Gembin - infusioonilahuse kontsentraat (40mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gembin, 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

Iga 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Iga 25 ml viaal sisaldab 1 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Iga 50 ml viaal sisaldab 2 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: naatrium 3,95 mg/ml ja veevaba etanool 395 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge, värvitu või kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Annustamine

Kusepõievähk

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2 manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/m² kehapinna kohta, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m² üks kord 3 nädala jooksul.

Rinnanäärmevähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m² ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide üldarv perifeerses veres olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiin + karboplatiin kombinatsiooni soovitatav annustamisskeem on järgmine: Iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval manustatakse gemtsitabiini 1000 mg/m² 30-minutilise infusioonina. Karboplatiini manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse AUC 4,0 mg/ml minutis.

Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Toksilisuse jälgimine ja annuse muutmine toksilisuse tõttu

Annuse muutmine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teostada läbivaatusi ning jälgida maksa- ja neerufunktsiooni.

Gembin sisaldab 395 mg etanooli iga milliliitri kontsentraadi kohta. Sellega peab arvestama kõrge riskiga patsientide puhul, nagu maksahaigusega või epilepsiaga patsiendid. (vt ka lõik 4.4).

Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või annust vähendada sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombinatsioonravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse tõttu Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral peab patsiendil enne iga annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli käigus

Ravitsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli käigus kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi puhul monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada enne, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli käigus rinnanäärmevähi puhul kombineeritud ravina koos paklitakseeliga

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100000

(x 10/l).

Gemtsitabiini annuse muutmine ravitsükli käigus munasarjavähi puhul kombineeritud ravina koos karboplatiiniga

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevatel ravitsüklitel, kõikide näidustuste korral

Gemtsitabiini annust peab vähendama 75 %-ni ravitsükli algannusest alljärgnevate hematoloogilise toksilisuse ilmingute korral:

-granulotsüütide üldrv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul;

-granulotsüütide üldarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul;

-febriilne neutropeenia;

-trombotsüüte < 25000 x 10/l;

-ravitsükli algus on toksilisusnähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Patsientide erigrupid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatavad ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 18-aastased)

Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist

Lisainfot vt lõigust 6.6.

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne iga annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi supressiooni korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või katkestamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiaegne ja ei too tavaliselt kaasa annuse vähendamist ning ravi katkestamise põhjuseks on see harva.

Rakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega arvesse võtta luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalust.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on samaaegselt metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada kaasuva maksapuudulikkuse ägenemist.

Perioodiliselt tuleb teostada maksa- ja neerufunktsiooni laboratoorset hindamist (sh viroloogilised testid).

Gemtsitabiini tuleb maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega, sest kliiniliste uuringutega ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi sellise patsientide populatsiooni jaoks (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos või ≤ 7-päevase vahega): teatatud on toksilisusest (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid

Gemtsitabiini ei ole üldiselt soovitatav manustada kombinatsioonis kollapalaviku ja teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (pöörduv ajuturse)

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) esinemisest koos sellest tulenevate potentsiaalselt raskete tagajärgedega. Enamusel gemtsitabiin-raviga PRES-i kogenud patsientidest teatati ägedast hüpertensioonist ja krambiaktiivsusest, kuid võivad esineda ka teised sümptomid, nt peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse magnetresonantsuuringuga (magnetic resonance Imaging, MRI). Õigete meetmete rakendamisel on PRES tavaliselt pöörduva iseloomuga. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiini manustamine jäädavalt lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride läbilaskvuse sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud kapillaaride läbilaskvuse sündroomist (vt lõik 4.8). Varase avastamise ja asjakohase ravi korral on see seisund tavaliselt ravitav, kuid teatatud on letaalse lõppega juhtumitest. Seisundit iseloomustab süsteemsete kapillaaride liigne läbilaskvus, mille tõttu imenduvad vedelikud ja proteiinid intravaskulaarsest ruumist rakuvälisesse ruumi. Kliiniliste tunnuste hulka kuuluva generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerufunktsiooni kahjustus ja kopsuturse. Kui kapillaaride läbilaskvuse sündroom tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiin-ravi katkestada ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Kapillaaride läbilaskvuse sündroom võib välja kujuneda ka hilisemate ravitsüklite käigus ning seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Pulmonaalsed kahjustused

Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord raskeid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Selliste toimete ilmnedes tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Seisundit võib aidata parandada toetava ravi varajane alustamine.

Neerude kahjustused Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud kliinilistest leidudest koos hemolüütilis- ureemilise sündroomi (HUS) juhtudega (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik seisund. Gemtsitabiin-ravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiin-ravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gembin sisaldab 3,95 mg (<1 mmol) naatriumi ühe milliliitri kontsentraadi kohta. Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Etanool

Gembin sisaldab 395 mg etanooli ühe milliliitri kontsentraadi kohta. Korralikult lahjendamata lahuse korral võib see põhjustada alkoholiga seoses olevaid kõrvaltoimeid. Ravimi lahjendamise juhiseid tuleb jälgida hoolikalt (vt lõik 6.6). See võib olla kahjulik ka alkoholismi põdevatele patsientidele ning sellega peab arvestama ka kõrge riskiga patsientide puhul, nt maksahaigusega või epilepsiaga patsiendid. Peab arvestama võimalike toimetega kesknärvisüsteemile ja teiste toimetega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) – Sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses

1000 mg/m² samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (keskmised ravimahud olid 4795 cm³). Järgnevad uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada väiksemates annustes samaaegselt koos kiiritusraviga ennustatava toksilisusega. Ühes II faasi uuringus teostati 6 nädala jooksul rindkere kiiritusravi annusega 66 Gy koos gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m², kaks korda). Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Mittesamaaegne ravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) - Olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a “kiirituse taastumise reaktsioon”. Andmed näitavad, et gemtsitabiin-ravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui mittesamaaegse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, võimalik, et fataalse haiguse riski tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiin-ravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest koheselt oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket rinnaga toidetavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiinravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti tarbides koos alkoholiga.

Patsiente tuleb hoiatada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kuni on selge, et nende tähelepanuvõime pole mõjutatud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiin-raviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, teatatud ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, teatatud ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, teatatud 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25%-l patsientidest ning nendega kaasneb sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi ravis

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete esinemissageduse tõus ei ole seotud infektsioonide või hemorraagia juhtude esinemissageduse tõusuga. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed paklitakseel vs gemtsitabiin + paklitakseel

*4. astme neutropeeniat kestvusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise korral antidooti ei teata. Üksikannuseid kuni 5700 mg/m2 üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise veeniinfusioonina on manustatud kliiniliselt lubatava toksilisusega. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil teostama vajaliku verepildi kontrolli ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid

ATC-kood: L01BC05

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside kaudu aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline aktiivsus põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP poolt kahe toimemehhanismi abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab üldiselt deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP DNA-s dCTP-ga (enda potentseerimine).

Väike kogus gemtsitabiini võib sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku surma protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Farmakodünaamilised toimed

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljude hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudesse. Selle toime on raku elufaasi-spetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G/S-faasi vaheseoses. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajatevastast aktiivsust. Ent kui gemtsitabiini manustada iga kolme või nelja päeva järel, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirel paljude kasvajate korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugele arenenud või metastaatiline uroteliaalne siirdrakuline kasvaja, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugele arenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline raviedu määr kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (logrank p<0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastuse määraga kui tsiplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin

ravi ainult tsisplatiiniga, saadi tulemuseks, et kombinatsiooni kasutamise korral pikenes statistiliselt oluliselt aeg haiguse progresseerumiseni – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning statistiliselt oluliselt pikenes keskmise elulemuse aeg 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse määra, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025).

Gemtsitabiin/tsiplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga. Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugele arenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppu haiguse relaps, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin ravile (GCb) või karboplatiini-ravile (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0.0016) ja keskmine elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kelle oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastunud või relapsiga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt aega haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu, oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232, vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45 %-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankrease vähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

Imendumine

Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30-minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerse sektsiooni jaotusruumala ei olnud soost sõltuv.

Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes vanusest ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiin metaboliseerub tsütidiini deaminaasi kaudu kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja

dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada. Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92…98% gemtsitabiini manustatud annusest, 99% uriiniga, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub roojaga.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 mikrogrammi/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 mikrogrammi/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv. Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu,

1000 mg/m): 28…52 mikrogrammi/ml. Minimaalsed kontsentratsioonid pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07…1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiliste plasmakontsentratsioonide ajagraafik, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi

(33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).

Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (96…228 l/m). Jaotumine kudedesse: Ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m). Eritumine uriiniga: Kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiire- ja koeramudelitel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin osutus in vitro mutatsiooni testides ja in vivo luuüdi mikronukleuse testides mutageenseks. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid gestatsiooniperioodil või peri- ja postnataalses arengus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumhüdroksiid

Vesinikkloriidhape

Veevaba etanool

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast esmast avamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega (5,2 mg/ml gemtsitabiini) on tõestatud 5 päeva jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja temperatuuril ligikaudu 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) suletud bromobutüülkummist korgiga ja kaetud alumiiniumist kattekaanega ja polüpropüleenkettaga. Viaalid võivad olla pakendatud ilma või koos kaitsva plastikkattega.

Pakendi suurused

1 x 5 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ravimite käsitsemise tavapäraseid ohutusnõudeid. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi ravimiga kokku puutuda. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja –kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega.

Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga konsulteerida. Lahuse nahale loksumisel loputage põhjalikult veega.

Lahjendamisjuhised

Gembin infusioonilahuse kontsentraadi lahustamiseks ainuke heakskiidetud lahusti on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (ilma säilitusaineta).

Järgnevaid ravimi lahjendamise juhiseid tuleb hoolikalt järgida, et vältida kõrvaltoimeid.

1.Gemtsitabiini lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2.Konkreetse patsiendi vajadustele vastav kogus gemtsitabiini 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb lahjendada vähemalt 500 milliliitris steriilses naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses (ilma säilitusaineta) ja infundeerida 30 minuti jooksul. Edasisteks lahjendusteks tuleb kasutada sama lahustit. Lahjendatud lahus on selge värvitu või kergelt õlgkollast värvi lahus.

3.Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida aineosakeste esinemise ja värvuse muutuse osas. Kui täheldate mingeid aineosakesi, ei tohi ravimit manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.10.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2016