Donepezil orion - õhukese polümeerikattega tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Donepezil Orion, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg donepesiilvesinikkloriidi, mis vastab 9,12 mg donepesiilile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 150,71 mg laktoosmonohüdraati ühes õhukese polümeerikattega tabletis.

INN. Donepezilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge, ümmargune tablett, mille diameeter on ligikaudu 9,3 mm ja mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud/eakad

Ravi alustatakse 5 mg ööpäevas (ühekordse annusena). Annuse 5 mg ööpäevas manustamist tuleb jätkata vähemalt ühe kuu jooksul, et oleks võimalik hinnata esmast kliinilist vastust ning määrata seisundi tasakaalustamiseks sobivaim donepesiilvesinikkloriidi annus. Pärast ravitulemuse hindamist ühe kuu möödumisel ravimi kasutamise algusest annusega 5 mg ööpäevas, võib Donepezil Orion’i annust suurendada 10 mg-ni ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Suuremaid annuseid kui 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Ravi peab määrama ja jälgima arst, kellel on kogemus Alzheimeri tõve diagnoosimise ja ravi suhtes. Diagnoos tuleb panna vastavalt üldtunnustatud juhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi donepesiiliga võib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes jälgib regulaarselt ravimi manustamist patsiendile. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni terapeutiline toime patsiendi jaoks on olemas. Donepesiilist saadavat kliinilist kasu tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Ravi lõpetamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam märgata ei ole. Individuaalset reaktsiooni donepesiilile ei saa prognoosida.

Peale ravi lõpetamist toimub järk-järguline Donepezil Orion’i toime vähenemine.

Neeru- ja maksakahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on annustamine sama, kuna see seisund ei mõjuta donepesiilvesinkkloriidi kliirensit.

Võimaliku suurenenud toime tõttu kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustuse korral (vt lõik 5.2) tuleb sobiv annus määrata vastavalt individuaalsele taluvusele. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Lapsed

Puudub Donepezil Orion’i asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Donepezil Orion’i manustatakse suu kaudu, õhtul, enne magama minekut.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Donepesiili kasutamist raske Alzheimeri tõve, muud tüüpi dementsuse või teiste mäluhäiretega (nt. vanusest tingitud kognitiivsete võimete langus) patsientidel ei ole uuritud.

Anesteesia

Donepesiilvesinikkloriid võib koliinesteraasi inhibiitorina süvendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaste lõõgastumist anesteesia ajal.

Kardiovaskulaarsed seisundid

Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid omada südame löögisagedusele vagotoonilist toimet (nt bradükardia). Sellise toime võimalus võib olla eriti oluline patsientide korral, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed südame erutusjuhtehäired, nagu sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.

Olemas on andmeid sünkoobi ja krampide esinemisest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvesse võtta südameblokaadi või pikki siinuspause.

Gastrointestinaalsed seisundid

Suurenenud haavandiriskiga patsiente, nt varem haavandit põdenud patsiente või samaaegselt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) tarvitavaid patsiente tuleb jälgida haavandtõve sümptomite suhtes. Kliinilised uuringud donepesiiliga ei näidanud siiski seedetraktihaavandite või gastrointestinaalse veritsuse sagenemist võrreldes platseeboga.

Suguelundid ja kuseteed

Kuigi seda ei vaadeldud donepesiiliga tehtud kliinilistes uuringutes, võivad kolinomimeetikumid põhjustada uriini äravoolutakistust kusepõiest.

Neuroloogilised seisundid

Krambid: arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada üldisi krampe. Samas võib krambihooge põhjustada ka Alzheimeri tõbi.

Kolinomimeetikumid võivad soodustada või põhjustada ektrapüramidaalseid sümptomeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik seisund ning seda iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, muutunud teadvusseisund ning plasma kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus; veel võivad esineda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. MNS-ist on teatatud väga harva seoses donepesiili kasutamisega, eriti patsientidel, kes said kaasuvalt antipsühhootikume. Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud või sümptomid või kui tal esineb seletamatu põhjusega kõrge palavik ilma MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb ravi katkestada.

Pulmonaalsed seisundid

Kolinomimeetilise toime tõttu tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega isikutele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Donepezil Orion’i määramist samaaegselt teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite ja kolinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega tuleb vältida.

Raske maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes

Viidi läbi kolm 6-kuud kestnud kliinilist uuringut isikute uurimiseks, kes vastasid NINDS-AIREN kriteeriumidele tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse suhtes (VaD). NINDS-AIREN kriteerium on loodud patsientide kindlaks määramiseks, kellel dementsus tundub ilmnevat ainult vaskulaarsetel põhjustel ning Alzheimeri tõvega patsientide välistamiseks. Esimeses uuringus oli suremuse näitaja 2/198 (1,0%) donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse juures, 5/206 (2,4%) donepesiilvesinikkloriidi 10 mg annuse juures ja 7/199 (3,5%) platseebo puhul. Teises uuringus oli suremus 4/208 (1,9%) donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse juures, 3/215 (1,4%) donepesiilvesinikkloriidi 10 mg ja 1/193 (0,5%) platseebo puhul. Kolmandas uuringus olid suremuse näitajad 11/648 (1,7%) donepesiilvesinikkloriidi 5 mg juures ja 0/326 (0%) platseebo puhul. Suremuse näitaja kolme VaD uuringu puhul kombineerituna donepesiilvesinikkloriidi rühmaga (1,7%) oli matemaatiliselt kõrgem kui platseebo rühmas (1,1%), kuid see erinevus oli statistiliselt ebaoluline. Enamik patsientide surmadest nii donepesiilvesinikkloriidi kui ka platseebot võtvas rühmas olid erinevate veresoonkonna haiguste tagajärg, mis oli ootuspärane veresoonkonna haigusi põdevate eakate rühma juures. Kõigi tõsiste surmaga mittelõppenud ja surmaga lõppenud veresoonkonna seisundite analüüs ei näidanud erinevust esinemissageduse osas donepesiilvesinikkloriidi või platseebot võtvate rühmade vahel.

Alzheimeri tõve ühendatud uuringutes (n=4146) ning siis, kui Alzheimeri tõve uuringud ühendati muude dementsuse uuringutega, kaasa arvatud vaskulaarse dementsuse uuringud (kokku n=6888), oli suremuse näitaja platseebo rühmas kõrgem kui donepesiilvesinikkloriidi rühmas.

Abiained

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid ei takista teofülliini, varfariini, tsimetidiini ega digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini samaaegne manustamine ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi metabolismi. In vitro uuringud on näidanud, et donepesiili metabolismis osalevad tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja vähemas ulatuses 2D6. Ravimite koosmõju uuringud in vitro näitasid, et ketokonasool ja kinidiin, vastavalt CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, takistavad donepesiili metabolismi. Seetõttu võivad need ja teised CYP3A4 inhibiitorid, nagu itrakonasool ja erütromütsiin ning CYP2D6 inhibiitorid, nagu fluoksetiin takistada donepesiili metabolismi. Uuringus tervete vabatahtlikega suurendas ketokonasool donepesiili kontsentratsiooni ligikaudu 30%. Ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol võivad vähendada donepesiili kontsentratsiooni. Kuna takistava või soodustava mõju ulatus ei ole teada, tuleb selliseid ravimikombinatsioone kasutada ettevaatlikult. Donepesiilvesinikkloriidil on potentsiaal koostoime tekkimiseks antikolinergilise toimega ravimitega. Olemas on ka potentsiaal sünergiliseks toimeks

kaasneva raviga, mis hõlmab selliseid ravimeid nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarsed blokaatorid, kolinergilised agonistid või beetablokaatorid, mis toimivad südame erutusjuhtesse.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Donepesiili kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavaid andmeid.

Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenset toimet, kuid on näidanud peri- ja postnataalset toksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Donepezil Orion’i ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Donepesiil eritub rottide piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima ja imetavate naistega ei ole tehtud uuringuid. Seetõttu ei tohi donepesiili kasutavad naised imetada.

Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Dementsus võib põhjustada autojuhtimise halvenemist või ohustada masinatega töötamise võimet. Lisaks võib donepesiil põhjustada väsimust, pearinglust ja lihaskrampe, eriti ravi algul või annuse suurendamise ajal. Raviarst peab alati hindama donepesiili kasutava patsiendi võimet autojuhtimise või keeruliste masinatega töötamise jätkamiseks.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja unetus.

Allpool on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni < 1/100), harv (>1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

*Uurides patsiente sünkoobi või krampide suhtes tuleb võtta arvesse ka südameblokaadi või pikkade siinuspauside võimalust (vt lõik 4.4)

**Hallutsinatsioonid, ebatavalised unenäod, hirmu-unenäod, agiteeritus ja agressiivne käitumine on lahenenud annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel.

***Määratlemata maksafunktsiooni häire puhul tuleb kaaluda Donepezil Orion’i kasutamisest loobumist.

****Teadete kohaselt esineb rabdomüolüüsi maliigsest neuroleptilisest sündroomist eraldi ja see on ajaliselt tihedalt seotud donepesiili ravi alustamise või annuse suurendamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Hinnanguline letaalne donepesiilvesinikkloriidi annus suukaudsel manustamisel hiirtel ja rottidel on vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg, ehk ligikaudu 225 ja 160 korda suurem kui inimesel kasutatav

maksimaalne annus 10 mg ööpäevas. Annusega seotud kolinergilise stimulatsiooni tunnuseid jälgiti loomadel ning täheldati vähenenud spontaanseid liigutusi, lamavat asendit, tuigerdavat kõnnakut, pisaravoolu, kloonilisi konvulsioone, hingamishäireid, süljevoolu, mioosi, fastsikulatsiooni ja madalamaid temperatuure keha pinnal.

Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib põhjustada kolinergilist kriisi, mida iseloomustab tugev iiveldus, oksendamine, liigne süljevoolus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamisdepressioon, kollaps ja konvulsioonid. Kasvav lihaste nõrkus on samuti võimalik ja võib lõppeda surmaga, kui see haarab hingamislihaseid.

Üleannustamise korral tuleb kasutada üldisi toetavaid meetmeid. Tertsiaarseid antikolinergikume, nagu atropiin, võib kasutada Donepezil Orion’i üleannustamisel antidoodina. Soovitatakse intravenoosset atropiinsulfaati toimivas annuses: algne annus 1,0...2,0 mg IV koos järgnevate annustega vastavalt kliinilisele reaktsioonile. Ebatüüpilisi reaktsioone vererõhu ja pulsisageduse osas on esinenud teiste kolinomimeetikumide samaaegsel kasutamisel kvaternaarsete antikolinergikumidega, näiteks glükopürrolaat. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriidi ja/või selle metaboliite saab organismist eemaldada dialüüsi teel (hemodialüüs, peritoneaaldialüüs või hemofiltratsioon).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid; antikoliinesteraasid, ATC kood: N06DA02

Donepesiilvesinikkloriid on spetsiifiline ja pöörduv ajus leiduva predominantse koliinesteraasi, atsetüülkoliinesteraasi, inhibiitor. Donepesiilvesinikkloriid on in vitro üle 1000 korra tugevama toimega inhibiitor, kui butürüülkoliinesteraas - ensüüm, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.

Alzheimeri dementsus

Kliinilistes uuringutes osalenud Alzheimeri dementsusega patsientidel tekitas donepesiilvesinikkloriidi ühekordsete ööpäevaste 5 mg või 10 mg annuste manustamine atsetüülkoliinesteraasi aktiivsuse tasakaalus hoidmise (mõõdeti erütrotsüütide membraanides) vastavalt 63,6% ja 77,3%, mõõdetuna pärast annuse manustamist. Atsetüülkoliinesteraasi (AChE) inhibitsioon vere punalibledes donepesiilvesinikkloriidi toimel on näidatud seostatuna ADAS-Cog-is, mis on tundlik skaala tunnetuse valitud aspektide mõõtmiseks. Donepesiilvesinikkloriidi potentsiaali haiguse aluseks oleva neuropatoloogia muutmiseks ei ole mõõdetud. Seetõttu ei ole võimalik vaadelda donepesiilvesinikkloriidi toimet haiguse progresseerumisele.

Donepesiilvesinikkloriidi ravitoimet on uuritud neljas platseebo abil kontrollitud uuringus, 2 kestsid 6 kuud ja 2 ühe aasta.

Kuuekuulises kliinilises uuringus teostati donepesiiliravi analüüs kolme efektiivsuskriteeriumi kombinatsioonina: ADAS-Cog (kognitiivse toimimise mõõtmine), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - CIBIC+ (globaalne mõõtmisviis) ja Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (võimete mõõtmine asjaajamisel, kodutoimetustes, vaba aja tegevustes ja enese eest hoolitsemisel).

Patsiendid, kes vastasid allpool loetletud kriteeriumidele, loeti ravist abi saanuteks.

Vastanud = ADAS-Cog hindamiskriteeriumi paranemine vähemalt 4 punkti võrra

CIBIC + halvenemist ei esinenud.

Dementia Rating Scale alamskaalas halvenemise puudumine igapäevaelu tegevuste skaalal

* p<0,05 ** p<0,01

Donepesiilvesinikkloriid tekitas annusest sõltuva statistiliselt olulise patsientide osakaalu suurenemise, kes said ravist kasu.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutati ligikaudu 3...4 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja kontsentratsioonikõvera- alune piirkond tõusevad proportsionaalselt annuse suhtes. Lõplik dispositsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, niisiis on korduvate ööpäevaste üksikannuste manustamise tulemuseks järk-järguline lähenemine tasakaaluseisundile. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3 nädala jooksul ravi alustamisest. Juba tasakaalustatuna võivad plasma donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioonid ja sellega seonduv farmakokineetiline tegevus päeva jooksul veidi varieeruda.

Toit ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi imendumist.

Jaotumine

Donepesiilvesinikkloriid seotakse ligikaudu 95 % inimese plasmaproteiinidega. Plasmaproteiin, mis seob aktiivset metaboliiti 6-O-desmetüüldonepetsiili, ei ole tuntud. Donepesiilvesinikkloriidi levikut erinevates organismi kudedes ei ole lõpuni uuritud. Massitasakaalu uuringus tervetel meessoost vabatahtlikel oli 240 tundi pärast ühekordse 5 mg C märgisega donepesiilvesinikkloriidi manustamist ligikaudu 28 % märgisest taastumata. Võib oletada, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida inimese organismis enam kui 10 päeva.

Biotransformatsioon/eritumine

Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi kaudu paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole tuntud. Ühekordse 5 mg C märgisega donepesiilvesinikkloriidi annuse manustamise järgselt oli plasma radioaktiivsus, väljendatuna protsentides manustatud annusest, algselt terviklik donepesiilvesinikkloriid (30%), 6-O- desmetüüldonepesiil (11% - ainus metaboliit, mille toime on samasugune nagu donepesiilvesinikkloriidil), donepesiil-cis-N-oksiid (9%), 5-O-desmetüüldonepesiil (7%) ja glükuroniid, mis seondub 5-O-desmetüül donepesiiliga (3%). Ligikaudu 57% kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutumatu donepesiilina) ja 14,5% avastati roojast, mis lubab oletada biotransformatsiooni ja uriiniga eritumist kui peamisi elimineerimisviise. Ei ole tõendeid, mis lubaks oletada donepesiilvesinikkloriidi ja/või selle metaboliitide enterohepaatilist retsirkulatsiooni.

Donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioon plasmas langeb ligikaudu 70-tunnise pooldumisajaga.

Sugu, rass ja suitsetamine ei avalda kliiniliselt olulist mõju donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioonile plasmas. Donepesiili farmakokineetikat ei ole formaalset uuritud tervetel eakatel

ega Alzheimeri tõbe või vaskulaarset dementsust põdevatel patsientidel. Keskmised plasmakontsentratsioonid patsientidel olid peaaegu samad nagu tervetel noortel vabatahtlikel.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid suurenenud donepesiili kontsentratsioonid tasakaalustatud seisundis; keskmine AUC oli 48% ja keskmine CMAX oli 39% (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Ulatuslik testimine katseloomadel on näidanud, et see aine põhjustab vähe mõjusid lisaks soovitud farmakoloogilistele toimetele kolinergilise stimulaatorina (vt lõik 4.9).

Donepesiil ei ole mutageenne bakterite ja imetajate rakumutatsiooniproovide põhjal. In vitro täheldati mõningaid klastogeenseid toimeid rakkudele ilmselt toksilistes kontsentratsioonides ning kontsentratsioonides, mis ületasid rohkem kui 3000 korda plasmakontsentratsiooni tasakaaluseisundi. Hiire mikronukleaarsel mudelil in vivo ei avastatud klastogeenset ega muud genotoksilist toimet. Tõendeid onkogeense potentsiaali kohta pikaajalise kantserogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel ei esinenud.

Donepesiilvesinikkloriid ei mõjutanud rottide viljakust ega olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid avaldas vähest mõju surnult sündidele ja vastsündinute elulemusele tiinete rottide katses 50 korda suuremate annustega kui kasutatakse inimestel (vt lõik 4.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Opadry White:

Hüpromelloos 2910 (E464),

Titaandioksiid (E171),

Propüleenglükool,

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30˚C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC-PE-PVDC/alumiiniumblister)

Pakendis 14, 28, 56, 84, 98 ja 112 õhukese polümeerikattega tabletti (blistris 14 tabletti)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.12.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2016