RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hydrocortisone Medochemie 100 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 133,7 mg hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaati, mis vastab 100 mg hüdrokortisoonile. INN: Hydrocortisonum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium. Üks viaal sisaldab 7,65 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber Valge või peaaegu valge, hügroskoopne amorfne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse neerupealise puudulikkuse (Addisoni tõbi ja adrenogenitaalne sündroom) ja sekundaarse ((pan)hüpopituitarismist tingitud) neerupealise puudulikkuse asendusravi. Primaarse neerupealise puudulikkuse korral tuleb seda kombineerida mineralokortikoidiga.

Hüdrokortisoon on näidustatud seisundite korral, mille puhul on vaja kiiret ja intensiivset kortikosteroidide toimet, näiteks:

• kroonilise kopsuhaiguse (astma, bronhiit ja emfüseem) raske ägenemine.
• astmaatiline seisund.
• raskete anafülaktiliste reaktsioonide adjuvantravim.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Hüdrokortisooni võib manustada intravenoosse või intramuskulaarse süstena või intravenoosse infusioonina. Eelistatav manustamisviis erakorralistes olukordades on intravenoosne süste. Pärast esialgset erakorralist raviperioodi võib kaaluda edasist ravi kas pikatoimelise süstitava ravimi või suukaudse ravimiga. Ravi alustatakse intravenoosse manustamisega 30 sekundi vältel (nt 100 mg) või 10 minuti vältel (nt 500 mg või suurem annus). Nõuded annusele on erinevad ja annust tuleb kogu ravi vältel kohandada ravitava haiguse, selle raskusastme ja patsiendi ravivastuse järgi. Igal individuaalsel juhul tuleb pidevalt hinnata kasulikkust ning riske ja selle põhjal otsustada.

Võimaluse korral tuleb kortikosteroidide kasutamist piirata võimalikult väikese annusega ja võimalikult lühikese ajavahemikuga. Sobiv säilitusannus tuleb kindlaks määrata, vähendades ravimi

algannust väikeste koguste kaupa sobivate ajavahemike järel, kuni jõutakse väikseima annuseni, mis tagab piisava kliinilise ravivastuse. Kortikosteroide tohib kasutada suures annuses üksnes kuni patsiendi seisundi stabiliseerumiseni, tavaliselt mitte kauem kui 48…72 tundi. Kuigi hüdrokortisooni suurte annuste lühiaegsel kasutamisel ei ole kõrvaltoimed sagedased, võivad siiski tekkida peptilised haavandid. Seetõttu võib olla näidustatud profülaktiline ravi antatsiididega.

Kui kortikosteroide on vaja kasutada suures annuses pikema aja vältel kui 48…72 tundi, võib tekkida hüpernatreemia. Sellisel juhul on soovitatav asendada hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaati sisaldav preparaat mõne teise kortikosteroidiga, näiteks metüülprednisoonnaatriumiga, mis põhjustab organismis vähem või ei põhjusta üldse naatriumipeetust.

Kui pärast pikaajalist ravi peab ravimi manustamise lõpetama, tuleb seda teha mitte järsult, vaid järk- järgult (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt seisundi raskusest on hüdrokortisooni algannus 100…500 mg või rohkem. Seda annust võib sõltuvalt patsiendi seisundist ja reageerimisest ravile korrata 2-, 4- või 6-tunniste intervallide järel. Kortikosteroidravi kasutatakse lisaks tavaravile, mitte selle asemel.

Hüdrokortisoonil võib olla maksakahjustusega patsientidel suurem toime, kuna nendel patsientidel on hüdrokortisooni metabolism ja eritumine oluliselt aeglustunud. Kaaluda tuleb annuse vähendamist.

Lapsed Hüdrokortisooni annus lastel määratakse pigem seisundi raskuse ja patsiendi ravivastuse, mitte vanuse või kehakaalu järgi. Lastel võib annust vähendada, kuid see ei tohiks kunagi olla väiksem kui 25 mg päevas.

Manustamisviis Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Seda ravimit ei soovitata manustada intratekaalselt ega epiduraalselt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ägedad infektsioonid: viirusnakkused ja süsteemsed seeninfektsioonid (bakteriaalsed infektsioonid: vt lõik 4.4). Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandid. Troopilised parasiitnakkused. Vaktsineerimine elus- või nõrgestatud viirustega koos glükokortikoidide immunosupressiivsete annustega (vt ka lõik 4.4). Epiduraalne manustamine. Süsteemse glükokortikoidravi üldised vastunäidustused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka hüdrokortisooni kohta.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intratekaalse manustamisviisiga seoses on teatatud tõsistest kliinilistest kõrvaltoimetest (sh arahnoidiit, meningiit, parapleegia ja cauda equina sündroom). Seetõttu tuleb intratekaalse manustamise riski kaaluda ainult juhul, kui muud manustamisviisid ei ole võimalikud.

Üldine Kuna glükokortikoididega ravi tüsistused sõltuvad annusest ja ravi kestusest, tuleb iga üksikjuhtumi puhul hinnata riski ja kasu suhet, pidades silmas annust ja ravi kestust ning seda, kas ravimit tuleks manustada iga päev või vahelduvalt.

Ravitava seisundi kontrollimiseks tuleb kasutada kortikosteroidi väikseimat võimalikku annust. Annust tuleks võimalikult kiiresti järk-järgult vähendada. Atsetüülsalitsüülhapet ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid tuleb kortikosteroididega koosmanustamise korral kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5). Immunosupressiivsed toimed/suurenenud tundlikkus infektsioonidele Kortikosteroidid võivad suurendada vastuvõtlikkust nakkustele, maskeerida mõningaid nakkusnähte ka kasutamise kestel võivad tekkida uued nakkused. Bakteriaalsete infektsioonide korral tuleks võimalusel kõigepealt kindlaks teha tekitaja(d). Pärast seda tuleb infektsioon enne glükokortikoidide manustamise alustamist välja ravida. Glükokortikoidide kasutamisel võib esineda vähenenud resistentsust ja võimetust lokaliseerida infektsiooni.

Kõiki tüüpi patogeenidega — sealhulgas viirused, bakterid, seened, algloomad ja helmindid — seotud infektsioonid võivad tekkida glükokortikoidide kasutamisel nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega, mis mõjutavad rakulist ja humoraalset immuunsust ning neutrofiilide talitlust. Need infektsioonid võivad olla kerged, kuid mõnikord ka rasked või isegi eluohtlikud. Nakkuslikud tüsistused esinevad sagedamini glükokortikoidide suuremate annuste korral.

Elus- või nõrgestatud viirustega vaktsineerimine on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad immunosupressiivseid glükokortikoidiannuseid. Nendele patsientidele võib manustada surmatud või inaktiveeritud vaktsiine, kuigi ravivastus võib olla vähenenud. Elus- või nõrgestatud viirustega vaktsineerimine ei ole vastunäidustatud patsientidel, kes saavad mitte-immunosupressiivseid glükokortikoidiannuseid.

Hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaadi kasutamine aktiivse tuberkuloosi korral peab piirduma fulminantse või dissemineerunud tuberkuloosi juhtudega, kus glükokortikoidi manustatakse koos sobiva tuberkuloosivastase ainega.

Latentse tuberkuloosi või tuberkuliinireaktsiooniga patsiente tuleb kortikosteroididega ravi ajal hoolikalt jälgida, et avastada õigeaegselt haiguse võimalik reaktivatsioon. Pikaajalise glükokortikoididega ravi ajal peavad need patsiendid saama kemoprofülaktilist ravi. Glükokortikoididega ravi saavatel patsientidel on teatatud Kaposi sarkoomi esinemisest. Ravi katkestamine võib viia kliinilise remissioonini.

Kortikosteroidide kasutamist septilise šoki korral käsitlevad publikatsioonid näitavad nii soodsaid kui ka kahjulikke toimeid. Rutiinne kasutamine septilise šoki korral ei ole soovitatav. Sellest hoolimata näitavad hiljutised uuringud, et täiendav kortikosteroidravi võib olla kasulik neerupealiste puudulikkusega septilise šokiga patsientidele. Eelkõige võib väikese annusega kortikosteroidide pikem manustamine (5...11 päeva) vähendada suremust, eriti vasopressorsõltuva septilise šokiga patsientidel. Toimed immuunsüsteemile Võivad tekkida allergilised reaktsioonid. Kuna kortikosteroidravi saavatel patsientidel on harva esinenud nahareaktsioone ja anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone (nt bronhospasmi), tuleb enne manustamist järgida sobivaid ettevaatusabinõusid, eriti kui patsiendil on esinenud allergiat mistahes ravimi suhtes.

Toimed endokriinsüsteemile Kortikosteroididega ravi saavatele patsientidele, kellel esineb tavatult suur stress (operatsioon, trauma, infektsioon), on näidustatud kiire toimega kortikosteroidide annuse suurendamine enne stressirohket olukorda, selle ajal ja pärast seda. Patsiente, kes puutuvad pärast glükokortikoididega ravi kokku tugeva stressiga, tuleb neerupealiste puudulikkuse sümptomite suhtes väga hoolikalt jälgida. Kortikosteroidide farmakoloogiliste annuste pikaajaline manustamine võib põhjustada hüpotalamuse- hüpofüüsi-neerupealise telje või HPA) inhibeerimise (sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus).

Adrenokortikaalse puudulikkuse raskusaste ja kestus on patsientidel erinev ning sõltub annusest, manustamissagedusest, ajast ja glükokortikoidravi kestusest. Sekundaarse neerupealiste puudulikkusega patsientidel võib glükokortikoidravi järsu lõpetamise korral tekkida äge neerupealiste puudulikkus (Addisoni kriis), mis võib lõppeda surmaga. Nendel patsientidel tuleb ravi lõpetada annuse järkjärgulise vähendamise teel. Seda tüüpi suhteline puudulikkus võib püsida mitmeid kuid pärast ravi lõppu. Selle perioodi jooksul tekkivate stressirohkete olukordade korral tuleb hormoonravi taasalustada. Pärast glükokortikoididega ravi järsku lõpetamist võib tekkida ka steroidide ärajätusündroom, mille puhul võimalik neerupealiste puudulikkus ei näi rolli mängivat. Selle sündroomi sümptomiteks on: isutus, iiveldus, oksendamine, letargia, peavalu, palavik, liigesvalu, naha koorumine, lihasvalu, kaalulangus ja/või hüpotensioon.

Kuna glükokortikoidid võivad kutsuda esile või süvendada Cushingi sündroomi, tuleb Cushingi tõvega patsientidel glükokortikoide vältida. Kortikosteroididel on hüpotüreoidismiga patsientidele tugevam toime. Hüper- või hüpotüreoidismiga patsientidel tuleb kortikosteroididega ravi ajal jälgida kilpnäärmehormoon-asendusravi.

Hüpertüreoidismiga ja hüdrokortisoonist põhjustatud hüpokaleemiaga patsientidel võib esineda türeotoksilist perioodilist paralüüsi (TPP). TPP-d tuleb kahtlustada nendel hüdrokortisooniga ravitavatel patsientidel, eriti hüpertüreoidismiga patsientidel, kellel esinevad lihasenõrkuse nähud või sümptomid. TPP kahtluse korral tuleb kohe hakata jälgima vere kaaliumisisaldust ja vere normaalse kaaliumisisalduse tagamiseks on vaja asjakohast ravi.

Ainevahetus ja toitumine Kortikosteroidid, sealhulgas hüdrokortisoon, võivad suurendada veresuhkrusisaldust, halvendada olemasolevat diabeeti ja soodustada suhkurtõve teket pikaajalist kortikosteroidravi saavatel patsientidel.

Psühholoogilised toimed Kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda psüühikahäireid, mis ulatuvad eufooriast, unetusest, meeleolukõikumistest, isiksusemuutustest ja raskest depressioonist kuni selgete psühhoosinähtudeni. Samuti võivad kortikosteroidid süvendada olemasolevat emotsionaalset ebastabiilsust ja kalduvust psühhoosidele. Süsteemsete kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda võimalikud tõsised psühhiaatrilised kõrvaltoimed. Sümptomid ilmnevad tavaliselt mõne päeva või nädalate jooksul ravi alustamisest. Enamik reaktsioone möödub pärast annuse vähendamist või manustamise lõpetamist, kuid vajalikuks võib osutuda spetsiifiline ravi. Kortikosteroidide ärajätmisel on kirjeldatud toimeid psüühikale; nende esinemissagedus ei ole teada. Patsientidele/hooldajatele tuleb öelda, et nad otsiksid arstiabi, kui patsiendil tekivad psühholoogilised sümptomid, eriti kui kahtlustatakse meeleolulangust või enesetapumõtteid. Patsiendid/hooldajad peavad olema valvsad võimalike psühhiaatriliste häirete suhtes, mis võivad ilmneda ravi ajal või kohe pärast süsteemsete steroidide annuse vähendamist/ärajätmist. Toimed närvisüsteemile Kortikosteroide tuleb kasutada ettevaatlikult krambihäiretega patsientidel. Kortikosteroide tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on raskekujuline müasteenia. (vt ka müopaatia kohta lõigus „Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused“). Seoses intratekaalse/epiduraalse manustamisega on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Teatatud on epiduraalsest lipomatoosist patsientidel, kes tavaliselt võtavad pika aja jooksul suurtes annustes kortikosteroide.

Toimed silmadele

Sarvkesta perforatsiooni ohu tõttu tuleb herpes simplex ocularis'e korral glükokortikoide kasutada ettevaatusega. Regulaarsed silmakontrollid on äärmiselt soovitatavad. Kortikosteroidide pikaajaline kasutamine võib põhjustada tagumist subkapsulaarset katarakti ja nukleaarkatarakti (eriti lastel), eksoftalmi või silma suurenenud siserõhku, mis võib viia glaukoomi tekkele koos võimaliku nägemisnärvide kahjustusega. Glükokortikoide saavatel patsientidel võidakse sagedamini tuvastada silma sekundaarseid seen- ja viirusinfektsioone. Kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel. Tsentraalne seroosne korioretinopaatia võib põhjustada reetina irdumist. Toimed südamele Glükokortikoidide kõrvaltoimed kardiovaskulaarsüsteemile, nagu düslipideemia ja hüpertensioon, võivad muuta ravi saavad olemasolevate kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsiendid vastuvõtlikuks teistele kardiovaskulaarsetele toimetele, kui kasutatakse pikka aega suuri annuseid. Riskirühma kuuluvatele patsientidele on soovitatav teha täiendavaid uuringuid. Südame paispuudulikkuse korral tuleb süsteemseid kortikosteroide kasutada ettevaatusega ja ainult siis, kui need on selgelt vajalikud.

Toimed veresoontele Kortikosteroidide kasutamisel on teatatud tromboosi, sh venoosse trombemboolia esinemisest (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik kortikosteroidide kasutamisel patsientidel, kellel esinevad trombemboolsed häired või kellel võib olla soodumus nende tekkeks. Steroide tuleb kasutada ettevaatusega hüpertensiooniga patsientidel.

Toimed seedetraktile Kortikosteroidide suured annused võivad põhjustada ägedat pankreatiiti. Glükokortikoidravi võib varjata (peptilise) haavandi sümptomeid, põhjustades perforatsioone või verejooksu ilma märkimisväärse valuta. Glükokortikoidravi võib varjata peritoniiti või muid seedetrakti häiretega seotud nähte/sümptomeid, nagu perforatsioon, obstruktsioon või pankreatiit. Kasutamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetetega (MSPVA-d) suureneb seedetrakti haavandite tekkimise risk. Kortikosteroide tuleb ettevaatlikult kasutada mitte-spetsiifilise haavandilise koliidi korral, kui on perforeerumise, abstsesside või muu püogeense nakkuse oht, samuti divertikuliidi, hiljuti tehtud sooleanastomooside või aktiivse või latentse peptilise haavandi korral.

Toimed maksale Hüdrokortisooni toime võib olla tugevnenud maksahaigusega patsientidel, sest neil patsientidel on hüdrokortisooni metabolism ja eritumine oluliselt aeglasem. Kaaluda tuleks annuse vähendamist. Toimed skeletilihastele Kortikosteroidide suurte annuste kasutamisel on teatatud ägedast müopaatiast, mida kõige sagedamini esineb patsientidel, kellel on neuromuskulaarse närviimpulsi ülekande häired (nt raskekujuline müasteenia), või patsientidel, kes saavad samal ajal ravi antikolinergiliste ainetega, nt perifeersed müorelaksandid (nt pankuroonium). Äge generaliseerunud müopaatia võib hõlmata silma- ja hingamislihaseid ning võib viia tetrapareesini. Esineda võib kreatiinkinaasi taseme suurenemist. Kliiniliseks paranemiseks või taastumiseks pärast kortikosteroidravi peatamist võib kuluda aega nädalatest aastateni. Osteoporoos on glükokortikoidide suurte annuste pikaajalise kasutamisel sage, kuid harva äratundav kõrvaltoime.

Neerude ja kuseteede häired Kortikosteroide tuleb kasutada neerupuudulikkusega patsientidel ettevaatusega.

Uuringud Hüdrokortisooni manustamisel südame paispuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik hüdrokortisooni mineralokortikoidse toime tõttu. Hüdrokortisoon võib põhjustada vererõhu tõusu, vee- ja soolapeetust ning kaaliumi suurenenud eritumist. Vajalikuks võib osutuda naatriumivaba dieet ja kaaliumilisandite manustamine. Kõik glükokortikoidid suurendavad kaltsiumi eritumist. Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Mitmekeskuseline uuring näitas metüülprednisoloonnaatriumsuktsinaadiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes suurenenud suremust 2 nädalat ja 6 kuud pärast vigastust. Süsteemsed kortikosteroidid ei ole näidustatud traumaatilise ajukahjustuse raviks ja seepärast ei tohi neid kasutada. Põhjuslikku seost metüülprednisoloonnaatriumsuktsinaat-raviga ei ole kindlaks tehtud.

Muu Samaaegne ravi koos CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas kobitsistaati sisaldavate ravimitega, eeldatavalt suurendab süsteemsete kõrvaltoimete riski. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkus ületab kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud riski, sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes.

Süsteemsete kortikosteroidide manustamise järgselt on teatatud feokromotsütoomi kriisist, mis võib lõppeda surmaga. Kortikosteroide tohib feokromotsütoomi kahtluse või diagnoosiga patsientidele manustada ainult pärast riskide ja kasu piisavat hindamist.

Turuletulekujärgselt on teatatud tuumorilüüsi sündroomist (TLS) pahaloomuliste kasvajatega (sh hematoloogilised pahaloomulised kasvajad ja soliidtuumorid) patsientidel pärast süsteemsete kortikosteroidide kasutamist ainuravimina või koos teiste keemiaravis kasutatavate ainetega. Patsiente, kellel on kõrge TLS-i risk, nagu kasvajatega patsiendid, kellel on suurenenud proliferatsioon, suur kasvajamass ja kõrge tundlikkus tsütotoksiliste ainete suhtes, tuleb hoolikalt jälgida ja võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud.

Lapsed Pikaajalist, ööpäevas mitmeks üksikannuseks jagatud glükokortikoidravi saavatel lastel võib esineda kasvupeetust. Seda raviskeemi tohib kasutada üksnes kõige tõsisemate näidustuste korral. Kasvupeetuse vältimiseks on laste puhul (isegi enam kui täiskasvanutel) oluline eelistada vahelduvat annustamisskeemi. Pikaajalist kortikosteroidravi saavate imikute, koolieelikute ja laste kasvu ning arengut tuleb tähelepanelikult jälgida. Pikaajalist kortikosteroidravi saavatel imikutel ja lastel esineb koljusisese rõhu suurenemise risk. Kortikosteroidide suured annused võivad põhjustada lastel pankreatiiti. Pärast hüdrokortisooni manustamist enneaegsetele imikutele on teatatud hüpertroofilisest kardiomüopaatiast. Seetõttu tuleb teha asjakohane diagnostiline hindamine ning jälgida südamefunktsiooni ja -struktuuri. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hüdrokortisoon metaboliseerub 11β-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasi 2. tüübi (11β-HSD2) ja tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ensüümi toimel (vt lõik 5.2).

CYP3A4 INHIBIITORID – võivad vähendada hepaatilist kliirensit ja suurendada hüdrokortisooni plasmakontsentratsiooni. Manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin ja greipfruudimahl), võib olla vajalik hüdrokortisooni annuse vähendamine, et vältida steroidide toksilisust.

CYP3A4 INDUTSEERIJAD – võivad suurendada hepaatilist kliirensit ja vähendada hüdrokortisooni plasmakontsentratsiooni. Manustamisel koos CYP3A4 indutseerijaga (nt rifampiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin), tuleb hüdrokortisooni annust kliinilise vastuse saamiseks vajadusel suurendada. CYP3A4 SUBSTRAADID - Manustamine koos teise CYP3A4 substraadiga, võib hüdrokortisooni maksakliirensit mõjutada ning annust on vaja selle järgi kohandada. On võimalik, et kummagi ravimi eraldi kasutamisega seotud kõrvaltoimed võivad suurema tõenäosusega tekkida koosmanustamisel.

MITTE CYP3A4 POOLT PÕHJUSTATUD KÕRVALTOIMED – teisi hüdrokortisooni puhul esinevaid koos- ja kõrvaltoimeid on kirjeldatud allpool tabelis 1. Tabelis 1 on toodud hüdrokortisooni kõige sagedasemate ja/või kliiniliselt oluliste ravimite koos- ja kõrvaltoimete loetelu ning kirjeldused.

Tabel 1. Olulised ravimite või ainete koostoimed / kõrvatoimed koos hüdrokortisooniga Ravimi klass või tüüp Koostoime/kõrvaltoime

• ravim või aine

Antibakteriaalne CYP3A4 INHIBIITOR

• Isoniasiid

Antibiootikum, CYP3A4-INDUTSEERIJA tuberkuloosivastane

• Rifampiin

Suukaudsed Kortikosteroidide toime kooskasutamisel suukaudsete antikoagulandid antikoagulantidega võib varieeruda. Nende kooskasutamisel Antikonvulsandid CYP3A4 INDUTSEERIJA (ja SUBSTRAAT)

• Karbamasepiin

Antikonvulsandid CYP3A4 INDUTSEERIJAD

• Fenobarbitaal
• Fenütoiin

Antiholinergilised ained Kortikosteroidid võivad mõjutada antikolinergiliste ainete toimet.

• Neuromuskulaarsed 1) Kortikosteroidide suurte annuste ja antikolinergiliste ravimite

blokaatorid (neuromuskulaarsed blokaatorid) samaaegsel kasutamisel on Antikolinesteraasid Steroidid võivad vähendada antikolinesteraaside toimet myasthenia Diabeedivastased ravimid Kuna kortikosteroidid võivad suurendada veresuhkru sisaldust, võib Antiemeetikumid CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• Aprepitant
• Fosaprepitant

Seenevastased ained CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• Itrakonasool
• Ketokonasool

Viirusevastased ained CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• HIV-proteaasi 1) Proteaasi inhibiitorid, nt indinaviir ja ritonaviir, võivad suurendada

inhibiitorid kortikosteroidide plasmakontsentratsiooni.

Ravimi klass või tüüp Koostoime/kõrvaltoime

• ravim või aine

Farmakokineetilise toime CYP3A4 INHIBIITOR tugevdaja

• Kobitsistaat

Aromataasi inhibiitorid Aminoglutetimiidi poolt indutseeritav neerupealise supressioon võib

• Aminoglutetimiid süvendada pikaajalisest glükokortikoidravist põhjustatud

Kaltsiumikanali blokaator CYP3A4 INHIBIITORID (ja SUBSTRAADID)

• Diltiaseem

Südameglükosiidid Südameglükosiidide kooskasutamine kortikosteroididega võib

• Digoxin suurendada arütmiate tekke võimalust või digitaalise toksilisust, mida

Östrogeenid (sh CYP3A4 INHIBIITOR (ja SUBSTRAAT) östrogeene sisaldavad Östrogeenid võivad mõjutada hüdrokortisooni toimet, suurendades suukaudsed transkortiini kontsentratsiooni ja seetõttu vähendades metaboliseeruva rasestumisvastased hüdrokortisooni kogust. Hüdrokortisooni annuse korrigeerimine võib ravimid) olla vajalik kui östrogeene lisatakse stabiilsele annustamisskeemile või Greipfruudimahl CYP3A4 INHIBIITOR Immunosupressant CYP3A4 INHIBIITOR (ja SUBSTRAAT)

• Tsüklosporiin Kooskasutamisel võib esineda nii tsüklosporiini kui ka

Immunosupressant CYP3A4 SUBSTRAADID

• Tsüklofosfamiid
• Takroliimus

Makroliidantibiootikumid CYP3A4 INHIBIITOR (ja SUBSTRAAT)

• Klaritromütsiin
• Erütromütsiin

Makroliidantibiootikumid CYP3A4 INHIBIITOR

• Troleandomütsiin

MSPVA-d 1) Kortikosteroidide ja MSPVA-de samaaegsel manustamisel on (mittesteroidsed võimalik seedetrakti verejooksu ja haavandite sagenemine. põletikuvastased ravimid) 2) Kortikosteroidid võivad suurendada suures annuses manustatud

• suures annuses atsetüülsalitsüülhappe kliirensit, mis võib põhjustada salitsülaadi

atsetüülsalitsüülhape seerumisisalduse vähenemist. Kortikosteroidravi manustamise Kaaliumi väljaviivad Kui kortikosteroide manustatakse koos kaaliumi välja viivate ained ravimitega (nt diureetikumid), tuleb patsiente hüpokaleemia tekkimise

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Hüdrokortisooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes on täheldatud teratogeensust, mis avaldub suulaelõhena. Eriti tundlikud tundusid selle suhtes olevat hiired. Siiski on selle toime olulisus inimese rasedusele piiratud. Hüdrokortisooni võib kasutada ainult rangete näidustuste korral. Vastsündinutel neerupealiste puudulikkuse riski võimaluse tõttu tuleb võimalikult palju vältida suuremate annuste kroonilist kasutamist. Imetamine Kortikosteroidid erituvad rinnapiima; seetõttu tohib hüdrokortisooni imetamise ajal kasutada ainult pärast ema ja lapse kasu ja riskide hoolikat kaalumist.

Fertiilsus Puuduvad tõendid selle kohta, et kortikosteroidid mõjutaksid negatiivselt fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvesse tuleb võtta selle ravimi võimalikke kõrvaltoimeid, nagu nägemishäired, lihasnõrkus, meeleolu muutused (eufooria ja depressioon) ja krambid, mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Vastunäidustatud intratekaalse/epiduraalse manustamisviisi puhul on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: arahnoidiit, funktsionaalne seedetrakti häire/põie düsfunktsioon, peavalu, meningiit, paraparees/parapleegia, krambid, sensoorsed häired. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada.

Järgmisi kõrvaltoimeid on täheldatud parenteraalse kortikosteroidravi korral. Nende lisamine käesolevasse ülevaatesse ei tähenda, et seda konkreetset kõrvaltoimet on täheldatud ka hüdrokortisooni kasutamisel. Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata ja need on tabelis loetletud teadmata esinemissagedusena.

Ravi glükokortikoididega võib isegi väikestes annustes põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid.

Tabel 2. Kõrvaltoimete ülevaade Organsüsteem Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate Infektsioonid ja Oportunistlik infektsioon, maskeeritud infektsioon, infektsioon infestatsioonid (infektsiooni aktiveerumine, sh tuberkuloosi taasaktiveerumine) Hea-, pahaloomulised ja Kaposi sarkoom, feokromotsütoomi kriis täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Leukotsütoos Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid ravimile, anafülaktilised ja Endokriinsüsteemi häired Cushingi sündroom, hüpotalamuse-hüpofüüsi-adrenaalse Ainevahetus- ja Metaboolne atsidoos, naatriumi retentsioon, vedelikupeetus, toitumishäired hüpokaleemiline alkaloos, düslipideemia, glükoositaluvuse Psühhiaatrilised häired Afektiivne häire (sh depressioon, eufooriline meeleolu,

Organsüsteem Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate Närvisüsteemi häired Epiduraalne lipomatoos, koljusisese rõhu suurenemine, Silma kahjustused Korioretinopaatia, katarakt, glaukoom, eksoftalm, ähmane Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Südame häired Südame paispuudulikkus (eelsoodumusega patsientidel) Vaskulaarsed häired Tromboos, hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Kopsuemboolia, hingeldussündroom, luksumine mediastiinumi häired Seedetrakti häired Peptiline haavand (võimaliku peptilise haavandi perforatsiooni Naha ja nahaaluskoe Angioödeem, hirsutism, petehhia, verevalumid, naha atroofia, kahjustused erüteem, hüperhidroos, striiad, lööve, kihelus, urtikaaria, akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasnõrkus, müalgia, müopaatia, lihasatroofia, osteoporoos, kahjustused osteonekroos, patoloogiline luumurd, neuropaatiline artopaatia, Reproduktiivse süsteemi ja Ebaregulaarne menstruatsioon rinnanäärme häired Üldised häired ja Haavade paranemise halvenemine, perifeerne turse, kurnatus, manustamiskoha reaktsioonid halb enesetunne, reaktsioon süstekohal Uuringud Silmasisese rõhu suurenemine, süsivesikute taluvuse Lapsed Infektsioonid, mis on glükokortikosteroidide samaaegsel kasutamisel tõsisemad või isegi surmaga lõppevad (nt tuulerõuged või leetrid), on lastel sagedasemad kui täiskasvanutel. Pikaajalise glükokortikoidravi korral võib kasv pidurduda (vt lõik 4.4). Hüpertroofiline kardiomüopaatia enneaegsetel imikutel (esinemissagedus teadmata)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kortikosteroidide üleannustamisel ei esine ägedat kliinilist sündroomi. Korduvad sagedased annused (iga päev või mitu korda nädalas) pika aja jooksul võivad põhjustada Cushingi sündroomi.

Üleannustamise korral spetsiifilist antidooti ei ole; ravi on toetav ja sümptomaatiline. Hüdrokortisoon on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kortikosteroidid süsteemseks kasutamiseks; glükokortikoidid, ATC-kood: H02AB09

Glükokortikoidid, looduslikult esinevad ja sünteetilised, on adrenokortikaalsed steroidid. Looduslikult esinevaid glükokortikoide (hüdrokortisoon ja kortisoon), millel on ka soolapeetust tekitavad omadused, kasutatakse adrenokortikaalse puudulikkuse korral asendusravina.

Hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaadil on samad metaboolsed ja põletikuvastased toimed nagu hüdrokortisoonil. Parenteraalselt ekvimolaarsetes kogustes manustatuna on need kaks ühendit oma bioloogiliselt toimelt ekvivalentsed. Hüdrokortisooni tugevalt vesilahustuv naatriumsuktsinaatester võimaldab suurte hüdrokortisooni koguste vahetut intravenoosset manustamist väheses lahustikoguses ja on eriti kasulik juhul, kui hüdrokortisooni taset on vaja kiiresti tõsta veres. Pärast hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaadi intravenoosset injektsiooni tekivad nähtavad toimed ühe tunni jooksul ning toime kestus võib varieeruda.

Metüülprednisoloonnaatriumsuktsinaadi ja hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaadi suhteline toimetugevus, mida näitab eosinofiilide arvu vähenemine pärast intravenoosset manustamist, on 5:1. See vastab metüülprednisolooni ja hüdrokortisooni suhtelisele suukaudsele toimetugevusele.

Tabel 3. Enamlevinud kortikosteroidide suhteline toime ja ekvivalentsed annused Kortikosteroid Suhteline Suhteline Ekvivalentne Poolväärtusaeg Kortisoon 0,8 0,8 25 30 Hüdrokortisoon 1,0 1,0 20 90 Prednisoone 4,0 0,8 5 60 Prednisoloon 4,0 0,8 5 200 Triamkinoloon 5,0 0,0 4,0 300 Metüülprednisoloon 5,0 0,0 4,0 180 Betamtasoon 25,0 0,0 0,75 100…300 Deksametasoon 25…30 0,0 0,75 100…300 Fludrokortisoon 10 125 - 200

Glükokortikoidid difundeeruvad läbi rakumembraanide ja moodustavad spetsiifiliste tsütoplasmaatiliste retseptoritega komplekse. Need kompleksid tungivad seejärel rakutuuma, seonduvad DNA-ga (kromatiiniga) ning stimuleerivad m-RNA transkriptsiooni ja sellele järgnevat erinevate ensüümide valgusünteesi, mis vastutavad lõppkokkuvõttes glükokortikoidide süsteemse kasutamise järgselt ilmnevate toimete eest. Glükokortikoidid mõjutavad enamiku kudede metabolismi, näiteks teatavate maksaensüümide süntees, glükoosi imendumise pärssimine ning valkude, ribonukleiinhappe (RNA) ja desoksüribonukleiinhappe (DNA) lagunemise kiirenemine. Lisaks muudavad need organismi immuunvastust erinevatele stiimulitele.

Glükokortikoidide maksimaalne farmakoloogiline toime saavutatakse hiljem kui maksimaalne kontsentratsioon seerumis. See näib viitavat sellele, et enamik nende ravimite toimeid ei tulene otsesest ravitoimest, vaid ensüümi aktiivsuse muutusest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Hüdrokortisooni farmakokineetika tervetel meestel näitas mittelineaarset kineetikat, kui manustati üle 20 mg hüdrokortisoonnatriumsuktsinaati ühekordse intravenoosse annusena; hüdrokortisooni vastavad farmakokineetilised parameetrid on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Hüdrokortisooni keskmised (SD) farmakokineetilised parameetrid pärast ühekordset intravenoosset annust. Annus (mg) 5 10 20 40 Koguekspositsioon 410 (80) 790 (100) 1480 (310) 2290 (260) (AUC ; ng·h/ml) 0-∞ Kliirens (CL; ml/min/m2) 209 (42) 218 (23) 239 (44) 294 (34) Jaotusmaht 20,7 (7.3) 20,8 (4.3) 26,0 (4.1) 37,5 (5,8) tasakaalukontsentratsioonil (V ; l) dss Eliminatsiooni 1,3 (0,3) 1,3 (0,2) 1,7 (0,2) 1,9 (0,1) poolväärtusaeg (t1/2; h) AUC0-∞ = kõveraalune pindala nullist lõpmatuseni. Imendumine Intravenoosse hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaadi 5, 10, 20 või 40 mg ühekordse annuse manustamise järgselt tervetele meessoost isikutele olid 10 minutit pärast annustamist mõõdetud keskmised maksimaalsed väärtused vastavalt 312, 573, 1095 ja 1854 ng/ml. Hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaat imendub intramuskulaarsel manustamisel kiiresti. Jaotumine Hüdrokortisoon jaotub ulatuslikult kudedesse, läbib hematoentsefaalset barjääri ning eritub rinnapiima. Hüdrokortisooni tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala varieerus vahemikus 20…40 l (tabel 4). Hüdrokortisoon seondub glükoproteiin transkortiiniga (st kortikosteroide siduva globuliiniga) ja albumiiniga. Hüdrokortisooni plasmavalkudega seonduvus inimestel on ligikaudu 92%.

Biotransformatsioon Hüdrokortisoon (st kortisool) metaboliseerub 11β-HSD2 vahendusel kortisooniks ning edasi dihüdrokortisooniks ja tetrahüdrokortisooniks. Teisteks metaboliitideks on dihüdrokortisool, 5α- dihüdrokortisool, tetrahüdrokortisool ja 5α-tetrahüdrokortisool. Kortisooni saab teisendada kortisooliks läbi 11β-hüdroksüsteroid-dehüdrogenaasi 1. tüübi (11β-HSD1). Hüdrokortisoon metaboliseeritakse ka CYP3A4 vahendusel 6β-hüdroksükortisooliks (6β-OHF) ja 6β- OHF osakaal kõigist tekitatud metaboliitidest varieerus vahemikus 2,8…31,7%, näidates suurt individuaalset varieeruvust.

Eritumine Manustatud annus eritub organismist peaaegu täielikult 12 tunni jooksul. Kui hüdrokortisoonnatriumsuktsinaati manustatakse lihasesse, eritub see sarnaselt intravenoosse süstiga manustamisel täheldatuga. Farmakokineetika patsientide erirühmades Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Kirjanduse andmed kinnitavad, et hüdrokortisooni toime on maksahaigusega patsientidel tugevam, kuna hüdrokortisooni metabolism ja eritumine on nendel patsientidel oluliselt vähenenud. Kaaluda tuleb annuse vähendamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus/kartsinogeensus Hüdrokortisoon on bakteriaalse mutageensuse testis negatiivne. Hüdrokortisoon kutsus esile kromosoomaberratsioone inimese lümfotsüütides in vitro ja hiirtel in vivo. Nende leidude bioloogiline olulisus ei ole aga selge, kuna hüdrokortisoon ei suurendanud kasvajate esinemissagedust 2-aastases kartsinogeensuse uuringus. Reproduktiivtoksilisus On tõestatud, et kortikosteroidid vähendavad viljakust, kui neid manustatakse rottidele. Kortikosteroidid on osutunud mitmetel liikidel teratogeenseteks, kui neid manustatakse inimestele manustatavate annustega võrdsetes annustes. Loomade reproduktiivuuringutes on näidatud, et glükokortikoidid suurendavad väärarengute (suulaelõhe, skeleti väärarengud), embrüo-loote suremuse ja emakasisese kasvupeetuse esinemissagedust. Suulaelõhet on täheldatud hiirtel ja hamstritel hüdrokortisooni manustamise korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkarbonaat E500(i) Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat E339(i) Dinaatriumfosfaat E339(ii)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Pärast süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist tuleb lahus kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist intravenoosseks infusiooniks Keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud järgmiselt:

• Hüdrokortisoon kontsentratsioonil 0,1 mg/ml on lahjendatud lahus stabiilne 6 tundi temperatuuril 2...8°C ja temperatuuril 25°C, kui see on lahjendatud: o 9 mg/ml (0,9%) 0,9% naatriumkloriidilahusega o 5% glükoosilahusega o 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- ja 5% glükoosilahusega
• Hüdrokortisoon kontsentratsioonil 1 mg/ml o Stabiilne 3 tundi temperatuuril 25°C, kui see on lahjendatud 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega o Stabiilne 6 tundi temperatuuril 2...8°C, kui see on lahjendatud 9 mg/ml (0,9%) 0,9% naatriumkloriidilahuse või 5% glükoosilahusega o Stabiilne 6 tundi temperatuuril 2...8°C ja temperatuuril 25°C, kui see on lahjendatud 9 mg/ml (0,9%) 0,9% naatriumkloriidilahuse ja 5% glükoosilahusega

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja - tingimuste eest kasutaja ning see ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7 ml klaasviaalid (tüüp III), mis on suletud parenteraalsetele ravimitele sobivate 20 mm steriilsete kummikorkide ja alumiiniumist äratõmmatavate „flip off“ kattekorkidega. Karbis 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised Lisada aseptilistes tingimustes steriilset pulbrit sisaldavasse viaali 2 ml süstevett.

Intravenoosne või intramuskulaarne süst Valmistada lahus nagu eespool kirjeldatud. Intravenoosseks või intramuskulaarseks süsteks ei ole lahuse edasine lahjendamine enam vajalik.

Intravenoosne infusioon Esmalt valmistada lahus nagu eespool kirjeldatud. Seejärel võib 100 mg lahuse lisada 100...1000 ml-le ühele järgmistest lahustest:

• 5% glükoosi vesilahus
• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahus
• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahus koos 5% glükoosilahusega

Stabiilsus pärast lahjendamist

• 0,1 mg/ml: keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 6 tundi temperatuuril 2...8°C või 25°C kõigis testitud lahjenduslahustes.
• 1 mg/ml: o Stabiilne 3 tundi temperatuuril 25°C 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või 5% glükoosilahuses o Stabiilne 6 tundi temperatuuril 2...8°C 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahuses o Stabiilne 6 tundi temperatuuril 2...8°C ja 25°C 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- ja 5% glükoosilahuses

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada. Eespool kirjeldatud viisil valmistatud lahustatud lahuse pH on vahemikus 7...8.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Limited Konstantinoupoleos 1-10 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1265826

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026