Gembin - infusioonilahuse kontsentraat (40mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Gembin, 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Gemtsitabiin

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

−Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

−Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

−Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Gembin ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Gembin’i kasutamist

3.Kuidas Gembin’i kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Gembin’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Gembin ja milleks seda kasutatakse

Gembin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütotoksilisteks ravimiteks. Need ravimid hävitavad jagunevaid rakke, sh vähirakke.

Gembin’i võib kasutada üksikult või kombinatsioonis koos teiste vähivastaste ravimitega, olenevalt vähi tüübist.

Gembin’i kasutatakse vähi järgmiste tüüpide raviks:

−mitteväikerakk-kopsuvähk, üksi või koos tsisplatiiniga.

−kõhunäärmevähk.

−rinnanäärmevähk, koos paklitakseeliga.

−munasarjavähk, koos karboplatiiniga.

−kusepõievähk, koos tsisplatiiniga.

2. Mida on vaja teada enne Gembin’i kasutamist

Ärge kasutage Gembin’i:

−kui olete gemtsitabiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

−kui te imetate.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne esimest infusiooni võetakse teilt vereanalüüse, et kontrollida kas teie neerud ja maks töötavad piisavalt hästi, et teile seda ravimit manustada. Enne iga infusiooni võetakse teilt samuti vereanalüüse, et kontrollida, kas teil on piisavalt vererakke, et taluda ravi Gembin’iga. Sõltuvalt teie üldseisundist ja juhul, kui teie vererakkude arv on liiga madal, võib teie arst otsustada annust muuta või ravi edasi lükata. Teilt võetakse perioodiliselt vereproove, et hinnata, kui hästi teie neerud ja maks töötavad.

Enne Gembin’i kasutamist rääkige oma arsti, meditsiiniõe või haigla apteekriga.

−Kui teil on või on kunagi olnud maksa-, südame-, veresoonkonnahaigusi või probleeme neerudega, rääkige sellest oma arsti või haigla apteekriga, sest võib olla te ei tohi saada ravi Gembin’iga.

−Kui te olete hiljuti saanud või hakkate saama kiiritusravi, rääkige palun oma arstiga, sest Gembin’iga võivad tekkida varajased või hilised kiiritusreaktsioonid.

−Kui teid on hiljuti vaktsineeritud, palun rääkige oma arstiga, sest see võib koostoimes Gembin’iga anda halva tulemuse.

−Kui ravi ajal selle ravimiga tekivad teil sellised sümptomid, nagu peavalu koos kaasuva segasusega, krambid (tõmblused) või muutused nägemises, võtke viivitamatult oma arstiga ühendust. Tegemist võib olla närvisüsteemi väga harva esineva kõrvaltoimega, mida nimetatakse pöörduvaks posterioorse entsefalopaatia sündroomiks.

−Kui teil tekivad hingamisraskused või tunnete suurt nõrkust ja olete väga kahvatu, rääkige palun oma arstiga, sest see võib olla märk neerupuudulikkusest või probleemidest kopsudega.

−Kui teil tekib üldine turse, hingeldus või kehakaalu tõus, rääkige palun oma arstiga, sest see võib olla märgiks vedeliku lekkest teie väikestest veresoontest kudedesse.

−Kui te põete alkoholismi, teavitage palun sellest oma arsti, kuna see ravim sisaldab etanooli (alkohol).

−Kui te põete epilepsiat, teavitage palun sellest oma arsti, kuna see ravim sisaldab etanooli (alkohol).

Ravimi lahjendamise juhiseid tuleb hoolikalt järgida, et vältida kõrvaltoimeid.

Lapsed ja noorukid

Kuna ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid, ei soovitata seda ravimit kasutada alla 18- aastastel lastel.

Muud ravimid ja Gembin

Palun informeerige oma arsti või haigla apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid ja vaktsiine; või kui te olete hiljuti saanud kiiritusravi või saate lähiajal kiiritusravi.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Gembin’i kasutamist raseduse ajal tuleb vältida. Teie arst arutab teiega Gembin’i raseduseaegse kasutamisega seotud võimalikke riske.

Imetamine

Kui te toidate last rinnaga, informeerige oma arsti.

Gembin’i ravi ajaks peate te imetamise katkestama.

Viljakus

Meestel soovitatakse Gembin’i ravi ajal ja kuni 6 kuud ravijärgselt last mitte eostada. Kui te soovite last eostada ravi ajal või 6 kuu jooksul pärast ravi, siis pidage nõu oma arsti või apteekriga. Enne ravi algust võite nõu küsida sperma säilitamise kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Gembin võib muuta teid uniseks.

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kuni te pole kindel, kas Gembin mõjutab teie tähelepanuvõimet.

Gembin sisaldab etanooli

See ravim sisaldab 395 mg etanooli (alkohol) ühe milliliitri kontsentraadi kohta, mis vastab 500 ml õllele või 200 ml veinile iga 2 g annuse kohta. See on kahjulik alkoholismi põdevatele isikutele. Seda tuleb arvestada kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nagu maksahaigusega või epilepsiaga patsiendid. Alkoholi kogus selles ravis võib muuta teiste ravimite toimimist. Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Gembin sisaldab naatriumi

Gembin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 3,95 mg (< 1 mmol) naatriumi ühe milliliitri kontsentraadi kohta. Seda tuleb arvesse võtta patsientidel, kes on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

3.Kuidas Gembin’i kasutada

Gembin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi soovitatav annus on 1000...1250 mg teie kehapinna ühe ruutmeetri kohta. Kehapindala arvutamiseks mõõdetakse ära teie pikkus ja kehakaal. Teie arst kasutab seda kehapindala suurust teile õige ravimiannuse määramiseks. Seda annust võidakse kohandada või raviga viivitada, sõltuvalt teie vererakkude arvust ja teie üldseisundist.

See, kui sageli te saate Gembin’i infusiooni, oleneb vähi tüübist, mille vastu teid ravitakse.

Haigla apteeker või arst lahustab Gembin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi, enne kui seda teile manustatakse.

Gembin’i manustatakse teile alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Te peate otsekohe oma arsti poole pöörduma, kui märkate mõnda järgmistest nähtudest:

-Igemete, nina või suu veritsus või mistahes veritsus, mis ei seisku, punakas või roosakas uriin, ootamatud sinikad (kuna teil võib olla normaalsest vähem trombotsüüte, mis on väga sage).

-Väsimus, minestamise tunne, te hakkate kergesti hingeldama või olete kahvatu (sest teie hemoglobiinitase võib olla normaalsest madalam, seda esineb väga sageli).

-Allergilised reaktsioonid: Kerge või mõõdukas nahalööve (väga sage), sügelus (sage) või palavik (väga sage).

-Kehatemperatuur 38 ºC või üle selle, higistamine või teised infektsiooni nähud (sest teil võib olla normaalsest vähem valgevererakke, millega kaasneb palavik, seda teatakse ka kui febriilset neutropeeniat) (sage).

-Valu, punetus, turse või valulikkus suus (stomatiit) (sage).

-Ebaregulaarne südamerütm (arütmia) (aeg-ajalt).

-Äärmine väsimus ja nõrkus, purpur või väikesed veritsevad piirkonnad nahal („sinikad“), äge neerupuudulikkus (vähene või puuduv uriinieritus) ning infektsiooni nähud (hemolüütilis- ureemiline sündroom). See võib lõppeda surmaga (aeg-ajalt).

-Hingamisraskused (kerge, peagi mööduv hingamisraskus, mis tekib kohe pärast Gembin’i infusiooni, on sage, kuid siiski aeg-ajalt või harva võivad tekkida palju raskemad kopsuprobleemid).

-Tugev valu rindkeres (müokardiinfarkt) (harv).

-Rasked ülitundlikkus/allergilised reaktsioonid koos raskekujulise nahalööbega, sh punane sügelev nahk, käte, jalgade, pahkluude, näo, huulte, suu või kõriturse (mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi), vilistav hingamine, kiire südamerütm ja te võite tunda, nagu hakkaksite kohe minestama (anafülaktiline reaktsioon) (väga harv).

-Üldine turse, hingeldus või kehakaalu tõus, sest teil võib esineda vedeliku leket väikestest veresoontest kudedesse (kapillaaride läbilaskvuse sündroom) (väga harv).

-Peavalu koos nägemishäiretega, segasus, krambid või tõmblused (pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom) (väga harv).

-Raskekujuline nahalööve koos sügelusega, naha villistumine või ketendamine, sageli koos gripilaadsete sümptomitega (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs) (väga harv).

Gembin’i muudeks kõrvaltoimeteks võivad olla:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada enam kui 1 inimest 10-st)

-Vere valgeliblede vähesus

-Hingamisraskused

-Oksendamine

-Iiveldus

-Juuste väljalangemine

-Maksa probleemid: avastatakse vereanalüüside ebanormaalsete tulemuste põhjal

-Veri uriinis

-Ebanormaalne uriinianalüüs: valk uriinis

-Gripilaadsed sümptomid, sh palavik

-Pahkluude, sõrmede, jalasäärte ja näo paistetus (tursed).

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

-Kehv söögiisu (anoreksia)

-Peavalu

-Unetus

-Unisus

-Köha

-Nohu

-Kõhukinnisus

-Kõhulahtisus

-Sügelus

-Higistamine

-Lihasvalu

-Seljavalu

-Palavik

-Nõrkus

-Külmavärinad.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

-Kopsu alveolaarkotikeste armistumine (interstitsiaalne pneumoonia)

-Vilistav hingamine (hingamisteede spasm)

-Kopsude armistumine (rindkere röntgenülesvõttel ebanormaalsused)

-Südamepuudulikkus

-Neerupuudulikkus

-Tõsine maksakahjustus, sh maksapuudulikkus, mis võib olla eluohtlik

-Ajuinsult.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 1000-st)

-Madal vererõhk

-Naha ketendus, haavandite või villide teke

-Naha koorumine ja raske villiline nahalööve

-Süstekoha reaktsioonid

-Raske kopsupõletik, mis põhjustab hingamispuudulikkust (täiskasvanu respiratoorse distressi sündroom)

-Nahalööve, mis sarnaneb raskele päikesepõletusele võib esineda eelnevalt kiiritusravile eksponeeritud nahapiirkonnas (kiirituskahjustus)

-Vedelik kopsudes

-Kopsu alveolaarkotikeste armistumine, seoses kiiritusraviga (kiiritustoksilisus)

-Sõrmede või varvaste gangreen

-Veresoonte põletik (perifeerne vaskuliit).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10000-st)

-Vereliistakute arvu suurenemine

-Jämesoole limaskestapõletik, mis on tingitud vähenenud verevarustusest (isheemiline koliit)

-Madal hemoglobiinitase (aneemia), madal valgevererakkude ja vereliistakute tase, neid saab tuvastada vereanalüüsi abil.

Teil võib esineda ükskõik milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui te märkate endal ükskõik millist nendest kõrvaltoimetest, peate sellest otsekohe oma arstile rääkima.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest..

5.Kuidas Gembin’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Avamata viaal

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Pärast esmast avamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahjendamist 0,9%-lises naatriumkloriidi lahusega (5,2 mg/ml gemtsitabiini) on tõestatud 5 päeva jooksul temperatuuril 2°C...8°C ja ligikaudu 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate seal mingeid osakesi.

6.Pakendi sisu ja muu teave

Mida Gembin sisaldab

−Toimeaine on gemtsitabiin (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Üks 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

Üks 25 mg viaal sisaldab 1 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Üks 50 ml viaal sisaldab 2 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

−Teised koostisosad on veevaba dinaatriumfosfaat, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, veevaba etanool ja süstevesi.

Kuidas Gembin välja näeb ja pakendi sisu

Gembin infusioonilahuse kontsentraat on selge, värvitu või kahvatukollane lahus.

Gembin on värvitutes klaasviaalides, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga ja kaetud alumiiniumist kattekaanega ja polüpropüleenkettaga. Iga viaal on pakendatud koos kaitsva plastist ümbrisega või ilma.

Pakendi suurused

1 x 5 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Actavis Group PTC ehf., Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

Tootjad

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.,

11 Ion Mihalache Blvd.,

011171 Bucharest,

Rumeenia

Actavis Italy S.p.A.- Nerviano Plant,

Viale Pasteur 10,

20014 Nerviano (MI),

Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: UAB Actavis Baltics Eesti Filiaal,

Tiigi 28/Kesk tee 23a, Jüri,

Rae vald, 75301 Harjumaa

Tel: (+372) 6100565

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2016.

Järgnev teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Kasutusjuhend

Tsütotoksiline aine

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ravimite käsitsemise tavapäraseid ohutusnõudeid. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi ravimiga kokku puutuda. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja –kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega.

Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga konsulteerida. Lahuse nahale loksumisel loputage põhjalikult veega.

Lahjendamisjuhised

Ravimi lahjendamise juhiseid tuleb hoolikalt järgida, et vältida kõrvaltoimeid.

Gembin infusioonilahuse kontsentraadi lahustamiseks ainuke heakskiidetud lahusti on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (ilma säilitusaineta).

1.-Gemtsitabiini lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2.-Konkreetse patsiendi vajadustele vastav kogus gemtsitabiini 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb lahjendada vähemalt 500 milliliitris steriilses naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses (ilma säilitusaineta) ja infundeerida 30 minuti jooksul. Edasisteks lahjendusteks tuleb kasutada sama lahustit. Lahjendatud lahus on selge värvitu või kergelt õlgkollast värvi lahus.

3.-Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida aineosakeste esinemise ja värvuse muutuse osas. Kui täheldate mingeid aineosakesi, ei tohi ravimit manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Säilitamistingimused

Avamata viaal

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Pärast esmast avamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahjendamist 0,9 % naatriumkloriidi lahusega (5,2 mg/ml gemtsitabiini) on tõestatud 5 päeva jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja ligikaudu 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gembin, 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

Iga 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Iga 25 ml viaal sisaldab 1 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Iga 50 ml viaal sisaldab 2 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: naatrium 3,95 mg/ml ja veevaba etanool 395 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge, värvitu või kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Annustamine

Kusepõievähk

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2 manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/m² kehapinna kohta, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m² üks kord 3 nädala jooksul.

Rinnanäärmevähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m² ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide üldarv perifeerses veres olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiin + karboplatiin kombinatsiooni soovitatav annustamisskeem on järgmine: Iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval manustatakse gemtsitabiini 1000 mg/m² 30-minutilise infusioonina. Karboplatiini manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse AUC 4,0 mg/ml minutis.

Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Toksilisuse jälgimine ja annuse muutmine toksilisuse tõttu

Annuse muutmine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teostada läbivaatusi ning jälgida maksa- ja neerufunktsiooni.

Gembin sisaldab 395 mg etanooli iga milliliitri kontsentraadi kohta. Sellega peab arvestama kõrge riskiga patsientide puhul, nagu maksahaigusega või epilepsiaga patsiendid. (vt ka lõik 4.4).

Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või annust vähendada sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombinatsioonravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse tõttu Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral peab patsiendil enne iga annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli käigus

Ravitsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli käigus kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi puhul monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada enne, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli käigus rinnanäärmevähi puhul kombineeritud ravina koos paklitakseeliga

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100000

(x 10/l).

Gemtsitabiini annuse muutmine ravitsükli käigus munasarjavähi puhul kombineeritud ravina koos karboplatiiniga

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevatel ravitsüklitel, kõikide näidustuste korral

Gemtsitabiini annust peab vähendama 75 %-ni ravitsükli algannusest alljärgnevate hematoloogilise toksilisuse ilmingute korral:

-granulotsüütide üldrv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul;

-granulotsüütide üldarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul;

-febriilne neutropeenia;

-trombotsüüte < 25000 x 10/l;

-ravitsükli algus on toksilisusnähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Patsientide erigrupid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatavad ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 18-aastased)

Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist

Lisainfot vt lõigust 6.6.

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne iga annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi supressiooni korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või katkestamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiaegne ja ei too tavaliselt kaasa annuse vähendamist ning ravi katkestamise põhjuseks on see harva.

Rakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega arvesse võtta luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalust.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on samaaegselt metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada kaasuva maksapuudulikkuse ägenemist.

Perioodiliselt tuleb teostada maksa- ja neerufunktsiooni laboratoorset hindamist (sh viroloogilised testid).

Gemtsitabiini tuleb maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega, sest kliiniliste uuringutega ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi sellise patsientide populatsiooni jaoks (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos või ≤ 7-päevase vahega): teatatud on toksilisusest (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid

Gemtsitabiini ei ole üldiselt soovitatav manustada kombinatsioonis kollapalaviku ja teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (pöörduv ajuturse)

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) esinemisest koos sellest tulenevate potentsiaalselt raskete tagajärgedega. Enamusel gemtsitabiin-raviga PRES-i kogenud patsientidest teatati ägedast hüpertensioonist ja krambiaktiivsusest, kuid võivad esineda ka teised sümptomid, nt peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse magnetresonantsuuringuga (magnetic resonance Imaging, MRI). Õigete meetmete rakendamisel on PRES tavaliselt pöörduva iseloomuga. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiini manustamine jäädavalt lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride läbilaskvuse sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud kapillaaride läbilaskvuse sündroomist (vt lõik 4.8). Varase avastamise ja asjakohase ravi korral on see seisund tavaliselt ravitav, kuid teatatud on letaalse lõppega juhtumitest. Seisundit iseloomustab süsteemsete kapillaaride liigne läbilaskvus, mille tõttu imenduvad vedelikud ja proteiinid intravaskulaarsest ruumist rakuvälisesse ruumi. Kliiniliste tunnuste hulka kuuluva generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerufunktsiooni kahjustus ja kopsuturse. Kui kapillaaride läbilaskvuse sündroom tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiin-ravi katkestada ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Kapillaaride läbilaskvuse sündroom võib välja kujuneda ka hilisemate ravitsüklite käigus ning seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Pulmonaalsed kahjustused

Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord raskeid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Selliste toimete ilmnedes tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Seisundit võib aidata parandada toetava ravi varajane alustamine.

Neerude kahjustused Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud kliinilistest leidudest koos hemolüütilis- ureemilise sündroomi (HUS) juhtudega (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik seisund. Gemtsitabiin-ravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiin-ravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gembin sisaldab 3,95 mg (<1 mmol) naatriumi ühe milliliitri kontsentraadi kohta. Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Etanool

Gembin sisaldab 395 mg etanooli ühe milliliitri kontsentraadi kohta. Korralikult lahjendamata lahuse korral võib see põhjustada alkoholiga seoses olevaid kõrvaltoimeid. Ravimi lahjendamise juhiseid tuleb jälgida hoolikalt (vt lõik 6.6). See võib olla kahjulik ka alkoholismi põdevatele patsientidele ning sellega peab arvestama ka kõrge riskiga patsientide puhul, nt maksahaigusega või epilepsiaga patsiendid. Peab arvestama võimalike toimetega kesknärvisüsteemile ja teiste toimetega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) – Sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses

1000 mg/m² samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (keskmised ravimahud olid 4795 cm³). Järgnevad uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada väiksemates annustes samaaegselt koos kiiritusraviga ennustatava toksilisusega. Ühes II faasi uuringus teostati 6 nädala jooksul rindkere kiiritusravi annusega 66 Gy koos gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m², kaks korda). Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Mittesamaaegne ravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) - Olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a “kiirituse taastumise reaktsioon”. Andmed näitavad, et gemtsitabiin-ravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui mittesamaaegse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, võimalik, et fataalse haiguse riski tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiin-ravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest koheselt oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket rinnaga toidetavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiinravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti tarbides koos alkoholiga.

Patsiente tuleb hoiatada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kuni on selge, et nende tähelepanuvõime pole mõjutatud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiin-raviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, teatatud ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, teatatud ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, teatatud 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25%-l patsientidest ning nendega kaasneb sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi ravis

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete esinemissageduse tõus ei ole seotud infektsioonide või hemorraagia juhtude esinemissageduse tõusuga. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed paklitakseel vs gemtsitabiin + paklitakseel

*4. astme neutropeeniat kestvusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise korral antidooti ei teata. Üksikannuseid kuni 5700 mg/m2 üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise veeniinfusioonina on manustatud kliiniliselt lubatava toksilisusega. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil teostama vajaliku verepildi kontrolli ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid

ATC-kood: L01BC05

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside kaudu aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline aktiivsus põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP poolt kahe toimemehhanismi abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab üldiselt deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP DNA-s dCTP-ga (enda potentseerimine).

Väike kogus gemtsitabiini võib sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku surma protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Farmakodünaamilised toimed

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljude hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudesse. Selle toime on raku elufaasi-spetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G/S-faasi vaheseoses. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajatevastast aktiivsust. Ent kui gemtsitabiini manustada iga kolme või nelja päeva järel, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirel paljude kasvajate korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugele arenenud või metastaatiline uroteliaalne siirdrakuline kasvaja, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugele arenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline raviedu määr kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (logrank p<0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastuse määraga kui tsiplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin

ravi ainult tsisplatiiniga, saadi tulemuseks, et kombinatsiooni kasutamise korral pikenes statistiliselt oluliselt aeg haiguse progresseerumiseni – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning statistiliselt oluliselt pikenes keskmise elulemuse aeg 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse määra, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025).

Gemtsitabiin/tsiplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga. Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugele arenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppu haiguse relaps, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin ravile (GCb) või karboplatiini-ravile (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0.0016) ja keskmine elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kelle oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastunud või relapsiga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt aega haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu, oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232, vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45 %-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankrease vähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

Imendumine

Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30-minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerse sektsiooni jaotusruumala ei olnud soost sõltuv.

Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes vanusest ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiin metaboliseerub tsütidiini deaminaasi kaudu kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja

dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada. Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92…98% gemtsitabiini manustatud annusest, 99% uriiniga, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub roojaga.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 mikrogrammi/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 mikrogrammi/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv. Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu,

1000 mg/m): 28…52 mikrogrammi/ml. Minimaalsed kontsentratsioonid pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07…1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiliste plasmakontsentratsioonide ajagraafik, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi

(33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).

Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (96…228 l/m). Jaotumine kudedesse: Ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m). Eritumine uriiniga: Kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiire- ja koeramudelitel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin osutus in vitro mutatsiooni testides ja in vivo luuüdi mikronukleuse testides mutageenseks. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid gestatsiooniperioodil või peri- ja postnataalses arengus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumhüdroksiid

Vesinikkloriidhape

Veevaba etanool

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast esmast avamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega (5,2 mg/ml gemtsitabiini) on tõestatud 5 päeva jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja temperatuuril ligikaudu 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) suletud bromobutüülkummist korgiga ja kaetud alumiiniumist kattekaanega ja polüpropüleenkettaga. Viaalid võivad olla pakendatud ilma või koos kaitsva plastikkattega.

Pakendi suurused

1 x 5 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ravimite käsitsemise tavapäraseid ohutusnõudeid. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi ravimiga kokku puutuda. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja –kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega.

Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga konsulteerida. Lahuse nahale loksumisel loputage põhjalikult veega.

Lahjendamisjuhised

Gembin infusioonilahuse kontsentraadi lahustamiseks ainuke heakskiidetud lahusti on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (ilma säilitusaineta).

Järgnevaid ravimi lahjendamise juhiseid tuleb hoolikalt järgida, et vältida kõrvaltoimeid.

1.Gemtsitabiini lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2.Konkreetse patsiendi vajadustele vastav kogus gemtsitabiini 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb lahjendada vähemalt 500 milliliitris steriilses naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses (ilma säilitusaineta) ja infundeerida 30 minuti jooksul. Edasisteks lahjendusteks tuleb kasutada sama lahustit. Lahjendatud lahus on selge värvitu või kergelt õlgkollast värvi lahus.

3.Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida aineosakeste esinemise ja värvuse muutuse osas. Kui täheldate mingeid aineosakesi, ei tohi ravimit manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.10.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2016