Deferasirox teva - dispergeeruv tablett (250mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Teva, 250 mg dispergeeruvad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 250 mg deferasiroksi.

INN. Deferasiroxum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 171 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett

Valged kuni valkjad ümmargused lamedad kaldservaga tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „77“ ja teisel küljel „439“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 15 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Deferasiroks on näidustatud sagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass ≥ 7 ml/kg kuus) tingitud raua kroonilise ülekoormuse raviks raske beetatalasseemiaga patsientidel alates 6 aasta vanusest.

Deferasiroks on näidustatud ka sagedastest vereülekannetest tingitud raua kroonilise ülekoormuse raviks, kui ravi deferoksamiiniga on vastunäidustatud või ebapiisav järgmistel patsiendirühmadel:

• sagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass ≥ 7 ml/kg kuus) tingitud raua ülekoormuse raviks 2...5aastastel raske beetatalasseemiaga lastel;
• mittesagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass < 7 ml/kg kuus) tingitud raua ülekoormuse raviks raske beetatalasseemiaga täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest;
• teiste aneemiatega täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest.

Deferasiroks on samuti näidustatud kelatsiooni nõudva raua ülekoormuse raviks 10-aastastel ja vanematel vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga patsientidel, kui ravi deferoksamiiniga on vastunäidustatud või ebapiisav.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Deferasirox Teva’ga peab alustama ja jälgima arst, kellel on raua kroonilise ülekoormuse ravi kogemus.

Annustamine

Vereülekannetest tingitud raua ülekoormus

Ravi on soovitatav alustada pärast ligikaudu 20 ühiku (ligikaudu 100 ml/kg) erütrotsüütide massi (packed red blood cells, PRBC) ülekannet või kui kliinilisel jälgimisel ilmnevad raua kroonilise ülekoormuse tunnused (nt seerumi ferritiinisisaldus > 1000 µg/l). Annused (mg/kg) tuleb arvutada ja ümardada lähima terve tableti suuruseni. Kui ravimi väiksemad tugevused ei ole saadaval ning need on deferasiroksi optimaalse annuse manustamiseks vajalikud, siis tuleb kasutada teisi deferasiroksi sisaldavaid ravimpreparaate, mis on õige annuse saavutamiseks sobivamad.

Rauda kelaativa ravi eesmärgid on eemaldada vereülekannetega saadavat rauda ning vajadusel vähendada olemasoleva raua liiga.

Kui patsient viiakse üle õhukese polümeerikattega tablettidega ravilt ravile dispergeeruvate tablettidega, tuleb dispergeeruvate tablettide korral kasutada 40% suuremat annust, mis tuleb ümardada lähima terve tableti annuseni.

Mõlema ravimvormi üksteisele vastavad annused on toodud allolevas tabelis.

Tabel 1 Annustamissoovitused vereülekandest tingitud raua ülekoormuse korral

Algannus

Deferasirox Teva dispergeeruvate tablettide soovitatav algannus on 20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Ööpäevase algannuse 30 mg/kg kasutamist võib kaaluda patsientidel, kes vajavad organismi suurenenud rauasisalduse vähendamist ning kes saavad ka erütrotsüütide massi üle 14 ml/kg kuus (ligikaudu > 4 ühikut kuus täiskasvanu puhul).

Ööpäevase algannuse 10 mg/kg kasutamist võib kaaluda patsientidel, kes ei vaja organismi rauasisalduse vähendamist ning kes saavad ka erütrotsüütide massi vähem kui 7 ml/kg kuus (ligikaudu

< 2 ühikut kuus täiskasvanu puhul). Tuleb jälgida patsiendi ravivastust ning piisava toime mittesaavutamisel kaaluda annuse suurendamist (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kes alluvad hästi ravile deferoksamiiniga, võib kaaluda Deferasirox Teva dispergeeruvate tablettide algannuse kasutamist, mis on arvuliselt pool deferoksamiini annusest (nt deferoksamiini annuse 40 mg/kg ööpäevas 5 päeval nädalas (või samaväärne) võib asendada Deferasirox Teva dispergeeruvate tablettide algannusega 20 mg/kg ööpäevas). Kui selle tulemuseks on ööpäevane annus alla 20 mg/kg kehakaalu kohta, tuleb jälgida patsiendi ravivastust ning piisava toime mittesaavutamisel kaaluda annuse suurendamist (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine

Soovitatav on seerumi ferritiinisisalduse igakuine kontroll ja vajadusel Deferasirox Teva annuse korrigeerimine iga 3...6 kuu järel sõltuvalt seerumi ferritiinisisaldusest. Annust võib kohandada

5...10 mg/kg kaupa, lähtudes patsiendi individuaalsest ravivastusest ja ravieesmärkidest (rauasisalduse säilitamine või vähendamine). Patsientidel, kellel 30 mg/kg annused ei avalda piisavat toimet (nt seerumi ferritiini tase on püsivalt üle 2500 µg/l ja puudub langustendents), võib kaaluda kuni

40 mg/kg annuste kasutamist. Käesolevad pikaajalise toime ja ohutuse andmed deferasiroksi dispergeeruvate tablettide kasutamise kohta annustes, mis ületavad 30 mg/kg, on piiratud (annuse tõstmise järgselt on jälgitud 264 patsienti keskmiselt 1 aasta jooksul). Kui kuni 30 mg/kg annuste korral allub hemosideroos ravile väga halvasti, ei pruugi sellele järgneva annuse tõstmisega (maksimaalselt kuni 40 mg/kg) saavutada piisavat ravivastust ning kaaluda võib alternatiivseid ravivõimalusi. Kui üle 30 mg/kg annuste korral ei saavutata piisavat ravivastust, ei tohiks selliste annustega ravi jätkata ning võimalusel tuleks kaaluda alternatiivseid raviviise. 40 mg/kg ületavaid annuseid ei soovitata kasutada, kuna suuremate annuste kasutamiskogemus on piiratud.

Kui patsientidel, keda ravitakse suuremate kui 30 mg/kg annustega, saadakse haigus kontrolli alla (nt seerumi ferritiini tase on püsivalt alla 2500 µg/l ja on ajas langustrendiga), tuleks kaaluda annuste vähendamist 5…10 mg/kg kaupa. Patsientidel, kelle seerumi ferritiini tase on saavutanud eesmärkväärtuse (tavaliselt 500 ja 1000 µg/l vahel), tuleb kaaluda annuste vähendamist 5…10 mg/kg kaupa, et säilitada seerumi ferritiini taseme soovitud väärtust. Kui seerumi ferritiinisisaldus langeb püsivalt alla 500 µg/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroom

Kelaativat ravi võib alustada ainult juhul, kui on tõestatud raua ülekoormus (raua kontsentratsioon maksas [liver iron concentration, LIC] ≥ 5 mg Fe/g kuivkaalu kohta [dry weight, dw] või seerumi ferritiini tase püsivalt > 800 µg/l). LIC on eelistatuim meetod raua ülekoormuse määramiseks, mida tuleks võimalusel kasutada. Kõikidel patsientidel on ülekelaatimise riski minimeerimiseks kelaativa ravi ajal vajalik ettevaatus.

Kui patsient viiakse üle õhukese polümeerikattega tablettidega ravilt ravile dispergeeruvate tablettidega, tuleb dispergeeruvate tablettide korral kasutada 40% suuremat annust, mis tuleb ümardada lähimale terve tableti annusele.

Mõlema ravimvormi üksteisele vastavad annused on allolevas tabelis.

Tabel 2 Annustamissoovitused vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral

*LIC on eelismeetod raua ülekoormuse määramiseks

Algannus

Deferasirox Teva dispergeeruvate tablettide soovitatav päevane algannus vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral on 10 mg/kg kehakaalu kohta.

Annuse kohandamine

Soovitatav on seerumi ferritiini taset jälgida iga kuu. Pärast 3 kuni 6 ravikuud tuleks kaaluda annuse suurendamist 5 kuni 10 mg/kg võrra juhul, kui patsiendi LIC on ≥ 7 mg Fe/g dw või seerumi ferritiini tase on püsivalt > 2000 µg/l ega näita langustrendi ning kui patsient talub ravimpreparaati hästi. Annuseid üle 20 mg/kg ei ole soovitatav kasutada, kuna vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga patsientide puhul puudub kogemus sellest tasemest suuremate annustega.

Patsientidel, kellel ei ole määratud LIC ja kelle seerumi ferritiini tase on ≤ 2000 µg/l, ei tohiks annus ületada 10 mg/kg.

Patsientidel, kellel on annust suurendatud kuni > 10 mg/kg, tuleks annust vähendada kuni 10 mg/kg või väiksemaks juhul, kui LIC on < 7 mg Fe/g dw või seerumi ferritiini tase on ≤ 2000 µg/l.

Ravi katkestamine

Kui soovitud rauatase organismis on saavutatud (LIC < 3 mg Fe/g dw või seerumi ferritiini tase

< 300 µg/l), tuleks ravi lõpetada. Puuduvad andmed ravi taasalustamise kohta patsientidel, kellel tekib uuesti raua ülekoormus pärast soovitud rauataseme saavutamist ja seetõttu ei saa ravi taasalustamist soovitada.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Annustamissoovitused eakatele patsientidele on samasugused nagu eespool kirjeldatud. Kliinilistes uuringutes esines eakatel patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini kui noorematel patsientidel (eeskätt kõhulahtisus) ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes, mille puhul võib olla vajalik annuse kohandamine.

Lapsed

Vereülekannetest tingitud raua ülekoormus:

Annustamissoovitused vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega lastele vanuses 2…17 aastat on samasugused nagu täiskasvanutel. Annuse arvutamisel tuleb arvesse võtta lapse aja jooksul muutuvat kehakaalu.

Vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega lastel vanuses 2...5 aastat on ravimi ekspositsioon väiksem kui täiskasvanutel (vt lõik 5.2). See vanusegrupp võib seetõttu vajada täiskasvanutest suuremaid annuseid. Algannus peab siiski olema samasugune nagu täiskasvanutel ning sellele järgneb individuaalne annuse tiitrimine.

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroom:

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga lastel ei tohiks annus ületada 10 mg/kg. Nendel patsientidel on ülekelaatimise vältimiseks väga oluline põhjalik LIC ja seerumi ferritiini jälgimine: kui seerumi ferritiini tase on ≤ 800 µg/l, tuleb lisaks igakuisele seerumi ferritiini määramisele jälgida LIC iga kolme kuu järel.

Lapsed sünnist kuni 23. elukuuni:

Deferasiroksi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 23 kuud ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Deferasiroksi ei ole uuritud neerupuudulikkusega patsientidel ja seetõttu on ravim vastunäidustatud patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Deferasirox Teva’t ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B) tuleb annust märkimisväärselt vähendada, suurendades seda seejärel astmeliselt kuni 50% annuseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Deferasirox Teva’t tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi kontrollida maksafunktsiooni, esimesel kuul iga 2 nädala tagant ja seejärel igakuiselt (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne.

Deferasirox Teva’t tuleb võtta üks kord ööpäevas tühja kõhuga vähemalt 30 minutit enne sööki, eelistatult iga päev samal kellaajal (vt lõik 4.5 ja 5.2).

Dispergeeruvad tabletid tuleb lahustada klaasitäies vees või apelsini- või õunamahlas (100...200 ml), segades kuni ühtlase suspensiooni tekkimiseni. Pärast suspensiooni allaneelamist tuleb jääk väikeses koguses vees või mahlas uuesti suspendeerida ja ära juua. Tablette ei tohi närida ega tervelt alla neelata (vt ka lõik 6.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kombinatsioon muu rauda kelaativa raviga, kuna selliste kombinatsioonide ohutus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon:

Deferasiroksi kasutamist on uuritud vaid patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi alustamisel oli eale vastava normivahemiku piires.

Ligikaudu 36% patsientidest täheldati kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse tõusu > 33% ≥ 2 järjestikusel korral, mõnel juhul ületas see normivahemiku ülempiiri. Need suurenemised olid annusest sõltuvad. Ligikaudu kahel kolmandikul patsientidest, kellel täheldati kreatiniinisisalduse suurenemist seerumis, vähenes see allapoole mainitud 33% taset ilma annust kohandamata. Ülejäänud kolmandik patsiente, kellel esines seerumi kreatiniini suurenemine, ei reageerinud alati ka annuse vähendamisele või ravi katkestamisele. Mõnel juhul täheldati pärast annuse vähendamist ainult seerumi kreatiniinisisalduse stabiliseerumist. Turuletulekujärgselt on deferasiroksi kasutamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnel juhul on turuletulekujärgselt esinenud neerufunktsiooni halvenemine põhjustanud neerupuudulikkust, mille tõttu vajati lühiajalist või püsivat dialüüsi.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise põhjused ei ole välja selgitatud. Seetõttu tuleb pöörata erilist tähelepanu nende patsientide seerumi kreatiniinisisalduse jälgimisele, kes saavad neerufunktsiooni pärssivaid ravimeid ning kes saavad deferasiroksi suuri annuseid ja/või mittesagedasi vereülekandeid (erütrotsüütide mass < 7 ml/kg kuus või < 2 ühikut kuus täiskasvanutel). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud renaalsete kõrvaltoimete suurenemist pärast deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annuse tõstmist üle 30 mg/kg, ei saa deferasiroksi dispergeeruvate tablettide üle 30 mg/kg annuste korral välistada renaalsete kõrvaltoimete tekkeriski suurenemist.

Seerumi kreatiniinisisaldust on enne ravi alustamist soovitatav hinnata kaks korda. Seerumi kreatiniinisisaldust, kreatiniini kliirensit (kasutades täiskasvanutel Cockcroft-Gaulti või MDRD valemit ja lastel Schwartzi valemit) ja/või plasma tsüstatiin C taset tuleb hinnata enne ravi alustamist, seejärel üks kord nädalas deferasiroks-ravi esimesel kuul või ravi muutmise järgselt (sealhulgas ravimvormi vahetamine) ning edaspidi üks kord kuus. Komplikatsioonide risk võib olla suurem juba olemasolevate neeruprobleemidega patsientidel ning patsientidel, kes saavad neerufunktsiooni pärssivaid ravimeid. Patsientide puhul, kellel ilmneb kõhulahtisus või oksendamine, tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon.

Turuletulekujärgselt on teatatud deferasiroks-ravi ajal tekkinud metaboolse atsidoosi juhtudest. Nendest patsientidest oli enamikul neerukahjustus, renaalne tubulopaatia (Fanconi sündroom) või kõhulahtisus või seisundid, mille korral on happe-aluse tasakaaluhäire teadaolevaks tüsistuseks. Happe-aluse tasakaalu tuleb nendes populatsioonides jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Metaboolse atsidoosi väljakujunemisel tuleb patsiendil kaaluda deferasiroks-ravi katkestamist.

Tabel 3 Annuse kohandamine ja ravi katkestamine neerufunktsiooni alusel

Ööpäevase annuse vähendamine 10 mg/kg/ööpäevas võrra (dispergeeruvate tablettide korral), kui neerufunktsiooni näitajad on määratud KAHEL järjestikkusel visiidil ning need ei ole seletatavad muude põhjustega

Ravi võib uuesti alustada sõltuvalt individuaalsest kliinilisest seisundist.

Annuse vähendamist või ravi katkestamist võib samuti kaaluda, kui täheldatakse kõrvalekaldeid neerude tubulaarfunktsiooni markerite sisalduses ja/või vastavalt kliinilisele vajadusele:

•proteinuuria (analüüs tuleb teha enne ravi alustamist ja seejärel üks kord kuus)

•glükosuuria mittediabeetikutel ja madal seerumi kaaliumi-, fosfaadi-, magneesiumi- või kusihappesisaldus, fosfatuuria, aminoatsiduuria (jälgida vastavalt vajadusele).

Renaalsest tubulopaatiast on teatatud peamiselt deferasiroksiga ravi saavatel beetatalasseemiaga lastel ja noorukitel.

Kaaluda tuleb patsientide suunamist nefroloogi konsultatsioonile ning teha täiendavaid uuringuid (nt neerubiopsia), kui vaatamata annuse vähendamisele ja ravi katkestamisele:

•jääb seerumi kreatiniinisisaldus märkimisväärselt kõrgeks ja

•esineb mõne muu neerufunktsiooni markeri püsiv normist erinev väärtus (nt proteinuuria, Fanconi sündroom).

Maksafunktsioon:

Deferasiroksiga ravi saavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Deferasiroksiga ravi saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud maksapuudulikkuse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Enamik maksapuudulikkuse juhtudest esines märkimisväärsete kaasuvate haiguste sh eelneva maksatsirroosiga patsientidel. Siiski ei saa välistada deferasiroksi rolli kaasa aitava või raskendava tegurina (vt lõik 4.8).

Enne ravi algust on soovitatav esimesel kuul iga kahe nädala tagant ning seejärel iga kuu kontrollida transaminaaside, bilirubiini ja alkaalse fosfataasi sisaldust seerumis. Kui esineb püsiv ja progresseeruv seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine, millel puudub muu teadaolev põhjus, tuleb Deferasirox Teva kasutamine katkestada. Kui maksafunktsiooni häirete põhjus on selgunud või pärast seda, kui väärtused normaliseerunud, võib kaaluda ravi ettevaatlikku taasalustamist väiksema annusega, millele järgneb järkjärguline annuse suurendamine.

Deferasiroksi ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) (vt lõik 5.2).

Ohutusalase jälgimise soovituste kokkuvõte:

Patsientidel, kellel on eeldatav lühike eluiga (nt kõrge riskiga müelodüsplastilised sündroomid), eriti kui kaasuvad haigused võivad suurendada kõrvaltoimete riski, võib Deferasirox Teva’st saadav kasu olla piiratud ja võib olla väiksem riskidest. Selle tulemusena ei soovitata nendele patsientidele ravi Deferasirox Teva’ga.

Ettevaatust tuleb rakendada eakatel patsientidel kõrvaltoimete (eriti kõhulahtisus) suurema esinemissageduse tõttu.

Andmed vereülekannetest mittesõltuva talasseemiaga lastel on väga piiratud (vt lõik 5.1). Seetõttu on deferasiroks-ravi ajal vajalik laste tähelepanelik jälgimine, et avastada kõrvaltoimete esinemist ja raua liiga. Lisaks peab arst olema teadlik enne raske raua ülekoormusega vereülekannetest mittesõltuva talasseemiaga lastele deferasiroks-ravi alustamist, et pikaajalise ekspositsiooni mõju sellistel patsientidel ei ole hetkel teada.

Seedetrakti häired

1. Deferasiroksi saavatel patsientidel, kaasa arvatud lastel ja noorukitel, on teatatud seedetrakti ülemise osa haavanditest ja hemorraagiast. Mõnedel patsientidel on täheldatud rohkete haavandite esinemist (vt lõik 4.8). Teatatud on haavanditest, mille tüsistusena on tekkinud seedetrakti perforatsioon. Samuti on teatatud surmaga lõppenud seedetrakti verejooksu juhtudest, eriti eakatel patsientidel, kellel on hematoloogilised pahaloomulised haigused ja/või madal trombotsüütide arv. Deferasiroks-ravi ajal peavad arstid ja patsiendid olema valvsad seedetrakti haavandi ja hemorraagia nähtude ja sümptomite ilmnemise ning tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete tekkimise osas; tõsise seedetrakti kõrvaltoime kahtluse korral tuleb patsienti viivitamatult täiendavalt uurida ja alustada ravi. Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kes kasutavad Deferasirox Teva’ga kombinatsioonis haavandi riski suurendavaid toimeaineid, nagu MSPVA-d, kortikosteroidid, suukaudsed bisfosfonaadid või antikoagulandid ja patsientide puhul, kelle trombotsüütide arv on alla 50 000/mm3 (50 x 10/l) (vt lõik 4.5).

Nahakahjustused

Deferasiroks-ravi ajal võivad tekkida nahalööbed. Lööbed taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt. Kui on vaja ravi katkestada, võib ravi pärast lööbe taandumist uuesti alustada väiksema annusega, millele järgneb järkjärguline annuse suurendamine. Rasketel juhtudel võib ravi uuesti alustamisel kasutada lühiajalist suukaudset hormoonravi. Turuletulekujärgselt on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) juhtudest. Teiste veel raskemate nahareaktsioonide, sealhulgas DRESS (ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) tekke riski ei saa välistada. SJS või mis tahes teise tõsise nahareaktsiooni kahtluse korral tuleb ravi Deferasirox Teva’ga koheselt katkestada ning seda ei tohi uuesti alustada.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Deferasiroksi saanud patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (näiteks anafülaksia ja angioödeem), millest enamusel juhtudest algas reaktsioon ravi esimesel kuul (vt lõik 4.8). Kui sellised reaktsioonid tekivad, tuleb Deferasirox Teva kasutamine katkestada ning rakendada sobivat meditsiinilist sekkumist. Anafülaktilise šoki riski tõttu ei tohi ravi deferasiroksiga uuesti alustada patsientidel, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkusreaktsioon (vt lõik 4.3).

Nägemine ja kuulmine

Teatatud on kuulmise (kuulmislangus) ja silma (läätse hägustumine) kahjustustest (vt lõik 4.8). Kuulmise ja nägemise uuringud (sh fundoskoopia) on soovitatav teha enne ravi alustamist ja pärast seda regulaarsete intervallide järel (iga 12 kuu järel). Kui ravi ajal täheldatakse kõrvalekaldeid, võib kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Vere häired

Turuletulekujärgselt on deferasiroksiga ravi saavatel patsientidel kirjeldatud leukopeeniat, trombotsütopeeniat või pantsütopeeniat (või nende tsütopeeniate süvenemist) ja aneemia süvenemist. Enamikel nendest patsientidest esinesid olemasolevad hematoloogilised häired, mis on tihti seotud luuüdi puudulikkusega. Siiski ei saa välistada soodustavat või raskendavat rolli. Ebaselge põhjusega tsütopeenia tekkimisel tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Muud kaalutlused

Soovitatav on seerumi ferritiinisisalduse igakuine kontroll, et hinnata patsiendi ravivastust (vt

lõik 4.2). Kui seerumi ferritiinisisaldus langeb püsivalt alla 500 µg/l (vereülekannetest tingitud raua ülekoormuse korral) või alla 300 µg/l (vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral), tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Seerumi kreatiniini, ferritiini ja transaminaaside sisalduse määramise tulemused peab registreerima ning nende muutuste suunda tuleb regulaarselt hinnata.

Kahes kliinilises uuringus ei muutunud deferasiroksiga ravitud laste kasv ega suguline areng 5 aasta jooksul (vt lõik 4.8). Kuid üldise ettevaatusabinõuna vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega laste ravimisel tuleb enne ravi alustamist ja seejärel regulaarsete intervallide (iga 12 kuu) järel mõõta laste kehakaalu, pikkust ja sugulist arengut.

Raskekujulise raua ülekoormuse teadaolev tüsistus on südametalitluse häired. Pikaajalise Deferasirox Teva-ravi ajal tuleb raskekujulise raua ülekoormusega patsientidel kontrollida südametalitlust.

Need tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimpreparaati kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Deferasiroksi ohutust kasutamisel koos teiste rauda kelaativate ainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste rauda kelaativate ravimitega (vt lõik 4.3).

Koostoime toiduga

Koos toiduga manustamisel suurenes deferasiroksi biosaadavus erineval määral. Seetõttu peab Deferasirox Teva dispergeeruvaid tablette võtma tühja kõhuga vähemalt 30 minutit enne sööki, eelistatult iga päev samal kellaajal (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravimid, mis võivad vähendada deferasiroksi plasmakontsentratsiooni

Deferasiroksi metabolism sõltub UGT ensüümidest. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus vähenes deferasiroksi (30 mg/kg ühekordne annus, dispergeeruvad tabletid) ja tugeva UGT indutseerija rifampitsiini (600 mg ööpäevas korduv annus) samaaegse manustamise tulemusena deferasiroksi ekspositsioon 44% (90% CI: 37...51%). Seetõttu võib Deferasirox Teva ja tugevate UGT indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, ritonaviir) samaaegne

kasutamine viia deferasiroksi efektiivsuse vähenemiseni. Nimetatud ravimite koosmanustamisel ja pärast seda tuleb kontrollida patsiendi seerumi ferritiinisisaldust ning vajadusel kohandada Deferasirox Teva annust.

Enterohepaatilise metabolismi ulatuse määramiseks läbi viidud uuringus vähendas kolestüramiin oluliselt deferasiroksi ekspositsiooni (vt lõik 5.2).

Koostoime midasolaami ja teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus vähenes deferasiroksi dispergeeruvate tablettide ja

midasolaami (CYP3A4 inhibiitori substraat) koosmanustamise tulemusena midasolaami ekspositsioon 17% (90% CI: 8%...26%). Kliiniliselt võib see mõju tugevam olla. Seetõttu peab võimaliku mõju vähenemise tõttu rakendama ettevaatust, kui deferasiroksi kombineeritakse koos toimeainetega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu (nt tsüklosporiin, simvastatiin, hormonaalsed kontraseptiivid, bepridiil, ergotamiin).

Koostoime repagliniidi ja teiste CYP2C8 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuring näitas, et deferasiroksi kui keskmise tugevusega CYP2C8 inhibiitori (30 mg/kg/ööpäevas, dispergeeruvad tabletid) ja repagliniidi, CYP2C8 substraadi, mida anti ühekordse annusena 0,5 mg, koosmanustamine suurendas repagliniidi AUC ja CMAX vastavalt ligikaudu 2,3 korda (90% CI [2,03...2,63]) ja 1,6 korda (90% CI [1,42...1,84]). Deferasiroksi ja repagliniidi samaaegset kasutamist tuleks vältida, kuna nende koostoimet repagliniidi suurema annusega kui

0,5 mg ei ole uuritud. Kui selline kombinatsioon on vältimatu, tuleb läbi viia hoolikas kliinilise seisundi ja vere glükoositaseme jälgimine (vt lõik 4.4). Välistada ei saa deferasiroksi ja teiste CYP2C8 substraatide, nagu paklitakseel, koostoimeid.

Koostoime teofülliini ja teiste CYP1A2 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega

Tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus suurendas deferasiroksi kui CYP1A2 inhibiitori (korduvad annused 30 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, dispergeeruvad tabletid) ja CYP1A2 substraadi teofülliini (120 mg üksikannus) samaaegne manustamine teofülliini AUC väärtust 84% (90% CI: 73...95%). Üksikannuse CMAX ei muutunud, kuid kroonilise annustamise korral võib eeldada teofülliini CMAX väärtuse suurenemist. Seetõttu ei ole deferasiroksi ja teofülliini samaaegne manustamine soovitatav. Kui deferasiroksi ja teofülliini kasutatakse samaaegselt, on soovitatav jälgida teofülliini kontsentratsiooni ja vajadusel teofülliini annust vähendada. Koostoimeid deferasiroksi ja teiste CYP1A2 substraatide vahel ei saa välistada. Ravimite puhul, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP1A2 kaudu ning millel on kitsas terapeutiline indeks (nt klosapiin, tisanidiin), kehtivad samad soovitused kui teofülliini puhul.

Muu teave

Deferasiroksi samaaegset manustamist koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega ei ole uuritud. Kuigi deferasiroks on alumiiniumi suhtes madalama afiinsusega kui raua suhtes, ei ole soovitatav võtta deferasiroksi tablette koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega.

Deferasiroksi samaaegne manustamine koos teadaolevalt haavandeid tekitada võivate ravimitega, nt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (sh suures annuses atsetüülsalitsüülhape), kortikosteroididega või suukaudsete bisfosfonaatidega, võib suurendada seedetrakti toksilisuse ohtu (vt lõik 4.4). Deferasiroksi samaaegne manustamine koos antikoagulantidega võib samuti seedetrakti verejooksu riski suurendada. Kombineerides deferasiroksi nimetatud ravimitega, tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Deferasiroksi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud mõningast kahjulikku toimet reproduktiivsusele emasloomale toksiliste annuste manustamisel (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Ettevaatusabinõuna ei ole soovitatav kasutada Deferasirox Teva’t raseduse ajal, välja arvatud äärmise vajaduse korral.

Deferasiroks võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust (vt lõik 4.5). Fertiilses eas naistel on soovitatav Deferasirox Teva-ravi ajal kasutada täiendavaid või alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Loomkatsetes eritus deferasiroks kiiresti ja suurtes kogustes emaslooma piima. Mõju järglastele ei täheldatud. Ei ole teada, kas deferasiroks eritub inimese rinnapiima. Deferasirox Teva-ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed inimeste fertiilsuse kohta. Loomadel ei ole leitud ebasoodsat toimet isas- ega emaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Deferasirox Teva mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel tekib aeg-ajalt esinev kõrvaltoime pearinglus, peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasemad deferasiroksi dispergeeruvate tablettide pikaajalise ravi käigus teatatud kõrvaltoimed on nii täiskasvanutel kui ka lastel seedetrakti häired (peamiselt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu) ja nahalööve. Kõhulahtisusest teatatakse sagedamini 2...5 aasta vanustel lastel ja eakatel. Need reaktsioonid on annusest sõltuvad, enamasti kerge kuni keskmise raskusega, üldjuhul mööduvad ja taanduvad tavaliselt isegi ravi jätkumise korral.

Kliinilistes uuringutes tekkis ligikaudu 36% patsientidest annusest sõltuv seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, kuigi enamikel jäi näitaja normi piiridesse. Keskmise kreatiniini kliirensi vähenemist täheldati nii beetatalasseemiaga ja raua ülekoormusega lastel kui ka täiskasvanutel esimese raviaasta jooksul, kuid andmed näitavad, et järgnevate raviaastate jooksul väärtus edasi ei lange. Teatatud on maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Soovitatav on neeru- ja maksafunktsiooni näitajate ohutusalane jälgimine. Aeg-ajalt esineb kuulmis- (kuulmislangus) ja silmahäireid (läätse hägustumine) ning soovitatav on iga-aastane läbivaatus (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4

Kõrvaltoimeted, millest on teatatud turuletulekujärgselt. Need on pärit spontaansetest teadetest, mille puhul pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks teha esinemissagedust ega põhjuslikku seost ravimi kasutamisega.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sapikividest ja sellega seotud sapiteede häiretest teatati ligikaudu 2% patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisest teatati ravimi kõrvaltoimena 2% patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist rohkem kui 10 korda üle normivahemiku ülempiiri, mis viitab hepatiidile, täheldati aeg- ajalt (0,3%). Turuletulekujärgselt on deferasiroksi dispergeeruvaid tablette kasutavatel patsientidel teatatud maksapuudulikkusest, mis on mõnikord lõppenud surmaga, eriti patsientidel, kellel esines eelnevalt maksatsirroos (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud metaboolse atsidoosi juhtudest. Nendest patsientidest oli enamikul neerukahjustus, renaalne tubulopaatia (Fanconi sündroom) või kõhulahtisus või seisundid, mille korral on happe-aluse tasakaaluhäire teadaolevaks tüsistuseks (vt lõik 4.4). Täheldatud on raskeid ägeda pankreatiidi juhtusid patsientidel, kellel ei olnud varem esinenud sapiteede häireid. Sarnaselt muu rauda kelaativa raviga on deferasiroksiga ravitud patsientidel aeg-ajalt täheldatud kuulmise halvenemist kõrgsageduslike helide suhtes ja läätse hägustumist (varajane katarakt) (vt lõik 4.4).

Kreatiniini kliirens vereülekannetest tingitud raua ülekoormuse korral Retrospektiivses metaanalüüsis, kus uuriti vereülekandest tingitud raua ülekoormusega

beetatalasseemiaga 2102 täiskasvanut ja last, keda raviti deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega

kahes randomiseeritud kliinilises uuringus ning neljas avatud uuringus kestusega kuni viis aastat, vähenes esimese raviaasta jooksul keskmine kreatiniini kliirens täiskasvanud patsientidel 13,2% (95% CI -14,4% kuni -12,1%; n=935) ja lastel 9,9% (95% CI -11,1% kuni -8,6%; n=1142). 250 patsiendil, keda jälgiti kuni viis aastat, ei täheldatud edasist keskmise kreatiniini kliirensi taseme langust järgnevate aastate jooksul.

Kliiniline uuring vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga patsientidel 1 aasta kestnud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus

(dispergeeruvate tablettide annus 10 mg/kg/ööpäevas) vereülekandest mittesõltuva talasseemia sündroomi ja raua ülekoormusega patsientidel olid kõige sagedamini esinevateks uuringuravimiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (9,1%), lööve (9,1%) ja iiveldus (7,3%). Normist kõrvalekalduvatest seerumi kreatiniini ja kreatiniini kliirensi väärtustest teatati vastavalt 5,5% ja 1,8% patsientidest. Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisest rohkem kui 2 korda võrreldes algväärtusega ja 5 korda üle normivahemiku ülempiiri teatati 1,8% patsientidest.

Lapsed

Kahes kliinilises uuringus ei muutunud 5 aasta jooksul deferasiroksiga ravitud laste kasv ega suguline areng (vt lõik 4.4).

Kõhulahtisusest teatati sagedamini lastel vanuses 2…5 aastat kui vanematel patsientidel.

Renaalsest tubulopaatiast on teatatud peamiselt beetatalasseemiaga lastel ja noorukitel, keda raviti deferasiroksiga. Turuletulekujärgsetes teadetes on suurem osa lastel esinenud metaboolse atsidoosi juhtudest seotud Fanconi sündroomiga.

Teatatud on ägedast pankreatiidist lastel ja noorukitel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Teatatud on üleannustamise juhtudest (2...3 korda üle määratud annuse mitme nädala jooksul). Ühel juhul oli tulemuseks subkliiniline hepatiit, mis taandus pärast ravi katkestamist. Talasseemiaga patsientidel, kellel esines raua ülekoormus, põhjustasid deferasiroksi dispergeeruvate tablettide ühekordsed 80 mg/kg annused kerget iiveldust ja kõhulahtisust.

Ägeda üleannustamise nähtudeks võivad olla iiveldus, oksendamine, peavalu ja kõhulahtisus. Üleannustamise raviks võib esile kutsuda oksendamise või teha maoloputuse ning rakendada sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: raudkelaate moodustavad ained, ATC-kood: V03AC03

Toimemehhanism

Deferasiroks on suukaudselt manustatav kelaativ aine, mis on väga selektiivne kolmevalentse raua suhtes. See on tridentaat-ligand, mis seob rauda suure afiinsusega suhtega 2:1. Deferasiroks soodustab raua eritumist, peamiselt väljaheitega. Deferasiroksil on väike afiinsus tsingi ja vase suhtes ning see ei põhjusta nende metallide püsivalt madalat taset seerumis.

Farmakodünaamilised toimed

Rauatasakaalu metaboolses uuringus talasseemiaga täiskasvanud patsientidel, kellel esines raua ülekoormus, kutsus deferasiroks ööpäevastes annustes 10, 20 ja 40 mg/kg (dispergeeruvad tabletid) esile raua eritumise keskmiselt vastavalt 0,119, 0,329 ja 0,445 mg Fe/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilise efektiivsuse uuringutes kasutati deferasiroksi dispergeeruvaid tablette.

Deferasiroksi kasutamist on uuritud 411 täiskasvanul (vanuses ≥ 16 aastat) ja 292 lapsel (vanuses 2...< 16 aastat), kellel esines vereülekannetest tingitud raua krooniline ülekoormus. 52 last olid vanuses 2...5 aastat. Vereülekandeid vajanud haigusseisundid olid beetatalasseemia, sirprakuline aneemia ning muud kaasasündinud ja omandatud aneemiad (müelodüsplastilised sündroomid, Diamond-Blackfani sündroom, aplastiline aneemia ja muud väga harva esinevad aneemiad).

Igapäevane ravi deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annustega 20 ja 30 mg/kg ühe aasta jooksul viis sageli vereülekandeid saavatel beetatalasseemiaga täiskasvanutel ja lastel organismi kogu rauasisalduse näitajate vähenemiseni; maksa rauasisaldus vähenes keskmiselt ligikaudu -0,4 ja -8,9 mg Fe/g maksa kohta (biopsia kuivkaal) ja seerumi ferritiinisisaldus keskmiselt ligikaudu -36 ja -926 µg/l (vastavalt 20 ja 30 mg/kg annuse puhul). Samade annuste puhul oli raua eritumise : raua manustamise suhe vastavalt 1,02 (näitab neto rauatasakaalu) ja 1,67 (näitab neto raua eemaldamist). Deferasiroks kutsus esile raua ülekoormusega patsientidel sarnase ravivastuse ka muude aneemiate korral. Ööpäevased annused 10 mg/kg (dispergeeruvad tabletid) ühe aasta jooksul suutsid säilitada maksa raua- ja seerumi ferritiinisisaldust ning esile kutsuda neto rauatasakaalu patsientidel, kes saavad harva vereülekandeid või verevahetust. Igakuine seerumi ferritiinisisalduse kontroll peegeldas maksa rauasisalduse muutusi, näidates et seerumi ferritiinisisalduse muutusi saab kasutada ravivastuse jälgimiseks. Piiratud kliiniline kogemus MRI kasutamisel (29 patsiendil oli ravi alustamisel normikohane südamefunktsioon) näitab, et ravi deferasiroksi annustega 10...30 mg/kg (dispergeeruvad tabletid) ööpäevas 1 aasta jooksul võib vähendada ka rauasisaldust südames (MRI T2* suurenes keskmiselt 18,3-lt 23,0 millisekundini).

Keskse võrdlusuuringu põhianalüüs, kus osales 586 beetatalasseemia ja vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega patsienti, ei demonstreerinud deferasiroksi dispergeeruvate tablettide samaväärsust deferoksamiiniga, kui analüüsiti kogu patsientide populatsiooni. Selle uuringu post-hoc analüüsist ilmnes, et samaväärsuse kriteeriumid saavutati deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega (20 ja

30 mg/kg) või deferoksamiiniga (35...≥ 50 mg/kg) ravitud patsientide alagrupis, kellel raua kontsentratsioon maksas oli ≥ 7 mg Fe/g kuivkaalu kohta. Kuid deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega (5 ja 10 mg/kg) või deferoksamiiniga (20...35 mg/kg) ravitud patsientidel, kelle raua kontsentratsioon maksas oli < 7 mg Fe/g kuivkaalu kohta, samaväärsust ei saavutatud tasakaalu puudumise tõttu kahe kelaativa ravimi annustamise vahel. See tekkis sellepärast, et deferoksamiini kasutanud patsientidel lubati jätkata uuringueelse annuse kasutamist, isegi kui see oli suurem protokollis määratletud annusest. Selles keskses uuringus osales 56 alla 6-aastast patsienti, neist 28 said deferasiroksi dispergeeruvaid tablette.

Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest ilmnes, et deferasiroksi dispergeeruvad tabletid võivad olla sama efektiivsed kui deferoksamiin, kui neid annustatakse suhtega 2:1 (st deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annus on arvuliselt poole väiksem deferoksamiini annusest). Kuid seda annustamissoovitust ei ole kliinilistes uuringutes prospektiivselt hinnatud.

Erinevate harvaesinevate aneemiate või sirprakulise aneemiaga patsientidel, kelle raua kontsentratsioon maksas oli ≥ 7 mg Fe/g kuivkaalu kohta, põhjustasid deferasiroksi dispergeeruvad tabletid annustes kuni 20 ja 30 mg/kg maksa rauasisalduse ja seerumi ferritiinisisalduse vähenemist ulatuses, mis oli võrreldav beetatalasseemiaga patsientidel saavutatuga.

5-aastases vaatlusuuringus, kuhu oli kaasatud deferasiroksiga ravitud 267 vereülekandest tingitud hemosideroosiga last vanuses 2 kuni < 6 aastat (uuringusse kaasamise hetkel), ei täheldatud ühtegi kliiniliselt olulist erinevust deferasiroksi ohutuses ja ravi taluvuses, võrreldes 2 kuni < 6 aasta vanuseid lapsi täiskasvanute ja vanemate laste üldise populatsiooniga, sealhulgas seerumi

kreatiniinisisalduse suurenemine > 33% ja normivahemiku ülempiiri ületamine ≥ 2 järjestikusel korral (3,1%) ning seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemine 5-kordselt üle normivahemiku ülempiiri (4,3%). Üksikutest ALAT ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemise juhtudest teatati vastavalt 20,0% ja 8,3% uuringus osalenud 145 patsiendist.

Deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide ohutuse uuringus raviti 24 nädala vältel 173 vereülekandest tingitud talasseemiaga või müelodüsplastilise sündroomiga täiskasvanud patsienti ja last. Leiti, et õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide ohutusprofiil on sarnane.

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga ja raua ülekoormusega patsientidel hinnati ravi deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega 1 aasta kestnud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuringus võrreldi kahte erinevat deferasiroksi dispergeeruvate tablettide raviskeemi (algannused 5 ja 10 mg/kg ööpäevas, 55 patsienti mõlemas grupis) ja sobitatud platseebot (56 patsienti). Uuringus osales 145 täiskasvanud patsienti ja 21 last. Peamine efektiivsusnäitaja oli maksa rauakontsentratsiooni (LIC, liver iron concentration) muutus võrreldes esialgse tasemega pärast 12-kuulist ravi. Üks teisestest efektiivsusnäitajatest oli seerumi ferritiini taseme muutus, kui võrreldi esialgset ja neljanda kvartali taset. Esialgses annuses 10 mg/kg ööpäevas vähendasid deferasiroksi dispergeeruvad tabletid organismi üldist rauataset. Keskmiselt vähenes deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega ravitud patsientidel raua kontsentratsioon maksas 3,80 mg Fe/g dw võrra (algannus 10 mg/kg/ööpäev) ja tõusis platseeboga ravitud patsientidel 0,38 mg Fe/g dw võrra (p < 0,001). Keskmiselt vähenes seerumi ferritiini tase deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega ravitud patsientidel 222,0 µg/l võrra (algannus 10 mg/kg/ööpäev) ja tõusis platseeboga ravitud patsientidel 115 µg/l võrra (p < 0,001).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada deferasiroksi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kelaativat ravi nõudva kroonilise raua ülekoormuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Deferasiroksi (dispergeeruvad tabletid) suukaudse manustamise järgselt on maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni kulunud aja mediaan (tMAX) ligikaudu 1,5...4 tundi. Deferasiroksi (dispergeeruvad tabletid) absoluutne biosaadavus (AUC) on ligikaudu 70% võrreldes intravenoosse annusega. Ravimi võtmisel koos rasvarikka hommikueinega (rasvasisaldus > 50% kaloraažist) kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ligikaudu kahekordistus ja standardhommikueinega koos võtmisel suurenes see ligikaudu 50% võrra. Kui ravimit võeti 30 minutit enne tavalise või suure rasvasisaldusega einet, siis suurenes deferasiroksi biosaadavus (AUC) mõõdukalt (ligikaudu 13...25%).

Jaotumine

Deferasiroks seondub ulatuslikult (99%) plasmavalkudega (peaaegu ainult seerumi albumiiniga) ning sellel on väike jaotusruumala – täiskasvanutel ligikaudu 14 liitrit.

Biotransformatsioon

Deferasiroks metaboliseerub peamiselt glükuronisatsiooni teel, millele järgneb eritumine sapiga. Tõenäoliselt esineb glükuronidaatide dekonjugatsioon sooles ning sellele järgneb reabsorptsioon (enterohepaatiline retsirkulatsioon): uuringus tervetel vabatahtlikel langes deferasiroksi kontsentratsioon (AUC) kolestüramiini manustamisel pärast ühekordset deferasiroksi annust 45% võrra.

Deferasiroksi glükuronisatsioon toimub peamiselt UGT1A1 ning vähemal määral UGT1A3 vahendusel. Deferasiroksi CYP450 poolt katalüüsitav (oksüdatiivne) metabolism inimestel näib olevat minimaalne (ligikaudu 8%). In vitro ei ole täheldatud deferasiroksi metabolismi inhibeerimist hüdroksüuurea poolt.

Eritumine

Deferasiroks ja selle metaboliidid erituvad peamiselt väljaheitega (84% annusest). Deferasiroksi ja selle metaboliitide eritumine neerude kaudu on minimaalne (8% annusest). Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) jäi vahemikku 8...16 tundi. Deferasiroksi sapiga eritumises osalevad kandjavalgud MRP2 ja MXR (BCRP).

Lineaarsus/mittelineaarsus

1. Püsikontsentratsiooni seisundis suurenevad deferasiroksi CMAX ja AUC0-24H ligikaudu lineaarselt annusega. Korduval manustamisel suurenes ekspositsioon akumulatsioonifaktori 1,3...2,3 võrra.

Patsientide iseloomustus

Lapsed

Pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist oli deferasiroksi üldine ekspositsioon noorukitel (12...≤ 17-aastased) ja lastel (2...< 12-aastased) väiksem kui täiskasvanud patsientidel. Alla 6-aastastel lastel oli ekspositsioon ligikaudu 50% väiksem kui täiskasvanutel. Kuna annust kohandatakse individuaalselt vastavalt ravivastusele, ei ole sellel eeldatavasti kliinilisi tagajärgi.

Sugu

Naistel on deferasiroksi kliirens mõõdukalt aeglasem (17,5% võrra) kui meestel. Kuna annust kohandatakse individuaalselt vastavalt ravivastusele, ei ole sellel eeldatavasti kliinilisi tagajärgi.

Eakad patsiendid

Eakatel (65-aastastel ja vanematel) patsientidel ei ole deferasiroksi farmakokineetikat uuritud.

Neeru- või maksakahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole deferasiroksi farmakokineetikat uuritud. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine kuni 5 korda üle normivahemiku ülempiiri ei mõjutanud deferasiroksi farmakokineetikat.

Kliinilises uuringus, kus kasutati üksikuid deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annuseid 20 mg/kg, suurenes deferasiroksi keskmine plasmakontsentratsioon kerge maksakahjustusega isikutel (Child- Pugh klass A) 16% ja mõõduka maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh klass B) 76% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Deferasiroksi keskmine CMAX suurenes kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel 22%. Ühel raske maksakahjustusega isikul (Child-Pugh klass C) suurenes plasmakontsentratsioon 2,8 korda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Põhilisteks leidudeks olid nefrotoksilisus ja läätse hägustumine (katarakt). Sarnaseid leide täheldati vastsündinutel ja noortel loomadel.

Nefrotoksilisus arvatakse olevat peamiselt tingitud raua kaotusest loomadel, kellel ei esinenud eelnevalt raua ülekoormust.

In vitro genotoksilisuse testid olid negatiivsed (Amesi test, kromosoomide aberratsiooni test), samas kui deferasiroks põhjustas in vivo mikrotuumade moodustumist luuüdis, kuid mitte maksas, kui seda manustati surmavates annustes raua ülekoormuseta rottidele. Selliseid toimeid ei täheldatud eelneva raua ülekoormusega rottidel. Deferasiroks ei olnud kartsinogeenne, kui seda manustati rottidele

2 aastat kestnud uuringus ja transgeensetele p53+/- heterosügootsetele hiirtele 6-kuulises uuringus.

Reproduktsioonitoksilisust hinnati rottidel ja küülikutel. Deferasiroks ei olnud teratogeenne, kuid põhjustas rottidel skeletivariatsioonide ja surnultsündide suurenenud esinemissagedust, kui raua ülekoormuseta emasloomale manustati suuri, tugevalt toksilisi annuseid. Deferasiroks ei põhjustanud muid toimeid fertiilsusele ega reproduktiivsele funktsioonile.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon tüüp A

Povidoon K30

Naatriumlaurüülsulfaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Lahustamist gaseeritud jookides või piimas ei soovitata vastavalt vahu tekke ja aeglase lahustumise tõttu.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/PE/PVC-alumiinium blistrid, milles on 28, 28x1, 30, 30x1, 84, 84x1, 98 või 98x1 dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2017