Irbesartan miklich - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irbesartan Miklich, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Irbesartan Miklich, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Irbesartan Miklich, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani (vesinikkloriidina).
150 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani (vesinikkloriidina).
300 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani (vesinikkloriidina).
INN. Irbesartanum

Abiained:

75 mg
150 mg
300 mg
Riitsinusõli
4 mg
8 mg
16 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg valged, ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid.
150 mg valged, ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid.
300 mg valged, ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.
Neerukahjustuse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga
patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg 1 kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Irbesartaan
annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu üle kui 75 mg.
Siiski võib kaaluda ravi alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja üle 75-aastastel.

Patsientidele, kellel 150 mg 1 kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib irbesartaani annust
suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Diureetikumi, nt
hüdroklorotiasiidi lisamine on näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga haigetel alustatakse ravi 150 mg irbesartaaniga üks kord päevas ja
tiitritakse see 300 mg-ni üks kord päevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav säilitusannus. Irbesartaani
soodne toime II tüüpi diabeediga haigete neeruhaigusele põhineb uuringutel, kus irbesartaani kasutati
lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, et saavutada vajalikku vererõhu väärtust (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus
Neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hemodialüüsitavatel patsientidel
võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.

Eakad patsiendid
Kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei ole annuse
kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Pediaatrilised patsiendid
Irbesartaani ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt
lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).
Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine
Vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega patsientidel võib eriti ravi algul tekkida
sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud vedelikumaht võib olla tingitud tugevast diureetikumravist,
soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida
enne ravi alustamist Irbesartan Miklich´iga.

Renovaskulaarne hüpertensioon
Bilateraalse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel
reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimitega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja
neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda ei ole dokumenteeritud irbesartaani puhul, tuleb arvestada
angiotensiin-II retseptorite antagonistide samasuguse toimega.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon
Irbesartan Miklich´i manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele on soovitatav perioodiliselt
kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust seerumis. Puuduvad kliinilised kogemused
neerutransplantaadiga patsientidega.

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeedi ja neeruhaigusega patsiendid
Raskekujulise neeruhaigusega patsientide uuringu analüüsis ei olnud kõikides alagruppides irbesartaani
toimed nii neeru kui kardiovaskulaarstete juhtude korral ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad
naistel ja mitte valgenahalistel patsientidel (vt lõik 5.1).

Hüperkaleemia
Nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi, võib Irbesartan
Miklich´i ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse, diabeetilisest neeruhaigusest tingitud
väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on soovitav
seerumi kaaliumisisalduse täpne jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium
Liitiumi ja Irbesartan Miklich´i kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi- või mitraalklapi stenoosi või
obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism
Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniin-
angiotensiinaldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole Irbesartan
Miklich´i kasutamine soovitatav.

Üldised
Patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt
reniinangiotensiinaldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või
neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega nagu
angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid seostatud ägeda
hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu ükskõik millise
antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või
isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.
Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised angiotensiini
antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui teistel patsientidel, võibolla seetõttu, et
mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid sagedasemad (vt lõik 5.1).

Rasedus
Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist
AIIRA"ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi
asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi
angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase
alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Pediaatrilised patsiendid:
Kuigi lastel vanuses 6...16 aastat on irbesartaaniga uuringuid läbi viidud, ei saa olemasolevate
ebaküllaldaste andmete põhjal laiendada ravimi kasutamist lastele kuni edasiste andmete avalikustamiseni
(vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid jt antihüpertensiivsed ravimid
Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada irbesartaani hüpotensiivset toimet. Kuid
irbesartaani on siiski ohutult kasutatud koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega, nt
beetaadrenoblokaatorite, kaltsiumikanalite prolongeeritud toimega blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega.
Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada vedeliku mahu vähenemist ja hüpotensiooni
ohtu Irbesartan Miklich´iga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib
samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate
või teiste ravimite kasutamine, mis suurendavad kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada
kaaliumi sisalduse suurenemist seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium
Liitiumi ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse
pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet on irbesartaaniga siiani kirjeldatud väga harva. Seetõttu taolist
kombinatsinooni ei soovitata (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on soovitatav
hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid
Angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt
selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalisüülhape (> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVRd) võib
antihüpertensiivne toime väheneda.
Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin-II antagonistide ja MSPVRte kooskasutamine põhjustada
neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja
seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti
eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt
hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist kaasneva ravi alustamisel ning perioodiliselt
pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta
Hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan
metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral glükuronidatsiooni teel. Irbesartaani
manustamisel koos varfariiniga, toimeainega, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu ei ilmnenud
märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate nagu
näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne
manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on
vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE inhibiitorite
kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski vähest suurenemist.
Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA)
seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist
AIIRA"ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi
asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi
AIIRA"ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga.
Ravi AIIRA"ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust
(neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust vastsündinul
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3 Prekliinilised ohutusandmed).
Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida
loote neerufunktsiooni ja koljut.
Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõik 4.3 ja
4.4).

Imetamine
Irbesartan Miklich on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas irbesartaan
eritub inimese rinnapiima. Irbesartaan eritub imetavate rottide piima.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Irbesartaani farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et ta neid mõjutaks. Autojuhtimisel
või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võivad aegajalt tekkida pearinglus ja väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud platseebokontrolliga uuringutes kõrvaltoimete üldine
esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2%) platseebo grupist (56,5%). Kliiniliste või laboratoorsete
kõrvaltoimete tekkimise tõttu tuli ravi harvem katkestada irbesartaani grupis (3,3%) kui platseebo grupis
(4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste vahemikus), soost,
vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Diabeediga hüpertensiivsetel mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldati
0,5%-l uuritutest (st aeg-ajalt) ortostaatilist pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni, seda esines
sagedamini kui platseebo grupis.

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida teatati platseebokontrolliga uuringutest, kus 1965
hüpertensiooniga patsiendile manustati irbesartaani. Tärniga (*) on märgistatud need kõrvalnähud, mis
teatati täiendavalt > 2% diabeediga hüpertensiivsetelt patsientidelt, kellel esines neerupuudulikkus ja
ilmne proteinuuria ning mille esinemissagedus oli suurem kui platseebo grupis.

Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:
Väga sage ( 1/10);
Sage ( 1/100 kuni < 1/10);
Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);
Harv ( 1/10000 kuni < 1/1000);
väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud
Väga sage:
hüperkaleemiat* esines diabeediga patsientidel sagedamini irbesartaani saavate
patsientide grupis kui platseebo grupis. Hüpertensiivsetest teise tüübi diabeediga
mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidest esines
hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 29,4% (st väga sage) 300 mg irbesartaani saanutest ja 22%
platseebogrupi patsientidest. Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga
hüpertensiivsetest diabeedipatsientidest esines hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 46,3% (st
väga sage) irbesartaani- ja 26,3% platseebogrupis.
Sage:
plasma kreatiinkinaasi aktiivsuse märkimisväärne suurenemine tekkis sageli irbesartaani
grupis (1,7%). Ükski nendest juhtumitest ei seostunud lihasskeleti kliiniliste nähtudega.
Kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetel patsientidel, keda raviti
irbesartaaniga, täheldati 1,7% uuritutest hemoglobiini* väärtuse kliiniliselt mitteolulist
alanemist.

Südame häired
Aeg-ajalt: tahhükardia

Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus, ortostaatiline pearinglus*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: köha

Seedetrakti häired
Sage: iiveldus/oksendamine
Aeg-ajalt: kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised

Lihas-skeleti, ja sidekoe kahjustused
Sage: lihasskeleti valu*

Vaskulaarsed häired
Sage: ortostaatiline hüpotensioon*
Aeg-ajalt: nahaõhetus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: väsimus
Aeg-ajalt: valu rindkeres

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: seksuaalsed häired


Turustamisjärgselt on lisaks esinenud järgmised kõrvaltoimeid, need pärinevad spontaansetest teatistest
ning seetõttu ei ole teada nende kõrvaltoimete esinemissagedus:

Närvisüsteemi häired
Peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused
Tinnitus

Seedetrakti häired
Maitsehäired

Neeru ja kuseteede häired
Neerufunktsiooni langus k.a neerupuudulikkus riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Leukotsütoklastiline vaskuliit

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused
Artralgia, müalgia (mõnel juhul on kaasnenud kreatiinkinaasi taseme tõus plasmas), lihaskrambid

Ainevahetus- ja toitumishäired
Hüperkaleemia

Immuunsüsteemi häired
Ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired
Hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates

Pediaatrilised patsiendid
Randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit vanuses 6...16 aastat, täheldati
3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud kõrvaltoimeid: peavalu (7,9%),
hüpotensiooni (2,2%), pearinglust (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalases avatud faasis täheldati
2%-l pediaatrilistel patsientidel laboratoorsetest näitajatest kõige sagedamini kõrvalekaldeid kreatiniini
(6,5%) ja CK taseme tõusus.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel, kellele manustati kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud toksilisust.
Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida ka
bradükardia. Üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist informatsiooni. Patsiendid peavad olema pideva
järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Kutsuda esile oksendamine ja/või teha maoloputust,
manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonist, ATC-kood: C09CA04.
Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (tüüp AT1)
antagonist.

Toimemehhanism
Tõenäoliselt blokeerib ta kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata angiotensiin II
päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism põhjustab plasmas
reniini ja angiotensiini II sisalduse suurenemist ning aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist.
Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus
märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas-II), mis
genereerib angiotensiin-II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani
toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Kliinilised toimed

Hüpertensioon
Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks kord
ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annustes üle 300 mg. Annused 150...300 mg
üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama kontsentratsiooni
korral (24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8...13/5...8 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam kui
platseebo.
Maksimaalne vererõhu langus saabub 3...6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime püsib
vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus 60...70% vastavast
maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest.
150 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja
keskmine langus 24 tunni jooksul sarnane 2 korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses.
Irbesartaani vererõhku langetav toime ilmneb 1...2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb 4...6
nädalal ravi alustamisest. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi katkestamisel taastub
järk-järgult esialgne vererõhk. "Tagasilöögi" hüpertensiooni ei ole täheldatud.
Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel irbesartaani
monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese annuse (12,5 mg)
lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7...10/3...6 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam
kui platseebo kasutamise korral.
Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus või sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi
mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ka ravile ainult
irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi väikese
pathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise
neerupuudlikkusega neeruhaigetel haiguse progresseerumist ja proteinuuriat. IDNT oli topeltpime,
kontrollgrupiga, haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot.
1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria ( 900 mg/päevas) ja
seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1...3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist
(keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused
tiitriti 75-lt 300 mg-ni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, või kasutati platseebot.
Kõikide ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumi,
beetaadrenoblokaatorit, alfa-adrenoblokaaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus 135/85
mmHg või 10 mmHg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseebogrupi
patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, kusjuures irbesartaani ja amlodipiini grupis oli
see vastavalt 76% ja 78%. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase liit-tulemusnäitaja (seerumi
kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (end-stage renal disease,
ESRD) või surm) suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaani grupi patsientidest esines esmane
liittulemusnäitaja, võrreldes 39% ja 41% platseebo ja amlodipiini grupis [suhtelise riski alanemine 20% vs
platseebo (p = 0,024) ja suhtelise riski alanemine 23% võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)]. Kui analüüsiti
esmase liit-tulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele, kuid leiti
positiivne trend ESRD sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi
kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumises.
Ravitoime määramiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele, vererõhu
algväärtusele, seerumi kreatiniinikontsentratsioonile ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja mustanahaliste
hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32% ja 26%, ei olnud soodne toime neerudele
ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid kardiovaskulaarseid tüsistusi
hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi vahel erinevust, kuigi naistel esines
irbesartaani rühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel vähem mittefataalset müokardiinfarkti.
Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja
insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga võrreldes uuritavate hospitaliseerimise sagedust. Nende
leidude mehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus
(IRMA 2)" näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi proteinuuria
avaldumist. IRMA 2 oli platseebo-kontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l patsiendil teist tüüpi
diabeedi, mikroalbuminuuria (30...300 mg) ja normaalse neerufunktsiooniga (seerumi kreatiniin 1,5
mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel). Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist (2 aastat) toimet kliinilise
(manifesteerunud) proteinuuria (uriini albumiini ekskretsiooni määr (urinary albumin excretion rate,
UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30% algväärtusest) tekkele. Ettemääratud
vererõhu eesmärkväärtus oli 135/85 mmHg. Lisaks anti ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE
inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali
blokaatorid), et saavutada vajalikku vererõhu väärtust. Kuigi kõikides gruppides saavutati sarnane
vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani 300 mg grupis harvem (5,2%) võrreldes
platseebogrupi (14,9%) või irbesartaani 150 mg grupiga (9,7%), näidates suhtelise riski 70% alanemist
võrreldes platseeboga (p= 0,0004) suurema annuse korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra
kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria
tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul.
Normoalbuminuuria (< 30 mg/ööpäevas) tekkis sagedamini irbesartaani 300 mg grupis (34%) kui
platseebogrupis (21%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel umbes
60...80%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5...2 tundi pärart suukaudset manustamist.
Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast ravi alustamist 1 kord ööpäevas manustamisel.
Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaani biosaadavust.
Korduval 1 kord ööpäevas manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%).
Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid
irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Naispatsientidel ei ole vaja
annust kohandada. Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel ( 65-aastastel) kui
noorematel isikutel (18 kuni 40-aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud.
Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Jaotumine
Plasmavalkudega seondub umbes 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.
Jaotusruumala on 53...93 liitrit. Pärast suukaudset või intravenoosset 14C märgistatud irbesartaani
manustamist moodustas 80...85% plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan.

Biotransformatsioon
Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni teel. Peamine
tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid (umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan
oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime on
ebaoluline.

Eliminatsioon
Irbesartaan ja tema metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast 14C irbesartaani
manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati umbes 20% radioaktiivsusest uriinist ja ülejäänu
roojast. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina. Organismi totaalne kliirens ja
renaalne kliirens olid vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik eliminatsiooni
poolväärtusaeg on 11...15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus
Irbesartaani farmakokineetika on 10...600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne
annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli
imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge.

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või
hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise raskusega
maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.

Paediaatriline populatsioon
23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühe- ja
mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani ööpäevas
nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest, kahekümne ühel oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu
omaga (12 last üle 12 aastased, 9 last vanuses olid 6...12 aastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja
kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega, kes said päevas 150 mg irbesartaani. Üks kord päevas
manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud akumuleerumist plasmas (18%).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile
toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused ( 250
mg/kg/ööpäevas rottidel ja 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse punavereliblede parameetrites
(erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit).
Irbesaartaani väga suurte annuste ( 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel
neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid,
plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele
toimele, mis viib renaalse perfusiooni alanemisele. Veel enam, irbesartaan tekitab
jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses 90 mg/kg/ööpäevas, makaakidel
10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega.
Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude
hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud
kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis varane
abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Ei küülikutel ega rottidel ei täheldatud
teratogeenset toimet.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Mannitool
Hüdroksüpropüültselluloos
Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (LH-21)
Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (LH-11)
Talk
Makrogool 6000
Hüdrogeenitud riitsinusõli

Tableti kate:
Polüvinüülalkohol
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 3000
Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PE/PVDC; Al-blister): 14, 28, 30, 56, 56×1, 84, 90 ja 98 õhukese polümeerikattega
tabletti läbipaistvas blistris ja kartongkarbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Miklich Laboratorios S.L.,
Calle Cuevas Bajas, s/n ­ Of. 23, Edificio Picasso,
29004 Malaga,
Hispaania


8. MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 618209
150 mg: 618009
300 mg: 618109


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

06.02.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2009.