RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HETRONIFLY 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg serplulimabi. Üks 10 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 100 mg serplulimabi.

Serplulimab on humaniseeritud antikeha (IgG4/kapa isotüüp stabiliseeriva järjestuse muutusega hinge regioonis), mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 10 ml viaal sisaldab 0,98 mmol (22,5 mg) naatriumi ja 2,0 mg polüsorbaati 80 (E 433).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Värvuseta kuni kergelt kollane, selge kuni kergelt küütlev lahus, pH 5,2…5,8, osmolaalsusega ligikaudu 280…340 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Väikerakk-kopsuvähk (VK)

HETRONIFLY kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga on näidustatud kaugelearenenud staadiumis väikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanutele.

Mitteväikerakk-kopsuvähk (MVK)

HETRONIFLY kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga on näidustatud mittelamerakulise MVK esmavaliku raviks täiskasvanutel, kellel puuduvad EGFR-, ALK- või ROS1-positiivsed mutatsioonid ja kellel on:

• lokaalselt levinud MVK, mis ei ole näidustatud kirurgilise või kiiritusravi saamiseks, või
• metastaatiline MVK.

HETRONIFLY kombinatsioonis karboplatiini ja nab-paklitakseeliga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on opereerimatu, lokaalselt levinud või metastaatiline lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk.

Söögitoru lamerakk-kartsinoom (SLK)

HETRONIFLY kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinapõhise keemiaraviga on näidustatud mitteresetseeritava, lokaalselt levinud, retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakk- kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanutel, kelle kasvajad ekspresseerivad PD-L1 koos CPS ≥ 5.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima vähiravi kogemusega arst.

PD-L1 testimine

Kui näidustuses on täpsustatud, tuleb HETRONIFLY’ga ravi vajavate patsientide valikut PD-L1 ekspressiooni põhjal kasvajas hinnata CE-märgisega IVD-seadmega, millel on vastav sihtotstarve. Kui CE-märgisega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Väikerakk-kopsuvähk (VK) Soovitatav annus nii induktsioon- kui ka säilitusfaasis on 4,5 mg/kg kehamassi kohta serplulimabi iga 3 nädala järel haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Induktsioonfaasi (4 tsüklit) ajal manustatakse karboplatiini iga 3-nädalase tsükli 1. päeval ja etoposiidi iga 3-nädalase tsükli 1., 2. ja 3. päeval.

Mitteväikerakk-kopsukartsinoom (MVK) Mittelamerakulise MVK raviks on soovitatav annus nii induktsioon- kui ka säilitusfaasis 4,5 mg/kg kehakaalu kohta serplulimabi iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Induktsioonfaasi (4 tsüklit) ajal manustatakse karboplatiini ja pemetrekseedi iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Säilitusfaasis jätkatakse pemetrekseedi manustamist arsti äranägemisel.

Lamerakulise MVK raviks on soovitatav annus nii induktsioon- kui ka säilitusfaasis 4,5 mg/kg kehakaalu kohta serplulimabi iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Induktsioonfaasi (4…6 tsüklit) ajal manustatakse karboplatiini iga 3-nädalase tsükli 1. päeval ja nab-paklitakseeli 1., 8. ja 15. päeval.

Söögitoru lamerakk-kartsinoom (SLK) Soovitatav annus nii induktsioon- kui ka säilitusfaasis on 3,0 mg/kg kehakaalu kohta serplulimabi iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Induktsioonfaasis manustatakse tsisplatiini iga kahenädalase tsükli 1. päeval kuni 8 tsükli jooksul ja 5- fluorouratsiili iga kahenädalase tsükli 1. päeval kuni 12 tsükli jooksul. Kombineeritud kasutamise kohta vaadake samaaegsete ravimeetodite kohta ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annuse edasilükkamine või ravi katkestamine (vt ka lõik 4.4) HETRONIFLY annuse suurendamine ega vähendamine ei ole soovitatav. Tulenevalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib olla vajalik annustamise edasilükkamine või ravi lõpetamine. Annuse katkestamine kuni 12 nädala jooksul on vastuvõetav (vt lõik 4.4).

Immuunvahendatud kõrvaltoimete soovitatav ravi on kirjeldatud tabelis 1.

Kõrvaltoimed Raskusaste Ravi muutmine# Immuunvahendatud 2. raskusaste Katkestage, kuni kõrvaltoimed kopsuhaigus paranevad või taanduvad

Kõrvaltoimed Raskusaste Ravi muutmine# Immuunvahendatud 2. või 3. raskusaste Katkestage, kuni kõrvaltoimed koliit paranevad või taanduvad Immuunvahendatud 2. raskusaste, ASAT või ALAT Katkestage, kuni kõrvaltoimed hepatiit > 3…5 × ULN või üldbilirubiin paranevad või taanduvad Immuunvahendatud 2. raskusastme seerumi kreatiniinisisalduse Katkestage, kuni kõrvaltoimed nefriit ja suurenemine paranevad või taanduvad neerufunktsiooni 1. raskusastmeni häired 3. või 4. raskusastme seerumi Ravi lõpetada püsivalt Immuunvahendatud Sümptomaatiline Katkestage, kuni sümptomid endokrinopaatiad 2. või 3. raskusastme hüpotüreoos, taanduvad ja ravi Immuunvahendatud 3. raskusaste Katkestage, kuni kõrvaltoimed nahareaktsioonid paranevad või taanduvad Muud 2. raskusastme myasthenia gravis / Katkestage, kuni kõrvaltoimed immuunvahendatud müasteeniline sündroom* paranevad või taanduvad kõrvaltoimed 3. või 4. raskusastme seerumi amülaasi- 1. raskusastmeni

Kõrvaltoimed Raskusaste Ravi muutmine# Infusiooniga seotud 2. raskusaste Vähendage infusioonikiirust reaktsioonid poole kiiruseni või katkestage. Märkus: Toksilisuse raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumite versioonile 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v5.0). #: Ravi serplulimabiga tuleb püsivalt lõpetada kõigi 3. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete ja kõigi 4. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral, välja arvatud endokrinopaatiad, mida hoitakse kontrolli all hormoonasendusraviga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). †: ALAT, alaniini aminotransferaas; ASAT, aspartaadi aminotransferaas; ULN, normi ülempiir (upper limit of normal). *: Immuunvahendatud myasthenia gravis / müasteenilist sündroomi või müokardiiti põdenud patsientide puhul ei ole serplulimabiga kordusravi ohutus selge. Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.1 ja lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge (CRCL = 60...89 ml/min) või mõõduka (CRCL = 30...59 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske (CRCL = 15...29 ml/min) neerukahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid ja annustamissoovitusi ei saa anda (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiin > 1 kuni 1,5 × ULN ja mistahes ASAT väärtus) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega (bilirubiin > 1,5 kuni 3 × ULN ja mis tahes ASAT väärtus) patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid ning puuduvad andmed raskete maksakahjustustega (bilirubiin > 3 × ULN ja mis tahes ASAT väärtus) patsientide kohta. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2).

Lapsed Serplulimabi ei kasutata lastel.

Manustamisviis

HETRONIFLY on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks.

Algseks infusioonikiiruseks tuleb seada kuni 100 ml tunnis. Kui esimest infusiooni talutakse hästi, võib järgmised infusioonid lühendada 30 minutini (±10 minutit).

Kui manustatakse kombinatsioonis keemiaravimitega, tuleb esmalt manustada HETRONIFLY, millele samal päeval järgneb keemiaravi. Kasutage iga infusiooni jaoks eraldi infusioonikotte.

HETRONIFLY ei tohi manustada kiire intravenoosse süste ega boolussüstena.

Kogu vajalik HETRONIFLY annus tuleb lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise ja käsitsemise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

PD-L1 staatuse hindamine

Kasvaja PD-L1 staatuse hindamisel on oluline valida hästi valideeritud metoodika, et minimeerida valepositiivseid või -negatiivseid tulemusi.

Immuunvahendatud kõrvaltoimed

Serplulimabi saanud patsientidel on esinenud immuunvahendatud kõrvaltoimeid, sealhulgas raskeid ja surmaga lõppenud juhtumeid (vt lõik 4.8). Enamik ravi ajal esinenud immuunvahendatud kõrvaltoimeid olid pöörduvad ja neid hoiti kontrolli all ravi katkestamise, kortikosteroidide manustamise ja/või toetava raviga (vt lõik 4.2). Immuunvahendatud kõrvaltoimed on ilmnenud ka kuni 3,6 kuud pärast viimast annust. Immuunvahendatud kõrvaltoimed võivad tekkida korraga rohkem kui ühes organsüsteemis.

Immuunvahendatud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb etioloogia kinnitamiseks või muude põhjuste välistamiseks tagada piisav hindamine. Sõltuvalt kõrvaltoime raskusest tuleb ravi katkestada ja manustada kortikosteroide. Enamiku 2. raskusastme ja mõnede spetsiifiliste 3. või 4. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete puhul tuleb manustamine katkestada kuni täieliku või 1. raskusastmeni paranemiseni. Ravi serplulimabiga tuleb püsivalt lõpetada kõigi 4. raskusastme ja mõnede spetsiifiliste 3. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral. 3. ja 4. raskusastme ja mõnede spetsiifiliste 2. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete (nt immuunvahendatud pneumoniit, immuunvahendatud müokardiit) puhul tuleb manustada kortikosteroidi (prednisooni 1…2 mg/kg ööpäev või samaväärset) ja muud sümptomaatilist ravi tuleb manustada olenevalt kliinilistest sümptomitest kuni paranemiseni või taandumiseni 1. raskusastmeni. Kui kõrvaltoime raskusaste jõuab raskusastmeni ≤ 1, tuleb alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist (vähemalt 1 kuu kestvat) vähendamist. Kiire vähendamine võib põhjustada kõrvaltoime süvenemist või kordumist. Kui kortikosteroidide kasutamisest hoolimata seisund halveneb või ei parane, tuleb lisada mittekortikosteroidne immunosupressiivne ravi (nt infliksimab).

Immuunvahendatud kopsuhaigus HETRONIFLY’d saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud pneumoniidist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida immuunvahendatud pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes, nagu radiograafilised muutused (nt fokaalsed mattklaasi tüüpi varjustused, koldelised filtraadid), düspnoe ja hüpoksia. Immuunvahendatud pneumoniidi kahtlus tuleb kinnitada radioloogilise uurimisega, välistades muud põhjused. Ravi muutmise kohta vt lõik 4.2.

Immuunvahendatud koliit

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud koliidist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida immuunvahendatud koliidi nähtude ja sümptomite suhtes, nagu kõhuvalu, kõhulahtisus, lima või veri väljaheites. Välistada tuleb nakkused ja muu põhihaigusega seotud etioloogia. Ravi muutmise kohta vt lõik 4.2. Tuleb arvestada seedetrakti perforatsiooni võimalikku tekke riski ja vajaduse korral kinnitada seda radiograafilise uurimise ja/või endoskoopiaga.

Immuunvahendatud hepatiit

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud hepatiidist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb perioodiliselt (iga kuu) jälgida maksafunktsiooni muutustele ja immuunvahendatud hepatiidile viitavate kliiniliste nähtude ning sümptomite suhtes, nagu transaminaasi ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine. Välistada tuleb nakkused ja muu põhihaigusega seotud etioloogia. Immuunvahendatud hepatiidi tekkimisel tuleb maksafunktsiooni kontrollimise sagedust suurendada. Ravi muutmise kohta vt lõik 4.2.

Immuunvahendatud nefriit ja neerupuudulikkus

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud nefriidist ja neerupuudulikkusest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb korrapäraselt (iga kuu) jälgida neerufunktsiooni muutustele ning immuunvahendatud nefriidile ja neerupuudulikkusele viitavate kliiniliste nähtude ning sümptomite suhtes. Immuunvahendatud nefriidi tekkimisel tuleb neerufunktsiooni kontrollimise sagedust suurendada. Enamikul patsientidel esineb seerumi kreatiniinisisalduse asümptomaatiline suurenemine. Välistada tuleb põhihaigusega seotud etioloogia. Ravi muutmise kohta vt lõik 4.2.

Immuunvahendatud endokrinopaatiad

Kilpnäärmehaigused Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud kilpnäärmehäiretest, sh hüpertüreoosist, hüpotüreoosist ja türeoidiidist (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb kontrollida kilpnäärmefunktsiooni muutusi ning jälgida neid kilpnäärmehaiguste kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. 2. või 3. astme sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb serplulimabi manustamine katkestada ja vajaduse korral alustada asendusravi kilpnäärmehormoonidega. 2. või 3. astme sümptomaatilise hüpertüreoosi korral tuleb serplulimabi manustamine katkestada ja vajadusel alustada ravi kilpnäärmevastaste ravimitega. Ägeda kilpnäärmepõletiku kahtluse korral tuleb ravi serplulimabiga katkestada ja alustada hormoonravi. Ravi võib jätkata, kui hüpotüreoosi või hüpertüreoosi sümptomid on kontrolli all ja kilpnäärme funktsioon on paranenud. Eluohtliku hüpertüreoosi või hüpotüreoosi korral tuleb ravi serplulimabiga püsivalt lõpetada. Sobiva hormoonasendusravi tagamiseks tuleb kilpnäärmefunktsiooni pidevalt jälgida (vt lõik 4.2). Hüpofüüsi talitlushäired Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud hüpofüsiidist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida hüpofüsiidi nähtude ja sümptomite suhtes ning välistada muud põhjused. 2. või 3. astme sümptomaatilise hüpofüsiidi korral tuleb serplulimabi manustamine katkestada ja vajaduse korral alustada hormoonasendusravi. Ägeda hüpofüsiidi kahtluse korral tuleb alustada ravi kortikosteroididega. Eluohtliku 4. astme hüpofüsiidi korral tuleb ravi serplulimabiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud neerupealiste puudulikkusest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida nähtude ja sümptomite suhtes ning välistada muud põhjused. 2. astme neerupealiste puudulikkuse korral tuleb serplulimabi manustamine katkestada ja vajaduse korral alustada hormoonasendusravi. Eluohtliku 3. või 4. astme neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi serplulimabiga püsivalt lõpetada. Neerupealiste funktsiooni ja hormoonisisaldust tuleb pidevalt jälgida, et tagada sobiv hormoonasendusravi (vt lõik 4.2).

Hüperglükeemia Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud hüperglükeemiast või 1. tüüpi suhkurtõvest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida veresuhkrusisalduse ja sellega seotud kliiniliste nähtude ning sümptomite suhtes. Vajaduse korral alustatakse asendusravi insuliiniga. 1. tüüpi suhkurtõve korral, millega kaasneb halb veresuhkru kontroll, tuleb ravi serplulimabiga katkestada ja alustada insuliinasendusravi kuni sümptomite leevenemiseni. Eluohtliku 4. astme I1. tüüpi suhkurtõve korral tuleb ravi serplulimabiga püsivalt lõpetada. Veresuhkrusisaldust tuleb pidevalt jälgida, et tagada sobiv insuliinasendusravi (vt lõik 4.2).

Immuunvahendatud naha kõrvaltoimed

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud nahareaktsioonidest (vt lõik 4.8). 1. või 2. raskusastme lööbe korral võib ravi serplulimabiga jätkata ning rakendada sümptomaatilist ravi või lokaalset ravi kortikosteroididega. 3. raskusastme lööbe korral tuleb ravi serplulimabiga katkestada ning rakendada sümptomaatilist ravi või lokaalset ravi kortikosteroididega. 4. raskusastme lööbe, Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) või toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) korral tuleb ravi serplulimabiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunvahendatud pankreatiit

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud pankreatiidist, sealhulgas seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemisest ja surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida seerumi lipaasi ja amülaasi muutuste suhtes (ravi alustades, regulaarselt ravi ajal ja kliinilise hindamise alusel olenevalt näidustusest) ning pankreatiidi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Seerumi amülaasi- või lipaasisisalduse 3. või 4. astme suurenemise ja 2. või 3. raskusastme pankreatiidi korral tuleb ravi serplulimabiga katkestada. 4. raskusastme pankreatiidi või mis tahes raskusastme korduva pankreatiidi korral tuleb ravi serplulimabiga katkestada (vt lõik 4.2).

Immuunvahendatud müokardiit

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunvahendatud müokardiidist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida müokardiidi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Immuunvahendatud müokardiidi kahtlus tuleb kinnitada müokardi ensüümide uuringutega, välistades muud põhjused. 2. astme müokardiidi korral tuleb ravi serplulimabiga katkestada ning rakendada ravi kortikosteroididega. Immuunvahendatud müokardiiti varem põdenud patsientidel ei ole serplulimabiga ravi taasalustamise ohutus selge. Enne ravi taasalustamist serplulimabiga 2. astme müokardiidiga patsientidel on soovitatav läbi viia multidistsiplinaarne arutelu ning otsus peab põhinema erinevatel kliinilistel teguritel, sealhulgas südame taastumise astmel, onkoloogilisel ravivastusel, alternatiivsete onkoloogiliste ravimeetodite kättesaadavusel ja prognoosil. 3. või 4. astme müokardiidi korral tuleb ravi serplulimabiga püsivalt lõpetada ja alustada ravi kortikosteroididega. Kui müokardiidi diagnoos on kindlaks tehtud, tuleb ravi serplulimabiga katkestada või püsivalt lõpetada. Müokardi ensüüme ja südamefunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida mis tahes raskusastmega müokardiidi esinemise suhtes (vt lõik 4.2). Immuunvahendatud uveiit

Kui samal ajal ilmnevad uveiit ja teised immuunvahendatud kõrvaltoimed, nagu Vogti-Koyanagi- Harada sündroom, tuleb püsiva pimedaksjäämise vältimiseks manustada süsteemseid kortikosteroide.

Teised immuunvahendatud kõrvaltoimed

Arvestades serplulimabi toimemehhanismi võivad tekkida teised immuunvahendatud kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes on serplulimabiga ravitud patsientidel täheldatud teisi surmaga lõppevaid ja eluohtlikke immuunvahendatud kõrvaltoimeid erinevate annuste ning kasvajatüüpide korral: trombotsütopeenia, äge koronaarsündroom, müokardiinfarkt, immuunvahendatud entsefaliit, myasthenia gravis ja müasteeniline sündroom (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada myasthenia

gravis’e ja müasteeniliste sündroomide sümptomitest (nt lihasnõrkus ja kiiresti väsimine) ning neile tuleb soovitada sümptomite ilmnemisel viivitamatult arsti poole pöörduda. Teiste immuunvahendatud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb etioloogia kinnitamiseks ja muude põhjuste välistamiseks teha piisav hindamine. Sõltuvalt kõrvaltoimete tõsidusest tuleb ravi serplulimabiga katkestada 2. või 3. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral, mis ilmnevad esimest korda. Ravi serplulimabiga tuleb püsivalt lõpetada korduvate 3. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral (välja arvatud endokrinopaatiad) ja 4. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral. Kliinilise näidustuse korral võib alustada ravi kortikosteroididega (vt lõik 4.2).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Serplulimabi saavatel patsientidel on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest. Patsiente tuleb jälgida infusiooniga seotud kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. 1. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioonidega patsientidel võib manustamist jätkata hoolika jälgimise all. Infusioonikiirust tuleb vähendada või ravi katkestada patsientidel, kellel on 2. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioonid. Kaaluda võib palavikuvastaste ravimite ja antihistamiinide kasutamist. Kui 2. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioonid on kontrolli all, võib ravi serplulimabiga jätkata hoolika jälgimise all. Raskusastmega ≥ 3 infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleb infusioon viivitamata peatada, ravi püsivalt lõpetada ja rakendada asjakohast ravi (vt lõik 4.2).

Patsiendid, keda pole kliinilistesse uuringutesse kaasatud

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud järgmiste seisunditega patsiente: aktiivne või dokumenteeritud autoimmuunhaigus; aktiivse tuberkuloosi või B- või C-hepatiidi või HIV-nakkusega patsiendid või patsiendid, kes said nõrgestatud elusvaktsiini 28 päeva jooksul enne serplulimabi manustamist, mis tahes aktiivse infektsiooniga patsiendid, kes vajavad süsteemset infektsioonivastast ravi 14 päeva jooksul enne esimest annust, anamneesis pneumoniit või interstitsiaalne kopsuhaigus, aktiivsete ajumetastaasidega patsiendid, anamneesis märkimisväärne südame- ja veresoonkonnahaigus (nt müokardiinfarkt poole aasta jooksul), anamneesis ülitundlikkus mõne teise monoklonaalse antikeha suhtes, süsteemsed immunosupressiivsed ravimid 2 nädala jooksul enne serplulimabi manustamist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 0,98 mmol (ehk 22,5 mg) naatriumi ühes 10 ml viaalis, mis on võrdne 1,1%-ga WHO soovitatavast naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ravim sisaldab 2,0 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 10 ml viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Juhised ravimi lahjendamise ja käsitsemise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

Patsiendikaart

Ravimit määrav arst peab patsiendiga arutama riske, mis kaasnevad serplulimabi raviga. Patsiendile antakse patsiendikaart koos iga retseptiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. Kuna monoklonaalsed antikehad ei metaboliseeru tsütokroom P450 (CYP) ensüümide ega muude raviaineid metaboliseerivate ensüümide vahendusel, siis ei ole neid ensüüme inhibeerivate või indutseerivate samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju HETRONIFLY farmakokineetikale oodata.

Enne ravi alustamist serplulimabiga tuleb vältida süsteemsete kortikosteroidide või immunosupressantide kasutamist, sest need võivad mõjutada serplulimabi farmakodünaamilist toimet

ja efektiivsust. Siiski võib pärast ravi alustamist serplulimabiga kasutada süsteemseid kortikosteroide või teisi immunosupressante immuunvahendatud kõrvaltoimete ravimiseks (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimase serplulimabi annuse manustamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Andmed serplulimabi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et PD-1 raja inhibeerimine põhjustab toksilisust embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Inimese IgG läbib teadaolevalt platsentabarjääri ja serplulimab on IgG4; seega võib see kanduda emalt üle arenevale lootele. Serplulimabi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas serplulimab eritub rinnapiima. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimeste päevade jooksul pärast sünnitust ja nende kontsentratsioon väheneb varsti pärast seda; järelikult ei saa selle lühikese aja jooksul välistada riski rinnapiima saavale imikule. Pärast seda võib serplulimabi kliinilise vajaduse korral imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Viljakuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud. Seega on serplulimabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Serplulimab mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimalike kõrvaltoimete, nagu väsimus (vt lõik 4.8), tõttu tuleb patsientidele soovitada olla autojuhtimisel või masinatega töötamisel ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et serplulimab ei avalda neile kahjulikku mõju.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Serplulimabi ohutus manustatuna kombinatsioonis keemiaraviga põhineb 1343 patsiendi koondandmetel. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid aneemia (80,2%), neutropeenia (74,5%), leukopeenia (71,6%), trombotsütopeenia (53,8%), iiveldus (44,4%), söögiisu vähenemine (36,0%), alopeetsia (33,6%), hüpoproteineemia (31,3%), asteenia (29,9%) ja oksendamine (28,2%).

Kõige sagedamad ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia (46,2%), leukopeenia (27,3%), aneemia (25,8%) trombotsütopeenia (15,3%), hüponatreemia (6,9%) ja kopsupõletik (5,6%).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia (8,4%), kopsupõletik (6,6%), neutropeenia (6,0%), leukopeenia (5,9%), aneemia (4,5%) ja pneumoniit (3,3%).

Kõige sagedamad immuunvahendatud kõrvaltoimed olid hüpotüreoos (11,5%), immuunvahendatud nahareaktsioonid (7,6%), hüpertüreoos (7,1%), immuunvahendatud kopsuhaigus (5,5%), ebanormaalne maksafunktsioon (3,2%), immuunvahendatud nefriit ja neerupuudulikkus (3,1%) ning immuunvahendatud koliit (1,6%).

Ravi serplulimabiga katkestati kõrvaltoimete tõttu 8,1%-l patsientidest. Kõige sagedasem ravi

katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (1,6%) ja kopsupõletik (1,3%). Kõrvaltoimete loend tabelina

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt teatatud kogetud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (vt tabel 2). Kui ei ole teisiti märgitud, põhinevad kõrvaltoimete esinemissagedused kõigil uuringus tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedustel, milles 1343 patsienti said serplulimabi kombinatsioonis keemiaraviga. Teavet patsientide peamiste omaduste kohta kesksetes kliinilistes uuringutes vt lõik 5.1.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed patsientidel, keda raviti serpulimabiga*

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage pneumoonia a

Sage kuseteede infektsioonid b, hingamisteede infektsioonid c, nahainfektsioonid Aeg-ajalt septiline šokk

Harv seedetrakti infektsioon, herpeetiline meningoentsefaliit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, lümfopeenia

Sage hüübimisfunktsiooni testi kõrvalekalded d, granulotsütopeenia, febriilne Harv lümfadeniit Immuunsüsteemi häired

Sage infusiooniga seotud reaktsioon e Aeg-ajalt anafülaktiline reaktsioon

Endokriinsed häired Väga sage hüpotüreoos f, hüpertüreoos g, hüperglükeemia või I tüüpi suhkurtõbi h Sage türeoidiit i

Aeg-ajalt neerupealise puudulikkus j, muud kilpnäärmehäired k, hüpofüsiit, kilpnäärme Harv hüperadrenokortitsism Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage hüperlipideemia, söögiisu vähenemine, hüpoproteineemia, hüperurikeemia, Sage hüpoglükeemia Aeg-ajalt muutunud lipoproteiinisisaldus

Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus Närvisüsteemi häired

Sage paresteesia, peavalu, pearinglus, perifeerne neuropaatia n Aeg-ajalt vertiigo, immuuvahendatud entsefaliit o, neurotoksilisus, ajuinfarkt, Harv motoorne düsfunktsioon, myasthenia gravis, müasteeniline sündroom Silma kahjustused

Aeg-ajalt hägustunud nägemine, keratiit, konjunktiviit Südame häired

Väga sage arütmia p Sage siinustahhükardia, juhtivuse häired q, siinusbradükardia, südamepuudulikkus r, Aeg-ajalt müokardi isheemia, perikardi efusioon, müokardiit Harv kardiomüopaatia

Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon, vaskuliit, hüpotensioon

Aeg-ajalt venoosne tromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha, valu rindkeres

Sage pneumoniit s, düspnoe, düsfoonia, kopsuemboolia Aeg-ajalt hingamispuudulikkus

Seedetrakti häired Väga sage iiveldus, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine Sage düsfaagia, kõhuvalu, kõhupuhitus, seedetrakti häired t, stomatiit, düspepsia, Aeg-ajalt enteriit u, immuunvahendatud pankreatiit, igemete veritsus, ösofagiit, Maksa ja sapiteede häired

Väga sage alaniini aminotransferaasi sisalduse suurenemine, aspartaadi Sage gammaglutamüültransferaasi sisalduse suurenemine hüperbilirubineemia, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve w, alopeetsia

Sage sügelus, dermatiit x Aeg-ajalt pigmentatsioonihäired, psoriaas, kuiv nahk, liighigistamine

Harv toksiline epidermaalne nekrolüüs Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage muskuloskeletaalne valu

Sage artriit Harv müosiit y

Neerude ja kuseteede häired Väga sage valgusisaldus uriinis, suurenenud kreatiniinisisalduse veres Sage suurenenud uureasisaldus veres, hematuuria, neerukahjustus z

Aeg-ajalt düsuuria, pollakisuuria Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage püreksia, asteenia

Sage halb enesetunne, tursed Aeg-ajalt külmavärinad

Uuringud Sage leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres, suurenenud Aeg-ajalt lipaasisisalduse suurenemine

* Tabelis 2 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus ei pruugi olla täielikult omistatav ainuüksi serplulimabile, vaid võib sisaldada ka põhihaiguse või teiste kombinatsioonis kasutatavate ravimite mõju. Järgmised terminid tähistavad seotud sündmuste rühma, mis kirjeldavad pigem meditsiinilist seisundit kui ühte sündmust. a. Hõlmab kopsupõletikku, kopsuabstsessi. b. Hõlmab kuseteede infektsiooni, asümptomaatilist bakteriuuriat, vere valgeliblede sisaldus uriinis. c. Hõlmab ülemiste hingamisteede infektsiooni, farüngotonsilliiti, tonsilliiti, gripisarnast haigust, alumiste hingamisteede infektsiooni, koagulopaatiat, hüperkoagulatsiooni. d. Hõlmab pikenenud aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega, aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega, lühenenud aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega, vähenenud rahvusvahelist normaliseeritud suhet, suurenenud protrombiini sisaldust, . e. Hõlmab ülitundlikkust ravimi suhtes, infusiooniga seotud reaktsiooni. f. Hõlmab hüpotüreoosi, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemist veres, vaba türoksiini sisalduse vähenemist, türoksiini taseme langust, tsentraalset hüpotüreoosi, trijoodtüroniini sisalduse vähenemist, vaba trijoodtüroniini sisalduse vähenemist, immuunvahendatud hüpotüreoosi. g. Hõlmab hüpertüreoidismi, kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme langust veres, türoksiini taseme tõusu, trijoodotüroniini taseme tõusu, vaba trijoodotüroniini taseme tõusu, vaba türoksiini taseme tõusu, immuunvahendatud hüpertüreoosi. h. Hõlmab hüperglükeemiat, I tüüpi suhkurtõbe, vere glükoosisisalduse suurenemist, 2. tüüpi suhkurtõbe, tühja kõhu glükoosisisalduse häiret, diabeetilist ketoatsidoosi, ketoonisisalduse suurenemist veres, glükoositaluvuse häiret, ketoatsidoosi, glükosuuriat. i. Hõlmab kilpnäärmehäireid, türeoidiiti. j. Hõlmab neerupealiste puudulikkust, kortisoolisisalduse vähenemist. k. Hõlmab eutüreoidse seisundi sündroomi, kilpnäärme ultraheliuuringu ebanormaalsust. l. Hõlmab kilpnäärmevastaste antikehade positiivset taset, türeoglobuliini tõusu. m. Hõlmab hüponatreemiat, hüpokaltseemiat, hüpokaleemiat, hüpomagneseemiat, hüpofosfateemiat, hüpokloreemiat, hüperfosfateemiat, hüperkaleemiat, hüpermagneseemiat, hüperkaltseemiat. n. Hõlmab perifeerset neuropaatiat, perifeerset sensomotoorset neuropaatiat, immuunvahendatud neuropaatiat. o. Hõlmab immuunvahendatud entsefaliiti, autoimmuunset entsefaliiti. p. Hõlmab supraventrikulaarseid ekstrasüstoleid, supraventrikulaarset tahhükardiat, arütmiat, ventrikulaarseid ekstrasüstoleid, supraventrikulaarset arütmiat, kodade virvendust, kodade tahhükardiat, bradüarütmiat, varajase repolarisatsiooni sündroomi, vatsakeste arütmiat, palpitatsioone, kõrvalekallet elektrokardiogrammil. q. Hõlmab esimese astme atrioventrikulaarset blokaadi, kimbu parema sääre blokaadi, kodade juhtivuse aja pikenemist, kimbu vasaku sääre blokaadi, intraventrikulaarse juhtivuse defekti.

r. Hõlmab südamepuudulikkust, ägedat südamepuudulikkust, vasaku vatsakese puudulikkust,

kardiopulmonaalset puudulikkust, N-terminaalse prohormooni natriureetilise peptiidi sisalduse suurenemine ajus. s. Hõlmab immuunvahendatud kopsuhaigust, pneumoniiti, interstitsiaalset kopsuhaigust. t. Hõlmab omandatud trahhea-söögitoru fistulit, seedetrakti verejooksu, seedetrakti häireid,soolesulgust. u. Hõlmab enteriiti, nakkuslikku enteriiti, immuunvahendatud enterokoliiti, koliiti, haavandilist koliiti, enterokoliiti, duodeniiti. v. Hõlmab ebanormaalset maksafunktsiooni, ravimitest põhjustatud maksakahjustust, maksakahjustust, immuunvahendatud hepatiiti, immuunvahendatud maksahaigust**, maksapuudulikkust **. w. Hõlmab löövet, makulopapuloosset löövet, ekseemi, ravimitest tingitud löövet, erüteemi, nahatoksilisust, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi. x. Hõlmab autoimmuunset dermatiiti, dermatiiti, allergilist dermatiiti, bulloosset dermatiiti, seborroilist dermatiiti. y. Hõlmab müosiiti**, immuunvahendatud müosiiti. z. Hõlmab ägedat neerukahjustust, neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust, neerukahjustust, kroonilist neeruhaigust, kreatiniini kliirensi vähenemist, immuunvahendatud nefriiti. ** Turustamisjärgne sündmus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Serplulimabi seostatakse immuunvahendatud kõrvaltoimetega. Andmed järgmiste immuunvahendatud kõrvaltoimete kohta põhinevad 2086 patsiendil, kes said monoteraapiat serplulimabiga (n = 292) või kombinatsiooni teiste ravimitega (n = 1794) üheksa annuse ulatuses (0,3, 1, 3, 10 mg/kg iga 2 nädala järel, 4,5 mg/kg iga 3 nädala järel, 200 mg iga 2 nädala järel, 300 mg iga 3 nädala järel, 400 mg iga 4 nädala järel või 600 mg iga 6 nädala järel) kümnes kliinilises uuringus. Juhiseid nende kõrvaltoimete käsitluseks vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Immuunvahendatud kopsuhaigus

Immuunvahendatud kopsuhaigus tekkis 4,9%-l patsientidest, sealhulgas 3., 4. või 5. raskusastmega vastavalt 1,2%-l, 0,2%-l ja 0,3%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 4,40 kuud (vahemik: 0,03…34,53 kuud). Mediaankestus oli 1,76 kuud (vahemik: 0,10…13,34 kuud). 2,5% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Immuunvahendatud kopsuhaigus põhjustas ravi katkestamise 1,3%-l patsientidest.

Immuunvahendatud koliit

Immuunvahendatud koliit tekkis 2,0%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,6%-l patsientidest ja 5. raskusastmega < 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 3,35 kuud (vahemik: 0,03…30,55 kuud). Mediaankestus oli 0,43 kuud (vahemik: 0,03…8,94 kuud). 0,7% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Immuunvahendatud koliit põhjustas ravi katkestamise 0,2%-l patsientidest.

Immuunvahendatud hepatiit

Hepatiit tekkis 0,8%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,3%-l patsientidest, 4. raskusastmega 0,1%-l patsientidest ja 5. raskusastmega 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 2,48 kuud (vahemik: 0,36…26,78 kuud). Mediaankestus oli 0,95 kuud (vahemik: 0,10…8,48 kuud). 0,4% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Hepatiit põhjustas ravi katkestamise 0,3%-l patsientidest. Ebanormaalne maksafunktsioon tekkis 3,7%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,8%-l patsientidest ja 4. raskusastmega 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 2,30 kuud (vahemik: 0,07…45,31 kuud). Mediaankestus oli 1,31 kuud (vahemik:

0,26…17,54 kuud). 0,5% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Ebanormaalne maksafunktsioon põhjustas ravi katkestamise 0,2%-l patsientidest.

Immuunvahendatud nefriit ja neerupuudulikkus

Immuunvahendatud nefriit ja neerupuudulikkus tekkisid 3,0%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,3%-l patsientidest ja 4. raskusastmega < 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 2,83 kuud (vahemik: 0,23…17,77 kuud). Mediaankestus oli 1,48 kuud (vahemik: 0,13…17,94 kuud). 0,4% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Immuunvahendatud nefriit ja neerupuudulikkus põhjustasid ravi katkestamise 0,2%-l patsientidest.

Immuunvahendatud endokrinopaatiad

Hüpotüreoos Hüpotüreoos tekkis 11,7%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,2%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 3,83 kuud (vahemik: 0,46…34,10 kuud). Mediaankestus oli 2,73 kuud (vahemik: 0,13…29,08 kuud). 6,7% patsientidest said kilpnäärmehormooni asendusravi. < 0,1% patsientidest katkestas serplulimabi kasutamist hüpotüreoosi tõttu.

Hüpertüreoos Hüpertüreoos tekkis 6,7%-l patsientidest, kusjuures ≥ 3. raskusastmega hüpertüreoosi ei esinenud. Mediaanaeg tekkimiseni oli 2,73 kuud (vahemik: 0,62…31,18 kuud). Mediaankestus oli 1,45 kuud (vahemik: 0,07…17,77 kuud). Ükski patsient ei katkestanud serplulimabi kasutamist hüpertüreoosi tõttu.

Türeoidiit Türeoidiit tekkis 0,7%-l patsientidest, kusjuures ≥ 3. raskusastmega türeoidiiti ei esinenud. Mediaanaeg tekkimiseni oli 6,64 kuud (vahemik: 0,99…13,50 kuud). Mediaankestus oli 1,30 kuud (vahemik: 0,56…11,30 kuud). 0,2% patsientidest said kilpnäärmehormooni asendusravi. Ükski patsient ei katkestanud serplulimabi kasutamist türeoidiidi tõttu.

Neerupealiste häired Neerupealiste häired tekkisid 0,5% patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,1% patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 6,24 kuud (vahemik: 3,55…21,45 kuud). Mediaankestus oli 4,60 kuud. < 0,1% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Ükski patsient ei katkestanud serplulimabi kasutamist neerupealiste häirete tõttu.

Hüpofüüsi talitlushäired Hüpofüüsi talitlushäired tekkisid 0,8%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 6,72 kuud (vahemik: 1,41…20,53 kuud). Mediaankestus oli 3,25 kuud. 0,2% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Hüpofüüsi talitlushäired põhjustasid ravi katkestamise 0,1%-l patsientidest. I tüüpi suhkurtõbi/hüperglükeemia I tüüpi suhkurtõbi/hüperglükeemia tekkis 0,9%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,4%-l patsientidest ja 4. raskusastmega 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 4,34 kuud (vahemik: 0,69…40,28 kuud). Mediaankestus oli 3,48 kuud (vahemik: 0,53…10,68). 0,5% patsientidest said insuliini asendusravi. I tüüpi suhkurtõbi/hüperglükeemia põhjustas ravi katkestamise < 0,1%-l patsientidest.

Immuunvahendatud nahareaktsioonid

Immuunvahendatud nahareaktsioonid tekkisid 7,8%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,8%- l patsientidest, 4. raskusastmega < 0,1%-l patsientidest ja 5. raskusastmega < 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 2,96 kuud (vahemik: 0,03...30,52 kuud). Mediaankestus oli 1,56 kuud (vahemik: 0,07...19,06 kuud). 1,2% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Immuunvahendatud nahareaktsioonid põhjustasid ravi katkestamise 0,5%-l patsientidest.

Immuunvahendatud pankreatiit

Immuunvahendatud pankreatiit tekkis 1,0%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,3%-l patsientidest, 4. raskusastmega 0,1%-l patsientidest ja 5. raskusastmega < 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 2,86 kuud (vahemik: 0,23…13,67 kuud). Mediaankestus oli 0,76 kuud (vahemik: 0,16…10,12 kuud). 0,1% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Immuunvahendatud pankreatiit põhjustas ravi katkestamise 0,2%-l patsientidest.

Immuunvahendatud müokardiit

Immuunvahendatud müokardiit tekkis 0,7%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,1%-l patsientidest, 4. raskusastmega < 0,1%-l patsientidest 5. raskusastmega 0,2%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 1,71 kuud (vahemik: 0,26…20,70 kuud). Mediaankestus oli 0,79 kuud (vahemik: 0,30…5,72 kuud). 0,5% patsientidest said suure annusega kortikosteroidravi. Immuunvahendatud müokardiit põhjustas ravi katkestamise 0,3%-l patsientidest.

Immuunvahendatud uveiit

Immuunvahendatud uveiit tekkis < 0,1%-l patsientidest, see oli 1. raskusastmega. Aeg tekkimiseni oli 6,90 kuud. Immuunvahendatud uveiidi kestus oli 1,35 kuud. Patsiendi jaoks sündmus lahenes.

Teised immuunvahendatud kõrvaltoimed

Muud kliiniliselt olulised immuunvahendatud kõrvaltoimed, millest teatati serplulimabiga ravitud patsientidel, olid järgmised. Mõne kõrvaltoime puhul on teatatud rasketest või surmaga lõppenud juhtudest.

Vere ja lümfisüsteemi häired: aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, neutropeenia.

Närvisüsteemi häired: immuunvahendatud entsefaliit, perifeerne neuropaatia, epilepsia, entsefalopaatia, perifeerne sensoorne motoorne neuropaatia.

Silma kahjustused: hägustunud nägemine.

Südame ja vaskulaarsed häired: äge koronaarsündroom, müokardiinfarkt, südamepuudulikkus, kardiotoksilisus, troponiinisisalduse suurenemine, südamefunktsiooni testi kõrvalekalle.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: düspnoe, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, hingamispuudulikkus. Seedetrakti häired: suuõõne haavandid, oksendamine, proktiit, ülemise seedetrakti verejooks.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: asteenia, nõrkus, püreksia.

Muu: paanikahäire, ebanormaalne käitumine, äge kolangiit, sepsis, , peritoniit, leeliselise fosfataasi sisalduse suurenemine veres, kreatiinfosfokinaasi taseme suurenemine veres, laktaatdehüdrogenaasi taseme suurenemine veres, aju n-terminaalse prohormooni natriureetilise peptiidi taseme suurenemine, vere kolesteroolitaseme tõus, elektrolüütide tasakaaluhäired, krooniline neeruhaigus, kuseteede põletik.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonid tekkisid 1,7%-l patsientidest, sealhulgas 3. raskusastmega 0,1%-l patsientidest ja 4. raskusastmega 0,1%-l patsientidest. Mediaanaeg tekkimiseni oli 1,74 kuud (vahemik: 0,03…34,04 kuud). Mediaankestus oli 0,07 kuud (vahemik: 0,03…6,70 kuud). Ükski patsient ei katkestanud serplulimabi kasutamist infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu.

Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalded

Patsientide osakaal, kellel uuringueelsega võrreldes toimus laboratoorsete näitajate nihe ≥ 3. raskusastme kõrvalekalleteni, oli järgmine: 0,5%-l trombotsüütide arvu vähenemine, 0,3%-l neutrofiilide arvu vähenemine, 0,2%-l kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres, 0,1%-l valgete vereliblede arvu vähenemine, 0,1%-l laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemine veres ja 0,1%-l troponiin I väärtuse suurenemine.

Eakad

Eakate (≥ 65-aastased) ja nooremate patsientide vahel ei ole ohutuse osas üldisi erinevusi täheldatud. Andmed ≥ 75-aastaste patsientide kohta ei ole piisavalt, et selle populatsiooni kohta järeldusi teha.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada kohe kohase sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, PD-1/PD-L1 (programmeeritud rakusurma valk 1/ programmeeritud rakusurmaligand 1) inhibiitorid, ATC-kood: L01FF12.

Toimemehhanism

Serplulimab (HLX10) on humaniseeritud monoklonaalne IgG4 antikeha, mis seondub programmeeritud rakusurma-1 (PD-1) retseptoriga ning blokeerib selle interaktsiooni ligandidega PD- L1 ja PD-L2. PD-1 retseptor on T-rakkude aktiivsuse negatiivne regulaator, mille kohta on näidatud, et see osaleb T-raku immuunvastuste kontrollis. PD-1 seondumine liganditega PD-L1 ja PD-L2, mida ekspresseeritakse antigeeni esitlevatel rakkudel ning mida võivad ekspresseerida kasvajad või muud rakud kasvaja mikrokeskkonnas, põhjustab T-rakkude proliferatsiooni inhibitsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni inhibeerimist. Serplulimab võimendab T-rakulisi vastuseid, sealhulgas kasvajavastaseid vastuseid, blokeerides PD-1 seondumise PD-L1 ja PD-L2 ligandidega. PD-1 retseptori hõivatust perifeersetes T-rakkudes ja interleukiin-2 (IL-2) vabanemisvõimet in vitro uuriti I faasi uuringus, milles osales 29 kaugelearenenud soliidtuumoriga Hiina patsienti, kellele süstiti serplulimabi ühekordseid ja korduvaid annuseid (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg). Tulemus näitas, et serplulimab suudab stabiilselt säilitada retseptori hõivatuse küllastusseisundit ja püsivat funktsionaalset blokeerimist annustes 0,3 mg/kg kuni 10 mg/kg iga 2 nädala järel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Väikerakk-kopsuvähk (VK) ASTRUM 005: Randomiseeritud III faasi uuring keemiaravi mittesaanud ulatusliku staadiumiga VKga patsientidel, kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga

Serplulimabi efektiivsust kombinatsioonis keemiaraviga (karboplatiin pluss etoposiid) ES-SCLC esmavaliku ravis hinnati uuringus ASTRUM-005 (NCT04063163), mis oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline kliiniline uuring. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elumus (overall survival, OS). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elumus (progression free survival, PFS), objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) sõltumatu radioloogilise järelevalve komitee (independent radiology review committee, IRRC) ja uuringuarsti hinnangul RECIST 1.1 järgi. Esmase tulemusnäitaja analüüs viidi läbi 25 ja 33 kuud pärast kliinilise uuringu algust. Pärast esmast analüüsi lõpetati uuringu raviskeemide puhul pimemenetluse kasutamine.

Uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli ES-SCLC (Veterans Administration Lung Study Group'i [VALG] staadiumsüsteemi järgi), kes ei olnud saanud süsteemset ravi ja kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed või ravimata kesknärvisüsteemi metastaasid; aktiivne autoimmuunhaigus; kes said süsteemseid immunosupressiivseid ravimeid 14 päeva jooksul enne esimest annust.

Kokku kaasati ja randomiseeriti (2 : 1) 585 patsienti, kes said ühte tabelis 3 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti PDL-1 ekspressioonitaseme järgi (negatiivne: kasvaja osakaalu skoor [TPS] < 1%, positiivne: TPS ≥ 1% või ei ole hinnatav/saadaval, mõõdetuna komplektiga PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit), aju metastaasid (jah versus ei) ja vanus (≥ 65 aastat versus < 65 aastat).

Raviskeem Serplulimab (4,5 mg/kg)a + karboplatiin A (AUC = 5, kuni 750 mg)b + etoposiid Serplulimab (4,5 mg/kg)a Platseebo + karboplatiin (AUC = 5, kuni B Platseebo a. Serplulimabi manustati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni b. Karboplatiini ja etoposiidi manustati kuni nelja tsükli lõpuni või haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni, olenevalt sellest, kumb toimus varem. c. Etoposiidi manustati iga tsükli 1., 2. ja 3. päeval. Algtaseme näitajad olid ravirühmade vahel tasakaalustatud. Kaasatud patsientidest olid 68,5% Aasia päritolu (401 patsienti) ja 31,5% mitte-aasia päritolu (184 patsienti), kes kõik olid valged. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 28…83) kusjuures 39,3% patsientidest oli vanuses ≥ 65 aastat ja 1,9% patsientidest vanuses ≥ 75 aastat. 82,2% patsientidest olid mehed. Algtaseme ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (17,6%) või 1 (82,4%). 16,9% patsientidest olid PD-L1-positiivsed (TPS ≥ 1%). 13,3%-l patsientidest oli anamneesis aju metastaasid. Vaheanalüüsi ajal, 22. oktoobril 2021, kui täheldati 66% eelnevalt määratletud OS-i juhtudest (määratletud ligikaudu 226, tegelik 246 üldise elumuse juhtu), oli patsientide elumuse mediaanne jälgimisaeg 12,3 kuud. Vaheanalüüsi OS-i, PFS-i ja ORR-i tulemused on kokku võetud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsuse andmed esmasest analüüsist (andmete registreerimise kuupäev:

Patsientide arv 389 196 Esmane tulemusnäitaja

Sündmustega patsientide arv, n (%) Üldise elumuse OS mediaan (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus < 0,001 Teisesed tulemusnäitajad Progressioonivaba PFS elumuse mediaan 5,7 4,3 -IRRC RECIST (kuudes)

1.1 alusel Riskitiheduste suhe

(95% CI) Kinnitatud (%) 67,4% 58,7% ORR DOR-i Kuud (95% CI) 5,8 (5,2...7,5) 4,1 (3,0...4.2) mediaan Uuendatud analüüs pärast pimemenetluse lõpetamist pikema jälgimisajaga (mediaan: 19,7 kuud) viidi läbi lõppkuupäevaga 13. juuni 2022, kui täheldati 100% eelmääratletud üldise elumuse sündmustest (määratletud ligikaudu 342, tegelik 363 OS-i sündmust). Üldise elumuse mediaan oli serplulimabi rühmas 15,8 kuud ja platseebo rühmas 11,1 kuud. Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) oli 0,62 (0,50; 0,76) Progressioonivaba elumuse mediaan IRRC hinnangul RECIST 1,1 kohaselt oli vastavalt 5,7 kuud ja 4,3 kuud, stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) oli 0,47 (0,38, 0,58). Lõppanalüüsi efektiivsuse tulemused olid kooskõlas esmase analüüsiga. Kaplani-Meieri kõverad lõppanalüüsi üldise elumuse ja progressioonivaba elumuse kohta on näidatud joonistel 1 ja 2. Joonis 1. Kaplani-Meieri OS-i kõver üldpopulatsioonis uuendatud analüüsi kohaselt (ITT) )% ( tn Surma stratifitseeritud riskitiheduse suhe, e sto 0,62 (95% CI, 0,50…0,76) rp e su m u lE Platseebo Tsenseeritud HLX10 62,5% (95% CI, 57,3…67,2) 31,7% (95% CI, 25,6…37,9) Platseebo 45,6% (95% CI, 38,3…52,6) 18,7% (95%CI, 12,5…25,9) Ohustatute arv (tsenseeritud) Platseebo

Joonis 2. Kaplani-Meieri PFS-i kõver (RECIST 1.1) IRRC alusel üldpopulatsioonis uuendatud analüüsi kohaselt (ITT) (andmete registreerimise kuupäev: 13. juuni 2022)

su stratifitseeritud riskitiheduse suhe, 0,47 (95% CI, so 0,38…0,58) ä n e õ t a b a Progressioonivaba elumusemäär v in o o Platseebo HLX10 27,7% (95% isse Tsenseeritud rg o rP Ohustatute arv (tsenseeritud) Platseebo Mitteväikerakk-kopsuvähk (MVK) ASTRUM-002: randomiseeritud III faasi uuring keemiaravi mittesaanud patsientidel, kellel oli lokaalselt levinud või metastaatiline mittelamerakk-MVK, kombinatsioonis karboplatiini ja pemetrekseediga ASTRUM-002 koosnes kahest etapist. I etapp oli üheharuline ohutusuuring, mille eesmärk oli hinnata serplulimabi, bevatsizumabi ja keemiaravi (karboplatiin + pemetrekseed) ohutust, taluvust ja esialgset efektiivsust esmavaliku ravina kaugelearenenud mittelamerakk-MVK korral. II etapp oli kolmeharuline, randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi kliiniline uuring. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PVE), mida hindas sõltumatu radioloogia hindamiskomitee (IRRC), peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Muud teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija hinnatud PVE, objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DOR), mida hindasid IRRC ja uurija RECIST 1.1 kriteeriumite alusel. Uuringusse kaasati täiskasvanud (≥ 18-aastased ja ≤ 75-aastased) patsiendid, kellel oli histoloogiliselt või tsütoloogiliselt kinnitatud mitteresetseeritav või radiograafiliselt opereerimatu IIIB, IIIC või IV staadiumi mittelamerakk-mitteväikerakk-kopsuvähk, millel puudusid EGFR-i sensibiliseerivad mutatsioonid või ALK/ROS1 muutused ja kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset kaugelearenenud haiguse ravi. Patsientidel pidi olema ≥1 mõõdetav kahjustus RECIST 1.1 kriteeriumite järgi, mida hinnati IRRC ja ECOG PS 0-1 abil. Patsiendid, kellel olid aktiivsed/kahtlustatavad autoimmuunhaigused, aktiivsed KNS-i metastaasid ja/või kartsinomatoosne meningiit või eelnev ravi immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega (nt PD-1, PD-L1, CTLA-4 antikehad), jäeti uuringust välja. Uuringu I etappi kaasati kuus isikut. II etappi kaasati kokku 636 patsienti, kes randomiseeriti (1:1:1). A-rühmas said patsiendid serplulimabi 4,5 mg/kg, bevatsizumabi 15 mg/kg, karboplatiini (AUC=5, kuni 800 mg, kuni nelja tsükli jooksul) ja pemetrekseedi (500 mg/m²) iga kolme nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. B- ja C-rühma randomiseeritud patsiendid said ravi vastavalt tabelile 5. Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni järgi, mõõdetuna PD-L1 IHC 22C3 pharmDx komplektiga (negatiivne [CPS<1] vs positiivne [CPS≥1] vs määramatu), suitsetamise anamneesi (jah vs ei) ja ajumetastaaside (jah vs ei) järgi.

Raviskeem B karboplatiin (AUC=5, kuni platseebo (15 mg/kg) a + C a. Serplulimabi ja pemetrekseedi manustati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. b. Karboplatiini manustati kuni 4 tsükli lõpuni või haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, olenevalt sellest, kumb toimus varem. c. C-rühmast oli lubatud üle minna, et saada serplulimabi 4,5 mg/kg iga 3 nädala tagant ja bevatsizumabiga ravi 15 mg/kg iga 3 nädala tagant. Ravirühmade algtaseme näitajad olid tasakaalustatud. Uuringusse kaasatud patsientidest oli 100% Aasia päritolu (636 patsienti). Mediaanne vanus oli 61 aastat (vahemik: 27…75) ja 73,1% patsientidest olid mehed ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (66,8%). Lähteseisundi ECOG sooritusvõime oli 0 (26,9%) või 1 (73,0%). 39%-l oli kasvaja PD-L1 ekspressiooni TPS < 1% [negatiivne], 31%-l oli TPS 1…49%, 28%-l oli TPS ≥ 50%. Kokku 78,0%-l patsientidest oli kasvajates PD-L1 ekspressioon positiivne (CPS ≥ 1) ja 18,7%-l olid algtasemel ajumetastaasid. 79 C-rühma patsienti (37,6%) said pärast haiguse progresseerumise kinnitamist ravi serplulimabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga. Elulemuse jälgimise mediaanaeg oli esmase analüüsi ajal 23,1 kuud (andmete esitamise lõppkuupäev: 15. juuni 2023) ja uuendatud analüüsi ajal 45,4 kuud (andmete esitamise lõppkuupäev: 7. august 2025). Esmase analüüsi PFS, ORR ja DOR ning uuendatud analüüsi OS-i tulemused on kokku võetud tabelis 6. Esmase analüüsi PVE ja uuendatud analüüsi OS-i Kaplan-Meieri kõverad on esitatud joonistel 3 ja 4.

Patsientide arv 214 210 Esmane tulemusnäitaja Patsientide arv, kellel esinesid tüsistused, n 130 (60,7%) 156 (74,3%) PFS 1 (%) -IRRC Mediaanne PFS vastavalt 11,0 (8,4; 12,7) 5,6 (4,8; 6,8) (kuud, 95% CI) RECIST Riskitiheduste suhe 1,1-le 0,55 (0,43…0,69) (95% CI) p-väärtus < 0,0001 Teisised tulemusnäitajad Patsientide arv, kellel OS 2 esinesid tüsistused, n 132 (61,7%) 162 (77,1%) (%)

Mediaanne OS (kuud, 95% CI) Riskitiheduste (95% CI) Kinnitatud (%, 95% CI) 52,8% (45,9%...59,7%) 27,6% (21,7%...34,2%) ORR 1 1PFS ja ORR tulemused põhinevad eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsil, mille andmete kogumise lõppkuupäev oli 15. juuni 2023. 2OS-i tulemused põhinevad lõppanalüüsil, mille andmete kogumise lõppkuupäev oli 7. august 2025. Joonis 3. IRRC poolt esmase analüüsi ajal kogupopulatsioonis arvutatud PFS (RECIST 1.1) Kaplani-Meieri kõver (andmete esitamise lõppkuupäev: 15. juuni 2023)

abavino e

o s i u ss s e o r ä g n o e r õ P t Platseebo Tsenseeritud Ohustatute arv (tsenseeritud) Platseebo Joonis 4. Kaplani-Meieri kõver OS-i kohta kogu populatsioonis uuendatud analüüsi ajal )% esum susoäneõ ( t elule esidlÜ Platseebo Tsenseeritud Ohustatute arv (tsenseeritud) Platseebo Tabel 7 võtab kokku uuendatud analüüsi põhjal saadud PFS efektiivsustulemused PD-L1 alarühmades (TPS < 1%, 1% ≤ TPS < 50% ja TPS ≥ 50%)

Tabel 7. IRRC hinnatud PFS PD-L1 ekspressiooni järgi (andmete kogumise lõppkuupäev:

Rühm B Rühm C (Serplulimab + karboplatiin + (Platseebo + karboplatiin + pemetrekseed) pemetrekseed) PD-L1 Sündmused Mediaan (kuud, Sündmused Mediaan (kuud, ekspressioon /N (%) 95% CI) /N (%) 95% CI) 59/84 51/68 TPS < 1% 8,5 (5,6; 13,9) 6,8 (4,6; 9,8) 0,83 (0,55; 1,26) (70,2%) (75,0%) 1% ≤ TPS 45/64 62/73 < 50% (70,3%) (84,9%) 37/62 51/62 TPS ≥ 50% 12,1 (9,5; 45,4) 4,4 (4,0; 5,8) 0,36 (0,23; 0,57) (59,7%) (82,3%) ASTRUM 004: Randomiseeritud III faasi uuring keemiaravi mittesaanud lokaalselt levinud või metastaatilise lamerakulise MVK-ga patsientidel kombinatsioonis karboplatiini ja nab-paklitakseeliga Serplulimabi efektiivsust kombinatsioonis keemiaraviga (karboplatiin koos nab-paklitakseeliga) lamerakulise MVK esmavaliku ravis hinnati ASTRUM 004 uuringus (NCT04033354), mis oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitme piirkonna kliiniline uuring. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas sõltumatu radioloogia hindamiskomitee (IRRC). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS), uurija hinnatud PFS, objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DOR) IRRC ja uurija hinnangul RECIST 1.1 kriteeriumide alusel. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiente (18-aastased ja vanemad), kellel oli IIIB/IIIC või IV staadiumi (Ameerika Vähi Ühiskomitee 8. väljaanne; American Joint Committee on Cancer Edition 8) lamerakuline MVK, millel puudusid EGFR-i sensibiliseerivad mutatsioonid või ALK/ROS1 muutused ja kes ei olnud eelnevalt saanud süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse raviks. Patsientidel pidi olema ≥ 1 mõõdetav sihtkahjustus RECIST 1.1 kriteeriumide järgi, mida hinnati IRRC abil, ja ECOG sooritusvõime staatus 0…1. Patsiendid jäeti uuringust välja, kui neil esinesid aktiivsed või ravimata kesknärvisüsteemi metastaasid; aktiivne autoimmuunhaigus; kes olid saanud süsteemseid immunosupressiivseid ravimeid 14 päeva jooksul enne esimest annust. Kokku kaasati 537 patsienti, kes randomiseeriti (2:1) saama ühte tabelis 8 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressioonitaseme (kasvaja osakaalu skoorid [TPS] ≥ 50%, 50% > TPS ≥ 1%, TPS < 1%, mõõdetuna PD-L1 IHC 22C3 pharmDx komplektiga), Aasia populatsiooni (jah või ei) ja lamerakulise MVK staadiumi (IIIB/IIIC staadium või IV staadium) järgi.

Raviskeem Serplulimab (4,5 mg/kg) a + Nab-paklitakseel A (100 mg/m2) b,c + karboplatiin (AUC=5, kuni Serplulimab (4,5 mg/kg) a Platseebo + Nab-paklitakseel (100 mg/m2) b,c + B karboplatiin (AUC=5, kuni 750 mg või AUC=6, Platseebo d a. Serplulimabi manustati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 2 aastat. b. Nab-paklitakseeli ja karboplatiini manustati kuni 4…6 tsükli lõpuni või haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, olenevalt sellest, mis toimus varem. c. Nab-paklitakseeli manustati iga tsükli 1., 8. ja 15. päeval.

d. Pärast esimest RECIST 1.1 alusel hinnatud progresseeruvat haigust oli lubatud üle minna B-rühmast serplulimabi monoteraapiale annusega 4,5 mg/kg iga 3 nädala tagant.

Ravirühmade algtaseme näitajad olid tasakaalustatud. Uuringusse kaasatud patsientidest olid 66,9% asiaadid (359 patsienti) ja 33,1% mitte-asiaadid (178 patsienti), kes kõik olid valged. Vanuse mediaan oli 63 eluaastat (vahemik: 35…86), kusjuures 42,3% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 5,2% patsientidest ≥ 75-aastased. 90,9% patsientidest olid mehed. ECOG-i algtaseme sooritusvõime skoor oli 0 (16,9%) või 1 (83,1%). 62,2% patsientidest olid PD-L1-positiivsed (TPS ≥ 1%). 71,7% patsientidel oli IV staadium. 13,0% patsientidest olid mittesuitsetajad ja 87,0% patsientidest olid endised/praegused suitsetajad; 7,1%-l olid ajumetastaasid.

Vaheanalüüsi lõpu seisuga 30. märtsil 2021 oli patsientide elulemuse jälgimisaja mediaanväärtus 8,9 kuud. Pikema jälgimisajaga (mediaan: 31,1 kuud) ajakohastatud analüüs viidi läbi lõppkuupäevaga 31. jaanuar 2023. Vaheanalüüsi (esmane analüüs) PFS-i ja ORR-i tulemused ning lõppanalüüsi OS-i tulemused on kokku võetud tabelis 9. Esmase analüüsi PFS-i ja lõppanalüüsi OS-i Kaplan-Meieri kõverad on esitatud joonisel 5 ja joonisel 6.

Patsientide arv 358 179 Esmane tulemusnäitaja Patsientide arv; 146 (40,8%) 93 (52,0%) kellel esinesid

PFS 1 tüsistused; n (%) -IRRC per Mediaan PFS (kuud; RECIST 95% CI) 1.1 Riskitiheduste suhe (95% CI) P-väärtus < 0,001 Teisised tulemusnäitajad OS 2 Patsientide arv; 196 (54,7%) 116 (64,8%) kellel esinesid tüsistused; n (%) Mediaan OS (kuud; 22,7 (18,6; 27,4) 18,2 (14,1; 20,6) 95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI) Confirmed (%; 95% CI) 52,8% (47,5; 58,1) 34,6% (27,7; 42,1) ORR 1 1 PFS-i ja ORR-i tulemused põhinevad eelnevalt määratletud esmasel analüüsil, mille andmete kogumise lõppkuupäev on 30. märts 2021. 2 OS-i tulemused põhinevad lõppanalüüsil, mille andmete kogumise lõppkuupäev on 31. jaanuar 2023.

Joonis 5. IRRC Kaplani-Meieri PFS-i kõver (RECIST 1.1) kogu populatsiooni kohta esmase analüüsi ajal (andmete kogumise lõppkuupäev: 30. märts 2021)

esum susoäneõ ( t elule abavinooissergorP

HLX10 Platseebo Tsenseeritud

Ohustatute arv (tsenseeritud) Progressioonivaba elulemus (kuudes) HLX10 Platseebo

Joonis 6. Kaplani-Meieri kõver OS-i kohta kogu populatsioonis lõppanalüüsi ajal (andmete

)% ( esum eluleE

HLX10 Platseebo Tsenseeritud

Ohustatute arv (tsenseeritud) Üldise elulemuse aeg (kuudes) HLX10 Platseebo

Esmase analüüsi käigus kindlakstehtud PFS-i ja uuendatud analüüsi käigus kindlakstehtud OS-i alarühmade analüüsid viidi läbi rassi järgi. Mitte-Aasia päritolu patsientidel oli PFS-i mediaan serplulimabi rühmas 4,21 kuud (95% CI: 4, 11; 5.55) vs. platseebo rühmas 6,41 kuud (95% CI: 6.41; 6.83), stratifitseeritud HR oli 1,10 (95% CI: 0,64; 1,91). OS-i mediaan oli serplulimabi rühmas 16,30 kuud (95% CI: 10,64; 19,78) vs. platseebo rühmas 15,41 kuud (95% CI: 9,56; 23,29), stratifitseeritud HR oli 1,04 (95% CI: 0,68; 1,60). Aasia päritolu patsientidel oli PFS-i mediaan serplulimabi rühmas 9,79 kuud (95% CI: 8,28; 13,63) vs. platseebo rühmas 5,72 kuud (95% CI: 5,22; 6,90), stratifitseeritud HR oli 0,44 (95% CI: 0,32; 0,59). OS-i mediaan oli serplulimabi rühmas 27,40 kuud (95% CI: 21,82; 31,41) vs. platseebo rühmas 18,37 kuud (95% CI: 14,49; 21,26), stratifitseeritud HR oli 0,62 (95% CI: 0,47; 0,82).

Söögitoru lamerakk-kartsinoom (SLK)

ASTRUM 007: randomiseeritud III faasi kombinatsioonravi uuring söögitoru lamerakk-kartsinoomiga patsientidel

Serplulimabi efektiivsust kombinatsioonis keemiaraviga uuriti ASTRUM-007 (NCT03958890) uuringus, mis oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring patsientidel, kellel oli mitteresetseeritav, lokaalselt levinud,retsidiveerunud või metastaatiline söögitoru lamerakk-kartsinoom. Kaks esmast tulemusnäitajat olid progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas sõltumatu radioloogia hindamiskomitee (IRRC) RECIST v1.1 põhjal ja üldine elulemus (OS) ravikavatsuse (ITT) populatsioonis. Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid uurija hinnatud PVE-d, objektiivset ravivastuse määra (ORR) ja ravivastuse kestust (DOR), mida hindas IRRC ja uurija. Uuringu raviskeemid avalikustati pärast esmast analüüsi.

Uuringusse kaasati täiskasvanud (≥ 18-aastased ja ≤ 75-aastased) patsiendid, kellel oli histoloogiliselt diagnoositud lokaalselt levinud, retsidiveerunud või kaugelearenenud metastaatiline söögitoru (sh gastroösofageaalse ühenduskoha) lamerakk-kartsinoom ning kes ei olnud varem saanud süsteemset ravi retsidiveerumise või metastaaside raviks. Patsiente, kellel oli retsidiveeruv SLK ja kes olid saanud neoadjuvant-/adjuvantravi või samaaegset kuratiivset keemiaravi või kiiritusravi, võidi uuringusse kaasata, kui viimasest ravist pärast retsidiivi või haiguse progresseerumist oli möödunud rohkem kui 6 kuud. Patsientidel pidi olema IRRC poolt hinnatud ≥ 1 mõõdetav kahjustus RECIST 1.1 kriteeriumide järgi, positiivne PD-L1 ekspressioon CPS-iga ≥ 1 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx komplekti põhjal ja ECOG PS 0 või 1. Patsiendid, kellel oli uuringuravimi esimesele annusele eelneva 6 kuu jooksul esinenud seedetrakti perforatsiooni ja/või fistuleid, aktiivseid autoimmuunhaigusi, kesknärvisüsteemi metastaase või kes olid saanud eelnevat ravi anti-PD-1 või anti-PD-L1 antikehadega, jäeti uuringust välja.

Kokku kaasati 551 patsienti, kes randomiseeriti (2:1) saama ühte tabelis 10 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti PD L1 ekspressioonitaseme (1 ≤ CPS < 10 vs CPS ≥ 10), vanuse (≥ 65 aastat vs < 65 aastat) ja kasvaja seisundi (lokaalselt levinud vs kaugelearenenud metastaas) järgi.

Raviskeem Serplulimab (3,0 mg/kg) a + tsisplatiin (50 mg/m2) A Serplulimab (3,0 mg/kg) a b + 5-fluorouratsiil (5-FU, 2400 mg/m2) c Platseebo+ tsisplatiin (50 mg/m2) b + 5-FU B Platseebo a. Serplulimabi manustati kuni haiguse progresseerumise, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 2 aastat. b. Tsisplatiini manustati kuni 8 tsükli lõpuni, haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, olenevalt milline neist toimus varem. c. 5-FU-d manustati pideva intravenoosse infusiooni kaudu 44…48 tundi igas tsüklis kuni 12 tsükli lõpuni, haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, olenevalt sellest, milline teist toimus varem. 551-st kaasatud patsiendist 343-l (62,3%) oli kasvaja, mis ekspresseeris PD-L1 ja mille CPS oli ≥ 5. Selle 343 patsiendi seas olid kõik aasia päritolu. Mediaanne vanus oli 64 aastat (vahemik: 34…75), kusjuures 48,4% patsientidest olid ≥ 65-aastased. 85,7% patsientidest olid mehed. Algtaseme ECOG-i skoor oli 0 (26,2%) või 1 (73,8%). 70,3%-l patsientidest oli CPS ≥ 10. 14,0%-l patsientidest oli lokaalselt levinud haigus. 34,7% patsientidest olid enne sellesse uuringusse kaasamist eelnevalt saanud vähivastast ravi, sh kirurgilist sekkumist, kiiritusravi ja süsteemset vähivastast ravi. Vaheanalüüsi lõpuks, 15. aprillil 2022, oli patsientide mediaanne elulemuse jälgimisaeg 14,9 kuud. Kõigil sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli IRRC hinnangul RECIST 1.1 alusel mediaanne progressioonivaba elulemus serplulimabi rühmas 5,8 (95% CI: 5,7 6,9) kuud ja platseeborühmas 5,3 (95% CI: 4,3; 5,6) kuud, stratifitseeritud HR-iga (95% CI) 0,60 (0,48; 0,75). Serplulimabi rühmas

oli keskmine üldine elulemus (OS) 15,3 kuud (95% CI: 14,0; 18,6) ja platseeborühmas 11,8 kuud (95% CI: 9,7; 14,0). Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (HR) (95% CI) oli 0,68 (0, 53; 0,87).

Pärast raviskeemi avalikustamist ja pikendatud jälgimisperioodi (mediaan: 24,3 kuud), viidi läbi uuendatud analüüs lõppkuupäevaga 9. jaanuar 2023 ja see näitas vaheanalüüsiga kooskõlas olevaid efektiivsustulemusi. Uuendatud alüüsi (andmete lõppkuupäev 9. jaanuar 2023) efektiivsustulemused patsientidel, kelle CPS on ≥ 5 on kokku võetud tabelis 11. Uuendatud analüüsi Kaplani-Meieri PVE ja OS-i kõverad patsientidel, kelle CPS on ≥ 5 on esitatud joonisel 7 ja 8.

Tabel 11. Uuendatud analüüsi efektiivsuse andmed patsientidel, kelle CPS on ≥ 5 (andmete

Patsientide arv 230 113 Kaks esmast tulemusnäitajat Tüsistustega PFS patsientide arv, n 154 (67,0%) 84 (74,3%)

• IRRC (%)

vastavalt Mediaanne PFS RECIST (95% CI) (kuudes) 1,1-le Riskitiheduste suhe (95% CI) Tüsistustega patsientide arv, n 144 (62,6%) 89 (78,8%) (%) OS Mediaanne OS (95% CI) (kuudes) Riskisuhe (95% CI) 0,60 (0,46; 0,79) Teisesed tulemusnäitajad Kinnitatud % (95% CI) 65,2% (58,7%; 71,4%) 39,8% (30,7%; 49,5%) ORR

Joonis 7. IRRC poolt arvutatud Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse (RECIST 1.1) kõver patsientidel, kelle CPS-i skoor oli uuendatud analüüsi ajal ≥ 5 (andmete esitamise

% s u m e lu le a b a v in o o is s e rg o rP Ohustatute arv Aeg (kuudes) HLX10 grupp Kontrollgrupp Joonis 8. Kaplani-Meieri kõver OS-i kohta patsientidel, kelle CPS oli uuendatud analüüsi ajal )% ( s u m e lu le e n id lÜ Ohustatute arv Aeg (kuudes) HLX10 grupp Kontrollgrupp

Immunogeensus

Serplulimabi immunogeensust hinnati 1795 hinnataval patsiendil viies kliinilises uuringus, kus annused olid vahemikus 0,3 mg/kg iga 2 nädala järel (Q2W) kuni 10 mg/kg iga 2 nädala järel, sealhulgas heakskiidetud ja kavandatud raviskeemid monoteraapiana või kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega.

Kõigist hinnatavatest patsientidest oli 82-l (4,6%) patsiendil ravimivastaste antikehade (ADA) test positiivne igal visiidil ja 70-l (3,9%) patsiendil esines ravi käigus tekkinud ADA (TE-ADA) vastus, mis defineeriti kui vähemalt üks ADA positiivne tulemus pärast algtaseme saavutamist. Serplulimabi vastaseid neutraliseerivaid antikehi (NAb) tuvastati 0,2%-l (3/1795) patsientidest.

ADA mõju farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele ei ilmnenud.

Eakad patsiendid

Uuringutes ASTRUM-005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 ja ASTRUM-004 olid serplulimabi rühma 1343 patsiendist 637 (47,4%) ≥ 65-aastased. Eakate patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud efektiivsuses mingeid üldisi erinevusi. Andmed ≥ 75-aastaste patsientide kohta on liiga piiratud, et teha selle populatsiooni kohta järeldusi.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama serplulimabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud vereloome- ja lümfoidkoe) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Serplulimabi farmakokineetikat on uuritud populatsiooni farmakokineetilises (popPK) analüüsis, mis hõlmas 2110 kopsuvähkidega (sh SLK, VK, MVK) ja teiste soliidtuumoritega patsienti 11-st uuringust. Patsiendid said serplulimabi intravenoosselt monoteraapiana või kombineeritud ravina annusevahemikus 0,3…10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg/kg Q2W, 300 mg Q3W ja 400 mg Q4W. PK-d kirjeldati kahekambrilise mudeliga ajast sõltuva kliirensiga (CL). Indiviididevaheline varieeruvus (variatsioonikoefitsient, CV) on 16,3…54,3%. Keskmine (CV) mõõdetud minimaalne kontsentratsioon tasakaalukontsentratsioonil on kõigi kasvajatüüpide puhul vahemikus 44,2 μg/ml (34,7%) kuni 60,7 μg/ml (30,3%).

Imendumine

Serplulimabi manustatakse intravenoosse infusioonina ning seetõttu on see kohe ja täielikult biosaadav. Muid manustamisviise ei ole uuritud. Jaotumine

PopPK analüüsi põhjal on serplulimabi jaotusruumala ligikaudu vahemikus 6,17…6,46 l.

Biotransformatsioon

Serplulimabi metaboolset rada ei ole iseloomustatud. Eeldatavasti kataboliseerub serplulimab väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks üldiste valkude lagunemisprotsesside käigus.

Eritumine

PopPK analüüsi põhjal on serplulimabi kliirens (CL) pärast esimest annust vahemikus alates 0,171 l ööpäev kuni 0,211 l ööpäev. Kliirens väheneb ajas maksimaalselt 8,8% (CV 34,1%) 221 ööpäevaga

ning saavutab poole maksimaalsest toimest. Püsiseisundi poolväärtusaeg on vahemikus

25,0…31,2 ööpäeva. Lineaarsus/mittelineaarsus

Serplulimabi farmakokineetika on lineaarne annuste vahemikus 0,3…10 mg/kg Q2W (sealhulgas konstantsed annused 200 mg Q2W, 300 mg Q3W ja 400 mg Q4W) nii pärast ühekordset kui ka korduvat manustamist.

Erirühmad

Erirühmadega ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. PopPK analüüs ei näidanud serplulimabi kogu süsteemse kliirensi erinevust vanuse (23…83 aastat), rassi (n = 265 valget ja n = 1845 asiaati) ja ECOG sooritusvõime skoori (0 või 1) alusel. Serplulimabi kliirens oli seda suurem, mida suurem oli kehakaal.

Neerukahjustus

PopPK analüüsi põhjal ei leitud kreatiniini või kreatiniini kliirensi (CRCL) (Cockcrofti-Gaulti) mõju kerge (CRCL = 60...89 ml/min; n = 917), mõõduka (CRCL = 30...59 ml/min; n = 216) ning raske (CRCL = 15...29 ml/min; n =1 ) neerukahjustuse ja normaalse neerufunktsiooniga (CRCL ≥ 90 ml/min, n = 973) patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientide kohta ei ole annustamissoovituste andmiseks piisavalt andmeid (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

PopPK analüüsi põhjal ei leitud ALAT, ASAT ega üldbilirubiini toimet serplulimabi kliirensile kerge (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiin > 1 kuni 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT väärtus; n = 279) ja mõõduka (bilirubiin > 1,5 kuni 3 × ULN ja mis tahes ASAT väärtus, n = 4) maksakahjustusega ja normaalse (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT ≤ ULN; n = 1819) maksafunktsiooniga patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta ei ole annustamissoovituste andmiseks piisavalt andmeid. Serplulimabi ei ole uuritud raske (bilirubiin > 3 × ULN ja mis tahes ASAT väärtus) maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Korduvtoksilisuse uuringus Jaava makaakidel, kellele manustati ravimit kuni 31 nädalat, täheldati annuse 100 mg/kg juures farmakoloogilist seost aju koroidpõimikusse perivaskulaarsete mononukleaarsete rakkude infiltratsiooni suure esinemissagedusega. Kolmekümne ühe nädalases toksilisuse uuringus oli täheldatud kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) 50 mg/kg nädal, mis andis ekspositsiooni, mis oli 36 korda (arvutatuna AUC alusel) suurem ekspositsioonist inimestel annusega 3 mg/kg iga kahe nädala järel. Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud. Arvatakse, et PD-1/PD-L1 rada on seotud loote vastupidavuse säilitamisega kogu raseduse vältel. Hiire tiinusmudelites on leitud, et PD-L1 signaaliülekande blokaad vähendab loote vastupidavust ja selle tulemusel sageneb loodete hukkumine. Kahte PD-L1-vastast monoklonaalset antikeha hinnati Jaava makaakidel reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse suhtes ning leiti, et need põhjustasid tiinetele ahvidele manustamisel enneaegset poegimist, loote hukkumist ja enneaegset vastsündinute surma. Seetõttu hõlmavad serplulimabi raseduseaegse manustamisega seotud võimalikud riskid abordi või surnultsünni suurenemist. Toimemehhanismi alusel võib loote kokkupuude serplulimabiga suurendada

immuunvahendatud häirete või normaalse immuunvastuse muutumise ja immuunsüsteemi vahendatud häirete tekke riski, millest on teatatud PD-1 knockout-hiirtel.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Serplulimabi genotoksilisuse ega kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (pH reguleerimiseks) Naatriumtsitraat (E331) (pH reguleerimiseks) Naatriumkloriid Mannitool (E421) Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. HETRONIFLY’d ei tohi manustada sama veenitee kaudu kui teisi ravimeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Lahjendatud lahus

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Lahjendatud lahusel ei tohi lasta külmuda. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C. See 24 tunni jooksul säilitamine võib hõlmata kuni 6 tundi hoidmist toatemperatuuril (≤ 25 °C). Külmkapis hoidmisel tuleb viaalidel ja/või intravenoosse lahuse kotikestel lasta enne kasutamist toatemperatuurini soojeneda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte külmutada. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml infusioonilahuse kontsentraati 10 ml I tüüpi klaasviaalis, mis on suletud klorobutüülkummist korgi ja kombineeritud alumiiniumist-plastist kaanega ning mis sisaldab 100 mg serplulimabi.

Väliskarbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevalmistamine ja manustamine

• Infusiooni valmistamise ajal tuleb tagada aseptiline käsitlemine.

• Ärge raputage viaali.
• Laske viaalil soojeneda toatemperatuurini (25 °C või alla selle).
• Ravimit tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste sisalduse ja värvimuutuse suhtes. Kontsentraat on värvitu kuni kergelt kollakas, selge kuni kergelt küütlev lahus. Ärge kasutage viaali, kui see sisaldab nähtavaid osakesi.
• Kinnitage ravimi annus ja arvutage vajalik HETRONIFLY kogus.
• Tõmmake steriilse süstlaga intravenoosse lahuse kotikesest välja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust, mis vastab infundeeritava ravimi mahule, ja visake ära.
• Võtke viaalist süstla abil välja vajalik kogus HETRONIFLY’d ja süstige see 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusesse, et saada lahjendatud lahus, mille lõplik kontsentratsioon on vahemikus 1,0…8,0 mg/ml. Segage lahjendatud lahust, kallutades kotti õrnalt ühele ja teisele poole.
• Manustage infusioonilahus veenisiseselt infusioonisüsteemi abil, mis on varustatud steriilse, mittepürogeense, valke vähesiduva 0,2…5,0 μm infusiooniliinisisese või lisatava filtriga.
• Seadke algseks infusioonikiiruseks 100 ml tunnis (soovitatav on 25 tilka minutis). Infusioonikiirust saab reguleerida, kui ilmnevad infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.2). Kui esimesel infusioonil ei esine infusiooniga seotud kõrvaltoimeid, võib järgneva manustamise kestust lühendada 30 minutini (±10 minutit).
• Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Lahjendatud lahusel ei tohi lasta külmuda. Kui ravimit ei kasutata kohe, võib lahjendatud lahust säilitada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C. See 24 tunni jooksul säilitamine võib hõlmata kuni 6 tundi hoidmist toatemperatuuril (≤ 25 °C). Külmkapis hoidmisel tuleb viaalidel ja/või intravenoosse lahuse kotikestel lasta enne kasutamist toatemperatuurini soojeneda (vt lõik 6.3).
• Infusiooni lõpus loputatakse infusioonivoolik naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega haigla tavapärase protseduuri järgi.
• Mitte manustada sama infusioonisüsteemi kaudu samal ajal koos teiste ravimitega.
• Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt patsiendi toimikus dokumenteerida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1870/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS

VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd. (Building D) Block 1 No. 1289 Yishan Road Xuhui District, Shanghai Hiina

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 Pabianice, 95-200 Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa Ravimiameti veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;

 kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus HETRONIFLY’d turustatakse, varustataks kõik patsiendid/hooldajad, kes HETRONIFLY’d kasutavad, patsiendile mõeldud teabematerjaliga.

• Teabematerjalide paketi sisu

• Ravimi omaduste kokkuvõte / pakendi infoleht (esitatakse vabatahtlikult)
• Patsiendikaart

• Teabematerjaliga hõlmatud riskid
• Immuunvahendatud kõrvaltoimed
• Rasked infusioonireaktsioonid

Teabematerjal sisaldab teavet immuunsüsteemi vahendatud kõrvaltoimete ja infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ning sümptomite kohta, samuti juhiseid patsientide jälgimise ja nende sündmuste kliinilise haldamise tähtsuse kohta. Materjal jagatakse asjaomastele tervishoiuteenuste osutajatele paketina ja patsiendid saavad oma materjalid kätte tervishoiuteenuste osutaja kaudu.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HETRONIFLY, 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat serplulimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg serplulimabi.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, naatriumtsitraat, naatriumkloriid, mannitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Lisateavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 100 mg / 10 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne, lahjendatuna. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge raputage. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1870/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

HETRONIFLY, 10 mg/ml steriilne kontsentraat serplulimabum Lahjendatuna i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg / 10 ml

6. MUU