RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gazyvaro 1000 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg obinutuzumabi, mis vastab lahjendamiseelsele kontsentratsioonile 25 mg/ml.

Obinutuzumab on IgG1 alamklassi kuuluv II tüüpi humaniseeritud CD20-vastane monoklonaalne antikeha, mis on saadud parenteraalse B-Ly1 hiire antikeha humaniseerimisel ja toodetud hiina hamstri munasarja rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt pruunikas vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL)

Gazyvaro kombinatsioonis kloorambutsiiliga on näidustatud täiskasvanutel, kellel on eelnevalt ravimata KLL ja kaasuvad haigused, mille tõttu ei sobi ravi fludarabiini täisannusega (vt lõik 5.1).

Follikulaarne lümfoom (FL)

Gazyvaro kombinatsioonis kemoteraapiaga, millele ravivastuse saavutanud patsientide puhul järgneb Gazyvaro säilitusravi, on näidustatud eelnevalt ravimata kaugelearenenud FL-iga patsientide raviks (vt lõik 5.1). Gazyvaro kombinatsioonis bendamustiiniga, millele järgneb Gazyvaro säilitusravi, on näidustatud FL-iga patsientide raviks, kes ei saavutanud ravivastust või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda.

Luupusnefriit (LN)

Gazyvaro kombinatsioonis mükofenolaatmofetiiliga (MMF) on näidustatud aktiivse III või IV klassi luupusnefriidiga (LN) (koos samaaegse V klassiga või ilma) täiskasvanud patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Gazyvaro’t tuleb manustada kogenud arsti hoolika järelevalve all tingimustes, kus on koheseks kasutamiseks käepärast kõik vajalikud elustamisvahendid.

Annustamine

Tuumorilahustussündroomi (TLS) profülaktika ja premedikatsioon Tuumorilahustussündroom võib tekkida patsientidel, kellel on suur kasvajakoormus ja/või suur tsirkuleerivate lümfotsüütide arv (> 25 x 109/l) ja/või neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 70 ml/min) ning need patsiendid peavad saama profülaktikat. Profülaktika peab sisaldama piisavat hüdratsiooni ja urikostaatikumide (nt allopurinooli) või muu sobiva ravi nagu uraatoksüdaasi (nt rasburikaasi) manustamist, alustades 12…24 tundi enne Gazyvaro infusiooni algust vastavalt tavapraktikale (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad vajaduse korral saama korduvat profülaktikat enne iga järgnevat infusiooni.

Profülaktika ja premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion related reactions, IRR) vältimiseks

Premedikatsioon IRR riski vähendamiseks on toodud tabelis 1 (vt ka lõik 4.4). Premedikatsioon kortikosteroidiga on soovitatav FL-iga patsientidele ja kohustuslik KLL-iga patsientidele esimese tsükli ajal ja LN-iga patsientidele (vt tabel 1). Premedikatsiooni järgnevate infusioonide puhul ja muud premedikatsiooni tuleb manustada vastavalt allpool kirjeldatule.

Gazyvaro intravenoosse infusiooni ajal võib infusiooniga seotud reaktsiooni sümptomina tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleks kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, kogu infusiooni vältel ja esimese manustamisjärgse tunni jooksul (vt lõik 4.4).

Tabel 1 Enne Gazyvaro infusiooni manustatav premedikatsioon, et vähendada IRR riski (vt lõik 4.4)

Näidustus/ravi/tsükli Premedikatsiooni päev vajavad patsiendid

1. tsükkel:

1. päev KLL-i ja FL-i Kõik patsiendid

puhul

1. tsükkel: infusiooni

2. päev ainult KLL-i Kõik patsiendid

puhul

Näidustus/ravi/tsükli Premedikatsiooni päev vajavad patsiendid Kõik järgnevad Antihistamiin3 infusioonid KLL-i ja FL-i puhul LN Kõik patsiendid analgeetikum/antipüreetikum6 intravenoosset 1100 mg prednisooni/prednisolooni või 20 mg deksametasooni või 80 mg metüülprednisolooni. Hüdrokortisooni ei tohi kasutada, sest see ei ole olnud efektiivne infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissageduse vähendamisel. 2 nt 1000 mg atsetaminofeeni/paratsetamooli 3 nt 50 mg difenhüdramiini 4 Kui kortikosteroidi sisaldavat kemoteraapia skeemi manustatakse Gazyvaro’ga samal päeval, võib kortikosteroidi suukaudse ravimina manustada juhul, kui see leiab aset vähemalt 60 minutit enne Gazyvaro manustamist; sellisel juhul ei ole vaja premedikatsiooniks kasutada täiendavat intravenoosset kortikosteroidi 5 80 mg i.v. metüülprednisolooni 6 650…1000 mg atsetaminofeeni/paratsetamooli Annus Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL, kombinatsioonis kloorambutsiiliga1) Gazyvaro soovitatav annus KLL-iga patsientidele kombinatsioonis kloorambutsiiliga on toodud tabelis 2.

1. tsükkel

Gazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis kloorambutsiiliga on 1000 mg, manustatuna esimese 28-päevase ravitsükli 1. ja 2. päeva jooksul (või jätkub 1. päeval) ning 8. ja 15. päeval.

1. ja 2. päeva infusiooniks tuleb ette valmistada kaks infusioonikotti (100 mg esimeseks päevaks ja 900 mg teiseks päevaks). Kui esimene kott on manustatud ilma infusioonikiirust muutmata või infusiooni katkestamata, võib teise koti manustada samal päeval (annuse edasilükkamine ei ole vajalik, premedikatsiooni ei korrata) eeldusel, et on olemas infusiooniks vajalik aeg, tingimused ja meditsiiniline järelevalve. Kui esimese 100 mg manustamise ajal muudetakse infusioonikiirust või katkestatakse infusioon, tuleb teine kott manustada järgmisel päeval. 2.-6. tsükkel

Gazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis kloorambutsiiliga on 1000 mg, manustatuna iga tsükli 1. päeval.

Tabel 2 Kuue 28-päevase ravitsükli jooksul KLL-iga patsientidele manustatav Gazyvaro annus

Tsükkel Ravipäev Gazyvaro annus

1. tsükkel 1. päev 100 mg

2.-6. tsükkel 1. päev 1000 mg 1Teave kloorambutsiili annuse kohta vt lõik 5.1

Ravi kestus

Kuus 28-päevase kestusega ravitsüklit.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; mitte oodata järgmise plaanilise annuseni. Kinni tuleb pidada Gazyvaro annuste vahelisest ettenähtud intervallist.

Follikulaarne lümfoom

Gazyvaro soovitatav annus FL-iga patsientidele kombinatsioonis kemoteraapiaga on toodud tabelis 3.

Eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsiendid

Induktsioonravi (kombinatsioonis kemoteraapiaga2) Gazyvaro’t manustatakse koos kemoteraapiaga järgmiselt:

• kuus 28-päevast tsüklit kombinatsioonis bendamustiiniga2 või
• kuus 21-päevast tsüklit kombinatsioonis tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini, prednisolooniga (CHOP), millele järgneb 2 täiendavat ravitsüklit ainult Gazyvaro’ga, või
• kaheksa 21-päevast tsüklit kombinatsioonis tsüklofosfamiidi, vinkristiini ja prednisooni/prednisolooni/metüülprednisolooniga (CVP).

Säilitusravi Patsiendid, kes saavutavad täieliku või osalise ravivastuse induktsioonravi toimel Gazyvaro ja kemoteraapia kombinatsiooniga (CHOP, CVP või bendamustiin), jätkavad säilitusravi ainult Gazyvaro’ga annuses 1000 mg üks kord iga 2 kuu järel 2 aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne).

Follikulaarse lümfoomiga patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust või kellel tekkis haiguse progresseerumine rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda Induktsioonravi (kombinatsioonis bendamustiiniga2) Gazyvaro’t manustatakse kuue 28-päevase tsüklina kombinatsioonis bendamustiiniga2.

Säilitusravi Patsiendid, kes saavutasid täieliku või osalise ravivastuse induktsioonravi (st esimese 6 ravitsükli) toimel Gazyvaro ja bendamustiini kombinatsiooniga või kellel on stabiilne haigus, peavad jätkama säilitusravi ainult Gazyvaro’ga annuses 1000 mg üks kord iga 2 kuu järel 2 aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne).

Tabel 3 Follikulaarne lümfoom: Gazyvaro annus induktsioonravi jooksul, millele järgneb säilitusravi

Tsükkel Ravipäev Gazyvaro annus

1. tsükkel

2.–6. või 2.-8. tsükkel Säilitusravi 1000 mg 2 Teave bendamustiini annuse kohta vt lõik 5.1

Ravi kestus

Induktsioonravi kestus on ligikaudu kuus kuud (kuus 28-päevase kestusega Gazyvaro ravitsüklit, kui seda kasutatakse kombinatsioonis bendamustiiniga, või kaheksa 21-päevase kestusega Gazyvaro ravitsüklit, kui seda kasutatakse kombinatsioonis CHOP või CVP-ga), millele järgneb säilitusravi üks kord iga 2 kuu järel 2 aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne). Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; annust ei tohi jätta vahele ega tohi oodata järgmise plaanilise annuseni. Kui enne 1. tsükli 8. päeva või 1. tsükli 15. päeva ilmneb toksilisus, mille tõttu on vaja ravi edasi lükata, tuleb need annused manustada pärast toksilisuse taandumist. Sellistel juhtudel lükatakse edasi kõik järgnevad visiidid ja 2. tsükli algus, võttes arvesse 1. tsükli jooksul aset leidnud viivitust.

Säilitusravi ajal jätkata järgnevate annuste puhul esialgset annustamisskeemi.

Luupusnefriit

Gazyvaro soovitatav annus on 1000 mg, mis manustatakse intravenoosselt (vt tabel 4). Gazyvaro’t tuleb kasutada kombinatsioonis mükofenolaatmofetiiliga.

Tabel 4 Gazyvaro annus luupusnefriidiga patsientidel

Annuse number Ravi ajastus Annus 1 Esmane infusioon 1000 mg 2 2. nädal 1000 mg 3 24. nädal 1000 mg 4 26. nädal 1000 mg 5* Iga 6 kuu järel 1000 mg ja pärast seda * 5. annus tuleb manustada kuus kuud pärast 4. annust Patsiendi seisundit ja ravivastust tuleb hinnata 76. nädalal ja pärast seda ning ravi jätkamiseks tuleb teha asjakohane riski-kasu analüüs.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; mitte oodata järgmise plaanilise annuseni. Manustamisskeemi tuleb kohandada, et säilitada sobiv annustevaheline intervall.

Annuse kohandamine ravi ajal (kõik näidustused)

Gazyvaro annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Sümptomaatiliste kõrvaltoimete (sealhulgas IRR-ide) ohjamiseks vt lõik „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“ allpool või lõik 4.4.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Gazyvaro ohutus ja efektiivsus üle 65‑aastastel LN-iga patsientidel ei ole tõestatud.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CrCl] 30...89 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ei ole Gazyvaro ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Maksakahjustus

Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole Gazyvaro ohutus ja efektiivsus tõestatud. Erisoovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Gazyvaro ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Gazyvaro on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Seda tuleb manustada veeniinfusiooni teel selleks ettenähtud veenitee kaudu pärast lahjendamist (vt lõik 6.6). Gazyvaro’t ei tohi manustada kiire veenisüsti ehk boolusena. Gazyvaro manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Juhised infusioonikiiruse valimiseks on toodud tabelites 5…8.

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL)

Tabel 5 Krooniline lümfoidne leukeemia: tavapärane infusioonikiirus IRR/ülitundlikkuse puudumisel ja soovitused juhul, kui eelmise infusiooni ajal tekkis IRR

Tsükkel Ravipäev suurendada eeldusel, et patsient seda talub.

1. tsükkel

2.-6. tsükkel manustada kiirusega 50 mg/tunnis. Follikulaarne lümfoom (FL) 1. tsüklis peab Gazyvaro’t manustama tavapärase infusioonikiirusega (vt tabel 6). Patsientidele, kellel ei teki 1. tsükli jooksul ≥ 3. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioone (IRR), võib alates 2. tsüklist manustada Gazyvaro’t lühiajalise (ligikaudu 90 minutit) infusioonina (vt tabel 7).

Tabel 6 Follikulaarne lümfoom: tavapärane infusioonikiirus ja soovitused juhul, kui eelmise infusiooni ajal tekkis IRR

Tsükkel Ravipäev Infusioonikiirus

1. tsükkel

2.–6. või 1. päev maksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis. 2.-8. tsükkel (1000 mg) Säilitusravi suurendada 50 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti Tabel 7 Follikulaarne lümfoom: lühiajalise infusiooni kiirus ja soovitused juhul, kui eelmise infusiooni ajal tekkis IRR Tsükkel Ravipäev Infusioonikiirus

2. kuni 6. või Kui 1. tsükli ajal ei esinenud ≥ 3. raskusastme

2. kuni IRR-e:

8. tsükkel 100 mg/tunnis 30 minuti jooksul, seejärel

Säilitusravi veel püsivad, või 3. raskusastme IRR, tuleb Luupusnefriit Esmane Gazyvaro infusioon tuleb manustada tavapärase infusioonikiirusega (vt tabel 8). Patsiendid, kellel eelmise infusiooni ajal ei tekkinud infusiooniga seotud ≥ 3. raskusastme reaktsioone, võivad alates 2. annusest saada Gazyvaro’t lühiajalise (ligikaudu 90-minutilise) infusioonina (vt tabel 9), jätkates premedikatsiooni.

Tabel 8 Luupusnefriit: tavapärane infusioonikiirus

Annuse number Ravi ajastus Infusioonikiirus 1 Esmane infusioon Manustada kiirusega 50 mg/tunnis. 2 2. nädal – kaks nädalat pärast 3 24. nädal 4 26. nädal – kaks nädalat 100 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni 5* ja pärast seda Iga 6 kuu järel * 5. annus tuleb manustada kuus kuud pärast 4. annust

Tabel 9 Luupusnefriit: lühiajalise infusiooni kiirus ja soovitused juhul, kui eelmise infusiooni ajal esines infusiooniga seotud reaktsioon (IRR)

Annuse number Infusioonikiirus 1 Vt tabel 8 2 ja pärast seda Kui eelmise infusiooni ajal ei esinenud ≥ 3. raskusastme IRR-e:

Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel

Infusiooniga seotud reaktsioonide tekkimisel võib olla vaja ravi ajutiselt katkestada, infusioonikiirust vähendada või ravi Gazyvaro’ga lõpetada nagu allpool kirjeldatud (vt ka lõik 4.4).

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL) ja follikulaarne lümfoom (FL)

• 4. raskusaste (eluohtlik): infusioon tuleb peatada ja ravi püsivalt lõpetada.
• 3. raskusaste (raske): infusioon tuleb ajutiselt lõpetada ja ravida sümptomeid. Pärast sümptomite taandumist võib infusiooni alustada uuesti eelnevalt kasutatud kiirusest (kiirusest, mida kasutati IRR-i tekkimise ajal) vähemalt poole väiksema kiirusega ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 5…7). KLL-iga patsientidel, kes saavad 1. päeva (1. tsükkel) annuse kahe päeva peale jaotatuna, võib 1. päeva infusioonikiirust suurendada kuni 25 mg/tunnis 1 tunni möödudes, kuid mitte rohkem. Kui patsiendil tekib teist korda 3. raskusastme IRR, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada.

• 1.-2. raskusaste (kerge kuni mõõdukas): infusioonikiirust tuleb vähendada ja ravida sümptomeid. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 5…7). KLL-iga patsientidel, kes saavad 1. päeva (1. tsükkel) annuse kahe päeva peale jaotatuna, võib 1. päeva infusioonikiirust suurendada kuni 25 mg/tunnis 1 tunni möödudes, kuid mitte rohkem.

IRR-ide tekkimine lühiajaliste infusioonide kestel:

• 4. raskusaste (eluohtlik): infusioon tuleb peatada ja ravi püsivalt lõpetada.
• 3. raskusaste (raske): infusioon tuleb ajutiselt lõpetada ja ravida sümptomeid. Pärast sümptomite taandumist võib infusiooni alustada uuesti eelnevalt kasutatud kiirusest (kiirusest, mida kasutati IRR-i tekkimise ajal) vähemalt poole väiksema kiirusega, aga mitte rohkem kui 400 mg/tunnis. Kui patsiendil tekib pärast infusiooni taasalustamist teist korda 3. raskusastme IRR, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada. Kui patsient on võimeline infusiooniga lõpuni minema, ilma et tal tekiks uusi 3. raskusastme IRR-e, peab järgmise infusiooni manustama kiirusega, mis ei ületa tavapärast kiirust.
• 1. kuni 2. raskusaste (kerge kuni mõõdukas): infusioonikiirust tuleb vähendada ja ravida sümptomeid. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 6…7).

Luupusnefriit (LN)

• 4. raskusaste (eluohtlik): infusioon tuleb peatada ja ravi püsivalt lõpetada.
• 3. raskusaste (raske): infusioon tuleb ajutiselt lõpetada ja ravida sümptomeid. Pärast sümptomite taandumist võib infusiooni alustada uuesti eelnevalt kasutatud kiirusest (kiirusest, mida kasutati IRR‑i tekkimise ajal) vähemalt poole väiksema kiirusega ning kui patsiendil ei teki ühtegi uut IRR‑i sümptomit, võib infusioonikiirust suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabel 8). Kui patsiendil tekib teist korda 3. raskusastme IRR, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada.
• 1. kuni 2. raskusaste (kerge kuni mõõdukas): infusioonikiirust tuleb vähendada pooleni reaktsiooni ajal kasutatud infusioonikiirusest ja ravida sümptomeid. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata vähendatud kiirusega veel 30 minuti jooksul. Kui patsiendil ei teki ühtegi uut IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 8 ja 9).

IRR-ide tekkimine lühiajaliste infusioonide kestel:

• 4. raskusaste (eluohtlik): infusioon tuleb peatada ja ravi püsivalt lõpetada.
• 3. raskusaste (raske): infusioon tuleb ajutiselt lõpetada ja ravida sümptomeid. Pärast sümptomite taandumist võib infusiooni alustada uuesti eelnevalt kasutatud kiirusest (kiirusest, mida kasutati IRR-i tekkimise ajal) vähemalt poole väiksema kiirusega, aga mitte rohkem kui 400 mg/tunnis. Kui patsiendil tekib pärast infusiooni taasalustamist teist korda 3. raskusastme IRR, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada. Kui patsient on võimeline infusiooniga lõpuni minema, ilma et tal tekiks uusi 3. raskusastme IRR-e, peab järgmise infusiooni manustama kiirusega, mis ei ületa tavapärast kiirust (vt tabel 8).
• 1. kuni 2. raskusaste (kerge kuni mõõdukas): infusioonikiirust tuleb vähendada ja ravida sümptomeid. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 8…9). Kui sümptomid veel püsivad või eelmise 90-minutilise infusiooni ajal tekkis ≥ 3. raskusastme IRR, tuleb kõik järgnevad Gazyvaro infusioonid manustada tavapärase infusioonikiirusega (vt tabel 8).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud onkoloogiliste (krooniline lümfoidne leukeemia ja follikulaarne lümfoom) näidustuste ja luupusnefriidi puhul on esitatud eraldi.

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL) ja follikulaarne lümfoom (FL)

Varasemalt ravimata FL-i patsientide alarühma analüüsi põhjal ei ole FLIPI madala riskiga (0...1) patsientide puhul efektiivsus praegu tõestatud (vt lõik 5.1). Nende patsientide ravivõimaluse jaoks peab hoolikalt kaaluma Gazyvaro + kemoteraapia üldist ohutusprofiili ja patsiendi individuaalset seisundit.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Gazyvaro’t saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid IRR-id, mis tekkisid peamiselt esimese 1000 mg infusiooni ajal. IRR-id võivad olla seotud tsütokiini vabanemise sündroomiga, mida on kirjeldatud ka Gazyvaro’ga ravitud patsientidel. KLL-iga patsientidel, kellel kasutati lõigus 4.2 kirjeldatud kombineeritud meetmeid infusiooniga seotud reaktsioonide vältimiseks (kortikosteroid piisavas annuses, suukaudne valuvaigisti/antihistamiin, antihüpertensiivse ravimi vahelejätmine esimese infusiooni päeva hommikul ning 1. tsükli 1. päeva annuse manustamine 2 päeva jooksul), täheldati kõigi raskusastme IRR-ide esinemissageduse vähenemist. 3.-4. raskusastme IRR-ide esinemissagedus (saadud andmed põhinesid suhteliselt väikesel patsientide arvul) oli sarnane enne ja pärast meetmete rakendamist. Järgida tuleb IRR-ide tekkeriski vähendavaid meetmeid (vt lõik 4.2). Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus ja raskus vähenesid oluliselt pärast esimese 1000 mg infusiooni ning enamikel patsientidel ei esinenud Gazyvaro järgnevate manustamiste puhul infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8).

Enamikel patsientidel (hoolimata näidustusest) olid infusiooniga seotud reaktsioonid kerged kuni keskmise raskusega ning need taandusid esimese infusiooni aeglustamise või ajutise peatamise järgselt, kuid kirjeldatud on ka raskeid ja eluohtlikke infusiooniga seotud reaktsioone, mis vajasid sümptomaatilist ravi. IRR-id ei pruugi olla kliiniliselt eristatavad immunoglobuliin E (IgE) vahendatud allergilistest reaktsioonidest (nt anafülaksia). Suure kasvajakoormuse ja/või KLL-i korral suure tsirkuleerivate lümfotsüütide arvuga [> 25 x 109/l]) patsientidel võib olla suurem risk raskete IRR-ide tekkeks. IRR-ide (sh raskete reaktsioonide) tekkerisk on suurem ka neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) ning patsientidel, kellel on samaaegselt kumulatiivse haiguste hindamisskaala (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) skoor > 6 ja CrCl < 70 ml/min (vt lõik 4.8). Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel vt lõik 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“. Patsiendid ei tohi saada edasisi Gazyvaro infusioone, kui neil tekivad:

• ägedad eluohtlikud respiratoorsed sümptomid,
• 4. raskusastme (st eluohtlik) IRR või
• teist korda 3. raskusastme (pikaajaline/korduv) IRR (pärast esimese infusiooni jätkamist või järgneva infusiooni ajal).

Infusiooni ajal ja infusioonijärgsel perioodil tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kellel on olemasolev südame- või kopsuhaigus. Gazyvaro intravenoossete infusioonide ajal võib tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, infusiooni ajal ja esimese tunni jooksul pärast manustamist. Patsientide puhul, kellel on suur risk

hüpertensiivse kriisi tekkeks, tuleb hinnata antihüpertensiivse ravimi manustamata jätmisega seotud kasu ja riske. Ülitundlikkusreaktsioonid

Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on teatatud kohestest (nt anafülaksia) ja hilinenud (nt seerumtõbi) ülitundlikkusreaktsioonidest. Kliiniliselt võib olla raske eristada IRR-e ülitundlikkusest. Ülitundlikkuse sümptomid võivad tekkida pärast eelmist kokkupuudet ja väga harva esimese infusiooniga. Kui infusiooni ajal või järgselt kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada. Ravida ei tohi patsiente, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus obinutuzumabi suhtes (vt lõik 4.3).

Tuumorilahustussündroom (TLS)

Gazyvaro kasutamisel on kirjeldatud TLS-i. Patsiendid, kellel on oht TLS-i tekkeks (nt suure kasvajakoormuse ja/või suure tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu [> 25 x 109/l] ja/või neerukahjustusega [kreatiniini kliirens < 70 ml/min] patsiendid), peavad saama profülaktikat. Profülaktika peab sisaldama piisavat hüdratsiooni ja urikostaatikumide (nt allopurinooli) või muu sobiva ravi nagu uraatoksüdaasi (nt rasburikaasi) manustamist, alustades 12…24 tundi enne Gazyvaro infusiooni vastavalt tavapraktikale (vt lõik 4.2). Esimestel ravipäevadel tuleb kõiki ohustatud patsiente hoolega jälgida, pöörates erilist tähelepanu neerufunktsioonile ning kaaliumi- ja kusihappesisaldusele. Järgida tuleb igasuguseid täiendavaid juhiseid vastavalt tavapraktikale. TLS-i raviks on näidustatud elektrolüütide tasakaalu häirete korrigeerimine, neerufunktsiooni ja vedelikutasakaalu jälgimine ning toetav ravi, sh dialüüs.

Neutropeenia

Gazyvaro’ga ravi ajal on teatatud raskest ja eluohtlikust neutropeeniast, kaasa arvatud febriilne neutropeenia. Neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete laborianalüüside abil kuni kõrvaltoime taandumiseni. Kui vajalik on ravi, tuleb seda manustada vastavalt kohalikele juhistele ning kaaluda ravi granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktoritega (G-CSF). Samaaegse infektsiooni nähtusid tuleb ravida vastavalt vajadusele. Raske või eluohtliku neutropeenia korral tuleks kaaluda annuse edasilükkamist. Üle 1 nädala kestnud raske neutropeeniaga patsientidel on tungivalt soovitatav antibakteriaalse profülaktika kasutamine kogu raviperioodi vältel, kuni neutropeenia on taandunud 1. või 2. raskusastmeni. Kaaluda tuleks ka viiruse- ja seenevastast profülaktikat (vt lõik 4.2). Tekkida võib hilist tüüpi neutropeenia (mis tekib 28 päeva pärast ravi lõppu) või pikaajaline neutropeenia (mis püsib üle 28 päeva pärast ravi lõppu). Neutropeenia tekkerisk on suurem neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) (vt lõik 4.8). Trombotsütopeenia

Gazyvaro’ga ravi ajal on täheldatud rasket ja eluohtlikku trombotsütopeeniat, kaasa arvatud ägedat trombotsütopeeniat (mis tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni). Neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks (vt lõik 4.8). Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on 1. tsükli ajal teatatud ka surmaga lõppenud hemorraagilistest seisunditest. Selget seost trombotsütopeenia ja hemorraagiliste seisundite vahel ei ole tõestatud.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida trombotsütopeenia suhtes, eriti esimese tsükli ajal; kuni selle taandumiseni tuleb regulaarselt teha laboratoorseid analüüse ning raske või eluohtliku trombotsütopeenia korral tuleb kaaluda annuse edasilükkamist. Raviarst otsustab verepreparaatide ülekande (st trombotsüütide ülekande) vajaduse üle vastavalt raviasutuses kehtivale korrale. Arvesse tuleb võtta ka igasuguseid samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis võivad põhjustada trombotsütopeeniaga seotud seisundite halvenemist (näiteks trombotsüütide inhibiitorid ja antikoagulandid), eriti esimese tsükli ajal.

Hüübimishäired, sealhulgas dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK)

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve jooksul on Gazyvaro’t saanud patsientidel teatatud DIK-ist, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Enamikel juhtudel oli tegemist mitteväljendunud DIK-iga, mille puhul tekkisid 1…2 päeva jooksul pärast esimest infusiooni trombotsüütide ja laboratoorsete hüübimisnäitajate subkliinilised (asümptomaatilised) muutused, mis taandusid üldjuhul spontaanselt ühe kuni kahe nädala jooksul ega nõudnud ravi lõpetamist või spetsiifilist sekkumist. Mõningatel juhtudel olid need seotud IRR-ide ja/või TLS-iga. DIK-i spetsiifilisi ravieelsed riskitegureid ei tuvastatud. Patsientidel, kelle puhul esineb mitteväljendunud DIK-i esinemise kahtlus, tuleb hoolega jälgida hüübimisnäitajaid, sealhulgas trombotsüütide arvu, samuti tuleb neid patsiente kliiniliselt jälgida väljendunud DIK-i nähtude või sümptomite suhtes. Väljendunud DIK-i avaldumise esimesel kahtlusel tuleb Gazyvaro kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi. Olemasolevate südamehaiguste süvenemine

Olemasoleva südamehaigusega patsientidel on Gazyvaro’ga ravi ajal tekkinud südame rütmihäired (nt kodade virvendusarütmia ja tahhüarütmia), stenokardia, äge koronaarsündroom, müokardiinfarkt ja südamepuudulikkus (vt lõik 4.8). Need võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsiooni osana ning lõppeda surmaga. Seetõttu tuleb südamehaiguse anamneesiga patsiente hoolikalt jälgida. Lisaks tuleb nendele patsientidele vedelikku manustades rakendada ettevaatust, et vältida võimalikku vedeliku ülekoormust.

Infektsioonid

Gazyvaro’t ei tohi manustada ägeda infektsiooni olemasolul ning kaaludes Gazyvaro kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid, peab rakendama ettevaatust. Gazyvaro’ga ravi ajal ja pärast ravi lõppu võivad tekkida tõsised bakteriaalsed ja seeninfektsioonid ning uued viirusinfektsioonid või nende reaktiveerumine. Teatatud on surmaga lõppenud infektsioonidest.

Infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide tekkerisk on suurem patsientidel (KLL), kellel on nii CIRS > 6 kui CrCl < 70 ml/min (vt lõik 4.8). Follikulaarse lümfoomi uuringutes täheldati infektsioonide suurt esinemissagedust kõigi uuringufaaside, kaasa arvatud järelkontrolli käigus; suurimat esinemissagedust täheldati säilitusravi faasis. Järelkontrolli faasis täheldatakse 3.-5. raskusastme infektsioone sagedamini patsientidel, kes said induktsiooniravi faasis Gazyvaro’t pluss bendamustiini.

B-hepatiidi reaktiveerumine

CD20-vastaste antikehade, kaasa arvatud Gazyvaro manustamisel võib tekkida B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine, mis mõningatel juhtudel viib fulminantse hepatiidi, maksapuudulikkuse ja surma tekkeni (vt lõik 4.8). Enne Gazyvaro’ga ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBV viiruse pinnaantigeeni (HBsAg) ja B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni vastaste antikehade (HBcAb) määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Ägeda B-hepatiidiga patsiente ei tohi Gazyvaro’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia, peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida hepatiidi reaktiveerumist. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML) (vt lõik 4.8). PML-i diagnoosi võimalusega tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel tekivad esmakordselt neuroloogilised ilmingud või kellel olemasolevad ilmingud muutuvad. PML-i sümptomid on mittespetsiifilised ja võivad varieeruda sõltuvalt kahjustatud ajupiirkonnast. Sageli tekivad motoorsed sümptomid koos kortikospinaaltrakti leidudega (nt lihasnõrkus, paralüüs ja sensoorsed häired), tundlikkushäired, tserebellaarsed sümptomid ja nägemisvälja defektid. Tekkida

võivad mõned nähud/sümptomid, mis loetakse „kortikaalseteks“ (nt afaasia või visuaal-ruumiline desorientatsioon). PML-i hindamine sisaldab (kuid mitte ainult) neuroloogi konsultatsiooni, aju magnetresonantstomograafia (MRI) uuringut ja lumbaalpunktsiooni (tserebrospinaalvedeliku testimist John Cunninghami viiruse DNA suhtes). Võimaliku PML-i uurimise ajaks tuleb ravi Gazyvaro’ga katkestada ja kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi püsivalt lõpetada. Kaaluda tuleb ka samaaegse kemoteraapia või immunosupressiivse ravi katkestamist või annuse vähendamist. PML-i hindamiseks ja raviks tuleb patsient suunata neuroloogi konsultatsioonile. Immuniseerimine

Elus- või nõrgestatud viirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast ravi Gazyvaro’ga ei ole uuritud ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni.

Üsasisene kokkupuude obinutuzumabiga ja imikute vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega

Kuna raseduse ajal Gazyvaro’ga kokku puutunud emade lastel võib tekkida B-rakkude arvu vähenemine, tuleb imikuid jälgida B-rakkude arvu vähenemise suhtes ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega tuleb edasi lükata kuni lapse B-rakkude arvu taastumiseni. Vaktsineerimise ohutust ja ajastust tuleb arutada lapse arstiga (vt lõik 4.6).

Luupusnefriit (LN)

Infektsioonid

Gazyvaro’t ei tohi manustada ägeda infektsiooni olemasolul ning kaaludes Gazyvaro kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid, peab rakendama ettevaatust. Gazyvaro’ga ravi ajal ja pärast ravi lõppu võivad tekkida tõsised bakteriaalsed ja seeninfektsioonid ning uued viirusinfektsioonid või nende reaktiveerumine. Teatatud on surmaga lõppenud infektsioonidest.

Enne Gazyvaro’ga ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B‑hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb antikehade määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Ägeda B‑hepatiidiga patsiente ei tohi Gazyvaro’ga ravida. Patsiente, kellel on positiivne B‑hepatiidi seroloogia, tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida hepatiidi reaktiveerumist.

Neutropeenia

Gazyvaro’ga ravi ajal on teatatud raskest ja eluohtlikust neutropeeniast, sh febriilsest neutropeeniast. Neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete laborianalüüside abil kuni kõrvaltoime taandumiseni. Kui vajalik on ravi, tuleb seda manustada vastavalt kohalikele juhistele ning kaaluda ravi granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktoritega (granulocyte-colony stimulating factors, G‑CSF). Samaaegse infektsiooni mis tahes nähtusid tuleb ravida vastavalt vajadusele. Infusiooniga seotud reaktsioonid

LN-iga patsientidel tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR) peamiselt esimese 1000 mg infusiooni ajal. IRR-id olid üldiselt kerged (1. raskusaste) kuni mõõdukad (2. raskusaste) ning need taandusid esimese infusiooni aeglustamise või ajutise peatamise järgselt (vt Tegevusjuhised IRR‑ide tekkimisel). Kuid teatatud on ka rasketest (3. raskusaste) ja eluohtlikest (4. raskusaste) IRR-idest, mis vajasid sümptomaatilist ravi. Teavet profülaktika kohta vt lõik 4.2.

Patsiendid ei tohi saada edasisi Gazyvaro infusioone, kui neil tekivad:

• ägedad eluohtlikud respiratoorsed sümptomid,
• 4. raskusastme (st eluohtlik) IRR või

• teist korda 3. raskusastme (pikaajaline/korduv) IRR (pärast esimese infusiooni jätkamist või järgneva infusiooni ajal).

Infusiooni ajal ja infusioonijärgsel perioodil tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kellel on olemasolev südame‑ või kopsuhaigus. Gazyvaro intravenoossete infusioonide ajal võib tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, infusiooni ajal ja esimese tunni jooksul pärast manustamist. Patsientide puhul, kellel on suur risk hüpertensiivse kriisi tekkeks, tuleb hinnata antihüpertensiivse ravimi manustamata jätmisega seotud kasu ja riske.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

KLL-i ja/või FL-i raviks Gazyvaro’t saanud patsientidel on teatatud PML-ist (vt lõik 4.8), aga LN-i platseebokontrolliga uuringute põhjal ei ole sellest teatatud Gazyvaro’ga ravitud patsientidel. PML‑i diagnoosi võimalusega tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel tekivad esmakordselt neuroloogilised ilmingud või kellel olemasolevad ilmingud muutuvad. PML‑i sümptomid on mittespetsiifilised ja võivad varieeruda sõltuvalt kahjustatud ajupiirkonnast. Sageli tekivad motoorsed sümptomid koos kortikospinaaltrakti leidudega (nt lihasnõrkus, paralüüs ja sensoorsed häired), tundlikkushäired, tserebellaarsed sümptomid ja nägemisvälja defektid. Tekkida võivad mõned nähud/sümptomid, mida loetakse „kortikaalseteks“ (nt afaasia või visuaal‑ruumiline desorientatsioon). PML‑i hindamine sisaldab (kuid mitte ainult) neuroloogi konsultatsiooni, aju magnetresonantstomograafia (MRI) uuringut ja lumbaalpunktsiooni (tserebrospinaalvedeliku testimist John Cunninghami viiruse DNA suhtes). Võimaliku PML‑i uurimise ajaks tuleb ravi Gazyvaro’ga katkestada ja kui PML‑i diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi püsivalt lõpetada. Kaaluda tuleb ka samaaegse kemoteraapia või immunosupressiivse ravi katkestamist või annuse vähendamist. PML‑i hindamiseks ja raviks tuleb patsient suunata neuroloogi konsultatsioonile.

Immuniseerimine

Elus‑ või nõrgestatud viirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast ravi Gazyvaro’ga ei ole uuritud ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B‑rakkude arvu taastumiseni.

Üsasisene kokkupuude obinutuzumabiga ja imikute vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega

Kuna raseduse ajal Gazyvaro’ga kokku puutunud emade lastel võib tekkida B‑rakkude arvu vähenemine, tuleb imikuid jälgida B‑rakkude arvu vähenemise suhtes ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega tuleb edasi lükata kuni lapse B‑rakkude arvu taastumiseni. Vaktsineerimise ohutust ja ajastust tuleb arutada lapse arstiga (vt lõik 4.6).

Eakad Gazyvaro ohutus ja efektiivsus üle 65‑aastastel LN-iga patsientidel ei ole tõestatud.

Neerukahjustus

Gazyvaro ohutus ja efektiivsus raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) patsientidel ei ole tõestatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõuetekohaseid ravimite koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud, kuigi piiratud hulgal koostoimete alluuringuid on läbi viidud Gazyvaro ja bendamustiini, CHOP, fludarabiini ja tsüklofosfamiidi (FC) ning kloorambutsiiliga. Koostoimete riski teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega ei saa välistada.

Farmakokineetilised koostoimed

Obinutuzumab ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ja uridiindifosfaatglükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ning transporterite (nagu P-glükoproteiin) substraat, inhibiitor ega indutseerija. Seetõttu ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mis teadaolevalt metaboliseeruvad nende ensüümsüsteemide vahendusel. Gazyvaro samaaegne manustamine ei mõjutanud bendamustiini, FC, kloorambutsiili või CHOP üksikkomponentide farmakokineetikat. Lisaks puudus bendamustiini, FC, kloorambutsiili või CHOP ilmne mõju Gazyvaro farmakokineetikale.

Farmakodünaamilised koostoimed

Vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni obinutuzumabi immunosupressiivse toime tõttu (vt lõik 4.4).

Obinutuzumabi kombineerimisel kloorambutsiili, bendamustiini, CHOP või CVP-ga võib suureneda neutropeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad Gazyvaro’ga ravi ajal ja 18 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Reproduktsiooniuuringus cynomolgus ahvidega ei ilmnenud embrüo/loote toksilisust ega teratogeenseid toimeid, kuid järglastel tekkis B-lümfotsüütide täielik puudumine. Järglastel B-rakkude arv normaliseerus ja immunoloogiline funktsioon taastus 6 kuu jooksul pärast sündi. 28. sünnitusjärgsel päeval oli järglastel obinutuzumabi kontsentratsioon seerumis sarnane emasloomadel täheldatuga, samal ajal kui kontsentratsioonid piimas olid samal päeval väga madalad, mis näitab, et obinutuzumab läbib platsentat (vt lõik 5.3). Obinutuzumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Gazyvaro’t tohib rasedale manustada ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles potentsiaalse riski.

Kui ravimiga kokkupuude leiab aset raseduse ajal, võib ravimi farmakoloogiliste omaduste tõttu oodata B-rakkude arvu vähenemist imikutel. Imikutel, kelle emad on raseduse ajal kokku puutunud Gazyvaro’ga, tuleb kaaluda elusvaktsiinidega vaktsineerimise edasilükkamist kuni lapse B-rakkude arvu normaliseerumiseni (vt lõik 4.4). Imetamine

Loomkatsetes on ilmnenud obinutuzumabi eritumine rinnapiima (vt lõik 5.3).

Kuna inimese immunoglobuliin G (IgG) eritub rinnapiima ning ravimi võimalik imendumine ja kahjulik mõju lapsele on teadmata, ei soovitata naistel rinnaga toita Gazyvaro’ga ravi ajal ja 18 kuud pärast Gazyvaro viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Obinutuzumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole spetsiifilisi loomkatseid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega ei täheldatud ebasoodsaid toimeid isaste või emaste loomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gazyvaro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Gazyvaro esimese infusiooni ajal tekivad väga sageli infusiooniga seotud reaktsioonid ning infusiooniga seotud sümptomite esinemisel ei tohi patsient juhtida autot ega töötada masinatega kuni sümptomite taandumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed onkoloogiliste näidustuste (krooniline lümfoidne leukeemia ja follikulaarne lümfoom) ja luupusnefriidi puhul on esitatud eraldi.

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL) ja follikulaarne lümfoom (FL)

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed tuvastati indolentse mitte-Hodgkini lümfoomi (iNHL, indolent Non-Hodgkin lymphoma), kaasa arvatud FL-i induktsioonravi, säilitusravi ja järelkontrolli ning KLL-i ravi ja järelkontrolli ajal kolmes olulises kliinilises uuringus:

• BO21004/CLL11 (N=781): eelnevalt ravimata KLL-iga patsiendid;
• BO21223/GALLIUM (N=1390): eelnevalt ravimata iNHL-iga patsiendid (86%-l patsientidest oli FL);
• GAO4753g/GADOLIN (N=409): iNHL-iga patsiendid (81%-l patsientidest oli FL), kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda.

Nendes uuringutes hinnati Gazyvaro kasutamist kombinatsioonis kloorambutsiiliga KLL-i puhul ja koos bendamustiini, CHOP või CVP-ga, millele järgnes Gazyvaro säilitusravi iNHL-i puhul. Uuringutesse BO21223/GALLIUM ja GAO4753g/GADOLIN kaasati iNHL-iga (sealhulgas FL-iga) patsiendid. Seetõttu, et esitada kõige ülevaatlikumad ohutusandmed, on järgnevalt toodud kõrvaltoimete analüüs teostatud kogu uuringupopulatsiooni (st iNHL-i) kohta.

Tabelis 10 on toodud kokkuvõte kõigist, sealhulgas olulistes uuringutes (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM ja GAO4753g/GADOLIN) täheldatud kõrvaltoimetest, mida esines suurema esinemissagedusega (erinevus ≥ 2%) kui vastavas võrdlusravi rühmas vähemalt ühes olulises uuringus:

• Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud KLL-iga patsientidel võrreldes ainult kloorambutsiili või rituksimabi pluss kloorambutsiiliga (uuring BO21004/CLL11);
• eelnevalt ravimata iNHL-iga patsientidel, kes said Gazyvaro’t pluss kemoteraapiat (bendamustiin, CHOP, CVP), millele järgnes säilitusravi Gazyvaro’ga ravivastuse saavutanud patsientidel, võrreldes rituksimabi pluss kemoteraapiaga, millele järgnes säilitusravi rituksimabiga ravivastuse saavutanud patsientidel (uuring BO21223/GALLIUM);
• iNHL-iga patsientidel, kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda, kes said Gazyvaro’t pluss bendamustiini ning kellest osadel järgnes säilitusravi Gazyvaro’ga, võrreldes ainult bendamustiiniga (uuring GAO4753g/GADOLIN).

Tabelis 10 toodud esinemissagedused (kõik raskusastmed ja raskusastmed 3...5) on vastavate kõrvaltoimete suurimad esinemissagedused, mida kirjeldati ükskõik millises kolmest uuringust.

Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 10 Kokkuvõte Gazyvaro’t + kemoteraapiat* saanud patsientidel# teatatud kõrvaltoimetest Organsüsteemi klass Kõik raskusastmed Raskusastmed 3-5† Sagedus Gazyvaro + kemoteraapia* Gazyvaro + kemoteraapia* Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede Sage Suu herpes, riniit, farüngiit, Kuseteede infektsioon, Aeg-ajalt B-hepatiidi reaktiveerumine Nasofarüngiit, riniit, gripp, suu Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage Naha lamerakk-kartsinoom, Naha lamerakk-kartsinoom, Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia§, trombotsütopeenia, Neutropeenia, trombotsütopeenia Sage Febriilne neutropeenia Aneemia, leukopeenia, febriilne Aeg-ajalt Dissemineeritud intravaskulaarne Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Tuumorilahustussündroom, Tuumorilahustussündroom, Aeg-ajalt Hüperurikeemia Psühhiaatrilised häired Väga sage Unetus Sage Depressioon, ärevus Aeg-ajalt Unetus, depressioon, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Aeg-ajalt Peavalu Teadmata Progresseeruv multifokaalne Südame häired Sage Kodade virvendusarütmia Kodade virvendusarütmia Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha§ Sage Ninakinnisus, rinorröa, Aeg-ajalt Köha, orofarüngeaalne valu Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, kõhukinnisus§ Sage Düspepsia, hemorroidid, Kõhulahtisus Aeg-ajalt Kõhukinnisus, hemorroidid Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia, sügelus Sage Ekseem Aeg-ajalt Sügelus

Organsüsteemi klass Kõik raskusastmed Raskusastmed 3-5† Sagedus Gazyvaro + kemoteraapia* Gazyvaro + kemoteraapia* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Liigesvalu§, seljavalu, jäsemevalu Sage Lihas-skeleti rindkerevalu, luuvalu Jäsemevalu Aeg-ajalt Liigesvalu, seljavalu, lihas-skeleti Neerude ja kuseteede häired Sage Düsuuria, kusepidamatus Aeg-ajalt Düsuuria, kusepidamatus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Palavik, asteenia, väsimus Sage Rindkerevalu Palavik, asteenia, väsimus Aeg-ajalt Rindkerevalu Immuunsüsteemi häired Harv Tsütokiinide vabanemise Uuringud Sage Vere valgeliblede arvu langus, Vere valgeliblede arvu langus, Aeg-ajalt Hüpogammaglobulineemia Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Väga sage IRR IRR # Esitatud on ainult uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus (põhineb uuringutel BO21004/eelnevalt ravimata KLL, BO21223/eelnevalt ravimata kaugelearenenud NHL ja GAO4753g/rituksimabile rekraktaarne iNHL) ##Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve jooksul on Gazyvaro’t saanud patsientidel teatatud dissemineeritud intravaskulaarsest koagulatsioonist (DIK), sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.4) † Ei ole täheldatud 5. raskusastme kõrvaltoimeid erinevusega ≥ 2% ravirühmade vahel * Kemoteraapia: kloorambutsiil KLL-i puhul; bendamustiin, CHOP, CVP iNHL-i, kaasa arvatud FL-i puhul § täheldati ka säilitusravi ajal vähemalt 2% suurema esinemissagedusega Gazyvaro rühmas (BO21223) **Põhineb kasutamisel FL-i ja KLL-i kliinilistes uuringutes FL-iga patsientidel oli kõrvaltoimete profiil kooskõlas mõlema uuringu üldises iNHL-iga patsientide populatsioonis täheldatuga. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Järgnevates lõikudes iNHL-i all toodud esinemissagedused on vastavate kõrvaltoimete ükskõik kummas olulises uuringus (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) kirjeldatud suurimad esinemissagedused. Uuringu MO40597 ülesehituse eesmärgiks oli iseloomustada lühiajaliste infusioonide (ligikaudu 90 minutit) ohutusprofiili alates 2. tsüklist varem ravimata FL-iga patsientidel (vt lõik 5.1 „Farmakodünaamilised omadused“).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kõige sagedamini kirjeldatud (≥ 5%) IRR-iga seotud sümptomid olid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, peavalu, pearinglus, väsimus, külmavärinad, palavik, hüpotensioon, õhetus, hüpertensioon, tahhükardia, hingeldus ja ebamugavustunne rindkeres. Teatatud on ka respiratoorsetest sümptomitest nagu bronhospasm, kõri ja kurgu ärritus, vilistav hingamine, kõriturse ja kardiaalsetest sümptomitest nagu kodade virvendusarütmia (vt lõik 4.4).

Krooniline lümfoidne leukeemia

Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga. Gazyvaro esimese 1000 mg infusiooni puhul oli IRR-ide esinemissagedus 66% (20%-l patsientidest tekkis 3.-4. raskusastme IRR). Kokku 7%-l patsientidest tekkis Gazyvaro’ga ravi lõpetamiseni viinud IRR. IRR-ide esinemissagedus järgnevate infusioonide puhul oli 3% teise 1000 mg annuse manustamisel ja seejärel 1%. Pärast 1. tsükli esimese 1000 mg infusiooni ei kirjeldatud 3.-5. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioone. Patsientidel, kellel kasutati lõigus 4.2 kirjeldatud soovitatavaid meetmeid IRR-ide vältimiseks, täheldati iga raskusastme IRR-ide esinemissageduse vähenemist. 3.-4. raskusastme IRR-ide (mis esinesid suhteliselt väikesel arvul patsientidel) esinemissagedus oli sarnane enne ja pärast meetmete rakendamist.

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

3.-4. raskusastme IRR-id tekkisid 12%-l patsientidest. 1. tsükli ajal oli IRR-ide üldine esinemissagedus suurem Gazyvaro’t pluss kemoteraapiat saanud patsientidel võrdlusrühma patsientidega võrreldes. Gazyvaro’t pluss kemoteraapiat saanud patsientidel oli IRR-ide esinemissagedus suurim 1. päeval ja see vähenes järk-järgult järgnevate infusioonide puhul. Vähenemistendents jätkus ainult Gazyvaro säilitusravi ajal. Peale 1. tsüklit oli IRR-ide esinemissagedus järgnevate infusioonide puhul sarnane Gazyvaro ja võrdlusrühma vahel. Gazyvaro’ga ravi lõpetamiseni viinud infusiooniga seotud reaktsioon tekkis kokku 4%-l patsientidest.

Lühiajaline infusioon follikulaarse lümfoomiga patsientidel

Lühiajalise infusiooni ohutust hindavas uuringus MO40597 esines 2. tsükli jooksul iga raskusastme IRR-e suuremal patsientide osakaalul võrreldes patsientide osakaaluga, kellel esines IRR-e pärast 2. tsüklis saadud tavapärast infusiooni uuringus BO21223 (vastavalt 10/99 [10,1%] vs. 23/529 [4,3%]; IRR-id olid uurija hinnangul seotud uuringuravi mis tahes komponendiga). Uuringus MO40597 ei esinenud pärast 2. tsüklis saadud lühiajalist infusiooni ≥ 3. raskusastme IRR-e ühelgi patsiendil; uuringus BO21223 esines 2. tsüklis ≥ 3. raskusastme IRR-e 3 patsiendil 529-st (0,6%). IRR-i sümptomid ja nähud olid mõlemas uuringus sarnased. Uuringus MO40597/GAZELLE täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonid on kokku võetud tabelis 11.

Tabel 11 Lühiajalise infusiooni uuring MO40597/GAZELLE: infusiooniga seotud reaktsioonida tsüklite järgi (ohutushinnangu populatsioon)

CTCAE C1 üld C1b päevade järgi C2C C3 C4 C5 C6 C7 Kõik raskus- (tava- indukt- aste pärane siooni infusioon) 1. päev 2. päevd 8. päev 15. päev tsüklid Kõik 65/113 57/113 4/51 6/112 5/111 13/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113 raskus- (57,5%) (50,4%) (7,8%) (5,4%) (4,5%) (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%) astmed ≥ 3. raskus- 6/113 5/113 1/51 0 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113 aste (5,3%) (4,4%) (2,0%) (0,9%) (6,2%)

C = tsükkel; CTCAE = ühtsed kõrvaltoimete terminoloogia kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events); IRR = infusiooniga seotud reaktsioon a Infusiooniga seotud reaktsioonina määratletakse mis tahes kõrvaltoime, mis esines uuringuravi infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast selle lõppu, millel uurija hinnangul oli seos ravi mis tahes komponendiga. b C1 hõlmas kolme tavapärase infusioonikiirusega infusiooni, mis manustati ühenädalaste intervallidega c Patsiendid, kes said lühiajalist infusiooni alates C2-st. C2 ja järgnevate tsüklite nimetaja vastab patsientide arvule, kes said selle tsükli ajal lühiajalist infusiooni. d Patsiendid, kes said 1. tsükli 2. päeval ravi bendamustiiniga.

Neutropeenia ja infektsioonid

Krooniline lümfoidne leukeemia Neutropeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas (41%) võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga, kusjuures neutropeenia taandus spontaanselt või granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamisel. Infektsioonide esinemissagedus oli 38% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ja 37% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas (3.-5. raskusastme juhtumeid kirjeldati vastavalt 12%-l ja 14%-l ning surmaga lõppenud juhtumeid vähem kui 1%-l kummaski ravirühmas). Kirjeldatud on ka pikaajalise neutropeenia (2% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ning 4% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas) ja hilist tüüpi neutropeenia juhtumeid (16% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ning 12% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas) (vt lõik 4.4).

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

1.-4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus (50%) oli suurem kui võrdlusrühmas ja neutropeenia tekkerisk oli suurem induktsioonravi perioodil. Pikaajalise neutropeenia ja hilist tüüpi neutropeenia esinemissagedus oli vastavalt 3% ja 8%. Infektsioonide esinemissagedus Gazyvaro pluss kemoteraapia rühmas oli 81% (3.-5. raskusastme juhtumeid kirjeldati 22%-l ja surmaga lõppenud juhtumeid 3%-l patsientidest). G-CSF profülaktikat saanud patsientidel oli 3.-5. raskusastme infektsioonide esinemissagedus väiksem (vt lõik 4.4).

Lühiajaline infusioon follikulaarse lümfoomiga patsientidel

Lühiajalise infusiooni ohutust hindavas uuringus MO40597 teatati kõrvaltoimena neutropeeniast suuremal patsientide osakaalul võrreldes uuringuga BO21223, milles patsiendid said tavapärase kiirusega infusiooni (vastavalt 69/113 [61,1%] vs. 247/595 [41,5%], induktsioonfaasi kestel). Neutrofiilide arvuliste väärtuste mediaanid ja vahemikud olid mõlemas uuringus igal ajahetkel sarnased. Febriilsest neutropeeniast teatati uuringutes MO40597 ja BO21223 sarnasel patsientide osakaalul (vastavalt 6/113 [5,3%] vs. 31/595 [5,2%]). Infektsioonist teatati uuringus MO40597 väiksema sagedusega kui uuringus BO21223 (vastavalt 45/113 [39,8%] vs. 284/595 [47,7%]).

Trombotsütopeenia ja hemorraagilised kõrvaltoimed

Krooniline lümfoidne leukeemia

Trombotsütopeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga (16% vs. 7%), eriti esimese tsükli ajal. Neljal protsendil Gazyvaro pluss kloorambutsiiliga ravitud patsientidest tekkis äge trombotsütopeenia (24 tunni jooksul pärast Gazyvaro infusiooni) (vt lõik 4.4). Hemorraagiliste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli sarnane Gazyvaro ja rituksimabi ravi rühmades. Surmaga lõppenud hemorraagiliste kõrvaltoimete arv oli tasakaalus ravirühmade vahel; kõiki Gazyvaro’ga ravi saanud patsientidel täheldatud juhtumeid kirjeldati 1. tsükli ajal. Puudusid 5. astme trombotsütopeenia sündmused. Selget seost trombotsütopeenia ja hemorraagiliste kõrvaltoimete vahel ei ole kindlaks tehtud. Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

Trombotsütopeenia esinemissagedus oli 15%. Trombotsütopeeniat esines 1. tsükli ajal sagedamini Gazyvaro pluss kemoteraapia rühmas. Infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu tekkinud trombotsütopeeniat (äge trombotsütopeenia) täheldati sagedamini Gazyvaro ja kemoteraapia rühma kui võrdlusrühma patsientidel. Hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane kõigis ravirühmades. Hemorraagilised kõrvaltoimed ja 3.-5. raskusastme hemorraagilised kõrvaltoimed tekkisid vastavalt 12%-l ja 4%-l patsientidest. Surmaga lõppenud hemorraagilised kõrvaltoimed tekkisid vähem kui 1%-l patsientidest; ühtegi surmaga lõppenud juhtumit ei esinenud 1. tsükli ajal.

Lühiajaline infusioon follikulaarse lümfoomiga patsientidel

Lühiajalise infusiooni ohutust hindavas uuringus MO40597 teatati kõrvaltoimena trombotsütopeeniast suuremal patsientide osakaalul võrreldes uuringuga BO21223, milles patsiendid said tavapärase kiirusega infusiooni (vastavalt 21/113 [28,6%] vs. 63/595 [10,6%], induktsioonfaasi kestel). Vereliistakute arvuliste väärtuste mediaanid ja vahemikud olid mõlemas uuringus igal ajahetkel sarnased. Ühegi uuringus MO40597 teatatud trombotsütopeenia kõrvaltoimega ei kaasnenud veritsust. Luupusnefriit

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga uuringutes Gazyvaro’ga ravitud 200 luupusnefriidiga patsiendi koondandmetes olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed ülemiste hingamisteede infektsioon (29%), COVID-19 (22,5%) ja kuseteede infektsioon (21%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 12 loetletud kõrvaltoimed põhinevad koondatud ohutusandmetel kahest kliinilisest uuringust, milles osalesid patsiendid, kellel oli (vastavalt ISN/RPS 2003 klassifikatsioonile) III või IV klassi luupusnefriit (LN) koos samaaegse V klassiga või ilma, kuni 76. nädalani:

• REGENCY (CA41705): III faasi uuring, mis hõlmas 136 patsienti, keda raviti Gazyvaro’ga koos tavapärase raviga, mis koosnes mükofenolaatmofetiilist (MMF) ja kortikosteroididest.
• NOBILITY (WA29748): II faasi uuring, mis hõlmas 64 patsienti, keda raviti Gazyvaro’ga koos tavapärase raviga MMF-i/mükofenoolhappe ja kortikosteroididega.

Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg‑ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 12 Gazyvaro’t + tavapärast ravi* saanud LN-iga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõik raskusastmed Raskusastmed 3…5 Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede Sage Kopsupõletik, herpes simplex COVID-19, kuseteede infektsioon, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Väga sage IRR Sage IRR Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia Sage Neutropeenia Uuringud Väga sage Immunoglobuliin M vähenenud * mükofenolaatmofetiil (MMF) ja kortikosteroidid **Esinemissageduse kategooria, mis on tuletatud kliinilistes uuringutes tavapärase laboratoorse jälgimise käigus kogutud laboratoorsetest väärtustest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Infektsioonidest teatati 72,0%-l Gazyvaro haru patsientidest võrreldes 61,7%-ga platseeboharu patsientidest. Kõige sagedamini teatatud infektsioonid olid ülemiste ja alumiste hingamisteede infektsioonid. 3. kuni 5. raskusastme infektsiooni juhtudest teatati 11,5%-l Gazyvaro haru patsientidest võrreldes 9,8%-ga platseeboharu patsientidest. Surmaga lõppenud infektsiooni juhtudest teatati 1%-l Gazyvaro haru patsientidest võrreldes 0,5%-ga platseeboharu patsientidest (vt lõik 4.4).

Neutropeenia

Neutropeeniast ja seotud juhtudest teatati 14,0%-l Gazyvaro haru patsientidest võrreldes 6,2%-ga platseeboharu patsientidest. 3. kuni 4. raskusastme neutropeeniast teatati 7%-l Gazyvaro’ga ravitud patsientidest võrreldes 0,5%-ga platseeboharu patsientidest. Enamik neutropeenia ja sellega seotud juhtudest taandus/paranes iseenesest või granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamisel (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

IRR-idest teatati 13,5%-l Gazyvaro haru patsientidest võrreldes 10,4%-ga platseeboharu patsientidest. Mõlemas harus esinenud IRR-id olid valdavalt 1. kuni 2. raskusastmega ja tekkisid esimese infusiooni ajal/järel. 3. kuni 4. raskusastme IRR-idest teatati 1,5%-l Gazyvaro haru patsientidest võrreldes 0,5%-ga platseeboharu patsientidest. Kõik 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed tekkisid kas esimese või teise infusiooni ajal/järel. Järgnevate infusioonide puhul IRR-ide esinemissagedus ja raskus vähenesid (vt lõik 4.4). Uuringus REGENCY kuulusid kõige sagedamate IRR-ide nähtude/sümptomite hulka peavalu, iiveldus ja oksendamine. Uuringus NOBILITY olid kõige sagedamad IRR-i sümptomid püreksia ja tahhükardia.

Patsientide erirühmad

Eakad

Krooniline lümfoidne leukeemia

Olulises uuringus BO21004/CLL11 olid 46% (156/336) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud KLL-iga patsientidest 75-aastased või vanemad (vanuse mediaan oli 74 aastat). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui alla 75-aastastel patsientidel. Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

iNHL-i olulistes uuringutes (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) esines 65-aastastel või vanematel patsientidel rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ning ravi katkestamiseni viinud või surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui alla 65-aastastel.

Neerukahjustus

Krooniline lümfoidne leukeemia

Olulises uuringus BO21004/CLL11 oli 27%-l (90/336) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud patsientidest keskmise raskusega neerukahjustus (CrCl < 50 ml/min). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 50 ml/min (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Patsiendid kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min lülitati uuringust välja (vt lõik 5.1).

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

iNHL-i olulistes uuringutes (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) oli vastavalt 5%-l (35/698) ja 7%-l (14/204) Gazyvaro’t saanud patsientidest keskmise raskusega neerukahjustus (CrCl < 50 ml/min). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimeid ja ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimeid (ainult uuringus BO21223 osalenud patsientidel) kui patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Patsiendid kreatiniini kliirensiga < 40 ml/min lülitati uuringutest välja (vt lõik 5.1). Luupusnefriit

Gazyvaro populatsiooni farmakokineetika analüüs (n = 196) näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta LN-iga patsientidel obinutuzumabi farmakokineetikat. Kerge (CrCl 60...< 90 ml/min, n = 45) või mõõduka (CrCl 30...< 60 ml/min, n = 17) neerukahjustusega patsientidel oli obinutuzumabi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga. Gazyvaro ohutust ja efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel ei ole ametlikult uuritud.

Kliinilistest uuringutest saadud täiendav ohutusalane teave

Olemasolevate südamehaiguste süvenemine

KLL-i ja NHL-i ravi ajal Gazyvaro’ga on esinenud südame rütmihäireid (nagu kodade virvendusarütmia ja tahhüarütmia), stenokardiat, ägedat koronaarsündroomi, müokardiinfarkti ja südamepuudulikkust (vt lõik 4.4). Need võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsiooni osana ja lõppeda surmaga.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Vahetult pärast KLL-i raviks kasutatava Gazyvaro esimest infusiooni on täheldatud maksaensüümide (aspartaataminotransferaasi [ASAT], alaniinaminotransferaasi [ALAT], alkaalse fosfataasi) aktiivsuse suurenemist.

Ravi obinutuzumabiga põhjustas platseebokontrolliga uuringute LN-i koondandmetes immunoglobuliinide koguhulga vähenemist, mis oli peamiselt tingitud IgM-i vähenemisest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inimeste osalusega kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtusid esinenud. Gazyvaro kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid vahemikus 50 mg-st kuni 2000 mg-ni (viimane kaasa arvatud) infusiooni kohta. Nendes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja intensiivsus ei tundunud olevat annusest sõltuvad.

Üleannustamise korral tuleb infusioon otsekohe katkestada või infusioonikiirust vähendada ning patsienti hoolikalt jälgida. Arvestada tuleb vererakkude arvu regulaarse kontrollimise vajaduse ja suurenenud infektsiooniohuga ajal, mil B-rakkude arv on madal.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FA03

Toimemehhanism

Obinutuzumab on rekombinantne monoklonaalne humaniseeritud ja glükotehnoloogia abil töödeldud IgG1 alamklassi kuuluv II tüüpi CD20-vastane antikeha. Selle toime on suunatud spetsiifiliselt CD20 transmembraanse antigeeni ekstratsellulaarsele lingule mittemaliigsetel ja maliigsetel pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel, kuid mitte vereloome tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel plasmarakkudel või teistel normaalsete kudede rakkudel. Obinutuzumabi Fc osa glükotehnoloogia abil töötlemine tagab suurema afiinsuse FcɣRIII retseptorite

suhtes immuunsüsteemi efektorrakkudel, nagu NK (natural killer) rakkudel, makrofaagidel ja monotsüütidel võrreldes glükotehnoloogia abil mittetöödeldud antikehadega. Mittekliinilistes uuringutes kutsus obinutuzumab esile otsese rakusurma ning vahendas antikehast sõltuvat tsellulaarset tsütotoksilisust (ADCC) ja antikehast sõltuvat tsellulaarset fagotsütoosi (ADCP) FcɣRIII-positiivsete immuunsüsteemi efektorrakkude värbamise teel. Lisaks tagas obinutuzumab in vivo komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) madala taseme. Võrreldes I tüüpi antikehadega iseloomustab obinutuzumabi kui II tüüpi antikeha tõhusam otsese rakusurma indutseerimine koos CDC samaaegse vähenemisega samaväärse annuse kasutamisel. Glükotehnoloogia abil töödeldud antikeha obinutuzumabi iseloomustab suurem ADCC ja ADCP võrreldes glükotehnoloogia abil mittetöödeldud antikehadega samaväärse annuse kasutamisel. Loommudelitel vahendas obinutuzumab tõhusat B-rakkude arvu vähenemist ja kasvajavastast toimet.

KLL-iga patsientidel läbi viidud olulises kliinilises uuringus (BO21004/CLL11) esines 91%-l (40/44) Gazyvaro’ga ravitud hinnatavatest patsientidest raviperioodi lõpus B-rakkude arvu langus (määratleti kui CD19+ B-rakkude arv < 0,07 x 109/l), mis püsis järelkontrolli esimese 6 kuu jooksul. B-rakkude arvu taastumist täheldati 12...18 kuu jooksul kuni 35%-l (14/40) haiguse progresseerumiseta patsientidest ja 13%-l (5/40) progresseeruva haigusega patsientidest.

iNHL-iga patsientidel läbi viidud olulises kliinilises uuringus (GAO4753/GADOLIN) esines 97%-l (170/176) Gazyvaro’ga ravitud hinnatavatest patsientidest raviperioodi lõpus B-rakkude arvu langus ning 97%-l (61/63) püsis see rohkem kui 6 kuud pärast viimase annuse saamist. B-rakkude arvu taastumist täheldati jälgimisperioodi 12...18 kuu jooksul 11%-l (5/46) hinnatavatest patsientidest.

LN-iga patsientidel läbi viidud olulises kliinilises uuringus (CA41705/REGENCY) esines 99,2%‑l (127/128) Gazyvaro’ga ravitud hinnatavatest patsientidest B-rakkude arvu vähenemine (määratleti kui CD19+ B-rakkude arv < 10 rakku/µl) 4. nädalal ja 95%-l (117/123) esines B-rakkude arvu vähenemine 76. nädalal. 4. nädalal täheldati naiivsete B-rakkude, mälu-B-rakkude ning plasmablastide/plasmarakkude arvu vähenemist ringlevas veres; nende arv jäi väikseks kuni 76. nädalani pärast ravi alustamist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline lümfoidne leukeemia

Eelnevalt ravimata KLL-i ja kaasuvate haigustega patsientidel viidi läbi III faasi rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud randomiseeritud kahe uuringufaasi ja kolme uuringurühmaga kliiniline uuring (BO21004/CLL11), et hinnata Gazyvaro pluss kloorambutsiili (GClb) efektiivsust ja ohutust võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili (RClb) või ainult kloorambutsiiliga (Clb).

Enne uuringusse kaasamist pidi patsientidel olema dokumenteeritud CD20+ KLL ning üks või mõlemad järgmistest kaasuvate haiguste näitajatest: kaasuvate haiguste skoor (CIRS) üle 6 või neerufunktsiooni langus (kreatiniini kliirens < 70 ml/min). Ebapiisava maksafunktsiooni (Riikliku

Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide järgi 3. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides [ASAT, ALAT väärtused > 5 x üle normivahemiku ülempiiri (ULN) > 2 nädala vältel; bilirubiin > 3 x ULN]) või neerufunktsiooniga (CrCl < 30 ml/min) patsiente uuringusse ei kaasatud. Uuringusse ei kaasatud ka patsiente, kellel oli ühe või mitme üksiku organi/organsüsteemi kahjustuse skoor 4, hinnatuna CIRS määratluse alusel, välja arvatud silmad, kõrvad, nina, kurk ja kõri. Kokku 781 patsienti randomiseeriti vahekorras 2 : 2 : 1 saama Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili, rituksimabi pluss kloorambutsiili või ainult kloorambutsiili. Uuringu faasis 1a võrreldi Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili ainult kloorambutsiiliga 356 patsiendil ning faasis 2 võrreldi Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili rituksimabi pluss kloorambutsiiliga 663 patsiendil.

Enamikele patsientidele manustati Gazyvaro’t intravenoosselt 1000 mg esialgse annusena, mida manustati esimese ravitsükli 1. päeval, 8. päeval ja 15. päeval. Vähendamaks infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust patsientidel, viidi sisse muudatus ja 140 patsiendile manustati Gazyvaro esimene annus 2 päeva jooksul (1. päeval [100 mg] ja 2. päeval [900 mg]) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kõigi järgnevate ravitsüklite puhul (tsüklid 2...6) said patsiendid Gazyvaro’t annuses 1000 mg ainult 1. päeval. Kloorambutsiili manustati suu kaudu annuses 0,5 mg/kg kehakaalu kohta kõigi ravitsüklite (1...6) 1. päeval ja 15. päeval.

Demograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (95%) ja mehed (61%). Vanuse mediaan oli 73 aastat, kusjuures 44% olid 75-aastased või vanemad. Uuringueelselt oli 22%-l patsientidest Binet’ staadium A, 42%-l Binet’ staadium B ja 36%-l Binet’ staadium C.

Kaasuvate haiguste mediaanskoor oli 8 ja 76%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli see üle 6. CrCl hinnanguline mediaan oli 62 ml/min ja 66%-l kõikidest patsientidest oli CrCl < 70 ml/min. Neljakümne kahel protsendil uuringusse kaasatud patsientidest oli nii CrCl < 70 ml/min kui kaasuvate haiguste skoor > 6. Kolmkümmend neli protsenti patsientidest kaasati uuringusse ainult kaasuvate haiguste skoori alusel ja 23% ainult neerufunktsiooni langusega.

Kõige sagedamini kirjeldatud kaasuvad haigused (kasutades läviväärtust 30% või üle selle) olid seotud järgmiste MedDRA organsüsteemi klassidega: vaskulaarsed häired (73%), südame häired (46%), seedetrakti häired (38%), ainevahetus- ja toitumishäired (40%), neerude ja kuseteede häired (38%), lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused (33%).

Efektiivsuse tulemused eelnevalt ravimata KLL-i patsientide kohta on toodud tabelis 13. Joonistel 1…4 on näidatud Kaplani-Meieri kõverad progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse (OS) kohta. Tabel 13 Uuringu BO21004/CLL11 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte

Esmane tulemusnäitaja Uurija hinnatud PFS (PFS-INV)a Juhtumiga patsientide arv (%) 96 (81,4%) 93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%)

Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud) 11,1 26,7 15,2 26,7 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49]

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritudb) < 0,0001 < 0,0001 Põhilised teisesed tulemusnäitajad Sõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnatud PFS (PFS-IRC)a

Juhtumiga patsientide arv (%) 90 (76,3%) 89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%) Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud) 11,2 27,2 14,9 26,7 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritudb) < 0,0001 < 0,0001

Ravi lõpu ravivastuse määr Analüüsi kaasatud patsientide arv 118 238 329 333 Ravile reageerinuid (%) 37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%)

Ravile mittereageerinuid (%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%) Ravivastuse määra erinevus (95% CI) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] p-väärtus (hii-ruut test) < 0,0001 0,0001

Täieliku ravivastuse saavutanute arvc (%) 0 (0,0%) 53 (22,3%) 23 (7,0%) 69 (20,7%) Molekulaarne remissioon ravi lõpusd Analüüsi kaasatud patsientide arv 90 168 244 239

MRD negatiivseide (%) 0 (0%) 45 (26,8%) 6 (2,5%) 61 (25,5%) MRD positiivseidf (%) 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%) MRD määra erinevus, (95% CI) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] Haigusvaba elulemus

Juhtumiga patsientide arv (%) 103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %) Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud) 10,8 26,1 14,3 26,1 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54]

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritudb) < 0,0001 < 0,0001 Aeg uue leukeemiavastase ravini Juhtumiga patsientide arv (%) 65 (55,1%) 51 (21,4%) 86 (26,1%) 55 (16,5%)

Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud) 14,8 -NR 30,8 -NR Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritudb) < 0,0001 < 0,0018

Üldine elulemus Juhtumiga patsientide arv (%) 57 (48.3%) 93 (39.1%) 147 (44.5%) 121 (36.3%) Aja mediaan juhtumi tekkeni (kuud) 66.7 NR 73.1 NR

Riskitiheduste suhe (95% CI) 0.68 [0.49; 0.94] 0.76 [0.60; 0.97] p-väärtus (logaritmiline astaktest, 0.0245 stratifitseeritudb) 0.0196 IRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riskitiheduste suhe; CI: usaldusvahemikud, MRD: minimaalne jääkhaigus, NR = saavutamata a Määratletakse kui aega randomiseerimisest esimese progresseerumise, retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkeni, hinnatuna uurija poolt b stratifitseeritud Binet’ staadiumi järgi uuringu alguses c Hõlmab 11 patsienti GClb rühmas, kes saavutasid täieliku ravivastuse koos luuüdi mittetäieliku taastumisega d Veri ja luuüdi kombineeritult e MRD negatiivsust määratletakse kui tulemust alla 0,0001 f Hõlmab MRD positiivseid patsiente ja patsiente, kellel tekkis progresseerumine või kes surid enne ravi lõppu g Üldise elulemuse (OS) andmete vaatlusaja mediaan vastab 62,5 kuu vaatlusaja mediaanile 1a staadiumis ja 59 kuu jälgimisaja mediaanile 2. staadiumis. Alagruppide analüüside tulemused Progressioonivaba elulemuse alarühma analüüside (st sugu, vanus, Binet’ staadiumid, CrCl, CIRS skoor, beeta2-mikroglobuliin, IGVH staatus, kromosomaalsed häired, lümfotsüütide arv uuringu alguses) tulemused olid kooskõlas üldises ravikavatsuslikus (Intent-to-Treat, ITT) populatsioonis täheldatud tulemustega. Haiguse progresseerumise või surma risk vähenes GClb rühmas võrreldes RClb ja Clb rühmaga kõikides alarühmades, välja arvatud 17p-deletsiooniga patsientide alarühmas. Väikeses 17p-deletsiooniga patsientide alarühmas täheldati vaid positiivset trendi võrreldes Clb-ga (HR=0,42, p=0,0892); võrreldes RClb-ga kasu ei ilmnenud. Alarühmades jäi haiguse progresseerumise või surma riski vähenemine vahemikku 92...58% GClb vs. Clb puhul ning 72...29% GClb vs. RClb puhul.

Joonis 1 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (uuringufaas 1a) KLL-iga patsientidel (uuring BO21004/CLL11)

Joonis 2 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (uuringufaas 1a) KLL-iga patsientidel (uuring BO21004/CLL11)

Joonis 3 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (uuringufaas 2) KLL-iga patsientidel (uuring BO21004/CLL11)

Joonis 4 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver 2. uuringufaasis KLL-iga patsientidel (uuring BO21004/CLL11)

Elukvaliteet

Raviperioodi jooksul täidetud QLQC30 ja QLQ-CLL-16 küsimustike põhjal ei täheldatud olulist erinevust ühegi alamskaala osas. Järelkontrolli kohta (eriti ainult kloorambutsiili rühmas) on andmeid piiratud hulgal. Siiski ei ole seni tuvastatud märkimisväärseid elukvaliteedi erinevusi järelkontrolli jooksul.

Tervisega seotud elukvaliteedi (eriti raviperioodi jooksul esineva väsimuse) hindamised ei näita statistiliselt olulist erinevust, mis viitab sellele, et Gazyvaro lisamine kloorambutsiilravile ei suurenda väsimuse esinemist patsientidel.

Follikulaarne lümfoom

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom (uuring BO21223/GALLIUM) III faasi avatud mitmekeskuselises randomiseeritud kliinilises uuringus (BO21223/GALLIUM) hinnati 1202 eelnevalt ravimata kaugelearenenud 1...3a astme FL-iga patsienti (II staadiumi massiivne haigus, III/IV staadium).Patsientidel, kellel oli FL astmega 3b, jäeti uuringust välja. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama kas Gazyvaro’t (n=601 patsienti) või rituksimabi (n=601 patsienti) kombinatsioonis kemoteraapiaga (bendamustiin, CHOP või CVP), millele täieliku või osalise ravivastuse saavutanud patsientidel järgnes säilitusravi Gazyvaro või rituksimabiga.

Gazyvaro’t manustati intravenoosse infusiooni teel annuses 1000 mg 1. tsükli 1., 8. ja 15. päeval ning järgnevate tsüklite 1. päeval. Kokku manustati kuus tsüklit Gazyvaro’t (iga 28 päeva järel) kombinatsioonis kuue tsükli bendamustiiniga ning kaheksa tsüklit Gazyvaro’t (iga 21 päeva järel) kombinatsioonis kuue tsükli CHOP või kaheksa tsükli CVP-ga. Gazyvaro’t manustati enne kemoteraapiat. Bendamustiini manustati intravenoosselt kõigi ravitsüklite (1.-6. tsükkel) 1. ja 2. päeval annuses 90 mg/m2 ööpäevas, kui seda kasutati kombinatsioonis Gazyvaro’ga. CHOP ja CVP kemoteraapiat manustati tavaskeemi järgi. Pärast 6...8 kemoteraapiaga kombineeritud ravitsüklit jätkasid ravivastuse saavutanud patsiendid säilitusravi Gazyvaro’ga iga 2 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või kuni 2 aastat. Patsientide demograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus; vanuse mediaan oli 59 aastat, 81% olid valge rassi esindajad, 53% naised, 79%-l oli FLIPI skoor ≥ 2 ning 7%-l oli II staadiumi (massiivne), 35%-l III staadiumi ja 57%-l IV staadiumi haigus, 44%-l oli massiivne haigus (> 7 cm), 34%-l esines uuringueelselt vähemalt üks süsteemne sümptom ja 97%-l oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0...1. Viiskümmend seitse protsenti said bendamustiini, 33% CHOP ja 10% CVP kemoteraapiat.

Tabelis 14 on esitatud kokkuvõte eelnevalt ravimata FL-iga patsientidelt saadud efektiivsuse tulemustest. Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõverad on toodud joonisel 5.

Tabel 14 Efektiivsuse kokkuvõte uuringus BO21223/GALLIUM osalenud eelnevalt ravimata FL-iga patsientidel

Esmane tulemusnäitaja Uurija hinnatud PFS§ (PFS-INV) esmane analüüs Juhtumiga patsientide arv (%) 144 (24,0%) 101 (16,8%)

HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,85] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) 0,0012 3 aasta PFS näitaja [%] 73,3 80,0 [95% CI] [68,8; 77,2] [75,9; 83,6] PFS-INV lõplik analüüs§§

Juhtumiga patsientide arv (%) 244 (40,6%) 206 (34,3%) HR [95% CI] 0,77 [0,64; 0,93] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) 0,0055 3 aasta PFS näitaja [%] [95% CI] [71,8; 78,9] [79,0; 85,3] 7 aasta PFS näitaja [%] [95% CI] [51,3; 59,9] [59,0; 67,4]

Põhilised tulemusnäitajad

IRC hinnatud PFS (PFS-IRC) esmane analüüs Juhtumiga patsientide arv (%) 125 (20,8%) 93 (15,5%) HR [95% CI] 0,71 [0,54; 0,93]

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) 0,0138 Aeg järgmise lümfoomivastase ravini# esmane analüüs Juhtumiga patsientide arv (%) 111 (18,5%) 80 (13,3%)

HR [95% CI] 0,68 [0,51; 0,91] p-väärtus (logaritmiline astaktest, 0,0094 stratifitseeritud*) Üldine elulemus# esmane analüüs Juhtumiga patsientide arv (%) 46 (7,7%) 35 (5,8%)

HR [95% CI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶ p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) 0,21¶ Üldine elulemus# lõplik analüüs

Juhtumiga patsientide arv (%) 86 (14,3%) 76 (12,6%) HR [95% CI] 0,86 [0,63; 1,18] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) 0,36

Üldine ravivastuse määr** induktsioonravi lõpus‡ (uurija hinnatud, KT) # põhianalüüs

Ravile reageerinuid (%) (CR, PR) 522 (86,9%) 532 (88,5%) Ravivastuse määra erinevus (95% CI) 1,7% [-2,1%; 5,5%] p-väärtus (Cochran-Mantel-Haenszeli test) 0,33 Täielik ravivastus (CR) 143 (23,8%) 117 (19,5%)

Osaline ravivastus (PR) 379 (63,1%) 415 (69,1%) IRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riskitiheduste suhe; CI: usaldusvahemik * Stratifitseerimisteguriteks oli kemoteraapia skeem, follikulaarse lümfoomi FLIPI riskirühm, geograafiline piirkond § Olulisuse nivoo antud efektiivsuse vaheanalüüsi/lõpliku analüüsi puhul: 0,012, andmed seisuga 31. jaanuar 2016, jälgimisaja mediaan 34/35 kuud §§ Lõplik analüüs, andmed seisuga 30. juuli 2021, jälgimisaja mediaan 94 kuud ¶ Andmed ei ole veel valmis. Analüüsi ajal ei olnud mediaani saavutatud # kohandamata mitmesuse järgi **Hinnatud modifitseeritud Cheson 2007 kriteeriumide põhjal ‡ Induktsioonravi lõpp = induktsioonravi faasi lõpp, ei hõlma säilitusravina saadud monoteraapiat Joonis 5 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver eelnevalt ravimata FL-iga patsientidel (uuring BO21223/GALLIUM), lõplik analüüs*

R-kemo: rituksimab pluss kemoteraapia, G-kemo: Gazyvaro pluss kemoteraapia, HR: riskitiheduste suhe, CI: usaldusvahemik

*Lõplik analüüs, andmed seisuga 30. juuli 2021, jälgimisaja mediaan 94 kuud

Alarühma analüüside tulemused Alarühma analüüside tulemused (kohandamata mitmesuse järgi) olid üldiselt kooskõlas FL populatsioonis täheldatud tulemustega, mis toetab üldtulemuse stabiilsust (esmane analüüs, andmed seisuga 31. jaanuar 2016). Hinnatud alarühmadeks olid IPI, FLIPI, massiivne haigus, ravieelsed süsteemsed sümptomid, ravieelsed Ann Arbor staadium ja ECOG. FLIPI skooriga 0…1 (madala riskiga) patsientidel ei täheldatud erinevust Gazyvaro pluss kemoteraapia ja rituksimabi ja kemoteraapia vahel (INV-i hinnatud PFS HR 1,17 (95% CI 0,63; 2,19 40 PFS sündmust), kuid see alagrupp hõlmas 21% (253/1202) FL ITT populatsioonist (n = 1202) ning 16,3% (40/245) PFS sündmustest. Lisaks olid PFS-i uurivad alarühma analüüsid erinevate kemoteraapia skeemide (bendamustiin, CHOP ja CVP) puhul kooskõlas Gazyvaro pluss kemoteraapia populatsioonis täheldatud tulemustega. Täheldatud riskitiheduste suhted kemoteraapia alarühmade järgi olid järgmised: CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% CI: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95% CI: 0,32; 1,21) ja bendamustiin (n = 686): HR 0,61 (95% CI: 0,43; 0,86). Patsiendi kirjeldatud tulemused Ravi ja järelkontrolli ajal kasutatud FACT-Lym küsimustiku põhjal saavutasid mõlema ravirühma patsiendid lümfoomiga seotud sümptomite kliiniliselt märkimisväärse paranemise, mida määratleti kui ≥ 3-punktilist tõusu lümfoomi alamskaalal võrreldes ravieelsega, FACT Lym TOI ≥ 6-punktilist tõusu võrreldes ravieelsega ja FACT Lym üldskoori ≥ 7-punktilist tõusu võrreldes ravieelsega. EQ-5D mõõdiku skoorid olid sarnased enne ravi ning ravi ja järelkontrolli jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi või terviseseisundi mõõdikute põhjal rühmade vahel märkimisväärseid erinevusi ei olnud.

Avatud ülesehituse tõttu tuleb patsientide raporteeritud ravitulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Follikulaarse lümfoomiga patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust või kellel tekkis haiguse progresseerumine rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda (uuring GAO4753g/GADOLIN).

III faasi avatud mitmekeskuselises randomiseeritud kliinilises uuringus (GAO4753g/GADOLIN) hinnati 396 iNHL-iga patsienti, kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi (sealhulgas rituksimabi monoteraapia osana induktsioon- või säilitusravist) kasutamise ajal või 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama kas ainult bendamustiini (n = 202) või Gazyvaro’t kombinatsioonis bendamustiiniga (G+B) (n = 194) kuue 28-päevase kestusega tsükli vältel. G+B rühma patsiendid, kelle haigus ei olnud induktsioonravi lõppedes progresseerunud (st täieliku ravivastuse (complete response, CR), osalise ravivastuse (partial response, PR) või stabiilse haigusega (stable disease, SD) patsiendid), jätkasid säilitusravi Gazyvaro’ga üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabus varem). Patsiendid stratifitseeriti piirkonna, iNHL-i alatüübi (folikulaarne versus mittefollikulaarne), rituksimabile refraktaarsuse tüübi (kas refraktaarne eelnevale rituksimabi monoteraapiale või rituksimabi ja kemoteraapia kombinatsioonile) ja eelnevalt saadud ravide arvu (≤ 2 versus > 2) järgi.

Demograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus (vanuse mediaan 63 aastat, enamik olid valge rassi esindajad [88%] ja mehed [58%]). Enamikel patsientidel oli follikulaarne lümfoom (81%). Mediaanaeg esmase diagnoosini oli 3 aastat ja eelnevalt saadud ravide mediaanarv oli 2 (vahemik 1...10); 44% patsientidest oli saanud 1 eelnevat ravi ja 34% patsientidest 2 eelnevat ravi. Gazyvaro’t manustati intravenoosse infusiooni teel annuses 1000 mg 1. tsükli 1., 8. ja 15. päeval, 2.-6. tsükli 1. päeval ning patsientidel, kelle haigus ei progresseerunud, üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabus varem). Bendamustiini manustati intravenoosselt kõigi ravitsüklite (tsüklid 1...6) 1. ja 2. päeval annuses 90 mg/m2 ööpäevas, kui seda manustati kombinatsioonis Gazyvaro’ga, või annuses 120 mg/m2 ööpäevas, kui seda manustati üksinda. G+B rühma patsientidest 79,4% sai kõik kuus ravitsüklit võrreldes 66,7%-ga B rühmas.

Esmane analüüs, mis põhines sõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnangul, näitas haiguse progresseerumise või surma riski statistiliselt olulist 45% vähenemist iNHL-iga patsientidel, kes said G+B ravi, millele järgnes Gazyvaro säilitusravi, võrreldes ainult bendamustiini saanud patsientidega. iNHL populatsioonis täheldatud haiguse progresseerumise või surma riski vähenemine põhineb FL-iga patsientide alarühmast saadud tulemustel. Enamikel uuringus GAO4753g osalenud patsientidel oli FL (81,1%). Tabelis 15 ning joonistel 6 ja 8 on toodud FL populatsiooni esmasest analüüsist saadud efektiivsuse tulemused. 11,6%-l patsientidest oli marginaaltsooni lümfoom (marginal zone lymphoma, MZL) ja 7,1%-l oli väikeserakuline lümfotsütaarne lümfoom (small lymphocytic lymphoma, SLL). Mitte-FL populatsioonis oli IRC hinnatud PFS-i HR 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90]. Efektiivsuse kohta MZL ja SLL alampopulatsioonides ei saanud lõplikke järeldusi teha.

Lõpliku analüüsi ajal oli jälgimisaja mediaan 45,9 kuud (vahemik: 0...100,9 kuud) FL-iga patsientidel rühmas B ja 57,3 kuud (vahemik: 0,4...97,6 kuud) G+B rühma patsientidel, mis tähendab täiendavat 25,6- ja 35,2-kuulist järelkontrolli mediaani vastavalt B ja G+B rühmades alates esmasest analüüsist. Lõpliku analüüsi puhul esitati ainult uurija (INV) hinnatud tulemusnäitajad, sest IRC hindamised ei jätkunud. Üldiselt olid uurija hinnatud efektiivsustulemused kooskõlas esmase analüüsi puhul täheldatuga. FL-iga patsientidel oli üldine elulemus (OS) pikema järelkontrolli puhul stabiilne (vt joonis 7); surma riski HR oli 0,71 (95% CI: 0,51; 0.98).

Tabel 15 Esmase efektiivsusanalüüsi kokkuvõte uuringus GAO4753g/GADOLIN osalenud FL-iga patsientidel#

Esmane tulemusnäitaja FL populatsioonis

IRC hinnatud PFS (PFS-IRC) Juhtumiga patsientide arv (%) 90 (54,2%) 54 (34,8%) Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud, 95% CI) 13,8 (11,4, 16,2) NR (22,5, -) HR (95% CI) 0,48 (0,34, 0,68)

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) < 0,0001 Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (PFS-INV)

Juhtumiga patsientide arv (%) 102 (61,4%) 62 (40,0%) Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud, 95% CI) 13,7 (11,0, 15,5) 29,2 (17,5, -) HR (95% CI) 0,48 (0,35, 0,67)

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) < 0,0001

Parim üldine ravivastus (BOR) (IRC hinnatud)§ Analüüsi kaasatud patsientide arv 161 153 Ravile reageerinuid (%) (CR/PR) 124 (77,0%) 122 (79,7%)

Ravivastuse määra erinevus (95% CI) 2,72 (-6,74, 12,18) p-väärtus (Cochran-Mantel-Haenszeli test) 0,6142 Täieliku ravivastuse saavutanuid (%) 31 (19,3%) 24 (15,7%)

Osalise ravivastuse saavutanuid (%) 93 (57,8%) 98 (64,1%) Stabiilne haigus (%) 18 (11,2%) 13 (8,5%) Ravivastuse kestus (DOR) (IRC hinnatud)

Analüüsi kaasatud patsientide arv 127 122 Juhtumiga patsientide arv (%) 74 (58,3%) 36 (29,5%) Ravivastuse kestuse mediaan (kuud) (95% CI) 11,9 (8,8, 13,6) NR (25,4, -) HR (95% CI) 0,36 (0,24, 0,54)

Üldine elulemus (ei ole veel lõplik) Juhtumiga patsientide arv (%) 36 (21,7%) 25 (16,1%) Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud) NR NR

HR (95% CI) 0,71 (0,43, 1,19) p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*) 0,1976 IRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riskitiheduste suhe; CI: usaldusvahemikud, NR = saavutamata # FL-iga patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust või kellel tekkis haiguse progresseerumine rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda *Analüüsi stratifitseerimistegurid olid refraktaarsuse tüüp (rituksimabi monoteraapia vs. rituksimab + kemoteraapia) ning eelnevalt saadud ravide arv (≤ 2 vs. > 2). Follikulaarne versus mittefollikulaarne oli samuti uuringu stratifitseerimistegur, kuid ei ole kohaldatav FL patsientide alarühma analüüsi puhul. § Parim ravivastus 12 kuu jooksul pärast ravi algust.

Joonis 6 IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver FL patsientidel# (uuring GAO4753g/GADOLIN)

# FL-iga patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust või kellel tekkis haiguse progresseerumine rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda

Joonis 7 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver FL-iga patsientidel lõpliku analüüsi ajal (uuring GAO4753g/GADOLIN)

Alarühma analüüside tulemused

Alarühma analüüside tulemused olid üldiselt kooskõlas FL populatsioonis täheldatud tulemustega, mis toetab üldtulemuse stabiilsust.

Joonis 8 IRC hinnatud PFS patsiendi alarühmade kaupa FL korral*# (uuring GAO4753g/GADOLIN)

*ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis teostatud eelnevalt kindlaksmääratud analüüse korrati ka FL populatsioonis; topeltrefraktaarse (st ravivastuse puudumine või haiguse progresseerumine alküleerivat ühendit sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist) staatuse analüüs oli uurimisjärgus. # FL-iga patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust või kellel tekkis haiguse progresseerumine rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda Lühiajalise infusiooni uuring MO40597 (GAZELLE)

Obinutuzumabi lühiajalise (ligikaudu 90 minutit) kestusega infusiooni ohutust manustamisel kombinatsioonis CHOP-i, CVP või bendamustiini kemoteraapiaga hinnati mitmekeskuselises avatud üheharulises uuringus 113-l eelnevalt ravimata kaugelearenenud follikulaarse lümfoomiga patsiendil (uuring MO40597/GAZELLE). Esimese tsükli ajal manustati patsientidele obinutuzumabi infusiooni tavapärase kiirusega 1. tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Patsientidele, kellel ei esinenud esimeses tsüklis ühtegi ≥ 3. raskusastme IRR-i, manustati alates 2. tsüklist lühiajalisi infusioone. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel esines 2. tsükli jooksul lühiajalise infusiooniga seotud ≥ 3. raskusastme IRR, kõigist patsientidest, kellele oli varem 3 korral manustatud obinutuzumabi infusiooni tavapärase kiirusega 1. tsükli jooksul, ilma et neil oleks tekkinud ≥ 3. raskusastme IRR. 2. tsükli jooksul lühiajalist infusiooni saanud patsientidel ei täheldatud ühtegi ≥ 3. raskusastme IRR-i. Pärast 2. tsüklit esines 3. raskusastme IRR vaid ühel patsiendil (hüpertensioon 5. tsükli ajal). Vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“. Patsiendi kirjeldatud tulemused

Avatud ülesehituse tõttu tuleb patsientide raporteeritud ravitulemusi tõlgendada ettevaatusega. Ravi ajal ja jälgimisperioodide jooksul kogutud FACT-Lym küsimustiku ja EQ-5D näitaja skaala põhjal püsis keskses uuringus üldjuhul tervisega seotud elukvaliteet ilma märkimisväärse erinevuseta rühmade vahel. Kuid FL-iga patsientidel pikendas Gazyvaro lisamine bendamustiinile tervisega seotud elukvaliteedi halvenemiseni kulunud aega 2,2 kuu võrra (mediaan 5,6 versus 7,8 kuud vastavalt B ja G+B puhul; HR = 0,83; 95% CI: 0,60, 1,13), mida mõõdeti FACT-Lym TOI skoori põhjal.

Luupusnefriit

III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuseline uuring (CA41705/REGENCY) viidi läbi patsientidel, kellel oli (vastavalt ISN/RPS 2003 klassifikatsioonile) III või IV klassi luupusnefriit samaaegselt koos V klassiga või ilma ning keda raviti tavapärase raviga, mis koosnes mükofenolaatmofetiilist (MMF) ja kortikosteroididest. Patsientidel oli aktiivne või aktiivne/krooniline III või IV klassi luupusnefriit koos samaaegse V klassiga või ilma (vastavalt ISN/RPS 2003 klassifikatsioonile), määratuna neerubiopsiaga, praeguse või varasema positiivse tuumavastaste antikehade (antinuclear antibody, ANA) testiga, uriini valgu ja kreatiniini suhtega (urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) ≥ 1 g/g, ning nad olid saanud vähemalt ühe annuse metüülprednisolooni i.v. pulssravi (≥ 250 mg) või samaväärset LN-i ravi 6 kuu jooksul enne skriinimist või skriinimise ajal.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2 või kes vajasid dialüüsi või siirdamist, kellel neerubiopsias oli skleroos > 50%-s päsmakestest, kellel esinesid kiiresti progresseeruv glomerulonefriit või tõendid aktiivse infektsiooni olemasolust, kes olid saanud CD20-vastast ravi < 9 kuud enne skriinimist või selle ajal või kes olid saanud tsüklofosfamiidi, takroliimust, tsüklosporiini või voklosporiini 2 kuu jooksul enne skriinimist või selle ajal.

Kokku 271 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama 1000 mg Gazyvaro’t või platseebot intravenoosselt kombinatsioonis MMF-iga annuses 2…2,5 g ööpäevas ja kortikosteroididega vähenevas annuses ning neid hinnati 76 nädala jooksul. Gazyvaro rühma randomiseeritud patsiendid randomiseeriti edasi suhtega 1 : 1 saama kas 1000 mg Gazyvaro’t i.v. 1. päeval ning 2., 24., 26., 50. ja 52. nädalal (1. haru) või 1000 mg Gazyvaro’t i.v. 1. päeval ning 2., 24., 26. ja 52. nädalal (2. haru). Gazyvaro mõlema raviharu kombineeritud efektiivsusandmed on esitatud tabelis 16.

Kõik patsiendid said suukaudselt prednisooni 0,5 mg/kg ööpäevas (maksimaalselt 60 mg ööpäevas) ja jäid selle annuse juurde kuni 2. nädalani. Alates 15. päevast vähendati järk-järgult prednisooni annust, et saavutada 24. nädalaks sihtannus 5 mg ööpäevas. Prednisooni manustati väikses annuses (5 mg ööpäevas) 24. nädalast kuni 80. nädalani.

Patsientide vanuse mediaan oli 31 aastat; 84,5% olid naised, 57,6% olid hispaanlased või latiinod, 47,6% olid valgenahalised ja 14,8% olid mustanahalised või afroameeriklased. Neerubiopsia klassi järgi jagunesid patsiendid järgmiselt: 39,5%-l III klass, 60,5%-l IV klass ja 31,4%-l samaaegselt V klass. Keskmine (SD) eGFR uuringu alguses oli 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m2. Keskmine (SD) UPCR uuringu alguses oli 3,34 (± 2,87) mg/mg, kusjuures 42,2%-l patsientidest oli UPCR uuringu alguses ≥ 3 mg/mg. Uuringu alguses oli 17%-l patsientidest kerge (eGFR 60...< 90 ml/min/1,73 m2) ja 11,4%-l mõõdukas (eGFR 30...< 60 ml/min/1,73 m2) neerukahjustus. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 76. nädalaks täieliku renaalse ravivastuse (complete renal response, CRR), mis oli määratletud kui vastavus kõigile järgmistele kriteeriumidele: UPCR < 0,5 g/g; hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) ≥ 85% algväärtusest, arvutatuna CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 2009. aasta võrrandi abil; ilma järgmiste kaasuvate sündmusteta: päästev ravi, ravi ebaõnnestumine, surm või enneaegne uuringust lahkumine.

Peamised teisesed tulemusnäitajad olid: patsientide osakaal, kes saavutasid 76. nädalaks CRR-i prednisooniannuse eduka vähendamisega; patsientide osakaal, kes saavutasid 76. nädalaks proteinuuria ravivastuse; ja patsientide osakaal, kes surid või kellel tekkisid neerudega seotud tüsistused 76. nädalaks.

Tulemused Luupusnefriidiga patsientide osakaal, kes saavutasid 76. nädalaks CRR-i, oli Gazyvaro ja tavapärase ravi kombinatsiooniga ravitud patsientidel oluliselt suurem (46,4%) võrreldes patsientidega, kes said platseebot koos tavapärase raviga (33,1%). Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 16. Tabel 16 Efektiivsuse tulemused luupusnefriidiga täiskasvanutel (REGENCY/CA41705)

Esmane tulemusnäitaja CRR 76. nädalal (%) 33,1 46,4

Ravi erinevus (95% CI) 13,40 (1,95; 24,84) p‑väärtus 0,0232 CRR-i komponendid: UPCR < 0,5 49 (36,0%) 64 (47,4%) eGFR uuringu algtasemega võrreldes ≥ 85% 103 (75,7%) 113 (83,7%)

Kaasuvate sündmuste puudumine 102 (75,0%) 120 (88,9%) Peamised teisesed tulemusnäitajad CRR koos prednisooni annuse eduka 30,9 42,7 vähendamisega 76. nädalal (%)* Ravi erinevus (95% CI) 11,88 (0,57; 23,18) p‑väärtus 0,0421

Proteinuuria ravivastus 76. nädalal (%)# 41,9 55,5 Ravi erinevus (95% CI) 13,68 (2,01; 25,36) p‑väärtus 0,0227 CRR: täielik renaalne ravivastus; CI: usaldusvahemik; UPCR: uriini valgu ja kreatiniini suhe; eGFR: hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus ^mükofenolaatmofetiil (MMF) ja kortikosteroidid *CRR 76. nädalal ilma prednisooni annuse vähendamiseta > 7,5 mg ööpäevas või samaväärse annuse saamiseta 64. nädalast kuni

76. nädalani

#UPCR < 0,8 g/g 76. nädalal ja järgmiste kaasuvate sündmuste puudumine: päästev ravi, ravi ebaõnnestumine, surm või enneaegne uuringust lahkumine Immunogeensus

Immunogeensuse analüüsi tulemused sõltuvad suurel määral erinevatest teguritest, kaasa arvatud analüüsi sensitiivsusest ja spetsiifilisusest, analüüsi metoodikast, analüüsi stabiilsusest Gazyvaro/antikeha sisalduse suhtes vereringes, proovi käsitsemisest, proovi võtmise ajast, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja põhihaigusest. Nimetatud põhjustel võib Gazyvaro vastaste antikehade esinemissageduse võrdlemine teiste ravimite vastaste antikehade esinemissagedusega olla eksitav.

KLL-i olulises uuringus BO21004/CLL11 testiti patsiente mitmel ajahetkel Gazyvaro vastaste antikehade suhtes. 12. järelkontrolli kuul oli antikehade leid positiivne Gazyvaro’ga ravitud 140 patsiendist kaheksal randomiseeritud faasis ja 6 patsiendist kahel sissejuhatavas faasis. Nendest patsientidest ühelgi ei tekkinud anafülaktilisi või ülitundlikkusreaktsioone, mis oleksid olnud seotud ravimivastaste antikehadega, samuti ei mõjutanud see kliinilist ravivastust.

Uuringus GAO4753g/GADOLIN osalenud iNHL-i patsientidel ei täheldatud HAHA-sid (Human Anti- Human Antibody, inimese antikehade vastased antikehad). Uuringus BO21223/GALLIUM avaldus ühel 565 patsiendist (0,2% patsientidest, kelle puhul teostati algväärtuste hindamine) induktsiooni tulemusel HAHA. Kuigi HAHA kliiniline tähtsus ei ole teada, ei saa välistada võimalikku korrelatsiooni HAHA ja kliinilise tegevuse vahel.

LN-i uuringutes osalenud Gazyvaro’ga ravitud patsientide seas registreeriti uuringute jooksul mis tahes ajal kokku 12-l patsiendil 200-st (6%) vähemalt üks ADA-positiivne proov. Kuuel (3%) isikul olid uuringu alguses ADA-positiivsed proovid. Kaks kuuest patsiendist, kes olid uuringu alguses ADA-positiivsed, jäid ADA-positiivseks kogu uuringute aja jooksul, ühel oli üks ADA-positiivne uuringu alguse järgne proov ja ülejäänud kolmel patsiendil olid kõik uuringu alguse järgsed proovid ADA-negatiivsed. Kuuel (3%) patsiendil, kelle uuringu alguse proov oli ADA-negatiivne, oli ADA tiiter pärast uuringu algust positiivne (ravist tingitud ADA). Mitte ühelgi 12-st patsiendist, kellel oli mis tahes hetkel raviperioodi käigus positiivne ADA tiiter, ei tekkinud uuringu ajal IRR-i, anafülaktilist reaktsiooni ega ülitundlikkusreaktsiooni. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Gazyvaro’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KLL ja FL korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Gazyvaro’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta süsteemse erütematoosse luupuse, sealhulgas LN-i korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Töötati välja populatsiooni farmakokineetiline (PK) mudel, et analüüsida I, II ja III faasi uuringutest saadud PK andmeid 469 iNHL-i, 342 KLL-i ja 130 difuusse B-suurerakulise lümfoomiga (DLBCL) patsiendi kohta, kes said obinutuzumabi üksinda või kombinatsioonis kemoteraapiaga.

Töötati välja populatsiooni PK mudel farmakokineetiliste andmete analüüsimiseks II ja III faasi uuringutes osalenud 196-l LN-iga patsiendil, kes said obinutuzumabi.

Imendumine

Obinutuzumabi manustatakse intravenoosselt, seetõttu ei ole imendumine asjakohane. Teiste manustamisviiside puhul ei ole uuringuid läbi viidud. Populatsiooni PK mudeli põhjal oli pärast 6. tsükli 1. päeva KLL-iga patsientidel hinnanguline C -i mediaanväärtus 465,7 μg/ml ja AUC(τ) väärtus 8961 μg•ööpäevas/ml ning iNHL-iga patsientidel oli hinnanguline C -i mediaanväärtus 539,3 μg/ml ja AUC(τ) väärtus 10 956 μg•ööpäevas/ml. LN-iga patsientide populatsiooni PK mudeli põhjal oli hinnanguline tasakaaluseisundi C -i mediaan 468 µg/ml ja tasakaaluseisundi AUC oli 8740 μg•ööpäevas/ml. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist on tsentraalne jaotusruumala (2,98 l KLL-iga patsientidel, 2,97 l iNHL-iga patsientidel ja 2,22 l LN-iga patsientidel) ligikaudu võrdne ravimi sisaldusega seerumis, mis näitab, et jaotumine piirdub suurel määral plasma ja interstitsiaalvedelikuga. Biotransformatsioon Obinutuzumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad lagundatakse peamiselt katabolismi teel.

Eritumine

Obinutuzumabi kliirens oli KLL-iga patsientidel ligikaudu 0,11 l/ööpäevas ja iNHL-iga patsientidel 0,08 l/ööpäevas eliminatsiooni poolväärtusaja mediaaniga (t½) 26,4 päeva KLL-iga patsientidel ja 36,8 päeva iNHL-iga patsientidel. Obinutuzumabi eritumine toimub kahe paralleelse raja kaudu, milleks on lineaarse kliirensi rada ja mittelineaarse kliirensi rada, mis muutub aja funktsioonina. Ravi alguses on ülekaalus aja jooksul muutuva mittelineaarse kliirensi rada. Ravi jätkudes selle raja tähtsus väheneb ja ülekaalu saavutab lineaarse kliirensi rada. See näitab sihtmärgi vahendatud ravimi dispositsiooni (target mediated drug disposition, TMDD), kus esialgne CD20 rakkude rohkus põhjustab obinutuzumabi kiiret eemaldamist vereringest. Ent siis kui enamus CD20 rakke on seondunud obinutuzumabiga, väheneb TMDD mõju farmakokineetikale miinimumini. LN-iga patsientidel oli obinutuzumabi tasakaaluseisundi kliirens ligikaudu 0,13 l ööpäevas ja eliminatsiooni t mediaan oli 22,4 päeva. Obinutuzumabi eritumine toimub kahe paralleelse kliirensit 1/2 kirjeldava raja kaudu, milleks on lineaarse kliirensi rada ja mittelineaarse kliirensi rada, mis muutub aja funktsioonina. Aja jooksul muutuv kliirens väheneb aja jooksul eksponentsiaalse lagunemiskoefitsiendiga, mis on tõenäoliselt seotud CD20 sihtmärgi vähenemise ja proteinuuria paranemisega aja jooksul, ning ajast sõltumatu kliirens on seotud IgG endogeensete kataboolsete protsessidega. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et sugu on kaasmuutuja, mis selgitab teatud patsientide vahelist varieeruvust – 22% suuremat tasakaaluseisundi kliirensit (CLss) ja 19% suuremat jaotusruumala (V) meestel. Kuid populatsiooni analüüsi tulemused on näidanud, et ekspositsiooni erinevused ei ole märkimisväärsed (KLL-iga patsientidel hinnangulised AUC ja C -i väärtuste mediaanid vastavalt 11 282 µg•p/ml ja 578,9 µg/ml naistel ning 8451 µg•ööpäevas/ml ja 432,5 µg/ml meestel 6. tsükli ajal ning iNHL-iga patsientidel AUC ja C väärtused vastavalt 13 172 µg•ööpäevas/ml ja 635,7 µg/ml naistel ning 9769 µg•ööpäevas/ml ja 481,3 µg/ml meestel), mis näitab, et soost lähtuvalt ei ole vaja annust kohandada. Eakad Krooniline lümfoidne leukeemia ja follikulaarne lümfoom Obinutuzumabi populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei mõjutanud obinutuzumabi farmakokineetikat. Obinutuzumabi farmakokineetika ei olnud olulisel määral erinev alla 65-aastatel (n=375), 65...75-aastastel (n=265) ja üle 75-aastastel patsientidel (n=171).

Luupusnefriit Obinutuzumabi farmakokineetika hindamiseks ≥ 65-aastatel patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Lapsed

Obinutuzumabi farmakokineetika hindamiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Krooniline lümfoidne leukeemia ja follikulaarne lümfoom Obinutuzumabi farmakokineetiline analüüs näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta obinutuzumabi farmakokineetikat. Kerge (CrCl 50...89 ml/min, n=464) või mõõduka raskusega neerukahjustuse (CrCl 30...49 ml/min, n=106) korral oli obinutuzumabi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga (CrCl ≥ 90 ml/min, n=383) patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega (CrCl 15...29 ml/min) patsientidelt (n=8) saadud farmakokineetilisi andmeid on piiratud hulgal, seetõttu ei ole soovitusi annustamise kohta võimalik anda.

Luupusnefriit Obinutuzumabi populatsiooni farmakokineetiline analüüs (n = 196) näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta farmakokineetikat LN-iga patsientidel. Kerge (CrCl 60...< 90 ml/min, n = 45) või mõõduka (CrCl 30...< 60 ml/min, n = 17) neerukahjustusega patsientidel oli obinutuzumabi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole nõuetekohast farmakokineetika uuringut läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Obinutuzumabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Obinutuzumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole spetsiifilisi loomkatseid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega ei olnud obinutuzumabil ebasoodsat toimet isaste või emaste loomade reproduktiivorganitele.

Täiendatud pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus tiinete makaakidega ei ilmnenud teratogeenseid toimeid. Kuid obinutuzumabi iganädalane manustamine 20. viljastumisjärgsest päevast kuni poegimiseni emasloomadel, kes said üks kord nädalas obinutuzumabi annuseid 25 ja 50 mg/kg (2...5 korda suurem C ja AUC väärtustel põhinevast kliiniliselt saavutatavast ekspositsioonist), viis B-rakkude täieliku puudumiseni nende järglastel. 28 päeva pärast sündi järglastel esinenud ekspositsioon näitab, et obinutuzumab võib läbida platsentaarbarjääri. Ravimi kontsentratsioon järglase seerumis 28. päeval pärast sündi jäi samasse vahemikku ravimi kontsentratsiooniga ema seerumis, samal ajal kui samal päeval mõõdetud kontsentratsioon piimas oli väga madal (alla 0,5% vastavast sisaldusest ema seerumis), mis viitab sellele, et järglaste kokkupuude ravimiga pidi toimuma üsasiseselt. B-rakkude arv normaliseerus ja immunoloogiline funktsioon taastus 6 kuu jooksul pärast sündi. 26-nädalases makaakide uuringus täheldati ülitundlikkusreaktsioone, mida seostati võõra humaniseeritud antikeha äratundmisega makaakidel (ravimi sisaldus oli 0,7...6 korda suurem C ja AUC väärtustel põhinevast kliiniliselt saavutatavast ekspositsioonist tasakaaluseisundis pärast 5, 25 ja 50 mg/kg annuste iganädalast manustamist). Leidudeks olid ägedad anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid ning suurem süsteemse põletiku ja infiltraatide esinemissagedus kooskõlas immuunkompleksi vahendatud ülitundlikkusreaktsioonidega, nagu arteriit/periarteriit, glomerulonefriit ja seroosne/adventitsiaalne põletik. Need reaktsioonid viisid ravi mittekavandatud lõpetamiseni 6-l obinutuzumabiga ravitud loomal 36-st ravi- ja taastumisfaasi ajal; need muutused olid osaliselt pöörduvad. Inimestel ei ole täheldatud renaalset toksilisust, millel oleks põhjuslik seos obinutuzumabiga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Trehaloosdihüdraat Poloksameer 188 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast lahjendamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses kontsentratsioonide 0,4...20 mg/ml puhul 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, millele järgneb 48 tundi (kaasa arvatud infusiooniks kuluv aeg) temperatuuril ≤ 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

40 ml kontsentraati (butüülkummist) korgiga 50 ml viaalis (läbipaistev I tüüpi klaas). Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamise juhised

Gazyvaro peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades. Viaali ei tohi loksutada. Gazyvaro ettevalmistamisel peab kasutama steriilset nõela ja süstalt.

KLL-i tsüklid 2...6, kõik FL-i tsüklid ja kogu LN-i ravi kestel

Eemaldada viaalist 40 ml kontsentraati ja lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavates polüvinüülkloriidist (PVC) või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikottides.

Ainult KLL – 1. tsükkel

Et teha vahet esimese 1000 mg annuse manustamiseks mõeldud kahel infusioonikotil, on soovitatav kasutada erineva suurusega kotte, et eristada 1. tsükli 1. päeva 100 mg annust 1. tsükli 1. päeva (infusiooni jätkamine) või 2. päeva 900 mg annusest. Kahe infusioonikoti ettevalmistamiseks eemaldada viaalist 40 ml kontsentraati ja lahjendada 4 ml 100 ml PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis ning ülejäänud 36 ml 250 ml PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Märgistada selgelt mõlemad infusioonikotid. Infusioonikottide säilitamistingimused vt lõik 6.3.

Tabel 17 Gazyvaro lahjendamine (ainult KLL)

Ravipäev Gazyvaro Vajalik Gazyvaro PVC või mitte-PVC

1. tsükli 1. päev 100 mg 4 ml 100 ml

1. tsükli 1. päev 900 mg 36 ml 250 ml

(jätkub) või 2. päev

1. tsükli 8. päev ja 1000 mg 40 ml 250 ml

pärast seda Mitte kasutada muid lahusteid, näiteks glükoosilahust (5%) (vt lõik 6.2).

Lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult pöörata, et vältida liigse vahu teket. Lahjendatud lahust ei tohi loksutada ega külmutada.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ei ole täheldatud sobimatust Gazyvaro (kontsentratsioonivahemik 0,4...20,0 mg/ml) ja järgmiste materjalide vahel:

• PVC, polüetüleenist (PE), polüpropüleenist või polüolefiinist kotid
• PVC, polüuretaanist (PUR) või PE infusioonisüsteemid
• täiendavad süsteemisisesed filtrid polüeetersulfoonist (PES) kontaktpindadega, polükarbonaadist (PC) 3-suunaline vahelüli ja polüeeteruretaanist (PEU) kateetrid.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/937/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. juuli 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. aprill 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg SAKSAMAA

Fujifilm Diosynth Biotechnologies Denmark ApS Biotek Allé 1 Hillerød, 3400 TAANI

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen SAKSAMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gazyvaro 1000 mg infusioonilahuse kontsentraat obinutuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg obinutuzumabi, mis vastab lahjendamiseelsele kontsentratsioonile 25 mg/ml.

3. ABIAINED

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Trehaloosdihüdraat Poloksameer 188 Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1000 mg/40 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist Viaali ei tohi loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/937/01

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Gazyvaro 1000 mg infusioonilahuse kontsentraat obinutuzumab Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1000 mg/40 ml

6. MUU