Fycompa
Artikli sisukord
I LISA
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Fycompa 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg perampaneeli.
Teadaolevat toimet omav abiaine: üks 2 mg tablett sisaldab 78,5 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)
Oranž ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühele küljele on pressitud E275 ja teisele küljele 2
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Fycompa on näidustatud sekundaarsete generaliseerunud krambihoogudega või ilma esinevate partsiaalsete epilepsiahoogude täiendavaks raviks 12-aastastel või vanematel epilepsiaga patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja noorukid
Fycompat tuleb tiitrida olenevalt patsiendi individuaalsest ravivastusest, et oleks tagatud efektiivsuse ja talutavuse optimaalne vahekord.
Perampaneeli tuleb võtta suukaudselt üks kord päevas enne magamaminekut.
Perampaneel on osutunud partsiaalsete epilepsiahoogude efektiivseks raviks annustes 4 mg päevas kuni 12 mg päevas.
Fycompa-ravi tuleb alustada annuses 2 mg päevas. Annust võib suurendada olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest 2 mg võrra päevas kuni säilitusannuseni 4 mg päevas kuni 8 mg päevas. Olenevalt individuaalsest kliinilisest ravivastusest ja annuse 8 mg päevas talutavusest võib annust suurendada 2 mg võrra päevas maksimaalse annuseni 12 mg päevas. Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis ei lühenda perampaneeli poolväärtusaega (vt lõik 4.5), tuleb annust tiitrida mitte sagedamini kui 2-nädalaste intervallidega. Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis lühendavad perampaneeli poolväärtusaega (vt lõik 4.5), tuleb annust tiitrida mitte sagedamini kui 1-nädalaste intervallidega.
Fycompa kasutamise lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult (vt lõik 4.4).
Ühe annuse vahelejätmisel: perampaneeli pika poolväärtusaja tõttu peab patsient ootama ja võtma oma järgmise annuse ettenähtud ajal.
Kui on vahele jäänud rohkem kui 1 annus pidevalt pikema perioodi jooksul, mis siiski ei ületa 5 poolväärtusaega (3 nädalat patsientidel, kes ei kasuta perampaneeli metabolismi indutseerivaid epilepsiaravimeid, 1 nädal patsientidel, kes kasutavad perampaneeli metabolismi indutseerivaid epilepsiaravimeid (vt lõik 4.5)), tuleb kaaluda ravi jätkamist viimaselt annusetasemelt.
Kui patsient on katkestanud perampaneeli kasutamise püsivalt perioodiks, mis ületab 5 poolväärtusaega, on soovitatav järgida eespool esitatud algseid annustamissoovitusi.
Eakad (65-aastased ja vanemad)
Fycompa epilepsia raviks kasutamise kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks võimalikke erinevusi nende ravivastuses võrreldes nooremate uuringus osalejatega. Ohutusalase teabe analüüs perampaneeliga ravitava 905 eaka uuringus osaleja kohta (topeltpimedates uuringutes muudel, mitte epilepsiaga seotud näidustustel) ohutusprofiilis vanusega seotud erinevusi ei esinenud. Koos vanusega seotud erinevuste puudumisega perampaneeli plasmakontsentratsioonidesnäitavad need tulemused, et annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Perampaneeli kasutamisel eakatel peab olema ettevaatlik, võttes arvesse ravimite võimalikke koostoimeid mitme ravimiga ravitavatel patsientidel (vt lõik 4.4).
Neerufunktsiooni kahjustus
Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole ravimit soovitatav kasutada.
Maksafunktsiooni kahjustus
Kerge ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb annuse suurendamisel lähtuda kliinilisest ravivastusest ja talutavusest. Neil patsientidel võib alustada 2 mg annusest. Annuseid tuleb tiitrida 2 mg kaupa mitte kiiremini kui üks kord iga 2 nädala järel, lähtudes talutavusest ja efektiivsusest.
Kerge ja mõõduka kahjustusega patsientidel ei tohi perampaneeli annus ületada 8 mg.
Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimit soovitatav kasutada.
Lapsed
Perampaneeli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 12 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Fycompat tuleb võtta ühe suukaudse annusena enne magamaminekut. Seda võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tablett tuleb koos klaasi veega tervelt alla neelata. Seda ei tohi katki närida, purustada ega osadeks jagada. Tablette ei saa täpselt osadeks jagada, sest poolitusjoon puudub. Selleks et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tabletid tervelt, ilma närimata või purustamata alla neelata.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Enesetapukavatsused
Eri näidustustel epilepsiaravimitega ravitud patsientidel on esinenud enesetapukavatsusi ja enesetapuga seotud käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud samuti enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise riski vähest
suurenemist. Selle riski mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole selle riski suurenemine perampaneeli kasutamisel välistatud.
Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsientidel (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada enesetapukavatsustele ja enesetapuga seotud käitumisele viitavate märkide tekkimisel pidada nõu arstiga.
Närvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häired Närvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häired Närvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häired Närvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häired Närvisüsteemi häiredNärvisüsteemi häired
Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja unisust ning võib seetõttu mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõikmasinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.7). 4.7).
Suukaudsed rasestumisvastased ravimid
Fycompa võib annuses 12 mg päevas vähendada progestageenseid aineid sisaldavate hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust; sellisel juhul on soovitatav kasutada Fycompa-ravi ajal täiendavaid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5).
Ravi lõpetamine
Soovitatav on ravi lõpetada järk-järgult, et krambihoogude taastekke tõenäosust võimalikult vähendada (vt lõik 4.2). Perampaneeli pika poolväärtusaja ja sellele järgneva plasmakontsentratsioonide aeglase vähenemise tõttu võib selle kasutamise siiski järsku lõpetada, kui see on tingimata vajalik.
Kukkumised
Kukkumiste oht näib suurenevat, eriti eakatel; selle põhjus ei ole teada.
Agressiivsus
Perampaneelravi saavatel patsientidel on esinenud agressiivsust ja vaenulikku käitumist. Kliinilistes uuringutes perampaneeliga ravitud patsientidel esines agressiivsust, viha ja ärrituvust suuremate annuste korral sagedamini. Enamik teatatud juhtudest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega ja patsiendid paranesid kas spontaanselt või annuse kohandamisel. Mõnel patsiendil (perampaneeli kliinilistes uuringutes < 1%) täheldati siiski teiste vigastamise mõtteid, füüsilisi kallaletunge või ähvardavat käitumist. Patsientidele ja hooldajatele tuleb anda nõu teatada meeleolu või käitumismustrite olulistest muutustest kohe tervishoiutöötajale. Nende sümptomite tekkimisel tuleb perampaneeli annust vähendada ja raskete sümptomite korral ravi kohe katkestada.
Võimalik kuritarvitamine
Kui patsiendil on esinenud ainete kuritarvitamist, tuleb olla ettevaatlik ja jälgida patsienti perampaneeli kuritarvitamise sümptomite suhtes.
CYP 3A-d indutseerivate epilepsiaravimite samaaegne kasutamine
Kui patsientidele manustati samaaegselt CYP 3A-d indutseerivaid epilepsiaravimeid (karbamasepiin, fenütoiin, okskarbasepiin), oli pärast fikseeritud annuses perampaneeli lisamist raviskeemi ravivastuse esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kes said samaaegselt ensüümi mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid. Koos ensüüme indutseerivate epilepsiaravimite kasutamisega saavutati vähemalt 50% ravivastus 4 mg, 8 mg ja 12 mg perampaneeli rühmas vastavalt 23,0%, 31,5% ja 30,0% patsientidest; perampaneeli manustamisel koos ensüüme mitteindutseerivate epilepsiaravimitega oli see tulemus vastavalt 33,3%, 46,5% ja 50,0%. Patsiendi üleviimisel mitteindutseerivate epilepsiaravimite samaaegselt kasutamiselt ensüüme indutseerivate ravimite kasutamisele ja vastupidi tuleb jälgida patsiendi ravivastust. Olenevalt individuaalsest kliinilisest ravivastusest ja talutavusest võib annust suurendada või vähendada korraga 2 mg võrra (vt lõik 4.2).
Muud samaaegselt kasutatavad tsütokroomi P450 indutseerivad või inhibeerivad (mitteepilepsia)ravimid
Tsütokroomi P450 indutseerivate või inhibeerivate ravimite lisamisel või ärajätmisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida talutavuse ja kliinilise ravivastuse suhtes, sest perampaneeli tasemed vereplasmas võivad väheneda või suureneda; perampaneeli annust võib osutuda vajalikuks vastavalt kohandada.
Monoteraapia
2% kuni 6,5% kliinilistes uuringutes perampaneeli kasutavatest patsientidest olid 28-päevase ravi jooksul krambihoogudeta võrreldes 0%–1,7%-ga platseebot kasutanud patsientidest. Teiste samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimite ärajätmise mõju kohta perampaneeli monoteraapia saavutamiseks andmed puuduvad.
Fycompa sisaldab laktoosi, mistõttu patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud häired galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Fycompat ei loeta tsütokroomi P450 ega UGT ensüümide tugevaks indutseerijaks ega inhibeerijaks (vt lõik 5.2).
Suukaudsed rasestumisvastased ravimid
Tervetel naistel vähendas Fycompa selle kasutamisel annuses 12 mg (kuid mitte 4 või 8 mg päevas) 21 päeva jooksul samaaegselt suukaudse kombineeritud rasestumisvastase ravimiga levonorgestreeli kontsentratsiooni (keskmine Cmax-väärtus ja AUC vähenesid mõlemad 40% võrra). Fycompa 12 mg ei mõjutanud etinüülestradiooli AUC-väärtusi, kuid Cmax vähenes 18%. Seetõttu tuleb naistel, kes vajavad Fycompat 12 mg päevas, võtta arvesse progestageenseid aineid sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse võimalikku vähenemist ja kasutada täiendavat usaldusväärset meetodit (emakasisest vahendit, kondoomi) (vt 4.4).
Fycompa koostoimed teiste epilepsiaravimitega
Fycompa (kuni 12 mg üks kord päevas) võimalikke koostoimeid teiste epilepsiaravimitega hinnati kliinilistes uuringutes ja kolme 3. faasi uuringu populatsiooni farmakokineetilises koondanalüüsis. Nende koostoimete mõju keskmisele püsikontsentratsioonile on kokkuvõtlikult esitatud järgmises tabelis.
Samaaegselt kasutatav epilepsiaravim
Epilepsiaravimi mõju Fycompa kontsentratsioonile
Fycompa mõju epilepsiaravimi kontsentratsioonile
Karbamasepiin
3-kordne vähenemine
< 10% vähenemine
Klobasaam
Mõju puudub
< 10% vähenemine
Klonasepaam
Mõju puudub
Mõju puudub
Lamotrigiin
Mõju puudub
< 10% vähenemine
Levetiratsetaam
Mõju puudub
Mõju puudub
Okskarbasepiin
2-kordne vähenemine
35% suurenemine 1)
Fenobarbitaal
Mõju puudub
Mõju puudub
Fenütoiin
2-kordne vähenemine
Mõju puudub
Topiramaat
20% vähenemine
Mõju puudub
Valproehape
Mõju puudub
< 10% vähenemine
Zonisamiid
Mõju puudub
Mõju puudub
1) Aktiivset metaboliiti monohüdroksükarbasepiini ei hinnatud.
Teatavad epilepsiaravimid, mis on teadaolevalt ensüümide indutseerijad (karbamasepiin, fenütoiin, okskarbasepiin) on suurendanud perampaneeli kliirensit ja seega vähendanud perampaneeli kontsentratsioone vereplasmas.
Uuringus tervete vabatahtlikega vähendas karbamasepiin kui teadaolev tugevatoimeline ensüüme indutseeriv aine perampaneeli tasemeid kahe kolmandiku võrra.
Platseebokontrolliga kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilises analüüsis saadi sarnased tulemused partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientidel, kes kasutasid perampaneeli kuni 12 mg
päevas. Fycompa kogu kliirens suurenes selle manustamisel koos karbamasepiiniga (3-kordselt), fenütoiiniga (2-kordselt) ja okskarbasepiiniga (2-kordselt), mis on ainevahetusega seotud ensüümide teadaolevad indutseerijad (vt lõik 5.2). Seda toimet tuleb nende epilepsiaravimite lisamisel patsiendi raviskeemile ja nendega ravi lõpetamisel arvesse võtta.
Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes Fycompat kuni 12 mg päevas kasutavate partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei olnud Fycompa mõju klonasepaami, levetiratsetaami, fenobarbitaali, fenütoiini, topiramaadi, zonisamiidi, karbamasepiini, klobasaami, lamotrigiini ja valproehappe kliirensile suurima hinnatud perampaneeli annuse (12 mg päevas) korral kliiniliselt oluline.
Epilepsiaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vähendas perampaneel okskarbasepiini kliirensit 26%. Okskarbasepiin metaboliseerub kiiresti tsütosooli reduktaasi ensüümi toimel aktiivseks metaboliidiks monohüdroksükarbasepiiniks. Perampaneeli toime monohüdroksükarbasepiini kontsentratsioonidele ei ole teada.
Perampaneeli annustatakse olenevalt kliinilisest toimest, arvestamata teisi epilepsiaravimeid.
Perampaneeli toime CYP3A substraatidele
Tervetel uuringus osalejatel vähendas Fycompa (6 mg üks kord päevas 20 päeva jooksul) midasolaami AUC-d 13%. Midasolaami (või muude spetsiifiliste CYP3A substraatide) kontsentratsiooni suuremat vähenemist Fycompa suuremate annuste korral ei saa välistada.
Tsütokroomi P450 indutseerijate toime perampaneeli farmakokineetikale
Tugevad tsütokroomi P450 indutseerijad, näiteks rifampitsiin ja naistepuna, eeldatavalt vähendavad perampaneeli kontsentratsioone. Felbamaat vähendas teatavate ravimite kontsentratsioone ja võib vähendada ka perampaneeli plasmakontsentratsioone.
Tsütokroomi P450 inhibiitorite toime perampaneeli farmakokineetikale
Tervetel uuringus osalejatel suurendas CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg üks kord päevas 10 päeva jooksul) perampaneeli AUC-d 20% ja pikendas perampaneeli poolväärtusaega 15% (67,8 tundi vs 58,4 tundi). Tugevamaid toimeid ei saa välistada perampaneeli kasutamisel koos ketokonasoolist pikema poolväärtusajaga CYP3A inhibiitoriga või pikemaajalisel ravimisel inhibiitoriga. Muude tsütokroom P450 isovormide tugevad inhibiitorid võivad samuti perampaneeli plasmakontsentratsioone suurendada.
Levodopa. Fycompa (4 mg üks kord päevas 19 päeva jooksul) tervetel vabatahtlikel levodopa Cmax-i ega AUC-d ei mõjutanud.
Alkohol
Perampaneeli mõju tähelepanelikkust ja erksust nõudvatele tegevustele, näiteks autojuhtimisvõimele, lisandus alkoholi toimele või võimendas seda, nagu leiti farmakodünaamilise koostoime uuringus tervete vabatahtlikega. Perampaneeli korduvad annused 12 mg päevas suurendasid viha, segasust ja depressiooni, hinnatuna meeleoluseisundi profiili 5-punktilise hindamisskaalaga (vt lõik 5.1). Neid mõjusid võib näha ka Fycompa kasutamisel koos teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ravimitega.
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
3. faasi kliinilistes uuringutes osalevate noorukieas patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei erinenud noorukite populatsioon märkimisväärselt üldpopulatsioonist.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised ja kontratseptsioon meestel ja naistel
Fycompat ei ole soovitav kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui see on tingimata vajalik.
Rasedus
Perampaneeli kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita teratogeenset toimet rottidele või küülikutele, kuid rottidel täheldati kahjulikku toimet lootele emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3). Fycompat ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Uuringud imetavate rottidega näitasid perampaneeli ja/või selle metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lähemalt lõik 5.3). Ei ole teada, kas perampaneel eritub inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Fycompa-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Rottide fertiilsusuuringutes täheldati emasloomadel suure annuse (30 mg/kg) kasutamisel indlusperioodide pikenemist ja ebaregulaarsust; need muutused ei mõjutanud siiski fertiilsust ega loote varajast arengut. Isasloomade viljakust ravim ei mõjutanud (vt lõik 5.3). Perampaneeli mõju inimeste viljakusele ei ole kindlaks määratud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Fycompal on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise Perampaneel võib põhjustada pearinglust ja unisust ning seetõttu mõjutada autojuhtimise masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet.masinate käsitsemise võimet. masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot, käsitseda keerulisi masinaid ega tegelda muude potentmasinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potentmasinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent masinaid ega tegelda muude potent siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel siaalselt ohtlike tegevustega, kuni ei ole teada, kas perampaneel mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõimõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõimõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõimõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõimõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõimõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõimõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi mõjutab nende võimet neid ülesandeid täita (vt lõi gudgud 4.4 ja 4.4 ja 4.5). 4.5).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientide kõikides kontrollitud ja kontrollimata uuringutes manustati perampaneeli kokku 1639 uuringus osalejale, kellest 1174 raviti 6 kuud ja 703 kauem kui 12 kuud.
Ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed: kontrollitud 3. faasi kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoime tõttu ravi katkestanute osakaal 1,7%, 4,2% ja 13,7% patsientidest, kes olid randomiseeritud vastavalt perampaneeli kasutajate rühmadesse, kus soovitatavad annused olid vastavalt 4 mg, 8 mg ja 12 mg päevas, ning 1,4% patsientidest, kes olid randomiseeritud platseeborühma. Kõige sagedamini (≥ 1% perampaneeli koondrühmas ja rohkem kui platseebo puhul) ravi katkestamist tinginud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus.
Kõrvaltoimete tabel
Allpool tabelis on esitatud Fycompa kliiniliste uuringute ohutuse koondandmebaasi põhjal kindlaksmääratud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Algsel läbivaatamisel võeti arvesse kõiki 3. faasi epilepsiauuringutes ravi ajal tekkinud kõrvaltoimeid, mida esines Fycompa koondrühmas ≥ 2% patsientidest. Arvesse võeti ka järgmisi asjaolusid: platseeborühmaga võrreldes suurem esinemissagedus; nähtude raskus, tõsidus ja ravi katkestamise sagedus nende tõttu; plasmakontsentratsioonide ja annuse-ravivastuse suhte analüüs; ja vastavus Fycompa farmakoloogiale. Arvesse võeti ka ravi ajal tekkinud kõrvaltoimeid, mida esines harvemini, kuid mis vastasid samadele kriteeriumidele kui sagedamad ravi ajal tekkinud kõrvaltoimed.
Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).
Annust 2 mg päevas sellel hindamisel arvesse ei võetud, sest seda ei loetud efektiivseks annuseks, kuid ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedused selles annuserühmas olid üldjuhul võrreldavad platseeborühmaga või sellest väiksemad.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass
Väga sage
Sage
Ainevahetus- ja toitumishäired
isu vähenemine
isu suurenemine
Psühhiaatrilised häired
agressiivsus
viha
ärevus
segasus
Närvisüsteemi häired
pearinglus
unisus
ataksia
düsartria
tasakaaluhäire
ärrituvus
Silma kahjustused
diploopia
nägemise ähmastumine
Kõrva ja labürindi häired
vertiigo
Seedetrakti häired
iiveldus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
seljavalu
Üldised häired
kõnnaku häired
väsimus
Uuringud
kehakaalu tõus
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
kukkumine
Lapsed
Kliiniliste uuringute andmebaasi põhjal, millesse kuulus 143 noorukit, on neil kõrvaltoimed esinemissageduse, tüübi ja raskusastmete poolest eeldatavalt sarnased täiskasvanutega.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Perampaneeli üleannustamise kohta inimestel on vähe kliinilisi kogemusi. Ühel tahtliku üleannustamise juhul, mil annus võis ulatuda 264 mg-ni, tekkisid patsiendil muutused vaimses seisundis, agitatsioon ja agressiivne käitumine, mis möödusid jääknähtudeta. Spetsiifiline antidoot perampaneeli toimele puudub. Näidustatud on patsiendi üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Perampaneeli pikka poolväärtusaga arvestades võivad selle mõjud olla pikaajalised. Vähese neerukliirensi tõttu pole tõenäoliselt kasu näiteks forsseeritud diureesist, dialüüsist, hemoperfusioonist vms sekkumistest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiaravimid, muud epilepsiaravimid, ATC-kood: N03AX22
Toimemehhanism
Perampaneel on esimene oma klassi ravim, ionotroopse α-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasool-propioonhappe (AMPA) glutamaadi retseptori selektiivne, mittekonkureeriv antagonist postsünaptilistes neuronites. Glutamaat on kesknärvisüsteemis esmane erutusega seotud neurotransmitter, mis osaleb mitmes neuroloogilises häires, mida põhjustab neuronite üleerutumine. AMPA retseptorite aktiveerumist glutamaadi toimel peetakse enamikul juhtudel erutuse kiirete sünaptiliste ülekannete põhjuseks ajus. Perampaneel ei konkureerinud in vitro uuringutes AMPA-ga seondumises AMPA retseptoriga, kuid perampaneeli seondumist vähendasid mittekonkureerivad AMPA retseptori antagonistid, mis näitas, et perampaneel on mittekonkureeriv AMPA retseptori antagonist. In vitro inhibeeris perampaneel rakkudevahelise kaltsiumi taseme AMPA poolt indutseeritud (kuid mitte NMDA poolt indutseeritud) tõusu. In vivo pikendas perampaneel AMPA poolt indutseeritud epilepsiahoo mudelis oluliselt epilepsiahoo latentsust.
Perampaneeli epilepsiavastase toime täpne mehhanism inimestel ei ole täielikult teada.
Farmakodünaamilised toimed
Kolmes kliinilises efektiivsuse uuringus partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientidel tehti farmakokineetiline-farmakodünaamiline (efektiivsuse) koondanalüüs. Perampaneeli plasmakontsentratsioon on korrelatsioonis epilepsiahoogude harvenemisega.
Psühhomotoorsed näitajad. Ühekordsed ja korduvad annused 8 mg ja 12 mg halvendasid annusest sõltuvalt tervete vabatahtlike psühhomotoorseid näitajaid. Perampaneeli mõju keeruliste ülesannete täitmisele, nagu autojuhtimisvõime, lisandus alkoholi kahjulikule mõjule või võimendas seda. Psühhomotoorsete näitajate testide tulemused taastusid ravieelsele tasemele 2 nädala jooksul pärast perampaneeli annustamise lõpetamist.
Kognitiivne funktsioon. Uuringus tervete vabatahtlikega, milles hinnati perampaneeli mõju erksusele ja mälule, kasutades standardseid hindamisvahendeid, ei täheldatud perampaneeli mõju neile pärast perampaneeli ühekordsete ja korduvate annuste manustamist kuni 12 mg päevas.
Erksus ja meeleolu. Perampaneeli annuses 4 kuni 12 mg päevas kasutanud tervete vabatahtlike erksuse (virguse) tasemed vähenesid annusega seotud viisil. Meeleolu halvenes ainult pärast annustamist 12 mg päevas; meeleolumuutused olid väikesed ja kajastasid erksuse üldist vähenemist. Perampaneeli korduvad annused 12 mg päevas suurendasid ka alkoholi mõju tähelepanelikkusele ja erksusele ning suurendasid viha, segasuse ja depressiooni tasemeid, hinnatuna meeleolumuutuste profiili 5-punktilisel hindamisskaalal.
Südame elektrofüsioloogia. Perampaneel ei pikendanud QTc-intervalli selle manustamisel annustes kuni 12 mg päevas ega avaldanud annusega seotud ega kliiniliselt olulist mõju QRS-i kestusele.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Fycompa efektiivsust partsiaalsete epilepsiahoogude korral hinnati kolmes lisaravi19-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud ja noorukieas patsientidega. Uuringus osalejatel esines partsiaalseid epilepsiahooge sekundaarse generaliseerumisega või ilma, mida ei õnnestunud ühe kuni kolme samaaegselt kasutatava epilepsiaravimiga piisavalt kontrolli all hoida. Uuringus osalejatel oli esinenud 6-nädalasel ravieelsel perioodil rohkem kui viis epilepsiahoogu ning ükski epilepsiahoogudeta periood ei olnud pikem kui 25 päeva. Neis kolmes uuringus oli uuringus osalejate epilepsia keskmine kestus ligikaudu
21,06 aastat. 85,3% kuni 89,1% patsientidest kasutas kaht või kolme samaaegset epilepsiaravimit koos samaaegse uitnärvi stimuleerimisega või ilma.
Kahes uuringus (uuringud 304 ja 305) võrreldi Fycompa annuseid 8 ja 12 mg päevas platseeboga ja kolmandas uuringus (uuring 306) võrreldi Fycompa annuseid 2, 4 ja 8 mg päevas platseeboga. Kõigis kolmes uuringus toimus pärast 6-nädalast ravieelset faasi, mille vältel määrati enne randomiseerimist kindlaks epilepsiahoogude ravieelne esinemissagedus, uuringus osalejate randomiseerimine ja tiitrimine randomiseeritud annuseni. Kõigi kolme uuringu tiitrimisfaasis alustati ravi annusega 2 mg päevas ja suurendati seda üks kord nädalas 2 mg võrra päevas kuni sihtannuse saavutamiseni. Uuringus osalejatel, kellel tekkisid talumatud kõrvaltoimed, võis säilitada sama annuse või vähendada annust varem talutud annuseni. Kõigis kolmes uuringus järgnes tiitrimisfaasile säilitavaravi faas, mis kestis 13 nädalat ja mille vältel patsiendid kasutasid Fycompat püsiannuses.
Kõigi uuringute koondandmete alusel oli 50% ravivastusega uuringus osalejate osakaal platseeborühmas 19%, perampaneelirühmades 4 mg 29%, 8 mg 35% ja 12 mg 35%. Fycompa-ravil oli statistiliselt oluline toime epilepsiahoogude esinemissageduse vähenemisele 28 päeva jooksul (ravieelsest kuni ravifaasini) võrreldes platseeborühmaga annustes 4 mg päevas (uuring 306), 8 mg päevas (uuringud 304, 305 ja 306) ja 12 mg päevas (uuringud 304 ja 305). Need uuringud näitavad, et perampaneeli manustamine üks kord päevas annustes 4 mg kuni 12 mg oli sellel populatsioonil lisaravina platseebost oluliselt efektiivsem.
Platseebokontrollitud uuringute andmed näitavad epilepsiahoogude kontrolli all hoidmise paranemist Fycompa kasutamisel üks kord päevas annuses 4 mg ning selle kasulikkuse suurenemist annuse suurendamisel 8 mg-ni päevas. Annuse 12 mg kasutamisel ei täheldatud üldpopulatsioonis paremat efektiivsust võrreldes annusega 8 mg. Annuse 12 mg paremat efektiivsust täheldati mõnel patsiendil, kes talusid annust 8 mg ja kellel oli kliiniline ravivastus selle annusega ebapiisav. Epilepsiahoogude esinemissageduse kliiniliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga saavutati juba annustamise teisel nädalal, mil patsientide päevaannus suurendati 4 mg-ni.
Avatud jätku-uuring
97% patsientidest, kes lõpetasid randomiseeritud uuringud, kaasati avatud jätku-uuringusse (n = 1186). Randomiseeritud uuringus osalenud patsiendid viidi üle perampaneeli kasutamisele 16 nädala jooksul, millele järgnes pikaajaline säilitav ravi (≥ 1 aasta). Keskmise päevaannuse keskväärtus oli 10,05 mg.
Kolmes otsustavastopeltpimedas platseebokontrollitud 3. faasi uuringus osales 143 noorukit vanuses 12 kuni 18 aastat. Nende noorukitega saavutatud tulemused sarnanesid täiskasvanute populatsioonis saadud tulemustega.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Fycompaga läbi viidud uuringute tulemused ravile raskesti alluva epilepsiaga laste ühe või mitme alarühma kohta (lokaliseerunud ja vanusega seotud epilepsiasündroomid) (teave noorukitel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Perampaneeli farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel (vanusevahemik 18 kuni 79 aastat), partsiaalsete epilepsiahoogudega täiskasvanutel ja noorukitel, Parkinsoni tõvega täiskasvanutel, diabeetilise neuropaatiaga täiskasvanutel, hulgiskleroosiga täiskasvanutel ja maksafunktsiooni kahjustusegauuringus osalejatel.
Imendumine
Perampaneel imendub pärast suukaudset manustamist kergesti, ilma märgatava esmase metabolismita. Toit imendumise ulatust ei mõjuta, kuid aeglustab imendumist. Koos toiduga manustamisel
vähenevad maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas ja need saabuvad 2 tundi hiljem kui tühja kõhuga annustamisel.
Jaotumine
In vitro uuringute andmed näitavad, et perampaneel seondub ligikaudu 95% ulatuses plasmavalkudega.
In vitro uuringud näitavad, et perampaneel ei ole orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 ja 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), orgaaniliste anioonide transporterite 1, 2, 3 ja 4 (OAT1-4), orgaaniliste katioonide transporterite 1, 2 ja 3 (OCT1-3) ega väljavoolu transporterite P-glükoproteiini ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ega oluline inhibiitor.
Biotransformatsioon
Perampaneel metaboliseerub ulatuslikult esmase oksüdatsiooni ja seejärel toimuva glükuronidatsiooni teel. Esmast oksüdatiivset metabolismi vahendab CYP3A4 in vitro uuringute tulemuste põhjal, milles kasutati rekombinantseid inimese CYP-ensüüme ja inimese maksa mikrosoome. Kuid metabolismi ei ole täielikult selgitatud ja ei saa välistada ka muid teid.
Pärast radioaktiivse märgistusega perampaneeli manustamist leiti plasmast ainult perampaneeli metaboliitide jälgi.
Eritumine
Pärast radioaktiivse märgistusega perampaneeli annuse manustamist 8 tervele eakale uuringus osalejale leiti 30% eritunud radioaktiivsusest uriinist ja 70% väljaheitest. Uriinis ja väljaheites sisaldunud radioaktiivsus koosnes põhiliselt oksüdatiivsetest ja konjugeeritud metaboliitidest. Üheksateistkümne 1. faasi uuringu koondandmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemusena oli perampaneeli keskmine t1/2 105 tundi. Annustamisel koos tugevatoimelise CYP3A indutseerija karbamasepiiniga oli keskmine t1/2 25 tundi.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Tervetel uuringus osalejatel suurenesid perampaneeli kontsentratsioonid vereplasmas manustatud annustega võrdeliselt vahemikus 2 kuni 12 mg. Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes perampaneeli kuni 12 mg päevas kasutanud partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti lineaarne seos annuse ja perampaneeli plasmakontsentratsioonide vahel.
Erigrupid
Maksafunktsiooni kahjustus
Perampaneeli farmakokineetikat pärast ühekordse 1 mg annuse manustamist hinnati 12 uuringus osalejal, kellel oli kerge ja mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus(vastavalt Child-Pugh A ja B) võrreldes 12 terve sarnaste demograafiliste andmetega uuringus osalejaga. Mitteseondunud perampaneeli keskmine kliirens kerge maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel oli 188 ml/min vs 338 ml/min kontrollrühmas, ning mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel oli see 120 ml/min vs 392 ml/min kontrollrühmas. Võrreldes tervete uuringus osalejatega oli kerge (306 h vs 125 h) ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (295 h vs 139 h) uuringus osalejatel t1/2 pikem.
Neerufunktsiooni kahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel ei ole perampaneeli farmakokineetikat formaalselt uuritud. Perampaneel elimineerub peaaegu täielikult metabolismi teel, millele järgneb metaboliitide kiire eritumine; plasmas võib täheldada ainult perampaneeli metaboliitide jälgi. Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, kus kreatiniini kliirensid olid 39–160 ml/min ja perampaneeli kasutati kuni 12 mg päevas, ei mõjutanud partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis kreatiniini kliirens perampaneeli kliirensit.
Sugu
Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, kus perampaneeli kasutati kuni 12 mg päevas, oli partsiaalsete epilepsiahoogudega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis perampaneeli kliirens naistel (0,605 l/h) 17% väiksem kui meestel (0,730 l/h).
Eakad (65-aastased ja vanemad)
Partsiaalsete epilepsiahoogudega 12- kuni 74-aastaste patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis, kus perampaneeli kasutati kuni 12 mg päevas, vanuse olulist mõju perampaneeli kliirensile ei leitud.
Lapsed
3. faasi kliinilistes uuringutes osalevate noorukieas patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei olnud sellel populatsioonil märkimisväärseid erinevusi üldisest populatsioonist.
Ravimite koostoime uuringud
Ravimite koostoimete hindamine in vitro
Ravimit metaboliseeriva ensüümi inhibeerimine
Perampaneelil (30 μmol/l) oli inimese maksa mikrosoomides maksa tähtsamatest CYP- ja UGT-ensüümidest nõrk inhibeeriv toime CYP2C8-le ja UGT1A9-le.
Ravimit metaboliseeriva ensüümi indutseerimine
Võrreldes positiivse kontrolliga (sealhulgas fenobarbitaal, rifampitsiin), indutseeris perampaneel inimese hepatotsüütide söötmes maksa tähtsamate CYP- ja UGT-ensüümide seas nõrgalt ensüüme CYP2B6 (30 μmol/l) ja CYP3A4/5 (≥ 3 μmol/l).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised.
Rottide fertiilsusuuringutes täheldati emasloomadel maksimaalse talutava annuse (30 mg/kg) kasutamisel indlusperioodide pikenemist ja ebaregulaarsust; need muutused ei mõjutanud siiski fertiilsust ega loote varajast arengut. Toime isasloomade fertiilsusele puudus.
Eritumist rinnapiima mõõdeti rottidel 10 päeva möödumisel poegimisest. Maksimaalne tase saavutati ühe tunniga ning see ületas 3,65-kordselt taset vereplasmas.
Rottide sünnieelsele ja -järgsele arengule avalduva toksilisuse uuringutes täheldati emasloomale toksiliste annuste korral ebanormaalseid poegimis- ja imetamistingimusi ning surnult sündinud järglaste osakaalu kasvu. Järglaste käitumuslikku ega reproduktiivset arengut see ei mõjutanud, kuid teatavates füüsilise arengu parameetrites ilmnes mahajäämust, mis on tõenäoliselt perampaneeli farmakoloogiast tulenev sekundaarne toime kesknärvisüsteemile. Ülekandumine platsenta kaudu oli suhteliselt vähene; lootes avastati 0,09% manustatud annusest või vähem.
Mittekliinilised uuringud näitasid, et perampaneel ei olnud genotoksiline ega potentsiaalselt kartsinogeenne. Maksimaalsete talutavate annuste manustamisel rottidele ja ahvidele tekkisid farmakoloogilisest toimest tulenevad kliinilised nähud kesknärvisüsteemis ja vähenes kehamass. Otseselt perampaneelist põhjustatud muutusi kliinilises patoloogias ega histopatoloogias ei esinenud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu
laktoosmonohüdraat
väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos
povidoon K-29/32
magneesiumstearaat (E470b)
Õhuke polümeerikate
hüpromelloos 2910
talk
makrogool 8000
titaandioksiid (E171)
kollane raudoksiid (E172)
punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüvinüülkloriid/alumiiniumblistrid
Pakendis ainult 7 tk esimeseks annustamisnädalaks, 28 ja 98 tk
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Eisai Europe Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Ühendkuningriik
tel.: +44 (0)208 600 1400
faks: +44 (0)208 600 1401
e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/776/001
EU/1/12/776/017
EU/1/12/776/018
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/07/2012
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
{KK/AAAA}
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel