Everolimus krka - tablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Everolimus Krka, 2,5 mg tabletid

Everolimus Krka, 5 mg tabletid

Everolimus Krka, 10 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Everolimus Krka 2,5 mg tabletid:

Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 74,3 mg laktoosi.

Everolimus Krka 5 mg tabletid:

Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 148,5 mg laktoosi.

Everolimus Krka 10 mg tabletid:

Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 297,0 mg laktoosi.

INN. Everolimusum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

2,5 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 10 x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS“ ja teisel küljel 2,5.

5 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 13 x 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 5“.

10 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 16 x 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 10“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne rinnavähk

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi ravi kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud

sümptomaatilist vistseraalset haigust.

Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (Grade 1 või Grade 2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerurakk-kartsinoom

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravi patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Everolimus Krka’ga peab alustama ja kontrollima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide jaoks on Everolimus Krka saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu

Tõsiste ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Everolimus Krka-ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Everolimus Krka annuse kohandamiseks

1. Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute – NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) versioonile 3.0

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

• Kerge maksakahjustus (ChildPugh’ A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas.
• Mõõdukas maksakahjustus (ChildPugh’ B) – soovitatav annus 5 mg ööpäevas.
• Raske maksakahjustus (ChildPugh’ C) – Everolimus Krka on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas.

Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh’) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Everolimus Krka ohutus ja efektiivsus 0…18 aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Everolimus Krka’t manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Everolimus Krka tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Everolimus Krka’t võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti kohe mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Everolimus Krka’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidiviiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Everolimus Krka’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Everolimus Krka-ravi alustamist täielikult lahenenud. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Everolimus Krka’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Everolimus Krka’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) tekkimiseks (vt lõik 4.5).

Stomatiit

Everoliimust võtvatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit, sealhulgas suuhaavandid ja suuõõne mukosiit (vt lõik 4.8). Stomatiit ilmneb enamasti esimese 8 ravinädala jooksul. Ühe uuringuharuga uuring, kus postmenopausis rinnavähiga naised said everoliimust koos eksemestaaniga, näitas et kasutades esimesel 8 ravinädalal suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldavat lahust, võib väheneda stomatiidi esinemissagedus ja raskusaste (vt lõik 5.1). Seetõttu võib stomatiidi käsitlusse kuuluda profülaktika ja/või paikne ravi, näiteks suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldav lahus. Siiski tuleb vältida suuvee kasutamist, mis sisaldab alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Soovitatav on jälgida ja ravida seennakkust, eriti kui patsienti ravitakse kortikosteroide sisaldavate ravimitega. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud

Everoliimusega ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerufunktsioon

Teatatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu juhtudest, mis on tavaliselt kerge ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkur

Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Kui Everolimus Krka't manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoositaseme jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Everolimus Krka’ga saavutada optimaalne glükeemiline kontroll.

Vere lipiidid

Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne Everolimus Krka-ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid

Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel everoliimust ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidega. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progresseerumisvaba elulemus, PSF) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas arvuliselt paremad tulemused. Seega ei ole everoliimuse ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad

Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga tuleb teha individuaalne kasu-riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, võib kaaluda Everolimus Krka annuse korrigeerimist AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Everolimus Krka ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Everolimus Krka't võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike ravimite koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Everolimus Krka't võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleks patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh' A), mõõduka (Child-Pugh' B) ja raske (Child-Pugh' C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Everolimus Krka on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh' C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta hetkel puuduvad andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral.

Vaktsineerimine

Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele iseloomulik toime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Everolimus Krka kasutamisel operatsioonieelsel ja -järgsel perioodil.

Hoiatus abiainete osas

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoos- galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete toime everoliimusele

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

1. In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne manustamine viis midasolaami Cmax 25% tõusuni ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

Everoliimuse ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin) geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47. Kliiniliselt olulist toimet everoliimuse efektiivsuse vastusele kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei suudetud kindlaks teha.

Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani Cmin ja C2h vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed püsikontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvalnähtude esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi tekkimiseks (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Everolimus Krka võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Everolimus Krka võtmise ajal olla vähemtõhus. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Everolimus Krka võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Everolimus Krka-ravi ajal väsimus.

Kõrvaltoimed

Ohutuprofiili kokkuvõte

Ohutusandmed on kogutud kümnest kliinilisest uuringust, kus raviti everoliimusega kokku 2672 patsienti, uuringutest viis olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga III faasi uuringud ja viis olid avatud I faasi ja II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kaalulangus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja melliitdiabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versiooni 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Seedetrakti häired

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes kirjeldustes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad

Ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimusega ravitud patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestab oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs. 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE10.

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini- treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hormoonretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk

BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring everoliimus + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausis naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosooli- või anastrosooliravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus [complete response, CR], osaline ravivastus [partial response, PR], stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) järgi tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines

sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil, oli everoliimusravi kestuse mediaanväärtus 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat).

Eksemestaanravi kestuse mediaanväärtus oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk 29,5 nädalat (1,0...199,1) võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsuse tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja joonis 1). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused

Joonis 1 BOLERO-2 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uurija radioloogiline ülevaade)

Hinnangulist PFS raviefekti toetas planeeritud alarühma PFS analüüs vastavalt uurija hinnangule. Kõigist analüüsitud alarühmadest (vanus, tundlikkus eelnevale hormonaalravile, haaratud organite arv, ainult luukollete staatus algtasemel ja vistseraalsete metastaaside olemasolu. Samuti suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades) nähti positiivset raviefekti everoliimuse + eksemestaaniga, kus hinnanguline riski määr võrreldes platseebo + eksemestaaniga oli vahemikust 0,25 kuni 0,60.

QLQ-C30 globaalse ja funktsionaalse skoori halvenemiseni kulunud ajas ei märgatud kahe ravirühma vahel erinevusi (≥5%).

Kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad (pNET)

RADIANT-3 (uuring CRAD001C2324) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi everoliimuse pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Uuringus demonstreeriti everoliimuse statistiliselt olulist kliinilist tõhusust võrreldes platseeboga, mida näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) mediaani 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud versus 4,6 kuud), (riskitiheduste suhe [HR] 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vt tabel 5 ja joonis 2).

Uuringus RADIANT-3 osalesid kõrgelt ning mõõdukalt diferentseerunud kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsiendid, kelle haigus oli eelneva 12 kuu jooksul progresseerunud. Osana parimast toetavast ravist oli lubatud ravi somatostatiini analoogidega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Pärast radioloogiliselt tõendatud haiguse progresseerumist võis uuringuarst pimendatud ravi avada. Patsiendid, kes olid randomiseeritud saama platseebot, võisid seejärel saada avatud sildiga

everoliimust.

Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne ravivastuse määr, ravivastuse kestus ja üldine elulemus (OS).

Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtes 1:1 saama everoliimust 10 mg ööpäevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafilised tunnused olid hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58 aastat, 55% mehed, 78,5% valge rassi esindajad). Viiskümmend kaheksa protsenti mõlema grupi patsientidest said eelnevalt süsteemset ravi. Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemikus 1,1...129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemikus 0,4...147,0 nädalat).

Haiguse progresseerumisel või pärast uuringu pimekoodide avamist, viidi 203-st algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendist 172 (84,7%) üle everoliimuse avatud uuringurühma. Ravi mediaankestus oli avatud uuringurühmas kõiki patsiente arvestades 47,7 nädalat, 67,1 nädalat 53-l everoliimuse rühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma ning 44,1 nädalat 172-l platseeborühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma.

Tabel 5 RADIANT-3 efektiivsuse tulemused

Joonis 2 RADIANT-3 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Kaugelearenenud seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

RADIANT-4 (uuring CRAD001T2302), oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi everoliimust pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud kõrgelt diferentseerunud (1. raskusaste või 2. raskusaste) mittefunktsionaalsete seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel, kellel ei ole anamneesis ega käesolevalt kartsinoidsündroomi aktiivseid sümptome.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis määrati sõltumatul radioloogilisel hindamisel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Täiendav progressioonivaba elulemuse analüüs põhines kohaliku uurija ülevaatel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, üldine ravivastuse määr, haiguse ohjamise määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (FACT-G) ning aeg Maailma Terviseorganisatsiooni toimetulekuvõime (WHO PS) languseni.

Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 302 patsienti, kes said kas ravi everoliimusega (10 mg ööpäevas) (n=205) või platseebot (n=97). Uuring oli üldiselt tasakaalustatud demograafiliste näitajate ja haiguse omaduste alusel (mediaanvanus 63 aastat [vahemik 22 kuni 86], 76% europiidse rassi esindajad, somatostatiini analoogi [SSA] eelnev kasutamine). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Haiguse progresseerumisel ei viidud platseeborühma patsiente üle everoliimuse rühma.

Efektiivsuse esmased tulemusnäitajad saadi lõplikust progressioonivaba elulemuse analüüsist (vt tabel 6 ja joonis 3).

Tabel 6 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI)

a Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

Joonis 3 RADIANT-4 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu radioloogiline hindamine)

Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (Iileum: riskisuhe=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: riskisuhe=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: riskisuhe=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 4).

Joonis 4 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

*Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest

ULN: Normi ülemine piir CgA: Kromograniin A

NSE: Neuronspetsiifiline enolaas

Riskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist

Planeeritud üldise elulemuse vaheanalüüsis pärast 101 surma (191-st, mida vaja lõplikuks analüüsiks) ja 33 kuu kontrollis oli paremad tulemused everoliimuse rühmas; samas ei täheldatud üldises elulemuses statistiliselt olulist erinevust (riskitiheduste suhe=0,73 [95% CI: 0,48 kuni 1,11; p=0,071]).

Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas MTO toimetulekuvõime olulise languseni (≥1 punkti) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori langus ≥7 punkti).

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom

Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit) pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja α- interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 või 2 eelnevat VEGFR-TKId).

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid tuumorite korral, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriume ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring

Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2: 1 416 patsienti, kes võtsid everoliimust (n = 277) või platseebot (n = 139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni keskmine vanus [61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% valgenahalisi, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemikus 21...295 päeva).

Everoliimus oli esmase tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemuse – osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 7 ja joonis 5).

Tabel 7 RECORD-1 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

a Stratifitseeritud logaritmiline astektest

Joonis 5 RECORD-1 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu keskne hindamine)

Kuue kuu progressioonivaba elulemuse tase oli everoliimuse manustamisel 36% ja platseebo puhul 9%.

Kinnitatud objektiivset tuumori ravivastust täheldati 5 patsiendil (2%), kes manustasid everoliimust, samas kui platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud. Progressioonivaba elulemuse eelis väljendab seetõttu peamiselt populatsiooni, kelle haigus on stabiliseerunud (moodustades 67% everoliimuse ravigrupist).

Üldise elulemuse osas statistiliselt olulist raviga seotud erinevust ei täheldatud (riski suhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65...1,17; p = 0,177). Platseebogruppi määratud patsientide üleminek everoliimuse avatud harusse pärast haiguse progresseerumist takistas raviga seotud erinevuste avastamist üldise elulemuse osas.

Täiendavad uuringud

Everoliimust võtvatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Turuletulekujärgses ühe uuringuharuga uuringus kasutasid postmenopausis rinnavähiga naised (n=92) paikse ravina deksametasooni 0,5 mg/5 ml alkoholivaba suuvett 4 korda ööpäevas everoliimust (10 mg ööpäevas) ja eksemestaani (25 mg/ööpäevas) esimese 8 ravinädala jooksul, et vähendada stomatiidi esinemissagedust ja raskusastet. ≥2. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli 2,4% (n=2/85 hinnatud patsiendist), mis on väiksem kui varasemates raporteerimisandmetes. 1. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli18,8% (n=16/85) ning 3. või 4. raskusastme stomatiidist ei teatatud. Selle uuringu üldine ohutusprofiil oli vastavuses onkoloogias ja tuberoosse skleroosi kompleksi korral kasutatava everoliimuse ohutusprofiiliga, ainus erinevus oli vähesel määral suurenenud suupiirkonna kandidiaasi esinemissagedus, millest teatati 2,2% (n=2/92) patsientidest.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama everoliimust sisaldavate ravimitega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega, rindkere neuroendokriinsete kasvajatega ja neerurakulise vähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) mediaanselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga või kerge rasvavaba einega. Cmax on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.

Toidu toime

Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg everoliimuse süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja Cmax 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksakahjustusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

1. Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus 2 nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. Tmax saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Everoliimuse ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava everoliimuse annusega uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt )0-infAUC vastavalt 1,6-kordne, 3,3- kordne ja 3,6-kordne.

Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju suukaudse everoliimuse kliirensile.

Etnilisus

Sarnase maksafunktsiooniga jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

1. Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said päevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole/lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Hüpromelloos (E464)

Laktoos

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon (E1202)

Magneesiumstearaat (E470b)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (oPA/Al/PVC//Al).

Everolimus Krka 2,5 mg on saadaval 30 või 90 tabletiga pakendites.

Everolimus Krka 5 mg ja Everolimus Krka 10 mg on saadaval 10, 30 või 90 tabletiga pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

2,5 mg: 969818

5 mg: 969918

10 mg: 970018

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018