Epirubicin mylan - inj / inf lahus 2mg / 1ml 25ml n1; 100ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epirubicin Mylan, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süste- või infusioonilahust sisaldab 2 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Üks viaal 25 ml lahusega sisaldab 50 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Üks viaal 100 ml lahusega sisaldab 200 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Epirubicinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml süste- või infusioonilahust sisaldab 3,5 mg naatriumi. Üks viaal 25 ml lahusega sisaldab 88,5 mg naatriumi. Üks viaal 100 ml lahusega sisaldab 354,1 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge punane lahus, mille pH on vahemikus 2,5 kuni 3,5 ja osmolaalsus vahemikus 240 kuni 340 mosmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Pahaloomuliste kasvajate ravi, sealhulgas:

-rinnanäärmevähk;

-maovähk.

Intravesikaalne manustamine:

-kusepõie papillaarne transitoorrakk-kartsinoom;

-in situ kusepõiekartsinoom;

-pindmise kusepõiekartsinoomi retsidiivide profülaktika pärast transuretraalset resektsiooni. Intravesikaalse kasutamise positiivset kasu-riski suhet saab hinnata ainult patsientidel, kellele BCG nõrgestatud elusvaktsiin on vastunäidustatud või sobimatu.

Epirubitsiini võib kasutada polükemoteraapia skeemides.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Epirubitsiin on mõeldud ainult intravenoosseks või intravesikaalseks manustamiseks.

Intravenoosne kasutamine

Punast lahust, mis peab olema selge ja läbipaistev, on soovitav süstida kateetri kaudu 0,9% (9 mg/ml) NaCl või 5% (50 mg/ml) glükoosilahuse vabalt voolava intravenoosse infusiooni süsteemi, kestusega kuni 30 minutit (sõltuvalt annusest ja infusiooni mahust). Nõel peab olema korralikult veenis. See

meetod vähendab tromboosi ja ekstavasatsiooni riski, mis võib viia tõsise tselluliidi ja nekroosini. Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada. Manustamine väiksesse veeni ja korduv manustamine samasse veeni võib põhjustada venoosset skleroosi.

Tavaline annus

Kui epirubitsiini kasutatakse monoteraapiana, on soovitatav annus täiskasvanutel 60–90 mg/m2 kehapinna kohta. Epirubitsiini tuleb manustada intravenoosselt 3–5 minuti jooksul. Sama annust korratakse 21-päevaste intervallidega.

Annustamisskeemi puhul tuleb arvestada patsiendi hematomedullaarse seisundiga.

Toksilisuse ilmingute tekkimisel, sh neutropeenia/neutropeeniline palavik ja trombotsütopeenia (mis võib püsida 21 päeva), võib olla vajalik annust kohandada või järgmist manustamist edasi lükata.

Suur annus

Rinnanäärmevähi suurte annustega monoteraapias tuleb epirubitsiini manustada järgmise skeemi kohaselt.

Suure annusega ravi korral võib epirubitsiini manustada intravenoosse boolussüstena 3–5 minuti jooksul või infusioonina kestusega kuni 30 minutit.

Rinnanäärmevähk

Varase rinnanäärmevähi adjuvantravis positiivsete lümfisõlmedega patsientidele soovitatakse epirubitsiini intravenoosseid annuseid alates 100 mg/m2 (üksikannusena 1. päeval) kuni 120 mg/m2 (jagatuna kaheks annuseks 1. ja 8. päeval) iga 3–4 nädala järel, kombineerituna intravenoosse tsüklofosfamiidi ja 5-fluorouratsiiliga.

Patsientidele, kellel eelneva kemo- või radioteraapia, vanuse või luuüdi kasvajalise infiltratsiooni tõttu on luuüdi funktsioon langenud, on soovitatavad väiksemad annused (60–75 mg/m2 tavalise või 105– 120 mg/m2 suure annusega ravi jaoks). Ravitsükli jooksul manustatava koguannuse saab jagada 2–3 järjestikuse päeva peale.

Järgnevalt on toodud tavaliselt kasutatavad epirubitsiini annused erinevate kasvajate monoteraapias ja kombinatsioonravis.

* Annused on antud üldiselt 1. päevaks või 1., 2. ja 3. päevaks 21-päevaste intervallidega.

Kombineeritud kemoteraapia

Kui Epirubicin Mylan'i kasutatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega, vähendatakse annust vastavalt. Tavaliselt kasutatavad annused on toodud eelnevas tabelis.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel on soovitatav annust vähendada.

Lapsed

Epirubitsiini ohutust ja efektiivsust lastel ei ole tõestatud.

Maksafunktsiooni kahjustus

Epirubitsiin elimineerub peamiselt maksa kaudu. Maksafunktsiooni häire korral tuleb annust vähendada järgnevalt, et vältida üldise toksilisuse suurenemist.

Neerufunktsiooni kahjustus

Mõõdukas neerupuudulikkus ei ole annuse vähendamise põhjuseks, kuna neerude kaudu eritub epirubitsiini ainult väikestes kogustes. Siiski on soovitatav annust vähendada raske neerupuudulikkusega patsientidel (seerumi kreatiniini sisaldus > 450 µmol/l).

Intravesikaalne kasutamine

Juhiste saamiseks ravimi lahjendamise kohta enne manustamist vt ka lõiku 6.6.

Epirubitsiini võib manustada intravesikaalselt pindmise kusepõiekartsinoomi ravis, CARCINOMA IN SITU ravis ja retsidiivide profülaktikas pärast transuretraalset resektsiooni. Invasiivsete tuumorite

puhul, mis on penetreerunud läbi põie seina, ei tohi kasutada intravesikaalset ravi. Sellistes olukordades on sobivam süsteemne või kirurgiline ravi

Kasutusel on erinevad annustamisskeemid. Järgnevat saab kasutada juhisena. Pindmine kusepõievähk: kusepõie loputus üks kord nädalas annusega 50 mg/50 ml (lahjendatuna NaCl-i või steriilse veega) 8 nädalat. Lokaalse toksilisuse tekkimisel (keemiline tsüstiit) on soovitav vähendada annust kuni 30 mg 50 ml kohta.

CARCINOMA IN SITU: kuni 80 mg/50 ml (sõltuvalt patsiendi taluvusest). Retsidiivide profülaktika pärast transuretraalset resektsiooni: 4 nädala jooksul manustatakse üks kord nädalas 50 mg/50 ml, millele järgneb 11 instillatsiooni sama annusega kuuajaliste vahedega.

PÕIE INSTILLATSIOONILAHUSTE LAHJENDAMISE TABEL

Lahus peab jääma põide vähemalt 1–2 tunniks. Vältimaks ravimi liigset lahjenemist uriiniga, ei tohi patsient 12 tundi enne instillatsiooni midagi juua. Instillatsiooni ajal peab patsienti aeg-ajalt pöörama ning samuti tuleb teda juhendada, et ta ei urineeriks enne instillatsiooni lõppu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus epirubitsiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes.

Imetamine

Intravenoosne manustamine

-püsiv müelosupressioon;

-raske maksakahjustus;

-raske südamepuudulikkus (sh New Yorgi südameassotsiatsiooni (NYHA)) 4. staadiumi

südamepuudulikkus, äge südamelihase infarkt ja eelnev südamelihase infarkt, mis viis NYHA 3. või 4. staadiumi südamepuudulikkuse tekkeni, ägedad põletikulised südamehaigused);

-hiljutine müokardiinfarkt;

-rasked südame rütmihäired;

-eelnev ravi epirubitsiini ja/või teiste antratsükliinide või antratseendioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4);

-ägedate süsteemsete infektsioonidega patsiendid;

-ebastabiilne stenokardia;

-kardiomüopaatia.

Intravesikaalne manustamine

-kuseteede infektsioonid;

-kusepõiepõletik;

-hematuuria;

-invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina;

-kateteriseerimise probleemid;

-jääkuriini suur maht;

-kontraheerunud kusepõis.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine – epirubitsiini võib manustada ainult kvalifitseeritud tsütotoksilise ravi kasutamise kogemusega arsti järelevalve all.

Epirubitsiini ei tohi manustada subkutaanselt või intramuskulaarselt.

Esmane ravi nõuab mitmete laboratoorsete parameetrite ja südamefunktsiooni algväärtuste hoolikat kontrolli.

Kui epirubitsiini manustatakse pideva infusioonina, tuleb seda teha eelistatult tsentraalse venoosse kateetri kaudu.

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga peavad patsiendid olema tervenenud eelneva tsütotoksilise ravi poolt põhjustatud ägeda toksilisuse nähtudest (nt stomatiit, mukosiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Kuigi ravi epirubitsiini suurte annustega (nt ≥ 90 mg/m² iga 3 kuni 4 nädala järel) põhjustab üldiselt sarnaseid kõrvaltoimeid nagu on täheldatud standardannuste korral (< 90 mg/m² iga 3 kuni 4 nädala järel), võivad neutropeenia ja stomatiit/mukosiit olla raskemad. Ravi epirubitsiini suurte annustega nõuab erilist tähelepanelikkust võimalike müelosupressioonist tingitud kliiniliste tüsistuste suhtes.

Südame funktsioon – kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev risk, mis võib avalduda varajaste (st akuutsete) või hiliste (st hilinenud) juhtudena.

Siia kuuluvad püsiv QRS-voltaaži vähenemine, süstoolse intervalli pikenemine üle normväärtuste (PEP/LVET) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine. Tsütostaatilistest ravimitest põhjustatud südamepuudulikkuse varajane kliiniline diagnoosimine on äärmiselt oluline, et saavutada edu digitaalise preparaatide, diureetikumide, perifeersete vasodilataatorite, madala naatriumisisaldusega dieedi ja piisava voodirežiimiga. Epirubitsiinravi saavate patsientide südametegevuse jälgimine on seetõttu väga tähtis ja südamefunktsiooni hindamisel on soovitav kasutada mitteinvasiivseid meetodeid.

Varajased (st akuutsed) tüsistused– epirubitsiini varajane kardiotoksilisus seisneb peamiselt

siinustahhükardias ja/või elektrokardiogrammi (EKG) kõrvalekalletes nagu mittespetsiifilised ST-T- segmendi muutused. On teatatud ka tahhüarütmiatest, sh enneaegsed ventrikulaarsed kontraktsioonid, ventrikulaarsest tahhükardiast ja bradükardiast, aga ka atrioventrikulaarsest ja His’i kimbu sääre blokaadist. Need kõrvaltoimed ei ennusta tavaliselt järgneva hilise kardiotoksilisuse kujunemist, omavad harva kliinilist tähtsust ja üldiselt ei anna põhjust epirubitsiinravi katkestamiseks.

Hilised (st hilinenud) tüsistused – hilinenud kardiotoksilisus areneb tavaliselt epirubitsiini ravikuuri lõpus või 2 kuni 3 kuud pärast ravi lõpetamist, kuid on teatatud veelgi hilisematest juhtudest (mitu kuud kuni aastat pärast ravi lõpetamist). Hilinenud kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse (CHF) nähtude ja sümptomitena, nagu düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja galopeeriv rütm. Eluohtlik CHF on antratsükliinidest tingitud kardiomüopaatia kõige raskem vorm ja väljendab ravimi annust piiravat kumulatiivset toksilisust.

Risk CHF kujunemiseks suureneb kiiresti epirubitsiini kumulatiivse koguannuse suurenemisel üle 900 mg/m² või väiksema kumulatiivse annuse ületamisel patsientidel, kes said kiiritusravi mediastiinumi piirkonda; seda kumulatiivset annust tohib ületada ainult äärmise ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga ja seejärel kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni (EKG, ehhokardiograafia või väljutusfraktsiooni nukleaarse mõõtmise (radionukliidangiograafia)) abil, et minimeerida raske südamekahjustuse tekkeriski. Riski saab vähendada LVEF regulaarse jälgimisega ravikuuri jooksul ja kui südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel katkestatakse kohe ravi epirubitsiiniga. Sobiv kvantitatiivne meetod südamefunktsiooni korduvaks hindamiseks (LVEF hindamiseks) on kas mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA) või ehhokardiograafia (ECHO). Soovitatav on ravieelne kardiaalse seisundi hindamine EKG ja MUGA-skaneerimise või ECHO abil, eeskätt suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktoritega patsientidel. LVEF hindamiseks tuleb korduvat teostada t MUGA või ECHO uuringuid, eeskätt antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste kasutamisel. Hindamisel kasutatav tehnika peab kogu jälgimise ajal jääma samaks.

Antratsükliinide poolt esile kutsutud kardiomüopaatia seostub QRS-voltaaži püsiva vähenemisega, süstoolse intervalli pikenemisega üle normväärtuste (PEP) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemisega (LVET). Muutused elektrokardiogrammis (EKG) võivad viidata antratsükliinidest tingitud kardiomüopaatiale, kuid EKG ei ole tundlik ega eriomane meetod antratsükliinidega kasutamisega seotud kardiotoksilisuse jälgimiseks.

Kardiomüopaatia tekkeriski tõttu tohib epirubitsiini kumulatiivset annust 900 mg/m² ületada ainult äärmise ettevaatusega.

Epirubitsiini maksimaalse kumulatiivse annuse määramisel tuleb arvesse võtta mistahes samaaegset ravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega. Nii tavaliste kui suurte epirubitsiini annuste korral võib kumulatiivset annust 900–1000 mg/m² ületada vaid äärmise ettevaatusega. Selle taseme ületamisel suureneb tublisti risk pöördumatu südame paispuudulikkuse tekkeks.

Südametoksilisuse riskifaktorite hulka kuuluvad aktiivne või varjatud kardiovaskulaarne haigus, eelnev või samaaegne mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, eelnev ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega ja teiste südame kontraktiilsust pärssivate ravimite või kardiotoksiliste ravimite (nt trastuzumab) samaaegne kasutamine (vt lõiku 4.5). Südamefunktsiooni tuleb eriti rangelt jälgida patsientidel, kes saavad suuri kumulatiivseid annuseid, ja riskifaktoritega patsientidel. Suurem kardiotoksilisuse risk on ka eakatel, lastel ja patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus.

Sõltumata südame riskifaktorite olemasolust võib epirubitsiini kardiotoksilisust siiski esineda ka väiksema kumulatiivse annuse korral.

On tõenäoline, et epirubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus – nagu teiste tsütotoksiliste ainete korral, võib epirubitsiin põhjustada müelosupressiooni. Enne iga epirubitsiini ravitsüklit ja iga tsükli ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sh diferentseeritud valgevereliblede (WBC) hulka. Epirubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamiseks avalduseks on annusest sõltuv pöörduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi kõige sagedasemaks ägedaks annust piiravaks toksilisuseks. Leukopeenia ja neutropeenia on üldiselt raskemad suurte annustega raviskeemide korral, saavutades madalaima taseme enamikul juhtudest 10. kuni 14. päeval pärast ravimi manustamist; see on tavaliselt mööduv ning WBC/neutrofiilide arv taastub enamikul juhtudest normaalse väärtuseni 21. päevaks. Võivad esineda ka trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliinilisteks tagajärgedeks on palavik, infektsioon, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia – antratsükliinidega, sh epirubitsiiniga, ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia on sagedasem, kui selliseid ravimeid manustatakse kombinatsioonis DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ainetega, kombinatsioonis kiiritusraviga, siis kui patsiendid on eelnevalt saanud tugevat ravi tsütotoksiliste ainetega või kui antratsükliinide annuseid on suurendatud. Nendel leukeemiatel võib olla 1- kuni 3-aastane peiteperiood (Vt lõik 5,1.)

Seedetrakt – epirubitsiinil on emeetiline toime. Mukosiit/stomatiit ilmneb üldiselt varsti pärast ravimi manustamist ja raskel juhul võib see mõne päevaga progresseeruda limaskesta haavandumiseks. Enamik patsientidest paraneb sellest kõrvaltoimest kolmandaks ravinädalaks.

Maksafunktsioon – epirubitsiini peamine eliminatsioonitee on hepatobiliaarne süsteem. Enne ravi algust epirubitsiiniga ja ravi ajal tuleb hinnata seerumi üldbilirubiini, alkaalse fosfataasi, ALAT ja ASAT aktiivsust. Patsientidel, kellel on bilirubiini või ASAT aktiivsuse tõus, võib ravimi kliirens olla aeglustunud ja üldine toksilisus suurenenud. Neil patsientidel on soovitatav kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi epirubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon – enne ravi algust ja ravi ajal tuleb hinnata kreatiniini sisaldust seerumis. Patsientidel, kellel on kreatiniini tase seerumis > 450 µmol/l, on vajalik annust kohandada (vt lõiku 4.2).

Toimed süstekohal – kui süste on tehtud väikesesse veresoonde või kui on süstitud korduvalt samasse veeni, võib tagajärjeks olla fleboskleroos. Soovitatud manustamisprotseduurist kinnipidamine võib minimeerida riski flebiidi/tromboflebiidi tekkeks süstekohas (vt lõiku 4.2).

Ekstravasatsioon – intravenoosse süste ajal toimuv ekstravasatsioon võib põhjustada lokaalset valu, raskeid koekahjustusi (vesikatsioon, raske tselluliit) ja nekroosi. Kui epirubitsiini intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi infusioon otsekohe lõpetada. Patsiendi valu saab vaigistada, kui piirkonda jahutatakse ja hoitakse jahutatuna järgmise 24 tunni jooksul. Järgneva perioodi jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuna nekroos võib ilmneda mitu nädalat hiljem. Ekstravasatsiooni ilmnemisel tuleb konsulteerida plastilise kirurgiga võimaliku ekstsisiooni suhtes.

Muud – nagu ka teiste tsütotoksiliste ainete korral on epirubitsiini kasutamisega samaaegselt teatatud tromboflebiidist ja trombemboolia fenomenist, sh kopsuembooliast (mõnel juhtul letaalsest).

Tuumori lüüsi sündroom – epirubitsiin võib põhjustada hüperurikeemiat ulatusliku puriinide lagundamise tõttu, mis kaasneb ravimitest tingitud neoplastiliste rakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom). Pärast esialgset ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja

kreatiniini taset veres. Hüdreerimine, uriini alkaliseerimine ja ennetav ravi allopurinooliga hüperurikeemia ärahoidmiseks võib minimeerida tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi.

Immunosupresseerivad toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele – elus- või nõrgestatud vaktsiinide manustamine patsientidele, kelle immuunsus on langenud kemoterapeutikumide, sh epirubitsiini tõttu, võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.5).

Reproduktiivsüsteem – epirubitsiin võib põhjustada genotoksilisust. Mehed ja naised, keda ravitakse epirubitsiiniga, peavad kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit. Patsientidele, kes soovivad saada pärast ravi lõpetamist lapsi, tuleb soovitada geneetiku konsultatsiooni, kui see on sobiv ja kättesaadav (vt lõik 4.6).

Täiendavad hoiatused ja ettevaatusabinõud teiste manustamisviiside korral

Intravesikaalne manustamine – epirubitsiini manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nt düsuuria, polüuuria, nüktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne kusepõies, kusepõie seina nekroos) ja kusepõie konstriktsioone. Erilist tähelepanu peab pöörama kateteriseerimise probleemidele (nagu kusiti obstruktsioon massiivsete intravesikaalsete tuumorite tõttu).

Ravim sisaldab 3,5 mg naatriumi ühe ml süste- või infusioonilahuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Epirubitsiini kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega. Aditiivne toksilisus võib ilmneda eriti luuüdi/hematoloogiliste ja seedetrakti kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.4). Epirubitsiini kasutamine kombineeritud kemoteraapias koos teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega , samuti teiste südant mõjutavate ühenditega (nt kaltsiumikanali blokaatorid) nõuab südametöö jälgimist kogu ravi jooksul.

Epirubitsiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas Maksafunktsiooni muutused, mille põhjuseks on kaasnev ravi, võivad mõjutada epirubitsiini metabolismi, farmakokineetikat, ravitoimet ja/või toksilisust (vt lõik 4.4 ).

Antratsükliine, sh epirubitsiini ei tohi manustada kombinatsioonis teiste kardiotoksiliste ainetega, välja arvatud juhul, kui patsiendi südamefunktsiooni jälgitakse hoolikalt. Ka pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ainetega, eriti pika poolväärtusajaga ainetega, nagu trastuzumab, võib antratsükliine saavatel patsientidel esineda suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastuzumabi poolväärtusaeg on ligikaudu 28,5 ööpäeva ja see võib püsida vereringes kuni 24 nädalat. Seetõttu peavad arstid võimaluse korral vältima antratsükliinil põhinevat ravi kuni 24 nädalat pärast ravi lõpetamist trastuzumabiga. Kui antratsükliine kasutatakse enne seda aega, on soovitatav jälgida hoolikalt südamefunktsiooni.

Epirubitsiini saavatel patsientidel tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada; siiski võib vastus nendele vaktsiinidele olla vähenenud.

Ravimid, mis indutseerivad ensüümi tsütokroom P450 (nt rifampitsiin ja barbituraadid), võivad suurendada epirubitsiini metabolismi, põhjustades selle efektiivsuse vähenemist.

Kui enne epirubitsiini 100 mg/m² manustamist iga 3 nädala järel manustati 400 mg tsimetidiini kaks korda ööpäevas, viis see epirubitsiini AUC suurenemiseni 50% võrra ja epirubitsinooli AUC suurenemiseni 41% võrra (viimase p <0,05). 7-deoksü-doksorubitsinool-aglükooni AUC ja maksa verevool ei vähenenud, seega ei ole tulemused selgitatavad tsütokroom P450 aktiivsuse

vähenemisega.

Ravi ajal epirubitsiiniga tuleb ravi tsimetidiiniga lõpetada.

Paklitakseeli manustamine enne epirubitsiini võib põhjustada muutumatu epirubitsiini ja selle metaboliitide kontsentratsiooni suurenemist plasmas, viimased ei ole siiski ei toksilised ega aktiivsed. Ühes uuringus oli hematoloogiline toksilisus suurem, kui paklitakseeli manustati enne epirubitsiini, võrreldes manustamisega pärast epirubitsiini.

Paklitakseeli või dotsetakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud epirubitsiini farmakokineetikat, kui epirubitsiini manustati enne taksaani.

Seetõttu on soovitatav manustada paklitakseeli pärast epirubitsiini. Epirubitsiini ja paklitakseeli infusioonide vahele peab jääma vähemalt 24tundi.

Deksverapamiil võib muuta epirubitsiini farmakokineetikat ja võimalik, et suurendab selle pärssivat toimet luuüdile.

Ühes uuringus leiti, et dotsetakseel võib suurendada epirubitsiini metaboliitide kontsentratsiooni plasmas, kui seda manustatakse vahetult pärast epirubitsiini.

Kiniin võib kiirendada epirubitsiini esmast jaotumist verest kudedesse ja võib omada toimet epirubitsiini punaverelibledele jaotumisele.

Interferoon α2b samaaegne manustamine võib põhjustada nii epirubitsiini lõpliku poolväärtusaja kui üldise kliirensi vähenemist.

Tuleb meeles pidada võimalust, et hematopoees võib märgatavalt häiruda (eelneva) ravi korral ravimitega, mis mõjutavad luuüdi (st tsütostaatikumid, sulfoonamiid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaat, retroviirusevastased ained).

Eelnev deksrasoksaani suurte annuste (900 mg/m2 ja 1200 mg/m) manustamine võib suurendada epirubitsiini süsteemset kliirensit ja selle tagajärjel võib AUC väheneda.

Epirubitsiini kardiotoksilisust potentseerivad teatud kiiritusravi meetodid ja eelnev või samaaegne teiste antratsükliini derivaatide (nt mitomütsiin C, dakarbasiin, daktinomütsiin ja võimalik, et ka tsüklofosfamiid) või teiste kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid, tsisplatiin, taksaanid) kasutamine. Epirubitsiin võib tugevdada kiiritusravi toimet mediastiinumi piirkonda.

Kui epirubitsiini kasutatakse samaaegselt teiste südamepuudulikkust põhjustada võivate ravimitega, nt kaltsiumikanali blokaatoritega, tuleb jälgida südamefunktsiooni kogu ravikuuri jooksul.

Samaaegne kasutamine koos tsüklosporiiniga võib põhjustada ülemäärast immunosupressiooni.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

(Vt lõik 5.3.)

Rasedus

Epirubitsiini manustamise kohta rasedatele naistele on piiratud hulgal andmeid. Loomkatsed on näidanud paljunemisvõimet kahjustavat mürgisust (vt lõiku 5.3). Kui epirubitsiini kasutatakse raseduse ajal (eriti esimesel trimestril) või kui patsient rasestub ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele ning tsütostaatilisi ravimeid tohib kasutada vaid rangel näidustusel ja juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab potentsiaalset kahju lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas epirubitsiin eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid, sh teised antratsükliinid, erituvad inimese rinnapiima ja epirubitsiini tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikutele, peavad emad lõpetama rinnaga toitmise enne selle ravimi võtmist.

Fertiilsus

Epirubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidides kromosoomide kahjustust. Epirubitsiinravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid ja kui see on sobiv ja kättesaadav, peavad pöörduma spetsialisti poole konsultatsiooniks sperma säilitamise suhtes, kuna on olemas võimalus ravi põhjustatud pöördumatu viljatuse tekkeks. Epirubitsiinravi saavatel meessoost patsientidel on soovitav mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Epirubitsiin võib põhjustada menopausieelses eas naistel amenorröad või enneaegset menopausi. Naised ei tohi epirubitsiiniravi ajal rasestuda. Mehed ja naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Epirubitsiini toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Epirubitsiin võib siiski põhjustada iivelduse- ja oksendamise episoode, mis võivad ajutiselt kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ravi ajal epirubitsiiniga on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, millest on teatatud järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni ≤ 1/1000); väga harv (≤ 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Rohkem kui 10%-l ravitud patsientidest võib oodata kõrvaltoimete arenemist. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon, seedetrakti kõrvaltoimed, anoreksia, alopeetsia, infektsioon.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Epirubitsiini suuri annuseid on ohutult manustatud suurele hulgale varem ravi mittesaanud erinevate soliidtuumoritega patsientidele. Tekkinud kõrvaltoimed ei erinenud nendest, mida on täheldatud tavaannuste korral, välja arvatud pöörduv raske neutropeenia (< 500 neutrofiili/mm³ < 7 päeva), mis ilmnes enamikul patsientidest. Ainult üksikud patsiendid vajasid tekkinud raskete infektsioossete tüsistuste tõttu hospitaliseerimist ja toetavat ravi.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Esineda võib lokaalne valu ja koenekroos (juhusliku paravenoosse süstimise järgselt).

Intravesikaalne manustamine

Kuna pärast intravesikaalset instillatsiooni imendub tagasi ainult väike kogus toimeainet, esineb nii raskeid süsteemseid kõrvaltoimeid kui ka allergilisi reaktsioone harva. Sageli on teatatud lokaalsetest reaktsioonidest, nagu põletustunne ja sage urineerimine (pollakisuuria). Aeg-ajalt on teatatud bakteriaalsest või keemilisest tsüstiidist (vt lõik 4.4). Need kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad.

4.9 Üleannustamine

Epirubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada rasket müelosupressiooni (10–14 päeva jooksul; peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), toksilisi toimeid seedetraktile (peamiselt mukosiit) ja ägedaid kardiaalseid komplikatsioone (24 tunni jooksul). Selle perioodi jooksul on vajalik vereülekanne, samuti isoleerimine steriilsesse ruumi. Antratsükliinide kasutamisel on latentset südamepuudulikkust täheldatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad südamepuudulikkuse nähud, tuleb patsiente ravida vastavalt tavapärastele juhistele.

Ravi

Sümptomaatiline. Epirubitsiin ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, antratsükliinid ja sarnased ained. ATC-kood: L0lDB03

Epirubitsiini toimemehhanism on seotud selle võimega moodustada komplekse DNA-ga. Eksperimentaalsed uuringud rakukultuurides on näidanud, et epirubitsiin tungib kiirelt rakku, lokaliseerub tuumas ning pärsib nukleiinhappe sünteesi ja mitoosi. Epirubitsiini aktiivsust on tõestatud paljude eksperimentaalsete kasvajate suhtes, kaasa arvatud leukeemiad L1210 ja P388, sarkoom SA 180 (soliid- ja astseetilised vormid), melanoom B16, rinnanäärmevähk, Lewis’i kopsukartsinoom ja käärsoolekartsinoom 38. Lisaks näidati toimet ka atüümilistele paljastele hiirtele transplanteeritud inimese kasvajate vastu (melanoom, rinnanäärme-, kopsu-, prostata- ja munasarjakartsinoom).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidel väheneb epirubitsiini plasmakonsentratsioon pärast intravenoosset annust 60–150 mg/m² kolmefaasiliselt väga kiire esimese faasi ja aeglase terminaalse faasiga ning keskmise poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Need annused on farmakokineetilise lineaarsuse piirides nii plasma kliirensi kui metabolismi mõistes. Jaotumise uuringud rottidel näitasid, et epirubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Epirubitsiini kõrged plasmakliirensi väärtused (0,9 l/min) ja aeglane eliminatsioon viitavad suurele jaotusruumalale.

Biotransformatsioon

Kõige olulisemateks kindlaks tehtud metaboliitideks on epirubitsinool (13-OH epirubitsiin), epirubitsiini ning epirubitsinooli glükuroniidid. 4’-O-glükuronisatsioon eristab epirubitsiini doksorubitsiinist ning see võib selgitada ka epirubitsiini kiiremat eliminatsiooni ja vähenenud toksilisust. Kõige olulisema metaboliidi, epirubitsinooli plasmatasemed on alati väiksemad muutumatul kujul oleva ravimi plasmatasemetest ning on praktiliselt rööpsed.

Eritumine

Ligikaudu 9...10% manustatud annusest eritub 48 tunni jooksul uriiniga. Epirubitsiin eritub peamiselt maksa kaudu, ligikaudu 40% manustatud annusest on määratav sapist 72 tunni jooksul. Maksafunktsiooni häire põhjustab suuremaid plasmakontsentratsioone ja nõuab annuse vähendamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast epirubitsiini korduvat manustamist olid rottidel, küülikutel ja koertel märklaudorganiteks hemolümfopoeesi süsteem, seedetrakt, neerud, maks ja reproduktiivsed elundid. Epirubitsiin oli ka rottidel, küülikutel ja koertel kardiotoksiline.

Epirubitsiin osutus rottidel mutageenseks, genotoksiliseks, embrüotoksiliseks ja kartsinogeenseks.

Rottidel läbi viidud peri- ja postnataalsed uuringud näitavad kõrvaltoimeid järglastel kliiniliste annuste kasutamisel. Ei ole teada, kas epirubitsiin eritub rinnapiima.

Rottidel või küülikutel väärarenguid ei täheldatud, kuid nagu teisigi antratsükliine ja tsütotoksilisi ravimeid, tuleb epirubitsiini pidada potentsiaalselt teratogeenseks.

Lokaalne taluvusuuring näitas rottide ja hiirte puhul, et epirubitsiini ekstravasatsioon põhjustab koenekroosi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape pH kohandamiseks

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Vältida tuleks pikemat kontakti leeliseliste lahustega, kuna see võib põhjustada hüdrolüüsi. Epirubicin Mylan'i ei tohi segada hepariiniga võimaliku sademe tekke tõttu.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

aastat.

mg/ml epirubitsiinvesinikkloriidi võib lahjendada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega ning manustada intravenoosselt. Intravesikaalsel manustamisel tuleb preparaati lahjendada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või steriilse veega.

Pärast lahjendamist (0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega) kontsentratsioonini 0,1 mg/ml on lahus püsinud keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena 25 °C juures 4 päeva ja 2...8 °C juures 14 päeva.

Pärast lahjendamist (0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega kontsentratsioonini 1,0 mg/ml on lahus püsinud keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena 25 °C juures 7 päeva ja 2...8 °C juures 14 päeva (0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriid) või 7 päeva (5% (50 mg/ml) glükoosilahus).

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb ravim kasutada otsekohe peale kummist korgi esmakordset läbistamist. Kui seda otsekohe ei kasutata, vastutab preparaadi kasutuseelse aja ja säilitamistingimuste eest kasutaja ning tavaolukorras ei tohiks see olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2...8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida ja transportida külmas.

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi ja säilitamist pärast avamist vt lõik 6.3.

Süstelahuse säilitamine külmas võib viia ravimi geelistumiseni. Geelistunud ravim muutub kergelt viskoosseks kuni liikuvaks lahuseks pärast rahulikku seismist 2 kuni maksimaalselt 4 tunni jooksul kontrollitud toatemperatuuril (15...25 °C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Epirubicin Mylan on saadaval merevaigukollases I tüüpi 30 ml või 100 ml klaasist viaalis, mis on varustatud fluoropolümeerkattega bromobutüülkummist korgi ja äramurtava alumiiniumkattega, milles on vastavalt 25 ml ja 100 ml süste- või infusioonilahust.

Iga karp sisaldab ühte viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Infusioonilahust tohivad ette valmistada ainult selleks vastava väljaõppe saanud meditsiinitöötajad aseptilistes tingimustes.

Infusioonilahuse valmistamine peab toimuma selleks ettenähtud aseptilises alas.

Epirubicin Mylan’iga töötavad isikud peavad kandma kaitsekindaid, kaitseprille ja maski.

Epirubicin Mylan'i võib lahjendada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriid või 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega ning manustada intravenoosselt. Lahus tuleb valmistada vahetult enne kasutamist. Intravesikaalseks manustamiseks tuleb ravimit lahjendada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidilahusega või steriilse veega. Lahjendatud lahuse kontsentratsioon peab olema 0,6...2,6 mg/ml.

Punane lahus peaks olema selge ja läbipaistev.

Epirubicin Mylan ei sisalda säilitusaineid ning on seetõttu sobiv ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütostaatikumidele esitatud nõuetele. Vt lisaks „Hävitamine”.

Mahavalgunud või välja imbunud ravimit saab inaktiveerida 1% naatriumhüpokloriti lahuse või lihtsalt fosfaatpuhverlahusega (pH > 8), kuni lahus on muutunud värvusetuks. Kõik puhastusvahendid tuleb hävitada vastavalt juhendile lõigus „Hävitamine”.

Rasedad naised peavad vältima kontakti tsütostaatiliste ainetega.

Väljaheide ja okse tuleb ära koristada ettevaatusega.

Kokkupuutel silmadega peske neid põhjalikult rohke veega. Võtke koheselt ühendust oftalmoloogiga.

Kokkupuutel nahaga peske kokkupuutunud ala põhjalikult vee ja seebi või naatriumvesinikkarbonaadi lahusega. Ärge hõõruge nahka küürimisharjaga. Peske käsi alati pärast kinnaste eemaldamist.

Katkise mahuti käsitsemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmeid tuleb säilitada vastavates erimärgistatud jäätmekonteinerites. Vt lõiku „Hävitamine”.

Hävitamine

Kasutamata ravim, kõik ettevalmistamisel ning manustamisel kasutatud materjalid või materjalid, mis olid epirubitsiinvesinikkloriidiga kontaktis, tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

30.03.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV juuni 2015