RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibravix 500 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg paratsetamooli ja 200 mg ibuprofeeni.

INN. Paracetamolum, ibuprofenum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valged kuni valkjad ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega 19,7 mm x 9,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nõrga kuni mõõduka valu lühiajaline sümptomaatiline leevendamine täiskasvanutel alates 18 aasta vanusest. Ravim sobib eelkõige valu korral, mis ei allu ainult ibuprofeenile või paratsetamoolile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ainult lühiajaliseks kasutamiseks (mitte üle 3 ööpäeva). Kui sümptomid püsivad või süvenevad või kui ravimit on vaja kasutada kauem kui 3 päeva, peab patsient arstiga nõu pidama. Ravim on lühiajaliseks kasutamiseks ja kasutamine üle 3 päeva ei ole soovitatav.

Sümptomite leevendamiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud Võtta üks tablett kuni kolm korda ööpäevas. Annuste võtmise vahele peab jääma vähemalt kuus tundi.

Kui ühest tabletist sümptomite kontrollimiseks ei piisa, siis võib võtta maksimaalselt kaks tabletti kuni kolm korda ööpäevas. Annuste võtmise vahele peab jääma vähemalt kuus tundi.

24-tunnisel perioodil ei tohi võtta rohkem kui kuus tabletti (1200 mg ibuprofeeni, 3000 mg paratsetamooli).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Eakatel patsientidel on kõrvaltoimete raskete tagajärgede tekkerisk suurem. Kui MSPVA-sid peetakse vajalikuks, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul. Ravi ajal MSPVA-dega tuleb patsienti regulaarselt jälgida seedetrakti veritsuse suhtes.

Lapsed Ravim ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10…50 ml/min) ei tohi ühekordne annus sisaldada rohkem kui 500 mg paratsetamooli (üks tablett) ja manustamise vahemik peab olema vähemalt 6 tundi. Raske neerupuudulikkusega patsiendid, vt lõik 4.3.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega või Gilberti sündroomiga patsientidel peab annust vähendama või manustamiste vahelist aega pikendama. Ööpäevane annus ei tohi ületada 2 g paratsetamooli (4 tabletti). Raske maksapuudulikkusega patsientidele on ravim vastunäidustatud, vt lõik 4.3.

2 g paratsetamooli ööpäevast annust (4 tabletti) ei tohi ületada ka järgmistel kliinilistel juhtudel:

• alla 50 kg kehakaaluga täiskasvanud;
• kroonilise alkoholismi korral;
• dehüdratsiooni korral;
• kroonilise alatoitumise korral.

Manustamisviis Suukaudne. Tabletid tuleb võtta koos veega. Kõrvaltoimete vähendamiseks on soovitatav Ibravixi võtta koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

See ravim on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Patsientidele, kellel on pärast atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA-de võtmist esinenud

ülitundlikkusreaktsioone (nt bronhospasm, angioödeem, astma, riniit või urtikaaria).

• Anamneesis või hetkel aktiivne peptiline haavand / seedetrakti verejooks (kaks või enam erinevat

haavandi või veritsuse kinnitatud episoodi).

• Anamneesis seedetrakti veritsus või perforatsioon, mis on seotud eelneva MSPVA-de raviga.
• Patsientidele, kellel on tserebrovaskulaarne või muu aktiivne verejooks.
• Patsientidele, kellel on raske maksapuudulikkus, raske neerupuudulikkus või raske

südamepuudulikkus (NYHA IV klass) (vt lõik 4.4).

• Patsientidele, kellel on vereloomehäired.
• Raske dehüdratatsiooniga (oksendamise, kõhulahtisuse või ebapiisavast vedeliku tarbimise tõttu)

patsientidele.

• Kooskasutamine teiste paratsetamooli sisaldavate ravimitega – risk raskete kõrvaltoimete tekkeks

(vt lõik 4.5).

• Kasutamine raseduse viimasel trimestril loote arterioosjuha enneaegse sulgumise ja võimaliku

pulmonaarse hüpertensiooni riski tõttu (vt lõik 4.6).

• Alla 18-aastastele lastele ja noorukitele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ibuprofeen Kõrvaltoimete esinemise riski on võimalik vähendada, kasutades ravimit väikseimas efektiivses annuses lühima võimaliku aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.2 ja allpool seedetrakti ja südame-veresoonkonna riskid).

See ravim on lühiajaliseks kasutamiseks ning seda ei ole soovitav kasutada kauem kui 3 päeva.

Samaaegset kasutamist koos teiste MSPVA-de, sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega tuleb vältida, sest see suurendab kõrvaltoimete tekkeriski (vt lõik 4.5).

Eakad Eakatel esineb MSPVA-dest põhjustatud kõrvaltoimeid sagedamini, eriti seedetrakti veritsust ja perforatsiooni, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.2).

Teatud haigusseisundite korral tuleb antud ravimi manustamisel olla ettevaatlik:

• porfüriini metabolismi kaasasündinud häire (nt äge vahelduv porfüüria)
• dehüdratsioon
• vahetult pärast suuremat operatsiooni

Väga harva on täheldatud raskeid ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks anafülaktiline šokk). Pärast ibuprofeeni võtmist/manustamist tekkinud ülitundlikkusreaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel tuleb ravi lõpetada. Meditsiinipersonalil tuleb alustada sümptomitele vastavat ravi.

Astma, heinapalaviku, nina limaskesta tursega (ninapolüüpidega), krooniliste obstruktiivsete hingamisteede haigustega või seedetrakti kroonilise põletikuga (eriti kui kaasuvad allergilise nohu taolised nähud) patsientidel on reaktsioonid MSPVA-de suhtes sagedasemad kui teistel patsientidel. Need reaktsioonid võivad avalduda astmahoogude (nn valuvaigisti talumatus / analgeetiline astma), Quincke ödeemi või urtikaariana. Selliste patsientidega tuleb olla eriti ettevaatlik. Ettevaatlik tuleb olla ka patsientidega, kes on ülitundlikud teiste ainete suhtes, millega kaasnevad mh nahareaktsioonid, sügelemine või urikaaria.

Alkohol võib tugevdada MSPVA-de kõrvaltoimeid, eriti toimeid seedetraktile või kesknärvisüsteemile.

Respiratoorsed häired Patsientidel, kellel on anamneesis bronhiaalastma või allergilised haigused, on MSPVA-de kasutamisel teatatud bronhospasmi tekkest.

Kardiovaskulaarsed, neeru- ja maksafunktsiooni häired MSPVA-de manustamine võib põhjustada annusest sõltuvat prostaglandiinide moodustumise vähenemist ja põhjustada neerukahjustust. Suurim risk selle reaktsiooni tekkeks on patsientidel, kelle on neerufunktsiooni kahjustus, maksafunktsiooni häired, diureetikume kasutavad patsiendid ja eakad. Nendel patsientidel tuleb jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.3). Ravi tuleb katkestada patsientidel, kelle tekib raske neerupuudulikkus (vt lõik 4.3). Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Patsientidel, kellel on anamneesis hüpertensioon või kerge kuni mõõdukas südame paispuudulikkus, tuleb ravi asjakohaselt jälgida ning vajaduse korral kohandada, sest MSPVA-dega seoses on teatatud vedelikupeetuse ja tursete tekkimisest.

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse trombemboolia (nt müokardiinfarkt või insult) tekkeriski vähese suurenemisega. Epidemioloogilised uuringud ei ole üldiselt näidanud, et ibuprofeeni kasutamine väikestes annustes (nt ≤ 1200 mg ööpäevas) suurendab arteriaalse trombemboolia tekkeriski.

Ravile allumatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III klass), isheemilise südamehaiguse kinnitatud diagnoosi, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida üksnes pärast hoolikat kaalumist ja suurte annuste (2400 mg ööpäevas) manustamist tuleb vältida.

Hoolikalt tuleb kaaluda ka pikaajalise ravi alustamist kardiovaskulaarsete haiguste riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) patsientidel, eriti kui ibuprofeeni on vaja manustada suurtes annustes (2400 mg ööpäevas).

Seedetrakti veritsus, haavandid ja perforatsioon Kõikide MSPVA-de kasutamise korral on ravi mis tahes ajahetkel teatatud seedetrakti veritsusest, haavanditest või perforatsioonidest, mis võivad lõppeda surmaga; need kõrvaltoimed võivad tekkida hoiatavate sümptomitega või ilma ning need ei olene seedetrakti raskete kõrvaltoimete anamneesist.

Seedetrakti veritsuse, haavandumise või perforatsiooni risk suureneb peptilise haavandi anamneesiga patsientidel koos MSPVA annuse suurenemisega, eriti kui selle tüsistus on veritsus või perforatsioon (vt lõik 4.3), ja eakatel. Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima saadaoleva annusega. Neil patsientidel ja ka neil, kes peavad samaaegselt võtma väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või muid seedetrakti kahjustuste riski suurendavaid ravimeid, tuleb kaaluda kombinatsioonravi kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt allpool ja lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti toksilisus (eriti eakad), peavad teatama mis tahes ebatavalistest kõhupiirkonna sümptomitest (eriti seedetrakti veritsusest), seda eriti ravi alguses.

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad haavandite või veritsuse tekkeriski suurendada, nt suukaudsed kortikosteroidid, antikoagulandid, nagu varfariin, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või antiagregandid, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5).

Kui ibuprofeeni saaval patsiendil tekib seedetraktis veritsus või haavand, siis tuleb ravi katkestada.

Seedetrakti haiguste (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidel tuleb MSPVA-sid kasutada ettevaatusega, sest need haigused võivad ägeneda (vt lõik 4.8).

SLE ja segatüüpi sidekoehaigus Süsteemse erütematoosse luupusega (SEL) ja segatüüpi sidekoehaigusega patsientidel võib olla suurenenud risk aseptilise meningiidi tekkeks (vt lõik 4.8).

Rasked nahareaktsioonid MSPVA-de kasutamisega seoses on harva teatatud rasketest, mõnikord surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, nagu eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs (vt lõik 4.8). Suurim risk nende reaktsioonide tekkeks näib olevat ravi algusperioodil, valdav osa juhtudest on tekkinud ravi esimesel kuul. Ibuprofeeni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Nahalööbe, limaskesta haavandite või mis tahes muude ülitundlikkuse nähtude esmasel tekkimisel tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Tuulerõugetest võivad erandjuhtudel alguse saada tõsised naha ja pehmete kudede infektsioossed tüsistused. Praeguseks ei ole välistatud MSPVA-de soodustav roll nende infektsioonide süvenemisel. Seetõttu on tuulerõugete korral soovitatav vältida ibuprofeeni kasutamist.

Mõju naiste viljakusele Vt lõik 4.6. Infektsiooni sümptomite varjamine Ibuprofeen võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu asjakohane ravi võib hilineda ja infektsiooni kulg seeläbi halveneda. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui ibuprofeeni manustatakse infektsiooniga seotud palaviku või valu leevendamiseks, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Haiglavälistes tingimustes peab patsient sümptomite püsimisel või süvenemisel arstiga nõu pidama.

Koagulatsiooni häired Ibuprofeen võib inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni. Koagulatsioonihäiretega patsiente tuleb seetõttu hoolikalt jälgida.

Mis tahes tüüpi analgeetikumide pikaajaline kasutamine peavalu leevendamiseks võib peavalu halvendada. Kui selline olukord on tekkinud või kui seda kahtlustatakse, tuleb pöörduda arsti poole ja ravi tuleb katkestada. Analgeetikumide liigsest kasutamisest põhjustatud peavalu (medication-overuse headache, MOH) tuleb kahtlustada patsientidel, kel on sagedased või igapäevased peavalud vaatamata (või sellest tingituna) peavaluravimite regulaarsele kasutamisele.

Lisainfo Üldiselt võib valuvaigistite, eriti mitme valuvaigistava toimeaine kombinatsiooni kasutamine, põhjustada püsivat neerukahjustust, millega kaasneb neerupuudulikkuse oht (analgeetiline nefropaatia). See risk võib suureneda füüsilise koormuse korral, mis on seotud soola kaotuse ja dehüdratatsiooniga. Seetõttu tuleb seda vältida.

Paratsetamool Ettevaatlik peab olema patsientidega, kellel on:

• neerukahjustus
• maksakahjustus
• Gilberti sündroom
• äge hepatiit
• glükoos-6-fosfaat dehüdrogenaasi puudulikkus
• hemolüütiline aneemia
• kalduvus alkoholi kuritarvitada/krooniline alkoholism
• krooniline alatoitumus, madal kehamassi indeks, anoreksia
• dehüdratsioon
• samaaegne ravi maksafunktsiooni mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Üleannustamise korral on risk raske maksakahjustuse tekkeks. Paratsetamooli üleannustamise risk on suurem mittetsirrootilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel. Üleannustamise korral tuleb viivitamatult pöörduda arsti poole, isegi kui patsiendi enesetunne on hea, kuna on oht, et tekib hilinenud ja raske maksakahjustus. Kroonilise alkoholismi korral on soovitatav olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.2). Ravi ajal paratsetamooliga ei tohiks alkoholi kasutada.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei võtaks samaaegselt teisi paratsetamooli sisaldavaid ravimeid, kuna üleannustamise korral tekib raske maksakahjustuse oht (vt lõigud 4.3 ja 4.9).

Paratsetamooli maksimaalse ööpäevase annuse mitmekordne ületamine võib põhjustada raske maksakahjustuse. Sellistel juhtudel teadvusekadu ei teki. Siiski tuleb üleannustamise korral koheselt arsti poole pöörduda, isegi kui patsient tunneb end hästi, kuna on risk raske, hilinenud ja pöördumatu maksakahjustuse tekkeks (vt lõik 4.9). Varjatud maksahaigused suurendavad paratsetamooliga seotud maksakahjustuste riski. Patsientid, kellel on esinenud maksa- või neerufunktsiooni häireid, peavad enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Kui patsiendil tekib raske maksapuudulikkus, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Glutatiooni väheste varude korral võib paratsetamooli kasutamine suurendada metaboolse atsidoosi tekke riski (vt lõik 4.9).

Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatioonipuudulikkuse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Kui oletatakse, et püroglutaamatsidoosi tõttu on tekkinud HAGMA, on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida Uriini 5-oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

Võimalikud häired laboratoorsetes testides

Paratsetamool võib mõjutada kusihappe määramist volfram-fosforhappe meetodil ja veresuhkru määramist peroküdaasi meetodil.

Uriinianalüüsid Raviannustes paratsetamool võib häirida 5-hüdroksüindooläädikhappe (5HIAA) määramist, põhjustades valepositiivseid tulemusi. Valede analüüsitulemuste välistamiseks tuleb paratsetamooli manustamist vältida mitu tundi enne ja uriinianalüüsi kogumise ajal.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selle ravimi (nagu ka muude paratsetamooli sisaldavate ravimite) kasutamine koos teiste paratsetamooli sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud – suureneb raskete kõrvaltoimete tekkerisk (vt lõik 4.3).

Seda ravimit ravimit ei tohi kasutada koos teiste ravimitega, mis sisaldavad ibuprofeeni, atsetüülsalitsüülhapet, salitsülaate või mis tahes teisi põletikuvastaseid aineid (MSPVAd), välja arvatud juhul, kui arsti on seda määranud, kuna need ravimid suurendavad kõrvaltoimete riski.

Seda ravimit (nagu ka teisi ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ja MSPVAsid) tuleb kasutada ettevaatusega koos järgmiste ravimitega:

• Antikoagulandid: MSPVA-d võivad tugevdada antikoagulantide, nt varfariini toimet (vt lõik 4.4).
• Antihüpertensiivsed ravimid (AKE inhibiitorid, beetablokaatorid ja angiotensin II antagonistid) ja

diureetikumid: MSPVA-d võivad nõrgendada nende ravimite toimet. Mõnedel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (nt dehüdreeritud patsiendid või eakad neerufunktsiooni langusega patsiendid) võib AKE inhibiitori, beetablokaatori või angiotensiin II antagonisti ja tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete koosmanustamine põhjustada neerufunktsiooni edasise halvenemise, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse, mis on tavaliselt pöörduv. Neid koostoimeid tuleks arvestada patsientidel, kes võtavad AKE-inhibiitorite või angiotensiin II antagonistidega samaaegselt koksiibi. Seetõttu tuleb selliste kombinatsioonide kasutamisel olla ettevaatlik, eriti eakate puhul. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni kontrollimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning edaspidi perioodiliselt. Diureetikumid võivad suurendada MSPVA-de nefrotoksilisust. Samaaegne ibuprofeeni ja kaaliumi säästvate diureetikumide kasutamine võib põhjustada hüperkaleemia (soovitatav on kontrollida seerumi kaaliumitaset).

• Antiagregandid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): seedetrakti

veritsusrisk suureneb (vt lõik 4.4).

• Atsetüülsalitsüülhape: ibuprofeeni manustamine koos atsetüülsalitsüülhappega ei ole üldiselt

soovitatav, kuna kõrvaltoimete tekkerisk võib suureneda. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et kui ibuprofeeni ja atsetüülsalitsüülhapet manustatakse samaaegselt, võib ibuprofeen konkureerivalt inhibeerida väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Ehkki ei ole teada, kas need andmed kohalduvad ka kliinilistes olukordades, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1).

• Südameglükosiidid: MSPVA-d võivad süvendada südamepuudulikkust, vähendada GFR-i ja

suurendada glükosiidide sisaldust plasmas. Ibuprofeeni ja dogoksiini samaaegne kasutamine võib suurendada seerumi digoksiini taset. Õige kasutamise korral (maksimaalselt 3 päeva) ei ole seerumi digoksiini taseme kontrollimine reeglina vajalik.

• Kolestüramiin: ibuprofeeni ja kolestüramiini samaaegsel kasutamise vähendab kolestüramiin

ibuprofeeni imendumise kiirust seedetraktist. Siiski, kliiniline tähtsus on teadmata.

• Tsüklosporiin: nefrotoksilisuse tekkerisk suureneb.
• Kortikosteroidid: seedetrakti haavandite või veritsuse tekkerisk suureneb (vt lõik 4.4).
• Diureetikumid: diureetikumide toime nõrgeneb. Diureetikumid võivad suurendada MSPVA-de

põhjustatud nefrotoksilisuse riski.

• Liitium: liitiumi eritumine väheneb.

• Metotreksaat: on andmeid, mille kohaselt võib metotreksaadi plasmakontsentratsioon suureneda.

Ibuprofeeni manustamisel 24 tundi enne või pärast metotreksaadi manustamist võib metotreksaadi kontsentratsioon tõusta ja selle toksiline toime suureneda.

• Mifepristoon: MSPVA-sid ei tohi kasutada 8...12 päeva pärast mifepristooni manustamist, sest

MSPVA-d võivad nõrgendada mifepristooni toimet.

• Fenütoiin: ibuprofeeni ja fenütoiini samaagsel kasutamisel võib fenütoiini kontsentratsioon

seerumis suureneda. Õige kasutamise korral (maksimaalselt 3 päeva) ei ole seerumi fenütoiini taseme kontrollimine reeglina vajalik.

• Kinoloon-antibiootikumid: loomkatsete andmed näitavad, et MSPVA-d võivad suurendada

kinoloon-antibiootikumidega seotud krambihoogude tekkeriski. MSPVA-sid ja kinoloone võtvatel patsientidel võib suureneda krampide tekkerisk.

• Sulfonüüluuread: kliinilised uuringud on näidanud MSPVAde ja diabeediravimite

(sulfonüüluureate) koostoimeid. Harva on teatatud hüpoglükeemia esinemisest patsientidel, kes võtavad sulfonüüluurea ravimeid koos ibuprofeeniga. Samaaegsel kasutamisel tuleks ettevaatusabinõuna kontrollida vere glükoositaset.

• Takroliimus: kui MSPVA-sid manustatakse koos takroliimusega, võib nefrotoksilisuse tekkerisk

suureneda.

• Zidovudiin: manustamisel koos MSPVA-dega suureneb hematoloogilise toksilisuse tekkerisk.

HIV(+) hemofiiliaga patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi zidovudiini ja ibuprofeeniga, on tõendeid hemartroosi ja hematoomide tekkeriski suurenemise kohta.

• Aminoglükosiidid: MSPVA-d võivad vähendada aminoglükosiidide eritumist.
• Probenetsiid ja sulfiinpürasoon: probenetsiidi või sulfiinpürasooni sisaldavad ravimid võivad

vähendada ibuprofeeni eritumist.

• CYP2C9 inhibiitorid: ibuprofeeni samaaegne manustamine CYP2C9 inhibiitoritega võib

suurendada ibuprofeeni (CYP2C9 substraat) ekspositsiooni. Uuringus vorikonasooli ja flukonasooliga (CYP2C9 inhibiitorid) esines S(+)-ibuprofeeni ekspositsiooni ligikaudu 80...100%- line suurenemine. Kui kaasuvalt manustatakse tugevaid CYP2C9 inhibiitoreid, tuleb kaaluda ibuprofeeni annuse vähendamist, eriti kui ibuprofeeni suurt annust manustatakse koos vorikonasooli või flukonasooliga.

• Taimsed ekstraktid: hõlmikpuu võib suurendada MSPVA-dest tingitud veritsusriski.

Seda ravimit (nagu muid paratsetamooli sisaldavaid ravimeid) tuleb kasutada ettevaatusega koos järgmiste ravimitega:

• Klooramfenikool: klooramfenikooli plasmakontsentratsioon suureneb.
• Kolestüramiin: kolestüramiin vähendab paratsetamooli imendumise kiirust. Seega, kui soovitakse

maksimaalset valuvaigistavat toimet, ei tohi kolestüramiini võtta enne ühe tunni möödumist.

• Seedetrakti tühjenemist soodustavad ravimit nagu metoklopramiid ja domperidoon: paratsetamooli

imendumine kiireneb. Samas ei tule samaaegset manustamist vältida.

• Seedetrakti tühjenemist aeglustavad ravimid: seedetrakti tühjenemist aeglustavad ravimid nagu

propanteliin, antikoliinergilised antidepressandid ja narkootilised valuvaigistid võivad paratsetamooli imendumist aeglustada.

• Varfariin/antikogulandid: paratsetamooli pikaajaline regulaarne kasutamine võib suurendada

varfariini ja teiste kumariinide hüübimisvastast toimet ning suurendada veritsusriski; aeg-ajalt manustades olulist toimet ei esine.

• Zidovudiin: suureneb neutropeenia esinemissagedus.Seetõttu tohib seda ravimit samaaegselt

zidovudiiniga kasutada ainult arsti soovitusel.

• Probenetsiid: paratsetamooli seondumine glükoroonhappega on pärsitud, mille tulemusel väheneb

paratsetamooli kliirens ligikaudu 50%. Probenetsiidi samaaegsel manustamisel tuleb paratsetamooli annust vähendada.

• Hepatotoksilised ravimid (vt lõik 4.4) või maksa mikrosomaalseid ensüüme indutseerivad ravimid

(vt lõik 4): paratsetamooli hepatotoksilisust võib tugevdada maksa mõjutavate ravimite, nt barbituraatide, tritsükliliste antidepressantide ja alkoholi samamaegne manustamine.

• Patsientidel, kes saavad isoniasiidi moniteraapiana või koos teiste tuberkuloosiravimitega, on

teatatud paratsetamooli terapeutiliste annuste kasutamisel või mõõduka üleannustamise korral raskest hepatotoksilisusest.

• Flukloksatsilliin: samaaegset kasutamist on seostatud kõrge anioonide vahedega metaboolse

atsidoosiga, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Paratsetamool/ibuprofeen 500 mg/200 mg õhukeste polümeerikattega tablettide kasutamise kohta raseduse ajal kogemused puuduvad.

Ibuprofeeni sisaldus Prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib avaldada kahjulikku toimet rasedusele ja/või embrüo/loote arengule. Epidemioloogiliste uuringute andmed on näidanud suuremat nurisünnituse ja südame väärarengute ning gastroskiisi ohtu pärast prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varajases staadiumis. Kardiovaskulaarsete väärarengute absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-lt ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb koos annuse ja ravi kestusega. Loomuuringutes on näidatud, et prostaglandiini sünteesi inhibiitorite manustamine tekitab pre- ja postimplantatsiooni kaotuse ja embrüofetaalsete surmade sagenemist. Lisaks on loomadel, kellele manustati prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid organogeneesi perioodil, täheldatud sagedamini erinevaid väärarenguid, k.a kardiovaskulaarseid.

Alates 20. rasedusnädalast võib ibuprofeeni manustamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril, mis oli enamasti pöörduv ravi lõpetamisel. Seetõttu ei tohi esimesel ja teisel raseduse trimestril ibuprofeeni kasutada, välja arvatud juhul, kui see on absoluutselt hädavajalik. Kui ibuprofeenii võetakse naise poolt, kes püüab rasestuda, või raseduse esimese ja teise trimestri jooksul, peab annus olema nii väike ja ravi kestus nii lühike kui võimalik. Pärast mitmepäevast kokkupuudet ibuprofeeniga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb ibuprofeeni kasutamine lõpetada.

Kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:

• kardiopulmonaarset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne

hüpertensioon),

• neerufunktsiooni kahjustust (vt ülal).

Emal ja vastsündinul, raseduse lõpul:

• veritsusaja pikenemist, agregatsioonivastane toime mis võib tesineda ka väga väikeste annuste korral,
• emaka kontraktsioonide pärssimist, põhjustades sünnituse hilinemist või pikaajalist sünnitust.

Seega on ibuprofeen raseduse viimasel trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Paratsetamooli sisalduse tõttu: Rasedatelt saadud arvukad andmed näitavad, et ei esine väärarengute teket loote ega vastsündinu toksilisust. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised. Kliinilise näidustuse korral võib paratsetamooli kasutada raseduse ajal, kuid väikseimas efektiivses annuses, lühima võimaliku aja jooksul ja väikseima võimaliku sagedusega.

Imetamine Ibuprofeen ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima väga väikestes kogustes (0,0008% emale antavast annusest). Teadaolev kahjulik toime imikutele puudub, seega ei pea imetamist katkestama kui ravimit kasutatakse võimalikult lühikese aja jooksul ja võimalikult väikestes annustes.

Suukaudsel manustamisel eritub paratsetamool rinnapiima kliiniliselt ebaolulistes kogustes. Olemasolevad avaldatud andmed ei vastunäidusta imetamist. Seega, manustamise soovitusi järgides võib paratsetamooli imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

On mõningaid andmeid selle kohta, et tsüklooksügenaasi/prostaglandiinide sünteesi pärssivad ravimid, nagu ibuprofeen, võivad ovulatsiooni mõjutamise kaudu vähendada naiste fertiilsust. Ravi lõpetamisel on see toime pöörduv. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või kellele tehakse viljatusuuringuid, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ibravix ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast MSPVA-de võtmist võivad tekkida kõrvaltoimed, nagu pearinglus, uimasus, väsimus ja nägemishäired. Sellistel juhtudel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud selle ravimiga ei ole näidanud muid kõrvaltoimeid kui need, mida on täheldatud paratsetamooli või ibuprofeeni ainuravi korral.

Loetletud kõrvaltoimete osas peab arvestama, et need on peamiselt annusest sõltuvad ja individuaalselt varieeruvad. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on gastrointestinaalsed. Esineda võivad peptilised haavandid, perforatsioon või seedetraksti verejooks, mis võivad mõnikord lõppeda surmaga, eriti eakatel (vt lõik 4.4). Pärast manustamist on kirjeldatud iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhupuhitust, kõhukinnisust, düspepsiat, kõhuvalu, meleeniat, verejooksu, haavandilist stomatiiti, koliidi ja Crohni tõve ägenemist (vt lõik 4.4). Harvem on täheldatud gastriiti. Seedetrakti verejooksu tekkimise oht sõltub eelkõige annustamisvahemikust ja kasutamise kestusest. MSPVA-raviga seoses on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest.

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamine, eriti suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) vähese suurenenud riskiga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgmises tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissagedusna toodud kõrvaltoimed, mida on seostatud ibuprofeeni või paratsetamooli ainuraviga. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv ( ≥1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga harv infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Väga harv Vereloome häired1 häired Immuunsüsteemi häired Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest2 . Need võivad

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Suure anioonide vahega metaboolne atsidood

Psühhiaatrilised häired Väga harv Segasus, depressioon, psühhootilised reaktsioonid,

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu, pearinglus, unetus, ärevus, ärrituvus, väsimus

Silma kahjustused Väga harv Nägemishäire. Silmakaebustega patsientidele tuleb teha Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv Tinnitus, peapööritus, kuulmiskahjustus

Südame häired Sage Turse

Vaskulaarsed häired

Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Hingamisteede reaktsioonid, sh astma, astmahoog, mediastiinumi häired bronhospasm või düspnoe2 Seedetrakti häired Sage Seedetrakti kaebused nagu kõhuvalu, oksendamine,

Maksa ja sapiteede häired Väga harv Maksafunktsiooni häired, maksakahjustus, eriti

Naha ja nahaaluskoe Sage Hüperhidroos kahjustused

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime

Neerude ja kuseteede häired Harv Neerukoe kahjustus (papillaarne nekroos)

Üldised häired ja Väga harv Väsimus, halb enesetunne manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 1 Näideteks on agranulotsütoos, anaeemia, aplastiline anaeemia, hemolüütiline aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia ja trombotsütopeenia. Esimesed sümptomid on palavik, kurguvalu, pindmised suuhaavandid, gripilaadsed sümptomid, tugev kurnatus, seletamatu veritsus ja hematoomid ning ninaverejooks. 2 Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest. Nendeks võivad olla (a) mittespetsiifilised allergilised reaktsioonid ja anafülaktiline reaktsioon, (b) hingamisteede nähus, sh astma, astma ägenemine, bronhospasm või düspnoe, või (c) mitmesugused nahareaktsioonid, sh sügelus, urtikaaria, angioödeem ja harvem, eksfoliatiivsed ja bulloossed dermatoosid (sh toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi- Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem). 3 Ravimitest põhjustatud aseptilise meningiidi patogeenne mehhanism ei ole täielikult teada. MSPVAdega seotud aseptilise meningiidi kohta saadud andmed osutavad siiski ülitundlikkusreaktsioonile (ajalise seose tõttu ravimi tarbimisega ja sümptomite kadumisega pärast ravimi kasutamise lõpetamist). Märkimisväärne on, et olemasolevate autoimmuunhaigustega (nt süsteemne erütematoosne luupus ja segatüüpi sidekoehaigus) patsientidel on ravi ajal ibuprofeeniga täheldatud üksikuid aseptilise meningiidi sümptomeid nagu kaela jäikus, peavalu, iiveldus, oksendamine, palavik või desorientatsioon (vt lõik 4.4). 4 Mõnikord surmaga lõppenud, eriti eakatel. 5 Vt lõik 4.4. 6 Paratsetamooli üleannustamisel võib tekkida äge maksapuudulikkus, maksafunktsiooni häire, hepaatiline nekroos ja maksakahjustus (vt lõik 4.9). Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos

Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi juhtumeid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ibuprofeen Lastel võib sümptomeid põhjustada ibuprofeeni annus, mis ületab 400 mg/kg. Täiskasvanutel on see piir ebaselgem.

Üleannuse poolväärtusaeg on 1,5…3 tundi.

Sümptomid Üleannustamise nähtudeks võivad olla iiveldus, oksendamine, kõhuvalud, harvem kõhulahtisus. Võimalikud on ka nüstagmid, nägemise hägustumine, tinnitus, peavalu ja seedetrakti veritsus. Raskema mürgistuse korral võib tekkida kesknärvisüsteemi toksilisus, mis avaldub uimasuse, aeg-ajalt ärrituvuse ning orientatsioonihäirete või koomana. Patsientidel võivad aeg-ajalt tekkida krambid. Raske mürgistuse korral võib tekkida metaboolne atsidoos ja protrombiini aeg/INR võib pikeneda; seda põhjustab tõenäoliselt toime vere hüübimisfaktoritele. Kui üleannustamisega kaasneb vedelikupuudus, võib tekkida äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus. Astmahaigetel võib astma ägeneda.

Ravi Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav ning hõlmama vabade hingamisteede tagamist, südame ja eluliste näitajate jälgimist, kuni seisundi stabiliseerumiseni. Kui patsient on manustanud viimase 1 tunni jooksul potentsiaalselt toksilise annuse, tuleb kaaluda aktiivsöe suukaudset manustamist. Sagedaste või pikenenud krampide korral võib manustada intravenoosselt diasepaami või lorasepaami. Astma korral manustada bronhodilataatoreid.

Paratsetamool Täiskasvanutel, kes on võtnud paratsetamooli annuses 10 mg (vastab 20 tabletile) või rohkem, võib tekkida maksakahjustus. Patsiendil, kes on võtnud paratsetamooli annuses 5 mg (vastab 10 tabletile) või rohkem, võib tekkida maksakahjustus juhul, kui tal on üks või mitu järgmistest riskiteguritest: a) saab pikaajalist ravi karbamasepiini, fenobarbitooni, fenütoiini, primidooni, rifampitsiini, naistepuna või muude maksaensüüme indutseerivate ravimitega; b) tarbib regulaarselt soovitatust suuremates kogustes alkoholi; c) tõenäoliselt esineb glutatiooni defitsiit, nt toitumishäired, tsüstiline fibroos, HIV-viirusinfektsioon, nälgimine, kahheksia.

Sümptomid Paratsetamooli üleannustamise sümptomid esimese 24 tunni jooksul on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. Maksakahjustus võib avalduda 12…48 tunni jooksul pärast manustamist, mil tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Võivad tekkida glükoosi metabolismi häired ja metaboolne atsidoos. Raske mürgistuse korral võib maksapuudulikkus progresseeruda entsefalopaatia, hemorraagia, hüpoglükeemia, peaaju turse ja surmani. Äge neerupuudulikkus koos ägeda tubulaarse nekroosiga, millele viitavad nimmevalu, hematuuria ja proteinuuria, võib tekkida ka neerukahjustuse puudumise korral. Teatatud on südame rütmihäiretest ja pankreatiidist.

Paratsetamooli üleannustamise korral on oluline kohene ravi. Patsient tuleb suunata erakorralise meditsiini osakonda isegi juhul, kui tal ei esine olulisi varajaseid sümptomeid. Sümptomid võivad piirduda vaid iivelduse või oksendamisega ega pruugi kajastada üleannustamise raskusastet või elundikahjustuse riski. Ravi peab olema kooskõlas kehtestatud ravijuhistega.

Kui üleannustamine toimus viimase 1 tunni jooksul, tuleb kaaluda ravi aktiivsöega. Paratsetamooli sisaldust plasmas tuleb hinnata 4 tundi pärast manustamist või hiljem (varasemad kontsentratsioonid ei ole usaldusväärsed).

N-atsetüültsüsteiiniga võib ravida kuni 24 tunni jooksul alates paratsetamooli üleannustamisest, kuid kaitsetoime on kõige efektiivsem, kui ravimit manustatakse esimese 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Pärast seda antidoodi efektiivsus väheneb oluliselt.

Vajaduse korral tuleb patsiendile manustada intravenoosselt N-atsetüültsüsteiini kooskõlas kehtestatud ravijuhenditega. Kui patsient ei oksenda, siis võib väljaspool haiglat olla sobivaks alternatiiviks suukaudne metioniin.

Raske maksafunktsiooni häire korral, mis püsib üle 24 tunni pärast üleannustamist, tuleb patsiente ravida kooskõlas kehtestatud ravijuhenditega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid; paratsetamooli kombinatsioonid, v.a psühholeptikumidega; ATC-kood: N02BBE51.

Toimemehhanism Ibuprofeeni ja paratsetamooli farmakoloogilised toimed erinevad toimekoha ja toimemehhanismi poolest. Need komplementaarsed toimemehhanismid on ka sünergilised, mis tähendab, et ravimil on tugevam antinotsitseptiivne ja antipüreetiline toime kui toimeainetel eraldi.

Kuigi paratsetamooli valuvaigistava toime täpne koht ja mehhanism ei ole täpselt teada, näib, et see kutsub analgeesia esile valuläve tõusu tõttu. Võimalik mehhanism võib hõlmata lämmastikoksiidi raja pärssimist, mida vahendavad mitmesugused neurotransmitteri retseptorid, sh N-metüül-D-aspartaat ja aine P. Ibuprofeen on propioonhappe derivaat, millel on valuvaigistav, põletiku- ja palavikuvastane toime. Ravimi terapeutiline toime MSPVA-na põhineb ensüüm tsüklooksügenaasi inhibeerimisel, mis viib prostaglandiinide sünteesi vähenemiseni. Farmakodünaamilised toimed Ibuprofeeni antipüreetiline toime tuleneb prostaglandiini sünteesi tsentraalsest inhibeerimisest hüpotaalamuses. Ibuprofeen inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni pöörduvalt. Inimestel vähendab ibuprofeen põletikust tingitud valu, turset ja palavikku. Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et ibuprofeen võib konkureerivalt takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile, kui neid ravimeid manustatakse samaaegselt. Mõned farmakodünaamika uuringud on näidanud, et 400 mg ibuprofeeni ühekordse annuse manustamisel kuni 8 tundi enne või kuni 30 minutit pärast toimeainet kiiresti vabastava atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) manustamist võib täheldada atsetüülsalitsüülhappe toime vähenemist tromboksaani moodustumisele või trombotsüütide agregatsioonile. Ehkki ei ole teada, kas need andmed kohalduvad ka kliinilistes olukordades, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 4.5).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ibuprofeen 200 mg/ paratsetamool 500 mg kombinatsioonravimi kliinilist efektiivsus uuriti ägeda ja kroonilise valu uuringutes. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus raviti 735 operatsioonijärgse hambavaluga patsienti ½, 1 või 2 kombineeritud ravimi tabletiga; paratsetamooli või ibuprofeeni ainuraviga või platseeboga.

• Ühekordse annuse efektiivsust hinnati SPRID 0-8 (erinevus valuvaigistuse ja valu intensiivsuse

summas 0…8 tunni jooksul). Tulemused näitavad, et kombinatsiooni ühekordne 1 tableti annus oli efektiivsem kui platseebo, 500 mg ja 1000 mg paratsetamooli (p<0,0001) ja 200 mg ibuprofeeni (p<0,0001). Sarnaselt oli kombinatsiooni ühekordne 2 tableti annus efektiivsem kui platseebo, 1000 mg paratsetamooli (p<0,0001) ja 400 mg ibuprofeeni (p<0,0221). Üks kombineeritud ravimi tablett oli efektiivsem kui ½ tabletti (p<0,0189), kuid ei erinenud oluliselt kombineeritud ravimi kahest tabletist.

• Kombineeritud ravimi mitmekordsete annuste (vähemalt 8-tunniste vahedega) efektiivsust hinnati

kui “24-tunniste intervallide arv ≤ 1 päästeravimiga” (0,1,2,3 perioodi) 72 tundi pärast operatsiooni, kusjuures patsientide heaolu on vähemalt “hea”. Tulemused näitavad, et kombineeritud ravimi korduvad annused (1/2, 1 ja 2 tabletti) olid efektiivsemad kui platseebo (kõik (p<0,0001).

Randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus raviti 892 kroonilise põlvevaluga patsienti 1 või 2 kombineeritud ravimi tabletiga või 1000 mg paratsetamooli või 400 mg ibuprofeeni ainuravimiga 13 nädala jooksul (TID).

• Lühiajalist efektiivsust hinnati valu (0...100 mm VAS) WOMAC-i alamskaalaga 10. päeval. Tulemused näitavad, et kombinatsiooni kaks tabletti (mitte 1 tablett) olid efektiivsemad kui 1000 mg paratsetamooli (-5,3 [-8,5, - 2,1]; p=0,0012), kuid kaks tabletti ei erinenud oluliselt 400 mg ibuprofeenist.
• Pikaajalist efektiivsust hinnati 13. nädalal patsientide rahuloluna uuritava ravimiga (5- punktiline Likert; 1 = suurepärane, 5 = vastuvõetamatu).

Tulemused näitavad, et pikaajaliselt olid patsiendid kombinatsiooniga (1 ja 2 tabletti) rohkem rahul kui 1000 mg paratsetamooliga (-0,28 [-0,51, -0,05], p=0,0152 ja -0,43 [-0,66, -0,20], p=0,0002, vastavalt), kuid mitte võrreldes 400 mg ibuprofeeniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibuprofeen Imendumine Ibuprofeen imendub seedetraktist hästi ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Ibuprofeen difundeerub sünoviaalvedelikku. Pärast paratsetamooli/ibuprofeeni 500 mg/200 mg tablettide ühekordset suukaudset manustamist saavutati ibuprofeeni üldsisaldus plasmas (C ) 75 minuti jooksul pärast allaneelamist, tühja kõhu tingimustes. Üldise ibuprofeeni (R- ja S-ibuprofeen) keskmine plasma AUC ja C väärtused olid vastavalt 61,467 µg h/ml ja 17,537 µg/ml. Kui paratsetamooli/ibuprofeeni max 500 mg/200 mg tablette võeti koos toiduga, oli S-ibuprofeeni maksimaalne plasmakontsentratsioon 8,934 µg/ml ja see saavutati 80 minuti pärast. AUC väärtus oli 33,985 µg h/ml. Biotransformatsioon ja eritumine Ibuprofeen metaboliseerub maksas kaheks peamiseks metaboliidiks ning eritub eeskätt neerude kaudu, kas algkujul või peamiste konjugaatidena koos ebaolulises koguses muutumatu ibuprofeeniga. Ravim eritub neerude kaudu kiirelt ja täielikult. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Piiratud uuringutes tuvastati rinnapiimas väga väikestes kontsentratsioonides ibuprofeeni. Eakatel ei ole täheldatud olulisi erinevusi ibuprofeeni farmakokineetika profiilis.

Paratsetamool Imendumine Paratsetamool imendub seedetraktist kiiresti. Plasmavalkudega seondumine on tavapäraste terapeutiliste kontsentratsioonide korral ebaoluline, kuid samas on see annusest sõltuv. Paratsetamooli/ibuprofeeni 500 mg/200 mg tablettide maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 30 minutit pärast allneelamist, tühja kõhu tingimustes.

Paratsetamooli keskmine plasma AUC ja C väärtused olid vastavalt 27,157 µg h/ml ja 8,969 µg/ml. Kui paratsetamooli/ibuprofeeni 500 mg/200 mg tablette võeti koos toiduga, oli paratsetamooli maksimaalne tase plasmas 5,762 µg/ml ja see saabus 1,0 tunni pärast. AUC väärtus oli 23,555 µg h/ml. Biotransformatsioon ja eritumine Paratsetamool metaboliseeritakse maksas ja eritatakse uriini kaudu peamiselt glükuroniid- ja sulfaatkonjugaatidena; ligikaudu 10% eritub glutatiooni konjugaatidena. Vähem kui 5% paratsetamoolist eritub muutumatul kujul. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi.

Ebaoluline hüdroksüülitud vahemetaboliit, mida tavaliselt toodetakse väga väikeses koguses segatüüpi funktsiooniga oksüdaaside poolt maksas ja detoksifitseeritakse konjugeerides maksa glutatiooniga, võib pärast paratsetamooli üleannustamist kuhjuda ja põhjustada maksakahjustust.

Eakatel ei ole täheldatud olulisi erinevusi paratsetamooli farmakokineetika profiilis.

Ibuprofeeni ja paratsetamooli kombinatsioon Ravimi koostisesse kuuluva ibuprofeeni ja paratsetamooli biosaadavus ja farmakokineetika profiilid ei muutu, kui neid võetakse kombinatsioonravimi kujul, kas üksikannusena või korduvalt.

See ravim on toodetud tehnoloogiaga, mis vabastab samaaegselt nii ibuprofeeni kui ka paratsetamooli, nii et toimeainetel on kombineeritud toime.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ibuprofeeni ja paratsetamooli toksikoloogilised ohutusprofiilid on tõestatud loomkatsetega ja inimeste ulatusliku kliinilise kogemuse põhjal. Puuduvad uued asjakohased prekliinilised andmed lisaks nendele, mida selles ravimi omaduste kokkuvõttes on juba kirjeldatud.

Ibuprofeen kujutab endast ohtu veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

Paratsetamool: tavapäraseid uuringuid, mis kasutavad praegu aktsepteeritud reproduktiivtoksilisuse ja arengutoksilisuse hindamise standardeid, ei ole saadaval.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Maisitärklis Krospovidoon (tüüp A) (E1202) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E511) Povidoon K30 Eelželatiniseeritud maisitärklis Talk (E553b) Steariinhape (50) Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol (E1203) Talk (E553b) Makrogool 3350 (E1521) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-PVC/PVDC blistrid Blisterpakendid: 10, 16 või 20 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuselised blisterpakendid: 10x1, 16x1 või 20x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sellel ravimil on risk keskkonnale (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1169624

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025