvu/luulise vanuse suhet ja lõplikku kasvu.

Esialgne sugunäärmete stimuleerimine võib põhjustada kerget genitaalverejooksu, mis vajab medroksüprogesterooni või tsüproteroonatsetaadi ravi.

Pikaajalises kliinilises uuringus 2-54-52014-159 (NCT00909844) raviti 34 tsentraalse varase puberteediga tüdrukut ja 1 poissi 11,25 mg triptoreliinpamoaadiga iga 3 kuu järel 4-aastase perioodi jooksul. Ravi lõpetati, kui uurija otsustas, et patsiendi ravi on lõpule jõudnud ning see toimus tüdrukutel valdavalt 11-aastaselt ja poistel 13-aastaselt. Sellel ajahetkel oli 31/34 tüdrukul (91%) saavutatud stabiliseerumine või regressioon vastavalt Tanneri rindade arengu skaalale.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Meestel: Pärast prolongeeritud toimega lihasesisest süstet toimub esialgne toimeaine aktiivne vabanemine, millele järgneb edasine toimeaine korrapärane vabanemine (C = 0,32 ± 0,12 nanogrammi/ml), kindlustades ühtlase, stabiilse triptoreliini vabanemise keskmiselt 46,6 ± 7,1 mikrogrammi/päevas. Mikrokapslite biosaadavus on ühe kuu jooksul ligikaudu 53%. Naistel: Pärast lihasesisest süstet saavutatakse triptoreliini maksimaalne kontsentratsioon veres 2 kuni 6 tundi pärast süstet, toime maksimum on 11 nanogrammi/ml. Ei ole andmeid toimeaine kumuleerumise kohta pärast 6 kuud kestnud kasutamist. Minimaalne tase veres langeb 0,1 ja 0,2 nanogrammi/ml. Prolongeeritud toimega preparaadi biosaadavus on ligikaudu 50%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised ohutusandmed, mis baseeruvad traditsioonilistel korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse, potentsiaalse kartsinogeense toime ja lootetoksilisuse farmakoloogilistel ohutusuuringutel, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimestele. Ravimi resorptsioon on lõppenud 120 päeva pärast.

Triptoreliin ei ole in vitro ja in vivo mutageenne. Hiirtel ei ole pärast triptoreliini manustamist annuses 6000 mikrogrammi/kg kohta 18 kuu jooksul täheldatud onkogeenset toimet. Rottidega läbi viidud 23- kuuline kartsinogeensusuuring näitas healoomulise ajuripatsi kasvaja esinemist peaaegu 100%-l juhtudest kõikide annuste juures, mis viis enneaegse surmani. Ajuripatsi kasvaja esinemissageduse suurenemine rottidel on sage GnRH agonistide raviga seotud kõrvaltoime. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

D,L – laktiid-koglükoliidpolümeer Mannitool Naatriumkarmelloos Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C. Pärast lahustamist süstida viivitamatult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

11.25 mg süstesuspensiooni pulber viaalis + 2 ml ampull lahustiga + süstal + 2 nõela karbis. Süstenõel on varustatud kaitsega. Süstesuspensiooni pulber on 4 ml klaasviaalis (tüüp I), mis on varustatud kummikorgiga (elastomeer) ja alumiiniumist kaanega. Lahusti on 2 ml klaasampullis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Süstesuspensioon tuleb valmistada aseptiliselt, kasutada lahustamiseks ainult kaasasolevat lahustit. Järgnevaid ja patsiendi infolehes kirjeldatud lahustamise juhiseid tuleb täpselt järgida. Lahusti tuleb tõmmata süstlasse kaasasoleva lahustamiseks mõeldud nõelaga (20G, ohutuskatteta) ja kanda pulbrit sisaldavasse viaali. Pulber lahustada õrnalt loksutades ja viaali keerates niikaua, kuni on tekkinud homogeenne, piimjas suspensioon. Viaali mitte ümber pöörata. On tähtis kontrollida mittelahustunud osakeste puudumist viaalis. Kui suspensioon on homogeenne, tõmmata viaali pööramata kogu suspensioon süstlasse tagasi. Lahustamiseks kasutatud nõel vahetada ja kasutada süstimiseks kasutada teist, ohutuskattega nõela. Kuna tegemist on suspensiooniga, tuleb sadestumise vältimiseks süstida viivitamatult pärast lahustamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutatud nõelad, kasutamata suspensioon või muud järelejäänud materjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

698410

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.08.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025