Fludarabine kabi 50 mg - inj / inf lahuse pulber 50mg n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

Täiskasvanud

Fludarabiini soovitatav annus veeni manustamisel on 25 mg/m2 kehapinna kohta viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Igasse viaali tuleb lisada 2 ml süstevett. Üks milliliiter saadud valmislahust sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati (vt lõik 6.6).

Vajalik ravimi annus (arvutatuna patsiendi kehapindala kohta) tõmmatakse süstlasse. Boolussüste veeni manustamiseks lahjendatakse see annus 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Samuti võib infusiooniks vajaliku annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega ning manustada see ligikaudu 30 minuti jooksul veeniinfusioonina.

Ravi kestus sõltub ravi edukusest ja ravimi taluvusest.

Fludarabiini on soovitatav manustada parima ravivastuse saavutamiseni (täieliku või osalise paranemiseni, tavaliselt 6 tsüklit) ning seejärel ravi lõpetada.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust uuritud. Selles patsiendirühmas tuleb fludarabiini kasutada ettevaatusega ning manustada vaid siis, kui oodatav kasu ületab mistahes võimaliku riski.

Neerukahjustus

Peamise plasma metaboliidi, fludarabiin (2-F-ara-A) kogukliirens organismist on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, mis näitab renaalse ekskretsiooniraja olulisust antud ühendi eliminatsiooniprotsessis. Langenud neerufunktsiooniga patsientidel oli üldine ekspositsioon ravimile (2-F-ara-A metaboliidi AUC) suurenenud. Neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens alla 70 ml/min) patsientide kohta on saadaval vähe kliinilisi andmeid. Seetõttu, kui kliiniliselt esineb kahtlus neerukahjustusele, samuti üle 65-aastaste patsientide puhul tuleb määrata kreatiniini kliirens. Neerufunktsiooni langusega patsientidel tuleb annuseid kohandada. Kui kreatiniini kliirens on

vahemikus 30...70 ml/min, tuleb annust vähendada kuni 50% võrra ning toksilisuse hindamiseks tuleb hoolikalt jälgida verepilti. Lisainfot vt lõik 4.4. Fludarabiinravi on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Lapsed

Fludarabiini ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Eakad

Fludarabiini kasutamise kohta eakatel inimestel (üle 75-aastastel) on vähe andmeid, mistõttu neile patsientidele tuleb fludarabiini manustada ettevaatusega.

65-aastaste ja vanemate patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens (vt „Neerukahjustus“ ja lõik 4.4).

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

-Müelosupressioon

Fludarabiiniga ravitud patsientidel on kirjeldatud rasket luuüdi supressiooni, nimelt aneemiat, trombotsütopeeniat ja neutropeeniat. I faasi intravenoosse ravi uuringus soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel oli keskmine aeg rakkude madalaima väärtuse loendamiseni granulotsüütide puhul

13 päeva (vahemikus 3…25 päeva) ja trombotsüütide puhul 16 päeva (vahemikus 2…32 päeva). Enamusel patsientidest esines verepildi kõrvalekalle normist kas haiguse või eelneva müelosupressiivse ravi tõttu.

Esineda võib kumulatiivset müelosupressiooni. Ehkki kemoteraapiast tingitud müelosupressioon on tavaliselt pöörduv, tuleb fludarabiini manustamise ajal hoolikalt jälgida verepilti.

Fludarabiin on tugev antineoplastiline aine, mis võib põhjustada olulisi toksilisi kõrvaltoimeid. Ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia väljaselgitamiseks on soovitatav teha korrapäraselt perifeerse vere analüüse.

Teatatud on mitmest juhtumist, kus täiskasvanud patsiendil esines vereloome protsessis luuüdi hüpoplaasia või aplaasia, mis lõppes pantsütopeeniaga ning mõnel juhul ka surmaga. Teatatud juhtudel kestis kliiniliselt oluline tsütopeenia ligikaudu kahest kuust kuni ühe aastani. Neid episoode on esinenud nii varem ravi saanud kui ka varem ravimata patsientidel.

Sarnaselt teiste tsütostaatikumidega tuleb fludarabiini kasutada ettevaatusega, kui on vajalik hilisem hematopoeetiliste tüvirakkude uuring.

-Autoimmuunhäired

Vaatamata eelnevale autoimmuunsete protsesside anamneesile või Coombs’i testi tulemustele on fludarabiinravi ajal ja pärast ravi teatatud eluohtlike ja mõnikord letaalse lõppega autoimmuunsete seisundite tekkest (vt lõik 4.8). Enamusel hemolüütilise aneemiaga patsientidel kordus fludarabiinravi taasalustamisel ka hemolüütiline protsess. Fludarabiinravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hemolüüsi suhtes.

Hemolüüsi esinemisel on soovitatav peatada fludarabiinravi. Kõige tavalisem ravi autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral on vereülekanne (kiiritatud, vt allpool ja adrenokortikosteroidsed ravimid.

-Neurotoksilisus

Annuse määramise uuringutes ägeda leukeemiaga patsientidel põhjustasid intravenoosselt manustatava fludarabiini suured annused raskeid neuroloogilisi nähte, kaasaarvatud nägemise kaotust, koomat ja surma. Sümptomid ilmnesid 21...60 päeva pärast viimast annust. Selline raske toksiline toime kesknärvisüsteemile avaldus 36%-l patsientidest, keda raviti KLL-i raviks soovitatavatest annustest ligikaudu neli korda suuremate annustega (96 mg/m2 /ööpäevas 5…7 päeva). Patsientidel, keda raviti KLL raviks soovitatavate annustega, esines rasket kesknärvisüsteemi toksilisust harva (kooma, krambid ja agiteeritus) või aeg-ajalt (segasus) (vt lõik 4.8).

Fludarabiini toime kesknärvisüsteemile korduval manustamisel ei ole teada. Sellele vaatamata talusid patsiendid soovitatavat annust mõnede uuringute käigus suhteliselt pikka aega (kuni 26 ravikuuri). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neuroloogiliste kõrvaltoimete tekke suhtes.

Turuletulekujärgselt on teatatud neurotoksilisuse ilmnemisest ajaliselt varem või hiljem kui kliinilistes uuringutes.

-Tuumorilahustussündroom

Suure tuumorimassiga kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on teatatud tuumorilahustussündroomi tekkest seoses fludarabiinraviga. Kuna vastus fludarabiinile võib ilmneda juba esimesel ravinädalal, tuleb neid patsiente, kellel on risk selle tüsistuse tekkeks, hoolikalt jälgida.

-Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsioon

Fludarabiiniga ravitud patsientidel esines kiiritamata vere ülekandmisel transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsiooni (ülekantud immunokompetentsete lümfotsüütide reaktsioon peremeesorganismi vastu). Väga sageli on selle haiguse tagajärjel teatatud letaalsest lõppest. Seega tuleb riski vähendamiseks patsientidele, kes vajavad vereülekannet ning kes on saanud või saavad ravi fludarabiiniga, üle kanda ainult kiiritatud verd.

-Nahavähk

Fludarabiinravi ajal või pärast ravi on mõnedel patsientidel täheldatud samaaegselt esineva nahavähi kahjustuskollete ägenemist või halvenemist või nahavähi teket.

-Halb tervislik seisund

Halva tervisliku seisundiga patsientidele tuleb fludarabiini määrata ettevaatusega ning alles pärast hoolikat riski-kasu vahekorra analüüsi. Eriti puudutab see raske luuüdi kahjustusega (trombotsütopeenia, aneemia ja/või granulotsütopeenia), immuunpuudulikkuse või varem esinenud oportunistlike infektsioonidega patsiente.

-Neerukahjustus

Peamise plasma metaboliidi, fludarabiin 2-F-ara-A kogukliirens organismist on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, mis näitab renaalse ekskretsiooniraja olulisust antud ühendi eliminatsiooniprotsessis. Langenud neerufunktsiooniga patsientidel oli üldine ekspositsioon ravimile (2-F-ara-A metaboliidi AUC e kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenenud. Neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens alla 70 ml/min) patsientide kohta on saadaval vähe kliinilisi andmeid.

Neerukahjustusega patsientidele tuleb fludarabiini manustada ettevaatusega. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...70 ml/min) tuleb annust vähendada kuni 50% võrra ning patsienti hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2). Fludarabiinravi on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

-Eakad

Fludarabiini kasutamise kohta eakatel inimestel (üle 75-aastastel) on vähe andmeid, mistõttu neile patsientidele tuleb fludarabiini manustada ettevaatusega.

65-aastaste ja vanemate patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens (vt „Neerukahjustus“ ja lõik 4.4).

-Rasedus

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt hädavajalik (nt eluohtlik seisund, puudub ohutum alternatiivne ravi, mille terapeutiline kasu oleks samaväärne, ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Arst peaks fludarabiini välja kirjutama üksnes siis, kui oodatav kasu patsiendile ületab ennustatava potentsiaalse kahju lootele.

Fludarabiinravi ajal peavad naised hoiduma rasestumisest.

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

-Kontratseptsioon

Fertiilses eas naised ja seksuaalselt aktiivsed mehed peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

-Vaktsineerimine

Fludarabiinravi ajal ja pärast seda tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega.

-Kordusravi võimalused pärast esmast ravi fludarabiiniga

Kui fludarabiini kasutamine esmavalikuna ei anna soovitud tulemust, tuleks hoiduda üleviimisest ravile kloorambutsiiliga, kuna enamus fludarabiini suhtes resistentsetest patsientidest on resistentsed ka kloorambutsiili suhtes.

Abiained

Üks fludarabiini 50 mg süste- või infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pentostatiin:

Kliinilistes uuringutes refraktoorse kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ravis intravenoosselt manustatud fludarabiini kasutamisel koos pentostatiiniga (deoksükoformütsiin) esines vastuvõetamatult sageli letaalse pulmonaalse toksilisuse juhtumeid. Seetõttu ei ole fludarabiini ja pentostatiini kombinatsiooni soovitatav kasutada.

Dipüridamool:

Fludarabiini ravitoimet võivad vähendada dipüridamool ja teised adenosiini tagasihaarde inhibiitorid.

Kliinilised uuringud ja in vitro eksperimendid näitasid, et fludarabiini kasutamisel koos tsütarabiiniga suurenesid leukeemilistes rakkudes Ara-CTP (tsütarabiini aktiivne metaboliit) rakusisene maksimumkontsentratsioon ning rakusisene ekspositsioon. Puudus toime Ara-C plasmakontsentratsioonidele ja Ara-CTP eliminatsioonikiirusele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

-Rasedus

Prekliinilised uuringud rottidel näitasid, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid läbivad platsentat. Embrüotoksilisuse intravenoossed uuringud rottidel ja küülikutel näitasid embrüoletaalset ja teratogeenset potentsiaali raviannuste juures (vt lõik 5.3).

Fludarabiini kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on väga vähe andmeid.

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt hädavajalik (nt eluohtlik seisund, puudub ohutum alternatiivne ravi, mille terapeutiline kasu oleks samaväärne, ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet. Arst võib kaaluda fludarabiinravi vaid juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikke riske lootele.

-Imetamine

Ei ole teada, kas ravim või selle metaboliidid erituvad inimeste rinnapiima.

Siiski on prekliinilisi andmeid, mis tõendavad, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Kuna fludarabiin võib põhjustada rinnaga toidetavatel imikutel tõsiseid kõrvaltoimeid, on fludarabiini manustamine imetavatele emadele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

-Fertiilsus

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.4).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Fludarabiin võib kahjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest on täheldatud väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, agiteeritust ja krampe.

4.8Kõrvaltoimed

Fludarabiini kasutamiskogemuse alusel on kõige sagedasemad kõrvaltoimed müelosupressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), infektsioonid, sh pneumoonia, köha, palavik, väsimus, nõrkus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on külmavärinad, tursed, halb enesetunne, perifeerne neuropaatia, nägemishäired, anoreksia, mukosiit, stomatiit ja nahalööbed. Fludarabiiniga ravitud patsientidel on esinenud oportunistlike haigustekitajate poolt põhjustatud tõsiseid infektsioone. On teatatud surmaga lõppenud tõsistest kõrvaltoimetest.

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel sõltumata põhjuslikust seosest fludarabiiniga. Harva esinevad kõrvaltoimed identifitseeriti peamiselt turuletulekujärgsel kasutamisel.

Kõrvaltoime kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Sünonüüme ega seotud reaktsioone ei ole ära toodud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Fludarabiini suurte annuste manustamist on seostatud pöördumatu toksilise toimega kesknärvisüsteemile, millele on iseloomulik aeglaselt arenev nägemiskaotus, kooma ja surm. Samuti võib suurte annuste manustamine olla seotud raske trombotsütopeenia ja neutropeenia tekkega luuüdi supressiooni tõttu.

Ravi

Spetsiifiline antidoot üleannustamise korral puudub. Ravi seisneb ravimi manustamise lõpetamises ja toetavas ravis.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid, ATC-kood: L01BB05

Fludarabiin on antiviraalse toimega vidarabiini veeslahustuv fluoreeritud nukleotiidanaloog 9-beeta-D- arabinofuranosüüladeniini (ara-A), mis on suhteliselt resistentne adenosiini deaminaasi deaminatsioonile.

Fludarabiin defosforüleeritakse kiiresti 2F-ara-A-ks, mis siseneb rakkudesse ja fosforüleeritakse rakusiseselt deoksütsütidiinkinaasi poolt aktiivseks trifosfaadiks, 2-F-ara-ATP. On tõestatud, et see metaboliit inhibeerib ribonukleotiidi reduktaasi, DNA-polümeraasi α/δ ja ε, DNA primaasi ja DNA ligaasi, inhibeerides seeläbi DNA sünteesi.

Lisaks inhibeeritakse osaliselt RNA polümeraas II ja selle tulemusena väheneb ka proteiinide süntees.

Samal ajal kui 2-F-ara-ATP toimemehhanismi mõned aspektid ei ole senini täiesti selged, arvatakse, et nii toime DNA-le, RNA-le kui ka proteiinide sünteesile inhibeerib rakkude kasvu, kusjuures domineerivaks faktoriks on DNA sünteesi inhibeerimine. Lisaks on in vitro uuringud näidanud, et KLL lümfotsüütide eksponeerimine 2F-ara-A-le algatab laialdase DNA fragmentatsiooni ning rakusurma, mis on iseloomulik apoptoosile.

III faasi kliinilises uuringus varem mitteravitud kroonilise lümfoidse leukeemia B-rakulise vormiga patsientidel, keda raviti võrdlevalt kas fludarabiiniga või kloorambutsiiliga (40 mg/m2 4 nädalat), vastavalt 195 ja 199 patsiendil, saadi järgmised tulemused: fludarabiinfosfaadi statistiliselt oluliselt kõrgemad üldise ravivastuse ja lõpliku ravivastuse näitajad pärast esimest ravikuuri võrreldes kloorambutsiiliga (vastavalt 61,1% vs. 37,6% ja 14,9% vs. 3,4%); fludarabiiniga ravitud patsientide grupis statistiliselt oluliselt pikem ravivastus (19 vs. 12,2 kuud) ning pikem aeg progressioonini (17 vs. 13,2 kuud). Kahes patsientide grupis oli elulemuse mediaan 56,1 kuud fludarabiini grupis ja 55,1 kuud kloorambutsiili grupis, mitteoluline erinevus esines ka jõudluse näitajates. Toksilisusega patsientide osakaal oli kahes grupis võrreldav, fludarabiini patsientidel 89,7% ja kloorambutsiili patsientidel 89,9%. Ehkki kahe ravigrupi üldised vereloomega seotud toksilisuse juhud ei olnud oluliselt erinevad, esines fludarabiini patsientidel oluliselt rohkem valgelibledega (p = 0,0054) ja lümfotsüütidega

(p = 0,024) seotud toksilisust kui kloorambutsiiliga ravitud patsientidel. Fludarabiiniga ravitud patsientidel esines iiveldust, oksendamist ning kõhulahtisust märkimisväärselt vähem (vastavalt p < 0,0001, p < 0,0001 ja p = 0,0489) kui kloorambutsiiliga ravitud patsientidel. Maksaga seotud

toksilisust esines samuti märkimisväärselt vähem (p = 0,0487) fludarabiiniga ravitud patsientide grupis, võrreldes kloorambutsiili grupiga.

Patsientidel, kes algselt reageerivad fludarabiinile, on suur tõenäosus reageerida ka järgnevale fludarabiini monoteraapiale.

Randomiseeritud uuringus fludarabiin vs. tsüklofosfamiid, adriamütsiin ja prednisoon (CAP) 208-l KLL patsiendil Binet’ staadiumis B või C avaldusid 103 varem ravitud patsiendiga alagrupis järgmised tulemused: fludarabiinil olid kõrgemad näitajad üldise ravivastuse ja lõpliku ravivastuse näitajates võrreldes CAP-ga (vastavalt 45% vs. 26% ja 13% vs. 6%); ravivastuse kestus ning üldine elulemus oli fludarabiinil sarnane CAP-ga. Ettenähtud 6-kuulisel raviperioodil oli surmade arv 9 (fludarabiin) vs. 4 (CAP).

Post hoc analüüs, kus kasutati ainult kuni 6 kuu andmeid alates ravi algusest, näitas erinevusi elulemuskõverates fludarabiiniga ja CAP-ga ravitutel CAP-i kasuks Binet staadiumiga C varem ravitud patsientide alagrupis.

5.2Farmakokineetilised omadused

-Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetika plasmas ja uriinis

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetikat uuriti kiire intravenoosse boolussüste, lühiaegse veeniinfusiooni ning samuti fludarabiini (2F-ara-AMP) kestva infusiooni järel pahaloomulise kasvajaga patsientidel.

2F-ara-AMP on vesilahustuv eelravim, mis defosforüleeritakse inimorganismis kiiresti ja täielikult nukleosiidfludarabiiniks (2F-ara-A). Pärast 2F-ara-AMP infusiooni ühekordse annusega 25 mg/m2 kehapinna kohta vähipatsientidele saavutati 30 minuti jooksul 2F-ara-A keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas, mis on 3,5…3,7 mikromooli vahetult pärast infusiooni lõppu. Vastav 2F- ara-A plasmanivoo pärast 5. annust näitas mõõdukat akumulatsiooni, keskmise maksimaalse

väärtusega 4,4…4,8 mikromooli infusiooni lõpus. 5-päevase 2F-ara-A ravitsükli jooksul tõusis plasma nivoo ligikaudu 2 korda. 2F-ara-A akumulatsiooni mitme ravitsükli jooksul on võimalik välistada. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise järgselt vähenesid väärtused kolmefaasiliselt, algse poolväärtusajaga ligikaudu 5 minutit, vahepealse poolväärtusajaga 1…2 tundi ja lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 20 tundi.

2F-ara-A farmakokineetika uuringute võrdlus andis 2F-ara-A keskmiseks kogu plasma kliirensiks (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ning keskmiseks jaotusmahuks (Vss) 83 ± 55 l/m

(2,4 ± 1,6 l/kg). Antud tulemused varieerusid indiviiditi. 2F-ara-A kontsentratsioon plasmas ning AUC suurenesid lineaarses sõltuvuses annusega, kusjuures poolväärtusajad, plasma kliirens ja jaotusruumala jäid konstantseteks annusest sõltumata.

Neutropeenia ilmnemine ja hematokriti muutused näitasid, et fludarabiini tsütotoksilisus pidurdab hematopoeesi sõltuvalt annusest.

2F-ara-A eritub põhiliselt neerude kaudu. 40…60% i.v. manustatud annusest eritus uriiniga. Massi tasakaalu-uuringud laboriloomadel ³H-2F-ara-AMP-ga näitasid uriini kaudu toimuvat täielikku vabanemist radioaktiivsest ainest. Veel üks metaboliit 2F-ara-hüpoksantiin, mis esineb peamise metaboliidina koertel, esineb inimesel ainult väga väikeses koguses. Neerufunktsiooni häiretega patsientidel tuleb annust vähendada, kuna seerumi kogukliirens on vähenenud. In vitro uuringud näitasid, et inimese plasma proteiinidel puudub väljendunud siduvusvõime 2F-ara-A suhtes.

-Fludarabiintrifosfaadi tsellulaarne farmakokineetika

2F-ara-A transporditakse aktiivselt leukeemilistesse rakkudesse, kus see refosforüleeritakse monofosfaadiks ja järgnevalt di- ja trifosfaadiks. Trifosfaat 2F-ara-ATP on peamine intratsellulaarne metaboliit ning ainus metaboliit, millel on teadaolev tsütotoksiline aktiivsus. Keskmine aeg maksimaalse 2F-ara-ATP kontsentratsiooni saavutamiseni KLL patsientide leukeemilistes lümfotsüütides oli 4 tundi, keskmine maksimaalne kontsentratsioon varieerus olulisel määral, olles ligikaudu 20 mikromooli.

2F-ara-ATP kontsentratsioon leukeemilistes rakkudes oli alati oluliselt suurem kui 2F-ara-A kontsentratsioon plasmas, viidates aine kumuleerumisele sihtmärkrakkudes. In vitro leukeemiliste lümfotsüütide inkubeerimisel leiti lineaarne seos ekstratsellulaarse 2F-ara-A ekspositsioonimääraga (arvutatud 2F-ara-A kontsentratsiooni ja inkubatsiooni kestuse kaudu) ja intratsellulaarse 2F-ara-ATP- ga rikastumise vahel. 2F-ara-ATP eliminatsioon märklaudrakkudest toimus keskmise poolväärtusajaga 15 ja 23 tundi.

Selget korrelatsiooni 2F-ara-A farmakokineetika ja ravi efektiivsuse vahel vähipatsientide ravis ei ole leitud.

Peamise plasma metaboliidi, fludarabiin (2-F-ara-A) kogukliirens organismist on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, mis näitab renaalse ekskretsiooniraja olulisust antud ühendi eliminatsiooniprotsessis. Langenud neerufunktsiooniga patsientidel oli üldine ekspositsioon ravimile (2-F-ara-A metaboliidi AUC) suurenenud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Akuutse toksilisuse uuringutes esines terapeutilisest annusest ligikaudu kaks suurusjärku suurema fludarabiini annuse ühekordsel manustamisel raskeid intoksikatsiooni sümptomeid või surma. Oodatult mõjutas tsütotoksiline ühend nii luuüdi, lümfoidorganeid, mao ja soolestiku limaskesta, neerusid kui ka meeste sugunäärmeid. Patsientidel täheldati soovitatava raviannuse (faktor 3 kuni 4) lähedaste annuste kasutamisel raskemaid kõrvaltoimeid, peamiselt neurotoksilisust, mis osadel juhtudel põhjustas surma (vt lõik 4.9).

Süsteemse toksilisuse uuringutes ilmnesid lävidoosist suurema fludarabiini annuse korduva manustamise järgselt oodatud toimed kiirelt prolifereeruvatele kudedele. Morfoloogiliste

manifestatsioonide raskusaste suurenes korrelatsioonis annusega ja annustamise kestusega ning täheldatud muutused loeti üldiselt pöörduvateks. Põhimõtteliselt näitab olemasolev fludarabiini terapeutilise kasutamise kogemus võrreldavat toksikoloogilist profiili inimestel, kuigi patsientidel täheldati lisaks ka selliseid kõrvaltoimeid nagu neurotoksilisus (vt lõik 4.8).

Embrüotoksilisuse uuringu tulemused loomadel näitasid fludarabiini teratogeenset potentsiaali. Lähtuvalt inimesel kasutatava terapeutilise annuse ja loomadele teratogeense annuse vahelisest väikesest ohutuspiirist ning analoogselt teistele oletatavalt diferentseerumisprotsessi sekkuvatele antimetaboliitidele seostatakse fludarabiini kliinilist kasutamist olulise teratogeense riskiga inimesele (vt lõik 4.6).

Fludarabiin põhjustas DNA-kahjustusi paariskromatiidivahetustestis, indutseeris in vitro tsütogeneetilises uuringus kromosomaalseid kõrvalekaldeid ning tõstis hiirte in vivo mikrotuumade testis mikrotuumade arvu, kuid oli negatiivne geeni mutatsiooni uuringutes ja dominant-letaalsustestis isastel hiirtel. Seega on fludarabiin potentsiaalselt mutageenne somaatilistele rakkudele, kuid sama ei ole tõestatud sugurakkudel.

Fludarabiini teadaolev aktiivsus DNA tasemel ja mutageensuse uuringute tulemused on aluseks fludarabiini tumorigeense potentsiaali kahtlusele. Loomuuringuid selle tõestamiseks pole läbi viidud, kuna kahtlusi fludarabiini kasutajate kõrgendatud riskile teiste tuumorite tekke suhtes on võimalik tõestada vaid epidemioloogiliste andmete toel.

Loomuuringute tulemused näitasid, et fludarabiini intravenoosne manustamine ei põhjusta olulisi ärritusnähte süstekohal. Isegi ebaõnnestunud süstete korral ei täheldatud 7,5 mg fludarabiini vesilahuse paravenoossete, intra-arteriaalsete ja intramuskulaarsete süstete korral tähelepanuväärseid ärritusnähte.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast esmast avamist tuleb ravim ära kasutada otsekohe.

Pärast ettevalmistamist:

Ravimpreparaadi keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist süsteveega on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C ± 2°C ja suhtelise õhuniiskuse 60% ± 5% juures ning 7 päeva jooksul temperatuuril 5°C ± 3°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C.

Pärast lahjendamist:

Infusioonilahus on keemiliselt stabiilne, kui seda säilitatakse 0,9% naatriumkloriidi lahuse või 5% dekstroosi lahuse infusioonikotis, 48 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C või 24 tundi temperatuuril 25°C, normaalsetes valgustingimustes.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist valatud läbipaistvad 6 ml klaasviaalid, mis on suletud 20 mm halli bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm rohelise flip-off kattega.

Igas pakendis on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse valmistamine

Fludarabiini parenteraalse lahuse valmistamiseks lisatakse preparaadile steriilset süstevett, järgides aseptika nõudeid. Lahustades ravimit 2 ml steriilses süstevees, peab pulber täielikult lahustuma vähem kui 60 sekundiga. Üks milliliiter saadud lahust sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati, 25 mg mannitooli ja naatriumhüdroksiidi koguses, mis tagab lahuse pH 7,7. Lõpp-lahuse pH peab olema vahemikus 7,2...8,2.

Lahjendamine

Vajalik annus (arvestamise aluseks on patsiendi kehapindala) tõmmatakse süstlasse. Intravenoosseks boolussüsteks lahjendatakse see annus edasi 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Infusiooniks võib süstlasse tõmmatud vajaliku annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 5% dekstroosi süstelahusega ja infundeerida ligikaudu 30 minuti jooksul.

Kliinilistes uuringutes on ravimpreparaati lahjendatud 100 ml või 125 ml 5% dekstroosi süstelahusega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Lahjendamise kokkusobivusuuringud on läbi viidud polüolefiinist infusioonikottides.

Kasutuseelne kontroll

Kui ravimi pakend on kahjustatud, ei tohi fludarabiini kasutada.

Valmislahus on selge ja värvitu. Seda tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida.

Kasutada tohib ainult selget ja värvitut, osakesteta lahust.

Käsitsemine ja hävitamine

Rasedad töötajad ei tohi fludarabiiniga kokku puutuda. Ravimi käsitsemisel tuleb lähtuda kohalikest tsütotoksiliste ainete käsitsemise eeskirjadest. Fludarabiini lahuse käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kanda latekskindaid ja kaitseprille, et hoiduda kokkupuutest ravimiga viaali purunemisel või juhuslikul mahaloksumisel.

Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb kontaktis olnud pinda hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28.03.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2013.