RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Foscarnet sodium Tillomed, 24 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahust sisaldab 24 mg naatriumfoskarnetheksahüdraati. Üks 250 ml pudel sisaldab 6000 mg naatriumfoskarnetheksahüdraati

Üks 250 ml pudel sisaldab 1375 mg (60 mmol) naatriumi.

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus Selge ja värvitu lahus, praktiliselt nähtavate osakesteta. pH: 7,2...7,6 Osmolaalsus: 240 mOsmol/kg kuni 300 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Kasutamiseks ainult omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) patsientidel.

• Eluohtlik või silma ohustav haigus, mida põhjustab tsütomegaloviirus (CMV). Naatriumfoskarneti

võib manustada ainult juhul, kui tsütomegaloviirus on kindlaks tehtud.

• Atsikloviiri suhtes resistentsete herpesviiruste (HSV) põhjustatud limaskestade ägedate infektsioonide

korral. Naatriumfoskarneti tohib kasutada, kui puuduvad teised aktsepteeritavad ravivõimalused. Toimeaine riskiprofiili tõttu on vajalik näidustuse täpne järgimine. Resistentsust atsikloviirile peab uuesti kontrollima ägenemiste korral. HIV-infektsiooniga patsientidel peab järgima tsütomegaloviiruse või lihtherpesviirus-nakkuse raviks kasutatavate ravimite manustamise üldtunnustatud suuniseid.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Intravenoosseks kasutuseks.

Annustamine

CMV-infektsioon Täiskasvanud Induktsioonravi CMV-infektsiooni ravis võib naatriumfoskarnetheksahüdraati manustada annuses 60 mg/kg kehamassi kohta kolm korda ööpäevas (=Foscarnet sodium Tillomed 2,5 ml/kg kehamassi kohta kolm korda ööpäevas) intervalliga 8 tundi või kaks korda ööpäevas naatriumfoskarnetheksahüdraadi annuses 90 mg/kg kehamassi kohta (Foscarnet sodium Tillomed 3,75 ml/kg kehamassi kohta kaks korda ööpäevas) intervalliga 12 tundi.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi 60 mg/kg kehamassi kohta infusiooni kestus peab olema vähemalt 1 tund ja naatriumfoskarnetheksahüdraadi 90 mg/kg kehamassi kohta infusiooni kestus vähemalt 2 tundi (vt lõik „Manustamisviis“).

Säilitusravi CMV-infektsiooni kordumise vältimiseks manustatakse naatriumfoskarnetheksahüdraati infusioonina annuses 90...120 mg/kg kehamassi kohta (Foscarnet sodium Tillomed = 3,75...5 ml/kg kehamassi kohta) üks kord ööpäevas 2 tunni jooksul.

Ravi tuleb alustada 90 mg/kg naatriumfoskarnetheksahüdraati ja seda võib tiitrida kuni annuseni 120 mg/kg naatriumfoskarnetheksahüdraatia, kui retiniit on progresseeruv ja Foscarnet sodium Tillomed’i talutakse hästi.

Patsiente, kellel tekib säilitusravi ajal retiniidi progresseerumine, võib ravida uuesti induktsiooniravi skeemi alusel. Pärast patsiendi stabiliseerumist võib alustada naatriumfoskarnetheksahüdraadiga säilitusravi.

Patsientide erirühmad Lapsed Naatriumfoskarnetheksahüdraadi ohutust ja efektiivsust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole kindlaks määratud. Lisateavet vt lõigud 4.4 ja 5.3.

Eakad patsiendid Kuna naatriumfoskarnetheksahüdraat eritub neerude kaudu, tuleb märkida, et eakatel patsientidel võib normaalsest seerumi kreatiniini sisaldusest hoolimata olla neerufunktsioon häiritud. Neerufunktsiooni hindamisel kasutatakse kreatiniini kliirensi määramist. Naatriumfoskarnetheksahüdraadi kasutamisel eakatel patsientidel kehtivad samad annuse kohandamised, mida on kirjeldatud tabelites 1 ja 2 „Annustamine neerukahjustusega patsientidel“.

Neerukahjustusega patsiendid Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel tuleb annust kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt tabel 1 + 2). Neerufunktsiooni tuleb jälgida ravieelselt ja regulaarselt ravi ajal ning vastavalt sellele tuleb arvutada annus (vt lõik 4.4).

Kreatiniini kliirensi saab arvutada seerumi kreatiniini kontsentratsiooni põhjal järgmiselt.

Mehed: Cl [ml/min/kg] = 140 – vanus [aastad] kreat Naised: Cl [ml/min/kg] = 0,85 × Cl mehed kreat creat Tabel 1. Annustamisskeem neerukahjustuse korral CMV-infektsiooni ravi alustamisel. Kreatiniini kliirens 90 mg/kg Intervalliga 60 mg/kg Intervalliga: (ml/min/kg kehamassi kehamassi kohta : kehamassi kohta kohta) (infusiooni kestus: (infusiooni kestus: > 1,4 90 12 tundi 60 8 tundi 1,4 ≥ kuni > 1 70 12 tundi 45 8 tundi 1 ≥ kuni > 0,8 50 12 tundi 35 8 tundi 0,8 ≥ kuni > 0,6 80 24 tundi 40 12 tundi 0,6 ≥ kuni > 0,5 60 24 tundi 30 12 tundi 0,5 ≥ kuni ≥ 0,4 50 24 tundi 25 12 tundi < 0,4 Ravi soovitus puudub

Tabel 2. Annustamisrežiim neerukahjustuse korral CMV-infektsiooni säilitusravi ajal

Kreatiniini 90 mg/kg Intervalliga: 120 mg/kg Intervalliga: kliirens (ml/min/kg kehamassi kohta kehamassi kohta kehamassi kohta) (Infusiooni kestus: (Infusiooni kestus: > 1,4 90 24 tundi 120 24 tundi 1,4 ≥ kuni > 1 70 24 tundi 90 24 tundi 1 ≥ kuni > 0,8 50 24 tundi 65 24 tundi 0,8 ≥ kuni > 0,6 80 48 tundi 105 48 tundi 0,6 ≥ kuni > 0,5 60 48 tundi 80 48 tundi 0,5 ≥ kuni ≥ 0,4 50 48 tundi 65 48 tundi < 0,4 Ravi soovitus puudub * Märkus. Andmed põhinevad erineva raskusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientide farmakokineetika uuringutel pärast naatriumfoskarnetheksahüdraadi ühekordse annuse manustamist. Ravimit Foscarnet sodium Tillomed’i ei soovitata kasutada dialüüsi saavatel patsientidel, kuna annustamisjuhendit ei ole.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravi kestus CMV-infektsiooni induktsioonravi kestus sõltub kliinilisest vastusreaktsioonist ja on üldjuhul ligikaudu 2 kuni 3 nädalat.

Kordumise vältimiseks toimub järgnevat üleminek säilitusravile. See ravi kestab kauem, minimaalselt 6 kuud, kuid võib olla isegi eluaegne. Otsus säilitusravi lõpetamise kohta peab põhinema üldtunnustatud kehtivatel ravijuhenditel.

Herpesinfektsioon Annustamine Täiskasvanud Atsükloviiri suhtes resistentse herpesviiruse raviks on 3 korda ööpäevas naatriumfoskarnetheksahüdraadi annus 40 mg/kg kehamassi kohta kohta (Foscarnet sodium Tillomed = 3 korda 1,7 ml/kg kehamassi kohta), 3 korda ööpäevas on annustamisintervall 8 tundi. Infusiooni kestus peab olema vähemalt 1 tund (vt lõik „Manustamisviis“)

Patsientide erirühmad Lapsed Naatriumfoskarnetheksahüdraadi ohutust ja efektiivsust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole kindlaks määratud. Lisateavet vt lõigud 4.4 ja 5.3.

Eakad patsiendid Kuna naatriumfoskarnetheksahüdraat eritub neerude kaudu, tuleb märkida, et eakatel patsientidel võib normaalsest seerumi kreatiniini sisaldusest hoolimata olla neerufunktsioon häiritud. Neerufunktsiooni määramiseks kasutatakse kreatiniini kliirensi määramist. Naatriumfoskarnetheksahüdraadi kasutamisel eakatel patsientidel kehtivad samad annuse tiitrimised, mida on kirjeldatud tabelis 3 „Neerukahjustusega patsiendid“

Neerukahjustusega patsiendid Neerufunktsiooni kahjustuse korral peab annust kohandama kreatiniini kliirensist (vt tabel 3; kreatiniini kliirensi arvutamist vaadake valemit lõigust CMV-infektsioon). Neerufunktsiooni tuleb jälgida ravieelselt ja regulaarselt ravi ajal ning vastavalt sellele arvutada annus.

Tabel 3. Herpesviiruse ravi neerukahjustusega patsientidel

Kreatiniini kliirens 40 mg/kg kehamassi Intervalliga: (ml/min/kg kohta (infusiooni kehamassi kohta) kestus: minimaalselt > 1,4 40 8 tundi 1,4 ≥ kuni > 1 30 8 tundi 1 ≥ kuni > 0,8 20 8 tundi 0,8 ≥ kuni > 0,6 25 12 tundi 0,6 ≥ kuni > 0,5 20 12 tundi 0,5 ≥ kuni ≥ 0,4 15 12 tundi < 0,4 Ravi soovitused puuduvad

* Märkus. Andmed põhinevad erineva raskusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientide farmakokineetika uuringutel pärast naatriumfoskarnetheksahüdraadi ühekordse annuse manustamist. Naatriumfoskarnetheksahüdraadti ei soovitata kasutada dialüüsi saavatel patsientidel, kuna annustamisjuhendit ei ole välja töötatud.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust tiitrida.

Ravi kestus Atsikloviirile resistentse herpesviiruse ravi tuleb jätkata kuni kahjustuste täieliku remissioonini (täielik reepitalisatsioon). See vajab tavaliselt 2 kuni 3 nädalat kestvat raviperioodi. Kui pärast 1-nädalast raviperioodi toime puudub, tuleb edasist ravi kasu/riski kriitiliselt kaaluda. Atsikloviirile resistentse herpesviiruse naatriumfoskarnetheksahüdraadiga ravi järgset kordumise ennetamist ei ole piisavalt uuritud. Kordumise ilmnemisel tuleb resistentsus üle kontrollida.

Manustamisviis Ravimit Foscarnet sodium Tillomed ei tohi manustada lühiajalise intravenoosse süstina. Kui infusioon toimub tsentraalveenide kaudu, ei ole infusioonilahuse lahjendamine vajalik. Perifeersesse veeni infusioonil peab infusioonilahus olema enne kasutamist lahjendatud (vt lahjendusjuhiseid lõigust 6.6). Lisateavet kasutusvalmis lahuse valmistamise ja säilitamise kohta vt lõigud 6.2 ja 6.4. Hüdratsioon Naatriumfoskarnetheksahüdraadi neerutoksilisust saab vähendada piisava vedeliku tarbimisega. Enne Foscarnet sodium Tillomed esmakordset manustamist tuleb tagada piisav diurees, manustades 0,5...1,0 liitrit 0,9% naatriumkloriidi lahust. Seejärel tuleb iga infusiooniga manustada 0,5...1,0 liitrit 0,9% naatriumkloriidi lahust. Ravijuhiseid hästi järgivatele patsientidele võib sobiva vedeliku manustada ka suukaudselt. Kliiniliste tunnuste tõttu tekkinud vedelikuvaegus tuleb kompenseerida enne ravi alustamist Foscarnet sodium Tillomed’iga.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

4.4. Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsiooni häiretega patsientidel tuleb Foscarnet sodium Tillomed’i kasutada ettevaatlikult. Kuna Foscarnet sodium Tillomed manustamise ajal võib mis tahes ajal tekkida neerufunktsiooni kahjustus, tuleb induktsioonravi ajal jälgida seerumi kreatiniini sisaldust igal teisel päeval ja säilitusravi ajal kord nädalas ning kohandada annust vastavalt neerufunktsioonile. Kõigil patsientidel tuleb säilitada piisav

hüdratsioon (vt lõik 4.2). Neeruhaigusega patsientide neerufunktsiooni või samaaegset ravi teiste nefrotoksilise toimega ravimitega tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi soodumuse tõttu moodustada bivalentseid metalliione (nt kaltsium), võib Foscarnet sodium Tillomed manustamine olla seotud ioniseeritud seerumi kaltsiumisisalduse akuutse vähenemisega, mis on proportsionaalne Foscarnet sodium Tillomed infusioonikiirusega ja mis ei pruugi seerumi kaltsiumisisalduses kajastuda. Elektrolüüte, eriti kaltsiumi ja magneesiumi, tuleb hinnata enne ravi ja ravi ajal Foscarnet sodium Tillomed’iga ning defitsiit korrigeerida.

Naatriumfoskarnetheksahüdraati on seostatud QT-intervalli pikenemisega ja harvem torsades de pointes juhtudega (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on teadaolev südame juhtesüsteemi intervalli pikenemine, eriti QTc, märkimisväärsete elektrolüütide häiretega (hüpokaleemia, hüpomagneseemia) või bradükardiaga patsiente, samuti kaasuvate südamehaigustega (näiteks südame paispuudulikkus) patsiente või patsiente, kes kasutavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, tuleb vatsakeste arütmia riski suurenemise tõttu hoolikalt jälgida. Patsientidele tuleb soovitada teatada kohe mis tahes kardiaalsetest sümptomitest.

Naatriumfoskarnetheksahüdraat ladestub hammastesse, luudesse ja kõhredesse. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et ladestumine on suurem noorematel loomadel. Naatriumfoskarnetheksahüdraadi ohutust ja toimet laste skeleti arengule ei ole lastel uuritud. Vt lõik 5.3.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi raviga on seostatud plasma mineraalide ja elektrolüütide muutustest tekkivaid krambihooge. Teatatud on epileptilise seisundi (status epilepticus) juhtudest. Seetõttu tuleb patsiente selliste muutuste ja nende võimalike tagajärgede suhtes hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla mineraalide ja elektrolüütide lisandite kasutamine.

Foskarneti kasutust tuleb vältida, kui soolalahuse koguse talumine ei ole võimalik (nt kardiomüopaatia korral).

Naatriumfoskarnetheksahüdraat eritub uriiniga suures kontsentratsioonis ning võib põhjustada märkimisväärset suguelundite ärritust ja/või haavandeid. Ärrituse ja haavandite vältimiseks on soovitatav pöörata erilist tähelepanu isiklikule hügieenile ja puhastada pärast urineerimist suguelundite piirkonda.

Kui patsiendil tekib jäsemete paresteesia või iiveldus, on soovitatav infusiooni kiirust vähendada.

Kui näidustatud on diureetikumid, on soovitatav kasutada tiasiide. Resistentsuse teke: kui Foscarnet sodium Tillomed manustamine ei too kaasa vastusreaktsiooni või põhjustab pärast esmast reaktsiooni haigusseisundi halvenemist, võib see tuleneda viiruste vähenenud tundlikkusest naatriumfoskarnetheksahüdraadi suhtes. Sellisel juhul tuleb kaaluda ravi lõpetamist Foscarnet sodium Tillomed’iga ja sobiva teise ravimi kasutamist. Ravimpreparaat sisaldab 1375 mg naatriumi 250 ml pudeli kohta, mis on võrdne 69%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Preparaadi maksimaalne ööpäevane annus säilitusravi ajal (120 mg/kg ööpäevas) ja ilma lahjendamata on 70 kg kehamassiga patsiendil võrdne 96%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest.

Preparaadi maksimaalne ööpäevane annus säilitusravi ajal (120 mg/kg ööpäevas) ja lahjendatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega kontsentratsioonini 12 mg/ml on 70 kg kehamassiga patsiendil võrdne 158%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest.

Foscarnet sodium Tillomed’il on kõrge naatriumisisaldus. Seda tuleb arvesse võtta madala soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna naatriumfoskarnetheksahüdraat võib neerufunktsiooni kahjustada, võib teiste nefrotoksiliste ravimitega, nagu aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, tsüklosporiin A, atsikloviir, metotreksaat ja takroliimus, koosmanustamisel tekkida täiendav toksilisus. Kuna naatriumfoskarnetheksahüdraat võib vähendada ioniseeritud kaltsiumi sisaldust seerumis, tuleb olla äärmiselt ettevaatlik selle samaaegsel kasutamisel teiste toimeainetega, mis teadaolevalt mõjutavad kaltsiumi sisaldust seerumis (näiteks intravenoosne pentamidiin). Naatriumfoskarnetheksahüdraadi ja intravenoosse pentamidiini samaaegsel kasutamisel on täheldatud neerukahjustust ja sümptomaatilist hüpokaltseemiat (Trousseau ja Chvosteki nähud). Naatriumfoskarnetheksahüdraadi kasutamisel koos ritonaviiri ja/või sakvinaviiriga on teatatud neerufunktsiooni häiretest.

QT-intervalli pikenemise ja torsades de pointes riski võimaliku suurenemise tõttu tuleb vältida Foscarnet sodium Tillomed’i kasutamist koos QT-intervalli pikendavate ravimitega, eriti IA (nt kinidiin) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool), antiarütmikumide või neuroleptiliste toimeainetega. Samaaegsel manustamisel tuleb hoolikalt jälgida südame tööd.

Puuduvad farmakokineetilised koostoimed zidovudiini, gantsükloviiri, didanosiini, zaltsitabiini või probenetsiidiga.

Farmakoloogilisi koostoimed (sobimatus infusiooniks) on kirjeldatud lõigus 6.2.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Andmed naatriumfoskarnetheksahüdraadi mõju kohta fertiilsusele puuduvad. Loomkatsetes toimet viljakusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

Viljastumisvõimelises eas naised / naiste ja meeste kontratseptsioon Rasestumisealised naised ja seksuaalselt aktiivsed mehed peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Naatriumfoskarnetheksahüdraadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal. Loomkatsed seoses kahjuliku toimega reproduktiivsusele ei ole piisavad (vt lõik 5.3). Foscarnet sodium Tillomed’i ei soovitata raseduse ajal kasutada. Imetamine Naatriumfoskarnetheksahüdraadi eitumise kohta inimese rinnapiima ei ole piisavalt andmeid. Loomade kohta olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud, et naatriumfoskarnetheksahüdraat eritub piima (täpsemalt vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Foscarnet sodium Tillomed’i ei tohi imetamise ajal kasutada.

Rinnaga toitmise katkestamist või foskarnetiga ravi katkestamist/jätkamist tuleb otsustada, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumfoskarnetheksahüdraat mõjutab väheselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Haiguse ja foskarneti võimalike kõrvaltoimete tõttu (nt pearinglus ja krambid, vt lõik 4.8) võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime olla häiritud. Arstil on soovitatav sellest patsiendile rääkida ning vastavalt patsiendi seisundile ja taluvusele anda individuaalne soovitus.

4.8. Kõrvaltoimed

Enamik patsiente, kes saavad ravi Foscarnet sodium Tillomed’iga, on raske immuunpuudulikkusega ja kannatavad raskete viirusinfektsioonide all. Patsiendi füüsiline seisund, põhihaiguse raskusaste, teised infektsioonid ja samaaegne ravi soosivad Foscarnet sodium Tillomed kõrvaltoimetele kaasa.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadiga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on toodud järgmises tabelis. Need on loetletud organsüsteemi klassi ning esinemissageduse järjekorras, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata).

Pange tähele, et nendes kliinilistes uuringutes ei pööratud järjekindlalt tähelepanu hüdratsioonile ja elektrolüütide tasakaalule; osade kõrvaltoimete esinemissagedus on väiksem, kui järgitakse kehtivaid soovitusi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tabel 4. Kõrvaltoimete esinemissagedus. MedDRA Esinemissagedus Kõrvaltoime organsüsteemi klass Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Granulotsütopeenia, aneemia häired Immuunsüsteemi Sage Sepsis häired Endokriinsüsteemi Teadmata Magediabeet (Diabetes insipidus) häired Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine, hüpokaleemia, toitumishäired hüpomagneseemia, hüpokaltseemia

Psühhiaatrilised häired Sage Agressiivsus, ärevus, agitatsioon, Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus, peavalu, paresteesia

Südame häired Sage Südamepekslemine, tahhükardia

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, hüpotensioon, tromboflebiita Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Maksa ja sapiteede Sage Maksafunktsiooni häire häired Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja Sage Müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Neerukahjustus, äge neerupuudulikkus, häired düsuuria, polüuuria, proteinuuria

Reproduktiivse Sage Suguelundite ebamugavustunne ja haavandidc süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Asteenia, külmavärinad, väsimus, palavik manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage Vere kreatiniini taseme tõus, a Pärast lahjendamata naatriumfoskarnetheksahüdraadi lahuse infusiooni on täheldatud perifeersetes veenides tromboflebiiti. b Teatatud on vesikulobloossest lööbest, sealhulgas multiformne erüteem, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja Stevensi-Johnsoni sündroom. Enamikel juhtudest manustasid patsiendid teisi ravimeid, mida on seostatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi või Stevensi-Johnsoni sündroomiga. c Naatriumfoskarnetheksahüdraat eritub uriiniga suures kontsentratsioonis ning võib põhjustada märkimisväärset ärritust ja haavandeid suguelundite piirkonnas, eriti pärast pikaajalist ravi d Naatriumfoskarnetheksahüdraadi infusiooni reaktsioonide käigus on teatatud mööduvast valust rinnus. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu:

4.9. Üleannustamine

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi kasutamisel on teatatud üleannustamisest, suurim annus on ligikaudu 20 korda suurem soovitatavast annusest. Mõned juhud olid suhtelised üleannustamised, kuna kasutatud toimeainete annust ei olnud kohe kohandatud vastavalt neerufunktsiooni langusega patsiendile.

On juhtumeid, kus on teatatud, et üleannustamise tagajärjel kliinilisi tagajärgi ei tekkinud.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi üleannustamisega seotud sümptomid on kooskõlas toimeaine teadaoleva kõrvaltoimete profiiliga (vt lõik 4.8).

Hemodialüüs suurendab naatriumfoskarnetheksahüdraadi eemaldamist ja võib olla teatud juhtudel kasulik.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; otsese toimega viirusvastased ained; fosfoonhappe derivaadid, ATC-kood: J05AD01.

Naatriumfoskarnetheksahüdraat on laia spektriga viirusvastane aine, mis inhibeerib kõiki teadaolevaid herpesviiruste rühma kuuluvaid inimese viirusi: 1. ja 2. tüüpi herpesviirus, inimese herpesviirus 6, varicella zoster viirus, Epstein-Barri viirus ja tsütomegaloviirus ning mõned retroviirused, sealhulgas inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV) kontsentratsioonides, mis ei mõjuta rakkude normaalset kasvu. Naatriumfoskarnetheksahüdraat inhibeerib ka B-hepatiidi viiruse DNA polümeraasi.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadil on virostaatiline toime tsütomegaloviiruste ja herpesviiruste vastu, st see pärsib viiruste kasvu, kuid ei suuda elimineerida tsütomegaloviirust ega herpesviirusi. In vitro kliiniliste isolaatidega saadud tulemused tsütomegaloviiruse replikatsiooni 50% pöörduva inhibeerimise (IC ) kohta olid keskmiselt 270 μmol/l. HSV-1 ja HSV-2 vastu olid IC väärtused vahemikus 10 μmol/l 50 50 kuni 130 μmol/l. Inimrakkude normaalse kasvu pärssimise IC on naatriumfoskarnetheksahüdraadil 1000 μmol/l. 5.2. Farmakokineetilised omadused Imendumine Kliinilises uuringus mõõdetud plasmakontsentratsioonid 16 g/24 h (0,13...0,19 mg/kg kehamassi kohta minutis) naatriumfoskarnetheksahüdraadi pideva intravenoosse infusiooniga on 75...265 μmol foskarnetti liitri kohta (= naatriumfoskarnetheksahüdraat 22,5...79,5 mg/l). Pideva infusiooniga saavutatakse püsikontsentratsioon ligikaudu 2 päeva pärast. Jaotumine Pärast inimesele naatriumfoskarnetheksahüdraadi ühekordset intravenoosset manustamist kasutatakse olukorra kirjeldamiseks mitmekambrilist mudelit kasutavat plasma kontsentratsiooni ja aja profiili. Jaotusruumala on 0,4...0,6 l/kg kehamassi kohta ja tserebrospinaalvedelikus saavutatud kontsentratsioon on 10...70% plasmakontsentratsioonist. Seonduvus plasmavalkudega on alla 20%.

Biotransformatsioon Naatriumfoskarnetheksahüdraat ei metaboliseeru.

Eritumine Naatriumfoskarnetheksahüdraat eritub ainult neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Renaalne kliirens on vahemikus 150 ml/min. Plasma poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooni korral on 2...4 tundi.

Terminaalne poolväärtusaeg on 1...8 päeva, mis on tõenäoliselt tingitud naatriumfoskarnetheksahüdraadi aeglasest vabanemisest luudest.

Tabelis 5 on toodud farmakokineetilised parameetrid, mis määrati AIDS-iga patsientidel CMV- infektsioonide esmaseks raviks naatriumfoskarnetheksahüdraadi manustamisel kaks korda ööpäevas ja kolm korda ööpäevas.

Tabel 5 Parameeter Kolm korda ööpäevas, Kaks korda ööpäevas, C- jaotumistasakaalus (µM) 589 ± 192 (24) 623 ± 132 (19) max C- jaotumistasakaalus (µM) 114 ± 91 (14) 63 ± 57 (17) min Jaotusruumala (l/kg) 0,41 ± 0,13 (12) 0,52 ± 0,20 (18) Plasma poolväärtusaeg (h) 4,0 ± 2,0 (24) 3,3 ± 1,4 (18) Organismi täielik kliirens (l/h) 6,2 ± 2,1 (24) 7,1 ± 2,7 (18) Renaalne kliirens (l/h) 5,6 ± 1,9 (5) 6,4 ± 2,5 (13) CSF-i ja plasma suhe 0,69 ± 0,19 (9)** 0,66 ± 0,11 (5)*** * Keskmine ± standardhälve (uuritud patsientide arv) iga parameetri kohta ** 50 mg/kg kehamassi kohta iga 8 tunni järel 28 päeva jooksul, proovid võeti 3 tundi pärast tunniajase infusiooni lõppu *** 90 mg/kg kehamassi kohta iga 12 tunni järel 28 päeva jooksul, proovid võeti tund pärast kahetunnise infusiooni lõppu. 5.3. Prekliinilised ohutusandmed Krooniline toksilisus Kroonilise toksilisuse uuringud on näidanud, et neerud ja luud on toksilise toime sihtorganid.

Pärast naatriumfoskarnetheksahüdraadi suuri intravenoosseid annuseid (15 ja 180 mg/kg kehamassi kohta) täheldati koertel ja rottidel tubulaarset atroofiaid. Neerukahjustuse toimemehhanism on hetkel teadmata.

Luulisi muutusi on kirjeldatud kui suurenenud osteoklastilist aktiivsust ja luu resorptsiooni. Ligikaudu 20% manustatavast ravimist imendub luudesse ja kõhredesse ning ladestumine on noorloomadel ja kasvavatel loomadel suurem. Seda toimet on täheldatud ainult koertel. Üks selgitus nende muutuste kohta võib olla, et naatriumfoskarnetheksahüdraat imendub hüdroksüapatiidis selle struktuurilise sarnasuse tõttu fosfaadiga.

Autoradiograafilised uuringud näitasid, et naatriumfoskarnetheksahüdraadil on selge ühtivus luukoega. Regeneratsiooniuuringud on näidanud, et luumuutused on võimalik tagasi pöörata. On tõestatud, et naatriumfoskarnetheksahüdraat mõjutab hiirtel ja rottidel hambaemaili arengut. Selle ladestumise mõju skeleti arengule ei ole uuritud.

Teised aeg-ajalt esinenud leiud olid hemoglobiini kontsentratsiooni langus ja lõikehamba amelogeneesi katkemine rottidel (6-kuuline uuring).

Kantserogeensus Naatriumfoskarnetheksahüdraadi kantserogeenset potentsiaali uuriti hiirtel ja rottidel pärast suukaudset manustamist (vastavalt 250 mg ja 500 mg/kg kehamassi kohta). Hiirtel ega rottidel ei täheldatud kantserogeenseid toimeid.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi DNA polümeraasi inhibeerivate omaduste ja sellega seotud suurtes kontsentratsioonides genotoksilisuse tõttu ei saa pikaajalise suureannuselise naatriumheksahüdraadi infusioonravi kartsinogeenset potentsiaali välistada. Mutageensus Naatriumfoskarnetheksahüdraadiga viidi läbi järgmised mutageensuse analüüsid: Amesi test, hiire lümfoomitest, SCE-katse ja kromosoomide aberratsiooni test CHO rakkudes, raku transformatsiooni test ja mikronukleuse test hiirtel.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadil ei ilmnenud Amesi testis, hiire lümfoomitestis ega SCE määramisel CHO rakkudes genotoksilisi toimeid. Leiti, et kromosoomaberratsiooni sagedus CHO rakkudes

suurenes foskarneti suurte kontsentratsioonide korral (3,3 mmol/l ilma ja 10 mmol/l koos metabolismi aktiveerimisega). Naatriumfoskarnetheksahüdraat oli aktiivne ka rakkude transformatsiooni testis.

Mikronukleuse testi annusega 175 mg/kg naatriumfoskarnetheksahüdraati kehamassi järgi arvutatud infusiooni annusel ei leitud märke polükromaatsete erütrotsüütide arvu statistiliselt olulisest suurenemisest mikronukleustes, kuid leiti maksimaalse talutava annuse 350 mg naatriumfoskarnetheksahüdraati kg kehamassi järgi arvutatud infusiooni annuse puhul.

Nende uuringute tulemused näitavad selle aine genotoksilist potentsiaali suurte annuste kasutamisel.

Reproduktsioonitoksikoloogia Rottide ja küülikutega läbi viidud teratogeensuse uuringud näitasid pärast naatriumfoskarnetheksahüdraadi manustamist luustiku kõrvalekallete esinemissageduse suurenemist. Fertiilsuse uuringud rottidega ning peri-ja postnataalne uuring rottidel ei näidanud kõrvaltoimeid, mida võiks naatriumfoskarnetheksahüdraadiga seostada. Nendes uuringutes manustati subkutaanselt naatriumfoskarnetheksahüdraati annuses kuni 75 või 150 mg/kg kehamassi kohta .

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Lahjendatud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2. Sobimatus

Foscarnet sodium Tillomed ei sobi kokku glükoosilahusega ≥ 30%, Ringeri atsetaadiga, amfoteritsiin B- ga, naatriunatsikloviiriga, gantsikloviiriga, pentamidiinsetionaadiga, trimetoprim-sulfametoksasooliga ja vankomütsiinvesinikkloriidiga. Samuti ei sobi Foscarnet sodium Tillomed kokku elektrolüütide lahustega, mis sisaldavad bivalentseid katioone, nagu Ca2+, Mg2+, Zn2+. On soovitatav, et sama kanüüli kaudu ei manustata teisi ravimeid.

Foscarnet sodium Tillomed’i ei tohi manustada koos teiste ravimitega sama infusioonikanüüli kaudu.

Ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lõigus 6.6 loetletud. 6.3. Kõlblikkusaeg

Avamata: 3 aastat Pärast avamist Kui pakendi avamise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist Ravimi kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 20...25 °C, kui lahus lahjendatakse PVC-kottides naatriumfoskarnetheksahüdraadi kontsentratsioonilt 24 mg/ml kontsentratsioonile 12 mg/ml. Mikrobioloogia saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2℃ kuni 8 ℃, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4. Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Foscarnet sodium Tillomed’i ei tohi hoida temperatuuril alla 8 °C, kuna madalamatel temperatuuridel võib esineda sadestumist. Sade püsib ka siis, kui infusioonilahus külmutatakse ja sulatatakse uuesti. Kui Foscarnet sodium Tillomed’i on kogemata hoitud külmkapis või kui infusioonilahust on hoitud temperatuuril alla külmumistemperatuuri, võib selle uuesti kasutusvalmiks muuta. Seejärel tuleb pudelit mitu korda tugevalt loksutada ja hoida toatemperatuuril 4 tundi, kuni kogu sade on täielikult lahustunud. Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

250 ml infusioonilahust klaaspudelis, millel on bromobutüülkummist kork koos alumiiniumist sulguri ja plastist äratõmmatav sulguriga. Pakendi suurused: 1 pudel ja 10 pudelit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga Foscarnet sodium Tillomed pudelit tohib kasutada ainult ühe patsiendi ravimiseks ühekordse infusioonina.

Perifeersetesse veenidesse infusioonil tuleb lahus enne kasutamist lahjendada naatriumfoskarnetheksahüdraadi kontentratsioonilt 24 mg/ml kontsentratsioonile 12 mg/ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega.

Individuaalselt väljastatud Foscarnet sodium Tillomed’i annused tuleb haiglaapteegil aseptiliselt kanda plastist infusioonikottidesse (PVC-kotid) ja lahjendada võrdse osaga 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega.

Naatriumfoskarnetheksahüdraadi juhuslik kokkupuude naha ja silmadega võib põhjustada paikset ärritust ja põletust. Kokkupuutepiirkonda tuleb loputada rohke veega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Tillomed Pharma GmbH Mittelstrasse 5/5a 12529 Schönefeld Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1069222

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA PIKENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2025